NO164976B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(piperidinyl)-1h-indazoler. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(piperidinyl)-1h-indazoler. Download PDF

Info

Publication number
NO164976B
NO164976B NO860227A NO860227A NO164976B NO 164976 B NO164976 B NO 164976B NO 860227 A NO860227 A NO 860227A NO 860227 A NO860227 A NO 860227A NO 164976 B NO164976 B NO 164976B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
piperidinyl
indazoles
formula
piperidine
indazol
Prior art date
Application number
NO860227A
Other languages
English (en)
Other versions
NO860227L (no
NO164976C (no
Inventor
Joseph T Strupczewski
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of NO860227L publication Critical patent/NO860227L/no
Publication of NO164976B publication Critical patent/NO164976B/no
Publication of NO164976C publication Critical patent/NO164976C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye terapeutisk aktive 3-(piperidinyl)- og 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoler. Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen
3-(piperidinyl)-lH-indazoler av formel I
hvor R<1> er hydrogen eller C^-C^alkyl,
X er hydrogen, fluor eller klor, og
R er C1-C4-alkyl,
Forbindelsene med formel I er nyttige for behandling av psykoser, behandling av depresjoner, behandling og dempning av smerte og behandling av hypertensjon, alene eller sammen med inerte psykose-behandlings-, depresjonsbehandlings-, smertedempende og hypertensjonsdempende hjelpestoffer.
Slik den benyttes i foreliggende beskrivelse og krav refererer betegnelsen "alkyl" til en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonrest som ikke inneholder umetthet og som inneholder 1 til 4 karbonatomer så som metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyll og 1-butyl; betegnelsen "alkanol" refererer til en forbindelse fremstilt ved kombinasjon av en alkyl-gruppe og et hydroksyradikal. Eksempler på alkanoler er metanol, etanol, 1- og 2-propanol, 1,2-dimetyletanol. Betegnelsen "alkoksy" refererer til en rest dannet ved fjernelse av hydrogenatomet fra hydroksyfunksjonen i en alkanol. Eksempler på alkanoler er metoksy, etoksy, 1- og 2-propoksy, 1,2-dimetyletoksy. Betegnelsen "halogen" refererer til et element i familien bestående av fluor, klor, brom eller jod.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse som mangler et symmetrielement eksisterer som optiske antipoder og som de racemiske formene derav. Den; optiske antipoden kan fremstilles fra de tilsvarende racemiske formene ved standard optiske oppløsningsteknikker som f.eks. innbefatter separe-ring av diastereomere salter av de foreliggende forbindelsene som er kjennetegnet ved nærvær av en basisk aminogruppe og en optisk aktiv syre, eller ved syntese fra optiske aktive forløpere.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved
omsetninq av forbindelse av formel II
hvor R<1> og X har de ovenfor angitte oetydningene og R' er cyano, med en alkohol av formel ROH, hvor R er C1-C4-alkyl, slik at det dannes en forbindelse med formel I.
Fremstillingen av forbindelser av formel II,
hvor R<1> og X har den ovenfor angitte betydning og R' er cyano er beskrevet i den europeiske patentpublikasjonen nr. EP-Al-0 135 781.
lH-indazoler av formel I hvor R<1>, X og R har de ovenfor angitte betydninger fremstilles som nevnt fra lH~indazoler av formel II hvor R' er cyano, ved omsetning med en alkohol av formelen ROH, typisk i nærvær av et alkalimetallcyanid så som kaliumcyanid. Vanligvis gjennomføres reaksjonen i nærvær av alkalimetallcyanid så som kaliumcyanid og et overskudd av alkoholen ROH, som også fungerer som et reaksjonsmedium. En typisk reaksjonsbetingelse er tilbakestrømning av reaksjohs-blandingen i flere timer og deretter fortsatt reaksjon ved romtemperatur i 10-20 timer. Ved en alternativ fremgangsmåte omsettes lH-indazolen ovenfor, hvor R' er cyano, med en alkohol av formelen ROH i nærvær av (vanligvis bare kataly-tisk mengde) av et alkalimetallalkoksyd av formelen MOR, hvor M er et alkalimetall, fortrinnsvis natrium. Vanligvis tilsettes natriummetall i overskudd i forhold til en alkanol av formelen ROH slik at natriumalkoksydet av formelen NaOR dannes. Deretter tilsettes den cyano-substituerte 1H-indazolen II til blandingen og om nødvendig oppvarmes blandingen svakt inntil en uniform oppløsning er dannet.
