FI89916B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/4-(1-substituerade-4-piperazinyl)butyl/-4-tiazolidinoner - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/4-(1-substituerade-4-piperazinyl)butyl/-4-tiazolidinoner Download PDF

Info

Publication number
FI89916B
FI89916B FI885332A FI885332A FI89916B FI 89916 B FI89916 B FI 89916B FI 885332 A FI885332 A FI 885332A FI 885332 A FI885332 A FI 885332A FI 89916 B FI89916 B FI 89916B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
thiazolidinone
butyl
piperazinyl
mixture
etoac
Prior art date
Application number
FI885332A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI89916C (fi
FI885332A0 (fi
FI885332A (fi
Inventor
Nicholas J Hrib
John Gerard Jurcak
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of FI885332A0 publication Critical patent/FI885332A0/fi
Publication of FI885332A publication Critical patent/FI885332A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI89916B publication Critical patent/FI89916B/fi
Publication of FI89916C publication Critical patent/FI89916C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

.89916
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-[4-( 1-substi-tuoitu-4-piperatsinyyli)butyyli]-4-tiatsolidinonien, valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamista, (O)
*2 f R
- /~\
ίαν 4~ »—A
15 jossa n on 0 tai 1; A on —* TX": JOO-- XX>- TO~- f / 20 . jnrx~.
tai , joissa X, Y, Z, U, V, W, Q, S ja T
kukin on vety, halogeeni, alempi alkyyli, hydroksi, nitro, alempi alkoksi, amino, syano tai trifluorimetyyli, m on 1 ' 25 tai 2; Rt ja R2 on kumpikin erikseen vety, alempi alkyyli tai aryyli tai vaihtoehtoisesti R2 + R2 muodostavat yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, syk-lopentaani-, sykloheksaani-, sykloheptaani-, pyraani-, .. . tiopyraani-, pyrrolidiini- tai piperidiinirenkaan; R3 ja R4 30 on kumpikin erikseen vety tai alempi alkyyli tai vaihtoehtoisesti R3 + R4 muodostavat yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, syklopentaani-, sykloheksaani-, sykloheptaani-, pyraani-, tiopyraani-, pyrrolidiini- tai piperidiinirenkaan, jolloin termi aryyli tarkoit-35 taa substituoimatonta fenyyliryhmää tai fenyyliryhmää, joka on substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella subs- 2 .89916 tituentilla, joista kukin erikseen on alempi alkyyli, alempi alkoksi, hydroksi, halogeeni, alempi alkyylitio, syano, amino tai trifluorimetyyli, jotka kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä antipsykoottisinä, analgeetti-5 sinä, antikonvulsiivisina ja anksiolyyttisina aineina.
Kautta koko patenttijulkaisun ja liitettyjen patenttivaatimusten anettu kemiallinen kaava tai nimi käsittää sen kaikki stereoisomeerit, optiset ja geometriset isomeerit silloin, kun tällaisia isomeerejä esiintyy, salt) moin kuin sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio-suolat ja sen solvaatit kuten esimerkiksi hydraatit.
Seuraavat yleiset terminologiasäännöt pätevät kautta koko patenttijulkaisun ja liitettyjen patenttivaatimusten.
15 Ellei toisin määritellä tai ilmoiteta, termi alempi alkyyli tarkoittaa suoraa tai haaroittunutta alkyyliryh-mää, jossa on 1-6 hiiliatomia. Esimerkkejä mainitusta alemmasta alkyyliryhmästä ovat metyyli, etyyli, n-propyy-li, iso-propyyli, n-butyyli, iso-butyyli, sek-butyyli, t-20 butyyli ja suoraketjuinen tai haaroittunut pentyyli ja heksyyli.
Ellei toisin määritellä tai ilmoiteta, termi alempi alkoksi tarkoittaa suoraa tai haaroittunutta alkoksiryh-mää, jossa on 1-6 hiiliatomia. Esimerkkejä mainitusta 25 alemmasta alkoksista ovat metoksi, etoksi, n-propoksi, iso-propoksi, n-butoksi, iso-butoksi, sek-butoksi, t-bu-toksi ja suoraketjuinen ja haaroittunut pentoksi ja heks-oksi.
Ellei toisin määritellä tai ilmoiteta, termi halo-30 geeni tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia.
