FI82243B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3-(4-piperidinyl)-1h-indazolderivat. - Google Patents

Description

1 82243

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 3-(4-piperidiinyy-li)-lH-indatsolijohdannaisten valmistamiseksi

Tämä keksintö koskee menetelmää uusien 3-(4-piperi-5 dinyyli )-lH-indatsolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I

NH

10 //?-C-°CH3 ^λ—/

JU >rJL N

l1 15 jossa R1 on vety tai metyyli ja X on vety tai halogeeni, sekä niiden optisten antipodien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

Keksinnön mukaisesti valmistetut epäsymmetriset 20 yhdisteet, esiintyvät optisina antipodeina ja niiden ra-seemisina muotoina. Optisia antipodeja voidaan valmistaa vastaavista raseemisista muodoista optisen resoluution standardimenetelmillä, esimerkiksi erottamalla yhdisteiden ja optisesti aktiivisen hapon muodostamat diastereo-25 meeriset suolat, joissa on emäksinen aminoryhmä, tai käyttämällä synteesissä lähtöaineina optisesti aktiivisia yhdisteitä.

Esillä olevan keksinnön suojapiiriin kuuluvat kaikkien selityksessä ja patenttivaatimuksissa kuvattujen yh-30 disteiden optiset isomeerit ja raseemiset muodot. Tässä esitettyjen yhdisteiden kaavojen katsotaan käsittävän kaikki näin kuvattujen yhdisteiden optiset isomeerit.

Sellaisten kaavan II' mukaisten yhdisteiden valmistus 35 2 82243 <x) P—(f J IJ \(rH , N-R' II' 5 (CH2) n —- R1 joissa R' on vety tai syaani on kuvattu EP-hakemusjulkai-10 sussa 135 781.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että yhdiste, jolla on kaava II

15 J N-CN

ÄT

i.

20 jossa R1 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan metanolin kanssa.

Reaktio suoritetaan tavallisesti alkalimetallisya-25 nidin, kuten kaliumsyanidin läsnäollessa ja käyttäen ylimäärin metanolia, joka toimii myös reaktion väliaineena. Tyypillisesti reaktio suoritetaan reaktioseoksen palautus-jäähdytyslämpötilassa useiden tuntien aikana ja jatkaen sitten reaktiota huoneen lämpötilassa 10-20 tuntia. Vaih-30 toehtoisessa menetelmässä edellä oleva kaavan II mukainen lH-indatsoli, saatetaan reagoimaan metanolin kanssa kaavan M0CH3 (M on alkalimetalli, edullisesti natrium) mukaisen alkalimetallimetoksidin läsnäollessa (tavallisesti vain katalyyttinen määrä). Tavallisesti natriummetallia lisä-35 tään ylimäärin metanoliin, jolloin muodostuu natriummetok- 3 82243 sidi. Sen jälkeen seokseen lisätään kaavan II mukainen syaanisubstituoitu lH-indatsoli ja tarvittaessa seosta kuumennetaan lievästi kunnes saadaan yhtenäinen liuos.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuja 3-5 (4-piperidinyyli)-indatsolijohdannaisia voidaan käyttää psykoosien käsittelyyn, sillä ne aikaansaavat antipsykoot-tisen vasteen nisäkkäillä.

Antipsykoottinen aktiivisuus määritetään kiipeävien hiirien kokeella, jonka menetelmän ovat kuvanneet P. Pro-10 tais et ai., Psychopharmacol. 50, (1976) ja B. Costall,

Eura, J. Pharmacol 50; 39 (1978).