For å fremstille lH-indazoler substituert ved 1-posisjonen, f.eks. forbindelser av formel I, hvor R<1> er C^-C^-alkyl, behndles et 1-usubstituert lH-indazol hvor symbolene har de ovenfor angitte betydninger med en alkyl i nærvær av et alkalimetallhydrid suspendert i et polart aprotisk opp-løsningsmiddel. Blant alkalimetallhydridene kan nevnes litiumhydrid, kaliumhydrid og natriumhydrid. Natriumhydrid er foretrukket. Blant polare aprotiske oppløsningsmidler kan nevnes dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfos-foramid. Dimetylformamid er foretrukket. Mens alkyleringen normalt forløper lett ved romtemperatur kan reaksjonen gjennomføres ved en forhøyet temperatur på ca. 50'C til ca. 100°C for å lette omvandlingen.
3-(piperidinyl)-lH-indazolene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige for behandling av psykoser p.g.a. forbindelsenes evne til å frembringe en antipsykotisk respons i pattedyr.
Antipsykotisk aktivitet bestemmes ved "klatrende mus-analysen" ved fremgangsmåter tilsvarende fremgangsmåtene beskrevet av P. Protais, et al., Psychopharmacol. , 50, 1 (1976) og B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50, 39 (1978).
3-(piperidinyl) -lH-indazolene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige som analgetiske midler p.g.a. forbindelsenes evne til å oppheve smerter i pattedyr. Den analgetiske anvendelsen demonstreres ved fenyl-p-kinon "krampeanalysen" på mus, en standard analyse for analgetiske midler [Proe. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957)].
3-(piperidinyl)-lH-indazolene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige som antidepressive midler p.g.a. evnen til å frembringe en antidepressiv respons hos pattedyr. Den antidepressive virknin-gen demonstreres ved den tetrabenazininduserte ptoseanalysen [International Journal of Neuropharmacology, 8, 72 (1969)], en standard analyse for antidepressiv virkning.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er også nyttige som antihypertensive midler p.g.a. evnen til å redusere blodtrykk hos pattedyr. Antihypertensiv virkning måles hos spontanhypertensive rotter ved den indirekte haleavsnørings-metoden som er beskrevet i "Methods in Pharmacology", A. Schwartz, Ed., Vol. I, Appleton-Century Crofts, New York, 1971, side 135. Ved denne fremgangsmåten behandles en gruppe på 5 dyr oralt i tre dager med forsøksforbindelsen og det opprettes en kontrollgruppe på samme antall dyr. Fallet i blodtrykk måles den tredje dagen etter administreringen. De antihypertensive aktivitetene av noen av forbindelsene, uttrykt som mm reduksjon i det midlere arterielle blodtrykket er gitt nedenfor.
Sammenligningsforbindelsen, guanetidin er INN av forbindelsen 1-[2-(perhydro-l-azocinyl)etyl]-guanidin, som benyttes som et antihypertensivt middel.
3-(piperidinyl)-lH-indazolene fremstirt-ifølge foreliggende oppfinnelse kan, selv om de i seg selv er effektive, sammensettes og administreres i form av deres farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter for å oppnå bedre stabilitet, lettere krystallisasjon, forøket opp-løslighet o.l.
Foretrukne farmasøytisk akseptable addisjonssalter innbefatter salter av mineralsyrer, f.eks. saltsyre, svovelsyre, saltpetersyre o.l., salter av enverdige karboksylsyrer som f.eks. eddiksyre, propionsyre o.l., salter av toverdige karboksylsyrer så som f.eks. maleinsyre, fumarsyre o.l., og salter av treverdige karboksylsyrer som f.eks. karboksyrav-syre, sitronsyre o.l.
Eksemplene som følger er illustrerende for oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i grader celsius (°C).
EKSEMPEL 1
4-( lH- indazol- 3- yl) piperidin- l- karboksimidsyremetylester
Til en omrørt suspensjon av l-benzoyl-3-(l-cyano-4-piperidi-nyl)-lH-indazol (7,9 g, 0,024 mol) i metanol (15 ml) ble det tilsatt 4,9 ml 25% oppløsning av natriummetoksyd i metanol. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, gjort nøytral, bedømt ved pH-papir, med iseddiksyre, og ekstrahert med eter. Den vandige oppløsningen ble gjort basisk med konsentrert NH4OH, og ekstrahert 3 ganger med CH2C12 (35 ml). De organiske ekstraktene ble kombinert, vasket (H20), tørket (MgSC>4) og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum slik at man fikk 6,6 g av en olje. Oljen ble triturert med heksan og det resulterende faste stoffet samlet (5,4 g). Rekrystallisasjon fra CH3CN (to ganger) ga 3,5 g (56,8%) 4-(lH-indazol-3-yl)piperidin-l-karboksimidsyre-metylester som hadde et smeltepunkt på 153-155°C.
