NO164976B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(piperidinyl)-1h-indazoler. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(piperidinyl)-1h-indazoler. Download PDFInfo
- Publication number
- NO164976B NO164976B NO860227A NO860227A NO164976B NO 164976 B NO164976 B NO 164976B NO 860227 A NO860227 A NO 860227A NO 860227 A NO860227 A NO 860227A NO 164976 B NO164976 B NO 164976B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- piperidinyl
- indazoles
- formula
- piperidine
- indazol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- -1 PIPERIDINYL Chemical class 0.000 title description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical class C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- KKXOXLSLPLCIQE-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-yl-1h-indazole Chemical class C1CCCCN1C1=NNC2=CC=CC=C12 KKXOXLSLPLCIQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- IJVPEVGTPMIOEV-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-2h-indazol-3-yl)piperidine-1-carbonitrile Chemical compound N=1NC2=CC(Cl)=CC=C2C=1C1CCN(C#N)CC1 IJVPEVGTPMIOEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQTQEXVDIRQDHO-UHFFFAOYSA-N 4-(6-fluoro-2h-indazol-3-yl)piperidine-1-carbonitrile Chemical compound N=1NC2=CC(F)=CC=C2C=1C1CCN(C#N)CC1 IQTQEXVDIRQDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N guanethidine Chemical compound NC(N)=NCCN1CCCCCCC1 ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- DSPCREABWYVDFP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2h-indazol-3-yl)piperidine-1-carboximidate Chemical compound C1CN(C(=N)OC)CCC1C1=NNC2=CC=CC=C12 DSPCREABWYVDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXUJXXDDDMCNMQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(6-chloro-2h-indazol-3-yl)piperidine-1-carboximidate Chemical compound C1CN(C(=N)OC)CCC1C1=NNC2=CC(Cl)=CC=C12 YXUJXXDDDMCNMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHGQTWDCMIDGOR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(6-fluoro-1-methylindazol-3-yl)piperidine-1-carboximidate Chemical compound C1CN(C(=N)OC)CCC1C1=NN(C)C2=CC(F)=CC=C12 RHGQTWDCMIDGOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEEOHMKCCDUYLO-UHFFFAOYSA-N 3-pyrrolidin-1-yl-1h-indazole Chemical class C1CCCN1C1=NNC2=CC=CC=C12 HEEOHMKCCDUYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKMLGWFQRBENHW-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzoylindazol-3-yl)piperidine-1-carbonitrile Chemical compound N1=C(C2CCN(CC2)C#N)C2=CC=CC=C2N1C(=O)C1=CC=CC=C1 NKMLGWFQRBENHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPUGGDVPWPNRHW-UHFFFAOYSA-N 4-(6-fluoro-1-methylindazol-3-yl)piperidine-1-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C(F)C=C2N(C)N=C1C1CCN(C#N)CC1 LPUGGDVPWPNRHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGYKRSGZRQTCEF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-piperidin-4-yl-2h-indazole Chemical compound N=1NC2=CC(Cl)=CC=C2C=1C1CCNCC1 BGYKRSGZRQTCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYHMFEUGBDQNAM-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-methyl-3-piperidin-4-ylindazole Chemical compound C12=CC=C(F)C=C2N(C)N=C1C1CCNCC1 UYHMFEUGBDQNAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBGXSEIOJQDPIE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-2h-indazole Chemical compound N=1NC2=CC(F)=CC=C2C=1C1CCNCC1 VBGXSEIOJQDPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RWLDAJMGAVDXSH-UHFFFAOYSA-N ethane-1,1,2-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)C(O)=O RWLDAJMGAVDXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003602 guanethidine Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDOUHIKKHPTRY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(6-fluoro-2h-indazol-3-yl)piperidine-1-carboximidate Chemical compound C1CN(C(=N)OC)CCC1C1=NNC2=CC(F)=CC=C12 MIDOUHIKKHPTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- NVPICXQHSYQKGM-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carbonitrile Chemical compound N#CN1CCCCC1 NVPICXQHSYQKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N sodium;methanol;methanolate Chemical compound [Na+].OC.[O-]C SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye terapeutisk aktive 3-(piperidinyl)- og 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoler. Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen
3-(piperidinyl)-lH-indazoler av formel I
hvor R<1> er hydrogen eller C^-C^alkyl,
X er hydrogen, fluor eller klor, og
R er C1-C4-alkyl,
Forbindelsene med formel I er nyttige for behandling av psykoser, behandling av depresjoner, behandling og dempning av smerte og behandling av hypertensjon, alene eller sammen med inerte psykose-behandlings-, depresjonsbehandlings-, smertedempende og hypertensjonsdempende hjelpestoffer.