Antipsykoottinen vaste saadaan, kun keksinnön mukaisesti valmistettuja indatsolijohdannaisia annetaan käsittelyä tarvitsevalle kohteelle vaikuttava oraalinen, 15 parenteraalinen tai suonensisäinen annos, joka on 0,01-50 mg/kehonpaino-kg vrk:ssa. Edullinen vaikuttava annos on noin 25 mg/kehonpaino-kg vrkrssa. On kuitenkin ymmärrettävä, että annostusohjelma tulisi kulloinkin sopeuttaa yksilöllisen tarpeen ja lääkettä antavan tai lääkintää valvo-20 van ammattihenkilön harkinnan mukaan. Lisäksi on ymmärrettävä, että tässä esitetyt annostukset ovat ainoastaan esimerkkejä, eivätkä ne missään määrin rajoita keksinnön suo-japiiriä tai soveltamista.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut 25 indatsolijohdannaiset ovat myös käyttökelpoisia analgeet-teja, sillä ne pystyvät lievittämään nisäkkäillä kipua. Analgeettinen käyttökelpoisuus osoitetaan hiirillä suoritetulla fenyyli-p-kinoni-vääntelykokeella, joka on anal-geettista aktiivisuutta osoittava standardikoe [Proc. Soc. 30 Exptl. Biol. Med., 95. 729 (1957)].

Analgeettinen vaikutus saadaan, kun keksinnön mukaisia indatsolijohdannaisia annetaan käsittelyä tarvitsevalla kohteelle tehokas oraalinen, parenteraalinen tai suonensisäinen annos, joka on 0,01-100 mg/kehonpaino-kg 35 vrk:ssa. Erityisesti tehokas annos on noin 25 mg/kehonpai- 4 82243 no-kg vrkrssa. On kuitenkin ymmärrettävä, että annostusohjeina on kulloinkin sopeutettava yksilöllisen tarpeen ja lääkettä antavan tai lääkintää valvovan ammattihenkilön harkinnan mukaan. Lisäksi on ymmärrettävä, että tässä esi-5 tetyt annostukset ovat ainoastaan esimerkkejä, eivätkä ne missään määrin rajoita keksinnön suojapiiriä tai soveltamista.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut indatsolijohdannaiset ovat myös käyttökelpoisia anti-10 depressantteja, jotka pystyvät aikaansaamaan depression-vastaisen vaikutuksen nisäkkäillä. Antidepressiivinen aktiivisuus osoitetaan hiirillä suoritetulla tetrabenatsii-ni-indusoidulla riippuluomikokeella [International Journal of Neuropharmacology, 8^_ 72 (1969)], joka on antidepres-15 siivisen aktiivisuuden osoittamiseen käytetty standardise.

Antidepressiivinen vaste saadaan, kun keksinnön mukaisia indatsolijohdannaiset annetaan käsittelyä tarvitsevalle kohteelle tehokas oraalinen, parenteraalinen tai 20 suonensisäinen annos, joka on 0,01-50 mg/kehonpaino-kg vrkrssa. Erityisesti tehokas annos on noin 25 mg/kehonpaino-kg vrkrssa. On kuitenkin ymmärrettävä, että annostusoh-jelma on kulloinkin sopeutettava yksilöllisen tarpeen ja lääkettä antavan tai lääkintää valvova ammattihenkilön 25 harkinnan mukaan. Lisäksi on ymmärrettävä, että tässä esitetyt annostukset ovat ainoastaan esimerkkejä, jotka eivät missään määrin rajoita keksinnön suojapiiriä tai soveltamista.

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat 30 myös käyttökelpoisia antihypertensiivisiä aineita, jotka pystyvät alentamaan nisäkkäiden verenpainetta. Antihyper-tensiivinen aktiivisuus mitataan käyttäen koe-eläimenä spontaanisti hypertensiivistä rottaa epäsuoralla häntäkal-vosinmenetelmällä, joka on kuvattu teoksessa "Methods in 35 Pharmacology", toim. A. Schwartz, voi. I. Appleton-Centu- 5 82243 ry, Crofts, New York, 1971, s. 135. Tässä menetelmässä viiden eläimen ryhmää käsitellään oraalisesti 3 vuorokauden ajan koeyhdisteellä ja vertailuun käytetään myös viisi eläintä. Verenpaineen aleneminen mitataan kolmantena päi-5 vänä lääkeannosta. Joidenkin yhdisteiden antihypertensii-vinen aktiivisuus ilmaistuna valtimoverenpaineen alaisena mmreinä esitetään seuraavassa:

Annos (mg/kehon- Verenpaineen 10 paino-kg, pa- aleneminen

Yhdiste renteraalisestl) (mm/Hg)_ 4-(lH-indatsol-3-yyli) piperidiini-l-karboksi- 3 47 midihapon metyyliesteri 15 4-(6-fluori-lH-indatsol-3-yyli)-piperidiini-l-karboksimidihapon metyyli- esteri 30 88 20

Guanetidiini 50 20 Käsittelyä tarvitsevan kohteen verenpaine saadaan alenemaan antamalla kohteelle tehokas oraalinen, parente-25 raalinen tai suonensisäinen annos keksinnön mukaista yhdistettä, so. 0,1-50 mg/kehonpaino-kg vrkrssa. Edullinen vaikuttava annos on noin 0,1-5 mg/kehonpaino-kg vrkrssa. Erityisen edullinen vaikuttava annos on noin 1 mg/kehon-paino-kg vrkrssa. On kuitenkin ymmärrettävä, että annos-30 tusohjelma on kulloinkin sopeutettava yksilöllisen tar peen ja lääkettä antavan tai lääkintää valvovan ammattihenkilön harkinnan mukaan. Lisäksi on ymmärrettävä, että tässä esitetyt annostukset ovat ainoastaan esimerkkejä, jotka eivät missään määrin rajoita keksinnön suojapiiriä 35 tai soveltamista.

6 82243

Vaikuttavia määriä keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa potilaalle millä tahansa menetelmällä, esimerkiksi oraalisesti kapseleina tai tabletteina, parenteraalisesti steriileinä liuoksina tai sus-5 pensioina, ja joissakin tapauksissa suonensisäisesti steriileinä liuoksina. Keksinnön mukaisesti valmistettuja indatsolijohdannaisia: jotka sellaisenaan ovat tehokkaita, voidaan formuloida ja annostella farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojen muodossa tarkoituksella parantaa 10 kyseessä olevan yhdisteen pysyvyyttä, helpottaa kiteytystä tai parantaa liukoisuutta.

Edullisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä additio-suoloja ovat esimerkiksi mineraalihappojen, kuten kloori-vetyhapon, rikkihapon, typpihapon ym. suolat, yksiemäksis-15 ten karboksyylihappojen, kuten etikkahapon propionihapon ym. suolat, kaksiemäksisten karboksyylihappojen, kuten maleiinihapon, fumaarihapon ym. suolat, ja kolmiemäksis-ten happojen, kuten karboksimeripihkahapon, sitruunahapon ym. suolat.

20 Tehokkaita määriä keksinnön mukaisesti valmistet tuja yhdisteitä voidaan antaa oraalisesti esimerkiksi inertin laimentimen tai syötävän kantaja-aineen kanssa. Yhdisteet voidaan sulkea gelatiinikapseleihin tai puristaa tableteiksi. Oraaliseen terapeuttiseen lääkeantoon näitä 25 yhdisteitä voidaan sekoittaa täyteaineisiin ja käyttää tablettien, lääkenappien, kapselien, eliksiirien, suspensioiden, siirappien, vohvelien, purukumien ym. muodossa. Näiden valmisteiden tulisi sisältää vähintään 0,5 % aktiivista yhdistettä, mutta yhdisteen määrä voi vaihdella 30 riippuen valmistemuodosta sopivasti noin 4 paino-%:sta noin 70 paino-%:iin yksikön painoista laskettuna. Aktiivisen yhdisteen määrä tällaisessa koostumuksessa on sellainen, jolla saadaan sopiva annos. Edulliset koostumukset ja valmisteet valmistetaan siten, että oraalinen annosyksikkö 35 sisältää 1,0-300 mg aktiivista yhdistettä.