Analyse;
EKSEMPEL 2
a. 4- f 6- fluor- lH- indazol- 3- vl) piperidin- l- karbonitril
Til en blanding av NaHC03 (2,3 g, 1,027 mol), BrCN (1,5 g, 0,0141 mol, 97%) og dimetylsulfoksyd (DMSO) (20 ml), ble det dråpevis tilsatt 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-lH-indazol (3,0 g, 0,014 mol) oppløst i 3 0 ml varm DMSO. Etter 2 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i vann og det resulterende faste stoffet ble samlet, tørket og ga 3,6 g 4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)piperidin-l-karbonitril, smeltepunkt 143-145°C.
b. 4-( 6- fluor- lH- indazol- 3- vl) piperidin- l- karboksimidsvreme-tylester
En oppløsning av 4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)piperidin-l-karbonitril (3,0 g, 0,012 mol) fra eksempel 2a, metanol (35 ml) og 25% natriummetoksyd i metanol (2,5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Det meste av metanolen ble fjernet i vakuum og resten ble fortynnet med vann. Den vandige blandingen ble ekstrahert med CH2C12. Ekstraktet ble vasket (H20), tørket (Na2S04) og oppløsningsmidlet inndampet slik at man fikk 3,0 g av et fast stoff. Materialet ble rekrystallisert fra toluen slik at man fikk 2,4 g (72%) 4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)piperidin-l-karboksimidsyremetylester, smeltepunkt 162-164°C.
Analyse:
EKSEMPEL 3
4-( 6- fluor- l- metyl- lH- indazol- 3- yl) piper idin- 1- karboksimidsyremetylester
Til en omrørt blanding av cyanogen bromid (2,2 g, 0,021 mol), natriumbikarbonat (3,5 g) og dimetylsulfoksyd (DMSO) (40 ml)
ble det tilsatt 6-fluor-l-metyl-3-(4-piperidinyl)-lH-indazol (5,0 g, 0,021 mol) i DMSO (50 ml). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og blandingen deretter helt i vann. Cyanamidet separerte fra oppløsningen og ble samlet slik at man fikk 4,9 g av et fast stoff. Rekrystallisasjon fra etylacetat-heksan ga 3,6 g (66%) 4-(6-fluor-l-metyl-lH-indazol-3-yl)piperidin-l-karbonitril, smeltepunkt 133-136°C. Til en omrørt blanding av 4-(6-fluor-l-metyl-lH-indazol-3-yl)-1-piperidin-l-karbonitril (3,4 g, 0,013 mol) og metanol (40 ml) ble det tilsatt en 25% natriummetoksyd-metanoloppløsning (2,5 ml). Blandingen ble kort oppvarmet for å bevirke oppløsning og ble deretter omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Metanolen ble konsentrert og resten ble fortynnet med vann. Det resulterende bunnfallet ble samlet slik at man fikk 3,8 g av produktet som et fast stoff. Materialet ble rekrystallisert fra toluen-heksan slik at man fikk 3,0 g 4-(6-fluor-l-metyl-lH-indazol-3-ylJpiperidin-1-karboksimidsyremetylester, smeltepunkt 132-135°C.
Analyse:
EKSEMPEL 4
4-( 6- klor- lH- indazol- 3- yl) piperidin- l- karboksimidsyremetylester Til en omrørt blanding av cyanogen bromid (1,8 g, 0,017 mol), natriumbikarbonat (2,80 g) og dimetylsulfoksyd (DMSO) (40 ml) ble det dråpevis tilsatt 6-klor-3-(4-piperidinyl)-lH-indazol (4,0 g, 0,017 mol) oppløst i DMSO (50 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter helt i vann. Det resulterende faste stoffet ble samlet, tørket og veide 4,0 g. Rekrystallisasjon fra toluen-heksan ga 3,1 g (70%) 4-(6-klor-lH-indazol-3-ylJpiperidin-l-karbonitril, smeltepunkt 180-188°C.
Til en omrørt blanding av 4-(6-klor-lH-indazol-3-yl)piperidin-1-karbonitril (3,0 g, 0,015 mol) i metanol (30 ml) ble det tilsatt en oppløsning av 25% natriummetoksyd i metanol (2,5 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på et dampbad for å bevirke oppløsning og deretter omrørt ved romtemperatur i 16 timer.
Det meste av metanolen ble fjernet i vakuum og resten ble fortynnet med vann. En innledende olje størknet og man fikk 3,5 g fast stoff. Dette ble rekrystallisert fra metanol-vann slik at man fikk 2,9 g (66%) 4-(6-klor-lH-indazol-3-yl)piperidin-1-karboksimidsyremetylester, smeltepunkt 173-175°C.
Analyse:

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen hvor R<1> er hydrogen eller C1-C4-alkyl,
    X er hydrogen, fluor eller klor, og
    R er C1-C4-alkyl, karakterisert ved at den innbefatter a) omsetning av en forbindelse av formel II, hvor R<1> og X har de ovenfor angitte betydningene og R' er cyano, med en alkohol av formelen ROH, hvor R er C^-C/j-alkyl, slik at det dannes en forbindelse med formel I.
NO860227A 1985-01-23 1986-01-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(piperidinyl)-1h-indazoler. NO164976C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69419885A 1985-01-23 1985-01-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO860227L NO860227L (no) 1986-07-24
NO164976B true NO164976B (no) 1990-08-27
NO164976C NO164976C (no) 1990-12-05

Family

ID=24787823

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO860227A NO164976C (no) 1985-01-23 1986-01-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(piperidinyl)-1h-indazoler.

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0192935B1 (no)
JP (1) JPS61172875A (no)
KR (1) KR900002243B1 (no)
AR (1) AR241434A1 (no)
AT (1) ATE61054T1 (no)
AU (1) AU581726B2 (no)
CA (1) CA1287355C (no)
DE (1) DE3677609D1 (no)
DK (1) DK32886A (no)
ES (3) ES8705876A1 (no)
FI (1) FI82243C (no)
GR (1) GR860159B (no)
HU (1) HU196784B (no)
NO (1) NO164976C (no)
NZ (1) NZ214876A (no)
PH (1) PH22660A (no)
PT (1) PT81886B (no)
ZA (1) ZA86465B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5017573A (en) * 1988-07-29 1991-05-21 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Indazole-3-carboxylic acid derivatives
IL90879A0 (en) * 1988-09-02 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4355037A (en) * 1981-11-12 1982-10-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales
US4458076A (en) * 1983-05-31 1984-07-03 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles
HU198036B (en) * 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them