Slik den benyttes i foreliggende beskrivelse og krav refererer betegnelsen "alkyl" til en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonrest som ikke inneholder umetthet og som inneholder 1 til 4 karbonatomer så som metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyll og 1-butyl; betegnelsen "alkanol" refererer til en forbindelse fremstilt ved kombinasjon av en alkyl-gruppe og et hydroksyradikal. Eksempler på alkanoler er metanol, etanol, 1- og 2-propanol, 1,2-dimetyletanol. Betegnelsen "alkoksy" refererer til en rest dannet ved fjernelse av hydrogenatomet fra hydroksyfunksjonen i en alkanol. Eksempler på alkanoler er metoksy, etoksy, 1- og 2-propoksy, 1,2-dimetyletoksy. Betegnelsen "halogen" refererer til et element i familien bestående av fluor, klor, brom eller jod.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse som mangler et symmetrielement eksisterer som optiske antipoder og som de racemiske formene derav. Den; optiske antipoden kan fremstilles fra de tilsvarende racemiske formene ved standard optiske oppløsningsteknikker som f.eks. innbefatter separe-ring av diastereomere salter av de foreliggende forbindelsene som er kjennetegnet ved nærvær av en basisk aminogruppe og en optisk aktiv syre, eller ved syntese fra optiske aktive forløpere.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved
omsetninq av forbindelse av formel II
hvor R<1> og X har de ovenfor angitte oetydningene og R' er cyano, med en alkohol av formel ROH, hvor R er C1-C4-alkyl, slik at det dannes en forbindelse med formel I.
Fremstillingen av forbindelser av formel II,
hvor R<1> og X har den ovenfor angitte betydning og R' er cyano er beskrevet i den europeiske patentpublikasjonen nr. EP-Al-0 135 781.
lH-indazoler av formel I hvor R<1>, X og R har de ovenfor angitte betydninger fremstilles som nevnt fra lH~indazoler av formel II hvor R' er cyano, ved omsetning med en alkohol av formelen ROH, typisk i nærvær av et alkalimetallcyanid så som kaliumcyanid. Vanligvis gjennomføres reaksjonen i nærvær av alkalimetallcyanid så som kaliumcyanid og et overskudd av alkoholen ROH, som også fungerer som et reaksjonsmedium. En typisk reaksjonsbetingelse er tilbakestrømning av reaksjohs-blandingen i flere timer og deretter fortsatt reaksjon ved romtemperatur i 10-20 timer. Ved en alternativ fremgangsmåte omsettes lH-indazolen ovenfor, hvor R' er cyano, med en alkohol av formelen ROH i nærvær av (vanligvis bare kataly-tisk mengde) av et alkalimetallalkoksyd av formelen MOR, hvor M er et alkalimetall, fortrinnsvis natrium. Vanligvis tilsettes natriummetall i overskudd i forhold til en alkanol av formelen ROH slik at natriumalkoksydet av formelen NaOR dannes. Deretter tilsettes den cyano-substituerte 1H-indazolen II til blandingen og om nødvendig oppvarmes blandingen svakt inntil en uniform oppløsning er dannet.
For å fremstille lH-indazoler substituert ved 1-posisjonen, f.eks. forbindelser av formel I, hvor R<1> er C^-C^-alkyl, behndles et 1-usubstituert lH-indazol hvor symbolene har de ovenfor angitte betydninger med en alkyl i nærvær av et alkalimetallhydrid suspendert i et polart aprotisk opp-løsningsmiddel. Blant alkalimetallhydridene kan nevnes litiumhydrid, kaliumhydrid og natriumhydrid. Natriumhydrid er foretrukket. Blant polare aprotiske oppløsningsmidler kan nevnes dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfos-foramid. Dimetylformamid er foretrukket. Mens alkyleringen normalt forløper lett ved romtemperatur kan reaksjonen gjennomføres ved en forhøyet temperatur på ca. 50'C til ca. 100°C for å lette omvandlingen.