Il 7 82243

Tabletit, lääkenapit, kapselit, pillerit ym. voivat sisältää myös seuraavia aineosia: sideainetta, kuten mikrokiteistä selluloosaa, traganttikumia tai gelatiinia; täyteainetta, kuten tärkkelystä tai laktoosia; hajoamista 5 edistävää ainetta, kuten algiinihappoa, Primogelia, mais-sitärkkelystä ym; voiteluainetta, kuten magnesiumstearaat-tia tai Sterotesia; liukuainetta, kuten kolloidista piidioksidia; ja makeutusainetta, kuten sakkaroosia tai saka-riinia tai makuainetta, kuten piparminttuöljyä, metyylisa-10 lisylaattia tai appelsiiniaromia voidaan lisätä. Kun an-nosyksikkömuoto on kapseli, se voi edellä olevien materiaalien lisäksi sisältää nestemäistä kantajaa, kuten kasvi-öljyä. Muut yksikköannosmuodot voivat sisältää erilaisia aineita, jotka muuttavat annosyksikön fysikaalista muotoa, 15 kuten esimerkiksi päällysteitä. Tabletit tai pillerit voidaan siten päällystää sokerilla, sellakalla tai muilla enteropäällysteaineilla. Siirappi voi aktiivisen aineen lisäksi sisältää sakkaroosia makeutusaineena ja tiettyjä säilöntäaineita ja väri- ja makuaineita. Näissä erilaisten 20 koostumusten valmistuksissa käytettyjen aineiden tulisi olla puhtaita ja käytettyinä määrinä myrkyttömiä.

Parenteraaliseen lääkeantoon aktiivinen yhdiste voidaan sisällyttää liuokseen tai suspensioon. Näiden valmisteiden tulisi sisältää aktiivista yhdistettä vähintään 25 0,1 %, sopivasti noin 0,5-5 paino-% koostumuksen painosta.

Aktiivisen yhdisteen määrä tällaisissa koostumuksissa on sellainen, jolla saadaan sopiva annostus. Keksinnön mukaisia edullisia koostumuksia ja valmisteita valmistetaan siten, että parenteraalinen annosyksikkö sisältää 0,5-100 30 mg aktiivista yhdistettä.

Liuokset ja suspensiot voivat lisäksi sisältää seuraavia komponentteja: steriiliä laimenninta, kuten injek-tiotarkoituksiin sopivaa vettä, suolaliuosta, kasviöljyä, polyetyleeniglykoleja, glyserolia, propyleeniglykolia tai 35 muita orgaanisia liuottimia; antibakteerisia aineita, ku- 8 82243 ten bentsyylialkoholia tai metyyliparabeenia; antioksi-dantteja, kuten askorbiinihappoa tai natriumbisulfiittia; kelatointiaineita, kuten etyleenidiamiinitetraetikkahap-poa; puskureita, kuten asetaatteja, sitraatteja tai fos-5 faatteja, ja isotoniseksi säätävää ainetta, kuten natrium- kloridia tai dekstroosia. Parenteraaliset valmisteet voidaan sulkea ampulleihin, kertakäyttöruiskuihin tai lasista tai muovista valmistettuihin useamman annoksen lääkepul-loihin.

10 Seuraavat esimerkit esitetään keksinnön valaisemi seksi eivätkä ne rajoita keksintöä. Kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina (°C).