Also Published As

Publication number Publication date
ES551063A0 (es) 1987-05-16
FI860287A (fi) 1986-07-24
PT81886A (en) 1986-02-01
CA1287355C (en) 1991-08-06
PH22660A (en) 1988-11-14
AU581726B2 (en) 1989-03-02
DE3677609D1 (de) 1991-04-04
ATE61054T1 (de) 1991-03-15
NO860227L (no) 1986-07-24
NO164976C (no) 1990-12-05
ES557043A0 (es) 1988-07-16
ES557044A0 (es) 1987-12-01
FI860287A0 (fi) 1986-01-21
FI82243B (fi) 1990-10-31
AR241434A1 (es) 1992-07-31
NZ214876A (en) 1990-03-27
EP0192935A1 (en) 1986-09-03
KR860005809A (ko) 1986-08-13
HUT40104A (en) 1986-11-28
AU5264086A (en) 1986-07-31
ES8802510A1 (es) 1988-07-16
GR860159B (en) 1986-05-19
KR900002243B1 (ko) 1990-04-07
DK32886D0 (da) 1986-01-22
HU196784B (en) 1989-01-30
PT81886B (pt) 1988-05-27
EP0192935B1 (en) 1991-02-27
DK32886A (da) 1986-07-24
ES8800925A1 (es) 1987-12-01
FI82243C (fi) 1991-02-11
JPS61172875A (ja) 1986-08-04
ZA86465B (en) 1986-09-24
ES8705876A1 (es) 1987-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6306852B1 (en) Indole derivatives useful as endothelin receptor antagonists
JP2525126B2 (ja) キナゾリノン抗狭心症剤
EP0178035A1 (en) Anti-inflammatory 1,N-diarylpyrazol-3-amines, compositions containing them and processes for their preparation
JPH08109169A (ja) 非ペプチドタキキニン受容体拮抗物質
NO174502B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av bifenylkarbonitriler
AU2013293974B2 (en) Method for Producing 4-[5-(Pyridin-4-yl)-1H-1,2,4-Triazol-3-yl]Pyridin-2-Carbonitrile, and Intermediate thereof
NO176143B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-[4(1-substituert 4-piperazinyl)butylÅ-4-tiazlidinoner
IE861952L (en) Pyrimidines
WO2007114213A1 (ja) 置換二環式環状誘導体及びその用途
SK279472B6 (sk) Fenoxy- a fenoxyalkylpiperidíny, farmaceutický pro
FR2891825A1 (fr) Derives de la 1-amino-isoquinoline, leur preparation et leur application en therapeutique
US4806534A (en) Therapeutically active flavonyl-1,4-dihydrophyridines
US5914405A (en) Process for preparing 3-substituted indazoles
JP2006527722A (ja) Alk−5受容体の阻害剤としての4−(ヘテロサイクル−縮合フェニル)−3−(フェニルまたはピリド−2−イル)ピラゾール
NO164899B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser.
NO164976B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(piperidinyl)-1h-indazoler.
CA2409096A1 (en) Novel benzofuran derivatives
JPS6230989B2 (no)
US5432283A (en) Quinoline derivatives
NO165493B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinazolindioner og pyridopyrimidindioner.
HU192416B (en) Process for preparing indole derivatives and pharmaceutical compositions containing sucg compounds
US5112841A (en) Imidazole derivatives and antiepileptics comprising said imidazole derivatives as effective ingredients
KR100426534B1 (ko) 아젤라스틴의 개선된 합성방법
EP1660494A2 (en) Thiazoles as inhibitors of the alk-5 receptor
HU204796B (en) Process for producing benzimidazole derivatives