3-(piperidinyl)-lH-indazolene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige for behandling av psykoser p.g.a. forbindelsenes evne til å frembringe en antipsykotisk respons i pattedyr.
Antipsykotisk aktivitet bestemmes ved "klatrende mus-analysen" ved fremgangsmåter tilsvarende fremgangsmåtene beskrevet av P. Protais, et al., Psychopharmacol. , 50, 1 (1976) og B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50, 39 (1978).
3-(piperidinyl) -lH-indazolene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige som analgetiske midler p.g.a. forbindelsenes evne til å oppheve smerter i pattedyr. Den analgetiske anvendelsen demonstreres ved fenyl-p-kinon "krampeanalysen" på mus, en standard analyse for analgetiske midler [Proe. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957)].
3-(piperidinyl)-lH-indazolene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige som antidepressive midler p.g.a. evnen til å frembringe en antidepressiv respons hos pattedyr. Den antidepressive virknin-gen demonstreres ved den tetrabenazininduserte ptoseanalysen [International Journal of Neuropharmacology, 8, 72 (1969)], en standard analyse for antidepressiv virkning.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er også nyttige som antihypertensive midler p.g.a. evnen til å redusere blodtrykk hos pattedyr. Antihypertensiv virkning måles hos spontanhypertensive rotter ved den indirekte haleavsnørings-metoden som er beskrevet i "Methods in Pharmacology", A. Schwartz, Ed., Vol. I, Appleton-Century Crofts, New York, 1971, side 135. Ved denne fremgangsmåten behandles en gruppe på 5 dyr oralt i tre dager med forsøksforbindelsen og det opprettes en kontrollgruppe på samme antall dyr. Fallet i blodtrykk måles den tredje dagen etter administreringen. De antihypertensive aktivitetene av noen av forbindelsene, uttrykt som mm reduksjon i det midlere arterielle blodtrykket er gitt nedenfor.
Sammenligningsforbindelsen, guanetidin er INN av forbindelsen 1-[2-(perhydro-l-azocinyl)etyl]-guanidin, som benyttes som et antihypertensivt middel.
3-(piperidinyl)-lH-indazolene fremstirt-ifølge foreliggende oppfinnelse kan, selv om de i seg selv er effektive, sammensettes og administreres i form av deres farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter for å oppnå bedre stabilitet, lettere krystallisasjon, forøket opp-løslighet o.l.
Foretrukne farmasøytisk akseptable addisjonssalter innbefatter salter av mineralsyrer, f.eks. saltsyre, svovelsyre, saltpetersyre o.l., salter av enverdige karboksylsyrer som f.eks. eddiksyre, propionsyre o.l., salter av toverdige karboksylsyrer så som f.eks. maleinsyre, fumarsyre o.l., og salter av treverdige karboksylsyrer som f.eks. karboksyrav-syre, sitronsyre o.l.
Eksemplene som følger er illustrerende for oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i grader celsius (°C).
EKSEMPEL 1
4-( lH- indazol- 3- yl) piperidin- l- karboksimidsyremetylester
Til en omrørt suspensjon av l-benzoyl-3-(l-cyano-4-piperidi-nyl)-lH-indazol (7,9 g, 0,024 mol) i metanol (15 ml) ble det tilsatt 4,9 ml 25% oppløsning av natriummetoksyd i metanol. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, gjort nøytral, bedømt ved pH-papir, med iseddiksyre, og ekstrahert med eter. Den vandige oppløsningen ble gjort basisk med konsentrert NH4OH, og ekstrahert 3 ganger med CH2C12 (35 ml). De organiske ekstraktene ble kombinert, vasket (H20), tørket (MgSC>4) og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum slik at man fikk 6,6 g av en olje. Oljen ble triturert med heksan og det resulterende faste stoffet samlet (5,4 g). Rekrystallisasjon fra CH3CN (to ganger) ga 3,5 g (56,8%) 4-(lH-indazol-3-yl)piperidin-l-karboksimidsyre-metylester som hadde et smeltepunkt på 153-155°C.