Esimerkki 1 4-(lH-indatsol-3-yyli )piperidiini-l-karboksimidiha-15 pon metyyliesteri l-bentsoyyli-3-( l-syaani-4-piperidinyyli )-lH-indat-solin (7,9 g, 0,024 mol) liuokseen metanolissa (15 ml) lisättiin sekoittaen 4,9 ml 25-%:ista natriummetoksidin me-tanoliliuosta. Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 16 tuntia, se neutraloitiin (pH-paperi) etikkahapolla ja uutettiin eetterillä. Vesiliuos tehtiin emäksiseksi väkevällä NH40H:lla ja uutettiin 3 kertaa CH2Cl2:lla (35 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin (H20), kuivattiin (MGS04), ja liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin 25 6,6 g öljyä. Öljyä trituroitiin heksaanissa ja saatu kiin teä aine (5,4 g) otettiin talteen. Uudelleenkiteyttämällä CH3CN:stä (2 kertaa) saatiin 3,5 g (56,8 %) 4-(lH-indatsol-3-yyli )piperidiini-l-karboksimidihapon metyyliesteriä, sp. 153-155°C.

30 Analyysi:

Laskettu kaavalle C14H18N40: C 65,09 % H 7,02 % N 21,69 %

Saatu: C 65,27 % H 6,96 % N 21,74 % 35

II

9 82243

Esimerkki 2 a. 4-( 6-fluori-lH-indatsol-3-yyli )plperidiini-l-kar-bonitrlili

NaHC03:n (2,3 g, 1,027 mol), BrCN:n (1,5 g, 0,0141 5 mol, 97 %) ja dimetyylisulfoksidin (DMSO) (20 ml) seokseen lisättiin tipoittain 6-fluori-3-(4-piperidinyyli)-lH-in-datsolia (3,0 g, 0,014 mol) liuotettuna 30 ml:aan lämmintä DMSO:a. 2 tunnin reaktion jälkeen huoneen lämpötilassa seos kaadettiin veteen ja saatu kiinteä aine koottiin ja 10 kuivattiin, jolloin saatiin 3,6 g 4,(6-fluori-lH-indatsol-3-yyli)piperidiini-l-karbonitriiliä, sp. 143-145°C.

b. 4-( 6-fluori-lH-indatsol-3-yyli )piperidiini-l-kar-boksimidihapon metyyliesteri

Esimerkissä 2a valmistetun 4-(6-fluori-lH-indatsol-15 3-yyli)piperidiini-l-karbonitriilin (3,0 g, 0,012 mol), metanolin (35 ml) ja 25-%:isen natriummetoksidin metanoli-liuoksen (2,5 ml) seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Suurin osa metanolista poistettiin vakuumissa, ja jäännös laimennettiin vedellä. Vesiseos uutettiin 20 CH2Cl2:lla. Uutteet pestiin (H20), kuivattiin (Na2S04) ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 3,0 g kiinteätä ainetta. Se kiteytettiin tolueenista, jolloin saatiin 2,4 g (72 %) 4-(6-kloori-lH-indatsol-3-yyli)piperidiini-l-kar- boksimidihapon metyyliesteriä, sp. 162-164°C.

25 Analyysi:

Laskettu kaavalle C14H17FN40: C 60,85 % H 6,20 % N 20,28 % Saatu: C 61,39 % H 6,28 % N 20,09 %

Esimerkki 3 4-( 6-fluorl-l-metyyli-lH-indatsol-3-yyli)piperidii-30 nlkarboksimidlhapon metyyliesteri