Analyse;
EKSEMPEL 2
a. 4- f 6- fluor- lH- indazol- 3- vl) piperidin- l- karbonitril
Til en blanding av NaHC03 (2,3 g, 1,027 mol), BrCN (1,5 g, 0,0141 mol, 97%) og dimetylsulfoksyd (DMSO) (20 ml), ble det dråpevis tilsatt 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-lH-indazol (3,0 g, 0,014 mol) oppløst i 3 0 ml varm DMSO. Etter 2 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i vann og det resulterende faste stoffet ble samlet, tørket og ga 3,6 g 4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)piperidin-l-karbonitril, smeltepunkt 143-145°C.
b. 4-( 6- fluor- lH- indazol- 3- vl) piperidin- l- karboksimidsvreme-tylester
En oppløsning av 4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)piperidin-l-karbonitril (3,0 g, 0,012 mol) fra eksempel 2a, metanol (35 ml) og 25% natriummetoksyd i metanol (2,5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Det meste av metanolen ble fjernet i vakuum og resten ble fortynnet med vann. Den vandige blandingen ble ekstrahert med CH2C12. Ekstraktet ble vasket (H20), tørket (Na2S04) og oppløsningsmidlet inndampet slik at man fikk 3,0 g av et fast stoff. Materialet ble rekrystallisert fra toluen slik at man fikk 2,4 g (72%) 4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)piperidin-l-karboksimidsyremetylester, smeltepunkt 162-164°C.
Analyse:
EKSEMPEL 3
4-( 6- fluor- l- metyl- lH- indazol- 3- yl) piper idin- 1- karboksimidsyremetylester
Til en omrørt blanding av cyanogen bromid (2,2 g, 0,021 mol), natriumbikarbonat (3,5 g) og dimetylsulfoksyd (DMSO) (40 ml)
ble det tilsatt 6-fluor-l-metyl-3-(4-piperidinyl)-lH-indazol (5,0 g, 0,021 mol) i DMSO (50 ml). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og blandingen deretter helt i vann. Cyanamidet separerte fra oppløsningen og ble samlet slik at man fikk 4,9 g av et fast stoff. Rekrystallisasjon fra etylacetat-heksan ga 3,6 g (66%) 4-(6-fluor-l-metyl-lH-indazol-3-yl)piperidin-l-karbonitril, smeltepunkt 133-136°C. Til en omrørt blanding av 4-(6-fluor-l-metyl-lH-indazol-3-yl)-1-piperidin-l-karbonitril (3,4 g, 0,013 mol) og metanol (40 ml) ble det tilsatt en 25% natriummetoksyd-metanoloppløsning (2,5 ml). Blandingen ble kort oppvarmet for å bevirke oppløsning og ble deretter omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Metanolen ble konsentrert og resten ble fortynnet med vann. Det resulterende bunnfallet ble samlet slik at man fikk 3,8 g av produktet som et fast stoff. Materialet ble rekrystallisert fra toluen-heksan slik at man fikk 3,0 g 4-(6-fluor-l-metyl-lH-indazol-3-ylJpiperidin-1-karboksimidsyremetylester, smeltepunkt 132-135°C.
Analyse:
EKSEMPEL 4
4-( 6- klor- lH- indazol- 3- yl) piperidin- l- karboksimidsyremetylester Til en omrørt blanding av cyanogen bromid (1,8 g, 0,017 mol), natriumbikarbonat (2,80 g) og dimetylsulfoksyd (DMSO) (40 ml) ble det dråpevis tilsatt 6-klor-3-(4-piperidinyl)-lH-indazol (4,0 g, 0,017 mol) oppløst i DMSO (50 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter helt i vann. Det resulterende faste stoffet ble samlet, tørket og veide 4,0 g. Rekrystallisasjon fra toluen-heksan ga 3,1 g (70%) 4-(6-klor-lH-indazol-3-ylJpiperidin-l-karbonitril, smeltepunkt 180-188°C.
Til en omrørt blanding av 4-(6-klor-lH-indazol-3-yl)piperidin-1-karbonitril (3,0 g, 0,015 mol) i metanol (30 ml) ble det tilsatt en oppløsning av 25% natriummetoksyd i metanol (2,5 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på et dampbad for å bevirke oppløsning og deretter omrørt ved romtemperatur i 16 timer.
Det meste av metanolen ble fjernet i vakuum og resten ble fortynnet med vann. En innledende olje størknet og man fikk 3,5 g fast stoff. Dette ble rekrystallisert fra metanol-vann slik at man fikk 2,9 g (66%) 4-(6-klor-lH-indazol-3-yl)piperidin-1-karboksimidsyremetylester, smeltepunkt 173-175°C.
Analyse:
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen hvor R<1> er hydrogen eller C1-C4-alkyl,X er hydrogen, fluor eller klor, ogR er C1-C4-alkyl, karakterisert ved at den innbefatter a) omsetning av en forbindelse av formel II, hvor R<1> og X har de ovenfor angitte betydningene og R' er cyano, med en alkohol av formelen ROH, hvor R er C^-C/j-alkyl, slik at det dannes en forbindelse med formel I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69419885A | 1985-01-23 | 1985-01-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO860227L NO860227L (no) | 1986-07-24 |
| NO164976B true NO164976B (no) | 1990-08-27 |
| NO164976C NO164976C (no) | 1990-12-05 |
Family
ID=24787823
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO860227A NO164976C (no) | 1985-01-23 | 1986-01-22 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(piperidinyl)-1h-indazoler. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0192935B1 (no) |
| JP (1) | JPS61172875A (no) |
| KR (1) | KR900002243B1 (no) |
| AR (1) | AR241434A1 (no) |
| AT (1) | ATE61054T1 (no) |
| AU (1) | AU581726B2 (no) |
| CA (1) | CA1287355C (no) |
| DE (1) | DE3677609D1 (no) |
| DK (1) | DK32886A (no) |
| ES (3) | ES8705876A1 (no) |
| FI (1) | FI82243C (no) |
| GR (1) | GR860159B (no) |
| HU (1) | HU196784B (no) |
| NO (1) | NO164976C (no) |
| NZ (1) | NZ214876A (no) |
| PH (1) | PH22660A (no) |
| PT (1) | PT81886B (no) |
| ZA (1) | ZA86465B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ230068A (en) * | 1988-07-29 | 1991-07-26 | Dainippon Pharmaceutical Co | Indazole-3-carboxylic acid esters and amides of diaza compounds having 6,7, or 8 ring members: preparatory processes and pharmaceutical compositions |
| IL90879A0 (en) * | 1988-09-02 | 1990-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4355037A (en) * | 1981-11-12 | 1982-10-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals | 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales |
| US4458076A (en) * | 1983-05-31 | 1984-07-03 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals | 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles |
| HU198036B (en) * | 1983-08-22 | 1989-07-28 | Hoechst Roussel Pharma | Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them |
-
1986
- 1986-01-13 DE DE8686100347T patent/DE3677609D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-13 EP EP86100347A patent/EP0192935B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-13 AT AT86100347T patent/ATE61054T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-21 NZ NZ214876A patent/NZ214876A/xx unknown
- 1986-01-21 GR GR860159A patent/GR860159B/el unknown
- 1986-01-21 PH PH33311A patent/PH22660A/en unknown
- 1986-01-21 ES ES551063A patent/ES8705876A1/es not_active Expired
- 1986-01-21 HU HU86285A patent/HU196784B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-01-21 AR AR86302909A patent/AR241434A1/es active
- 1986-01-21 FI FI860287A patent/FI82243C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-22 CA CA000500120A patent/CA1287355C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-22 DK DK32886A patent/DK32886A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-01-22 JP JP61010334A patent/JPS61172875A/ja active Pending