Syaanibromidin (2,2 g, 0,021 mol), natriumbikarbonaatin (3,5 g) ja dimetyylisulfoksidin (DMSO) (40 ml) seokseen lisättiin sekoittaen 6-fluori-l-metyyli-3-(4-pi-peridinyyli)-lH-indatsolia (5,0 g, 0,021 mol) DMS0:ssa (50 35 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 ίο 82243 tuntia, sitten seos kaadettiin veteen. Syanamidi eroittui liuoksesta ja koottiin, saatiin 4,9 g kiinteätä ainetta. Se kiteytettiin etyyliasetaatti-heksaaniseoksesta, jolloin saatiin 3,6 g (66 %) 4-(6-fluori-l-metyyli-lH-indatsol-3-5 yyli)piperidiini-l-karbonitriiliä, sp. 133-136°C 4-(6- fluori-l-metyyli-lH-indatsol-3-yyli)-l-piperidiini-l-kar-bonitriilin (3,4 g, 0,013 mol) ja metanolin (40 ml) seokseen lisättiin sekoittaen 25-%:sta natriummetoksidin meta-noliliuosta (2,5 ml). Seosta lämmitettiin lyhyesti liuok-10 sen saamiseksi, sitten sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Metanoli haihdutettiin ja jäännös laimennettiin vedellä. Muodostunut sakka koottiin, jolloin saatiin 3,8 g kiinteätä tuotetta. Se kiteytettiin tolueeni-heksaaniseok-sesta, jolloin saatiin 3,0 g 4-(6-fluori-l-metyyli-lH-in-15 datsol-3-yyli) piperidiini-l-karboksimidihapon metyylies- teriä, sp. 132-135°C.

Analyysi:

Laskettu kaavalla C15H2oFN40: C 62,05 % H 6,59 % N 19,30 % C 61,95 % H 6,54 % N 19,13 % 20 Esimerkki 4 4- (6-kloori-3H-indatsol-3-yyli )piperidiini-l-kar-boksimidlhapon metyyliesteri

Syaanibromidin (1,8 g, 0,017 mol), natriumbikarbonaatin (2,80 g) ja dimetyylisulfoksidin (DMSO) (40 ml) 25 sekoitettuun seokseen lisättiin tipoittain 6-kloori-3-(4- piperidinyyli)-lH-indatsolia (4,0 g, 0,017 mol) liuotettuna 50 ml:aan DMSO:a. Reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitten seos kaadettiin veteen. Saatu kiinteä aine koottiin ja kuivattiin, saatiin 4,0 g. 30 Kiteyttämällä tolueeniheksaaniseoksesta saatiin 3,1 g (70 %)4-(6-kloori-lH-indatsol-3-yyli)-piperidiini-l-karbonit-riiliä, sp. 180-188°C. 4-(6-kloori-lH-indatsol-3-yyli)pipe-ridiini-l-karbonitriilin (3,0 g, 0,015 mol) liuokseen me-tanolissa (30 ml) lisättiin 25-%:ista natriummetoksidin 35 metanoliliuosta (2,5 ml). Liuoksen saamiseksi reaktioseos-

II

n 82243 ta lämmitettiin höyryhauteella, sitten seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Suurin osa metanolista poistettiin vakuumissa ja jäännökseen lisättiin vettä. Aluksi saatu öljy muuttui kiinteäksi ja otettiin talteen 5 (3,5 g). Se kiteytettiin uudelleen metanolivesiseoksesta, jolloin saatiin 2,9 g (66 %) 4-(6-kloori-lH-indatsol-3-yyli)piperidiini-l-karboksimidihapon metyyliesteriä, sp. 173-175°C.

Analyysi: 10 Laskettu kaavalle C14H19C1N40: C 57,43 % H 5,85 % N 19,14 % Saatu: C 57,44 % H 5,87 % N 10,34 %

Claims (2)

12 82243 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I 5 NH / \ I» / N-C-OCH, fv-A^ 10 i. jossa R1 on vety tai metyyli ja X on vety tai halogeeni, 15 sekä niiden optisten antipodien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava II 20 / ^ Λ N-CN XxA L. 25 jossa R1 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan metanolin kanssa. Il i3 82243 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva föreningar med formeln I 5 NH /“Λ H / N-C-0CHo 10 11 R väri R1 är väte eller metyl och X är väte eller halogen, 15 samt optiska antipoder och farmaceutiskt godtagbara salter därav, kännetecknat därav, att en förening med formeln II

20. N-CN !> 25 väri R1 och X betecknar samma som ovan, omsätts med meta-nol.