- 1986-01-22 PT PT81886A patent/PT81886B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-01-22 NO NO860227A patent/NO164976C/no unknown
- 1986-01-22 KR KR1019860000387A patent/KR900002243B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-01-22 AU AU52640/86A patent/AU581726B2/en not_active Ceased
- 1986-01-22 ZA ZA86465A patent/ZA86465B/xx unknown
- 1986-09-01 ES ES557044A patent/ES8800925A1/es not_active Expired
- 1986-09-01 ES ES557043A patent/ES8802510A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA86465B (en) | 1986-09-24 |
| FI860287A0 (fi) | 1986-01-21 |
| FI82243B (fi) | 1990-10-31 |
| HUT40104A (en) | 1986-11-28 |
| DK32886A (da) | 1986-07-24 |
| EP0192935A1 (en) | 1986-09-03 |
| AU581726B2 (en) | 1989-03-02 |
| ES8802510A1 (es) | 1988-07-16 |
| DE3677609D1 (de) | 1991-04-04 |
| ES557043A0 (es) | 1988-07-16 |
| AR241434A1 (es) | 1992-07-31 |
| PH22660A (en) | 1988-11-14 |
| ES551063A0 (es) | 1987-05-16 |
| AU5264086A (en) | 1986-07-31 |
| ATE61054T1 (de) | 1991-03-15 |
| FI860287A (fi) | 1986-07-24 |
| FI82243C (fi) | 1991-02-11 |
| ES8800925A1 (es) | 1987-12-01 |
| PT81886A (en) | 1986-02-01 |
| GR860159B (en) | 1986-05-19 |
| DK32886D0 (da) | 1986-01-22 |
| NO860227L (no) | 1986-07-24 |
| NO164976C (no) | 1990-12-05 |
| PT81886B (pt) | 1988-05-27 |
| KR900002243B1 (ko) | 1990-04-07 |
| KR860005809A (ko) | 1986-08-13 |
| JPS61172875A (ja) | 1986-08-04 |
| HU196784B (en) | 1989-01-30 |
| NZ214876A (en) | 1990-03-27 |
| ES8705876A1 (es) | 1987-05-16 |
| CA1287355C (en) | 1991-08-06 |
| ES557044A0 (es) | 1987-12-01 |
| EP0192935B1 (en) | 1991-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6306852B1 (en) | Indole derivatives useful as endothelin receptor antagonists | |
| JP2525126B2 (ja) | キナゾリノン抗狭心症剤 | |
| EP0178035A1 (en) | Anti-inflammatory 1,N-diarylpyrazol-3-amines, compositions containing them and processes for their preparation | |
| JPH08109169A (ja) | 非ペプチドタキキニン受容体拮抗物質 | |
| NO174502B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av bifenylkarbonitriler | |
| CN1050187A (zh) | 新的喹啉化合物及其制备方法 | |
| KR20100020999A (ko) | Ｆｘｒ을 조절하기 위한 화합물 및 방법 | |
| NO176143B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-[4(1-substituert 4-piperazinyl)butylÅ-4-tiazlidinoner | |
| AU2013293974B2 (en) | Method for Producing 4-[5-(Pyridin-4-yl)-1H-1,2,4-Triazol-3-yl]Pyridin-2-Carbonitrile, and Intermediate thereof | |
| IE861952L (en) | Pyrimidines | |
| WO2007114213A1 (ja) | 置換二環式環状誘導体及びその用途 | |
| SK279472B6 (sk) | Fenoxy- a fenoxyalkylpiperidíny, farmaceutický pro | |
| US4806534A (en) | Therapeutically active flavonyl-1,4-dihydrophyridines | |
| US5914405A (en) | Process for preparing 3-substituted indazoles | |
| JP2006527722A (ja) | Ａｌｋ−５受容体の阻害剤としての４−（ヘテロサイクル−縮合フェニル）−３−（フェニルまたはピリド−２−イル）ピラゾール | |
| NO164899B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser. | |
| NO164976B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(piperidinyl)-1h-indazoler. | |
| CA2409096A1 (en) | Novel benzofuran derivatives | |
| JPS6230989B2 (no) | ||
| US5432283A (en) | Quinoline derivatives | |
| NO165493B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinazolindioner og pyridopyrimidindioner. | |
| HU192416B (en) | Process for preparing indole derivatives and pharmaceutical compositions containing sucg compounds | |
| US5112841A (en) | Imidazole derivatives and antiepileptics comprising said imidazole derivatives as effective ingredients | |
| JP3492433B2 (ja) | ３−（フェニルアルキルアミノアルキルオキシ）−５−フェニルピラゾール−化合物、その製造のための方法及び中間体、及びこれを含有する心臓循環作用薬剤 | |
| KR100426534B1 (ko) | 아젤라스틴의 개선된 합성방법 |