Ellei toisin määritellä tai ilmoiteta, termi aryyli tarkoittaa fenyyliryhmää, jossa on 0, 1, 2 tai 3 substi-tuenttia, joista kukin erikseen on alempi alkyyli, alempi alkoksi, hydroksi, halogeeni, alempi alkyylitio, syano, 35 amino tai CF3.
li 8 9 916 3 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan noudattaen yhtä tai useampaa alla esitetyistä vaiheista. Koko synteesivaiheiden selityksessä merkkien n, m. A, X, Y, Z, U, V, W, Q, S ja T ja Rj " R4 määritelmät ovat kuten 5 annettiin edellä, ellei toisin määritellä tai ilmoiteta.
Vaihe A
Kaavan II mukaisen yhdisteen annetaan reagoida 1,4-dibromibutaanin kanssa, jolloin saadaan kaavan III mukainen yhdiste.
1° R R2 r ' · "”·'··' — ,r^V\A„ 15 (II) (III)
Yllä esitetty reaktio suoritetaan tyypillisesti sopivan väliaineen kuten dimetyyliformamidin tai THF:n ja 20 emäksen kuten kaliumhydroksidin, natriumhydroksidin tai natriumhydridin läsnä ollessa, lämpötilassa noin 23 - 70 °C.
Vaihe B
Yhdisteen III annetaan reagoida kaavan IV mukaisen 25 yhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan V mukainen yhdiste.
/—\ (III) + H—N N—A " \ / ~R« 30 W }~\ ΑΛ (IV) (V)
Yllä esitetty reaktio suoritetaan tyypillisesti 35 4 8991 6 sopivan väliaineen, kuten vedetön asetonitriili, ja hapon poistajan, kuten kaliumkarbonaatti tai natriumkarbonaatti, ja pienen kaliumjodidi- tai natriumjodidimäärän läsnä ollessa, lämpötilassa noin 20 - 100 °C.
5 Vaihe C
Yhdiste V hapetetaan sopivalla hapettimella kuten NaI04:lla, jotta saadaan kaavan VI mukainen yhdiste.
o 10 <V) ♦ )—\ ΓΛ
° (CH,).—H N —A
i4 w 15 (VI)
Yllä esitetty reaktio suoritetaan tyypillisesti sopivassa väliaineessa kuten tetrahydrofuraanissa, lämpötilassa noin -10 - 23 "C.
20 Vaihe D
Yhdiste III hapetetaan oleellisesti samalla tavalla kuin vaiheessa C, jolloin saadaan kaavan VII mukainen yhdiste.
25 \ l *3 (ΙΪΙ) + NaI04 -- RJvyL,( o^V\/\r 30 (VII)
Vaihe E
Yhdisteen VII annetaan reagoida yhdisteen IV kanssa 35 oleellisesti samalla tavalla kuin vaiheessa B, jolloin saadaan kaavan VI mukainen yhdiste.
Il 5 89916 (VII) + (IV) -> (VI)
Vaihe F
5 Vaihtoehtoisesti edellä esitetyn kaavion kanssa voidaan saada kaavan VIII mukainen yhdiste, jossa P itsenäisesti on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, hydroksi, alempi alkyylitio tai amino, antamalla kaavan IX mukaisen yhdisteen reagoida kaavan X mukaisen aromaat-10 tisen yhdisteen kanssa.
1 ^*3 >—v *~TZ U «S
ΓΑ * — ^YY·.
„ rw\ (IX) (X) (Viri) 20 Yllä esitetty reaktio suoritetaan tyypillisesti H2^C*4:n tai p-tolueenisulfonihapon läsnä ollessa lämpöti-lassa noin -10 - 23 °C.
Vaihe G
Vaihtoehtoisesti edellä esitetyn kaavion kanssa 25 voidaan saada kaavan XI mukainen yhdiste, jossa kaksiarvoinen ryhmä -R- plus spirohiili yhdessä muodostavat syklopentaani-, sykloheksaani-, sykloheptaani-, pyraani-, tiopyraani-, pyrrolidiini- tai piperidiinirenkaan, seuraa-valla tavalla.
30 Ensiksi 4-tiatsolidinonin annetaan reagoida t- butyylidimetyylisilyylikloridin kanssa sopivassa liuot-timessa kuten dikloorimetaanissa, sopivassa lämpötilassa kuten 20 - 30 °C:ssa, jolloin saadaan kaavojen XII ja XIII mukaisten yhdisteiden seos. Tyypillisesti yhdisteiden XII 35 ja XIII välinen moolisuhde on noin 70:30.
6 8 9 91 6 s Me . K. - K, + Me-Sl-Cl -- 'C Ύ~”> * C Y-~’< M, Uu >-y· . r
Me^ \
tBU
5 /h* 3 tBu iIIa) (XII) (XIII) 10 Edellä mainitun seoksen annetaan reagoida litium- bis(trimetyylisilyyli)amidin ja sellaisen kaavan XIV mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R on kuten edellä määriteltiin ja Hai on Br tai I, sopivassa väliaineessa kuten tetrahydrofuraanissa ja alhaisessa lämpötilassa kuten 15 -75 eC:sta -50 °C:een, jotta saadaan yhdiste XI.
/si(CH3)3 Ov? (XII + XIII) + LiN^ + Hal-R-Hal -~ / *< 2Q Si(CH3)3 (XIV) 0 (XI)
Samalla tavalla, jos käytetään Hal-R-Hal:n sijasta monobromidia tai monojodidia, jolla on kaava R5~Hal, 25 jossa R5 on alempi alkyyli, voidaan saada kaavan XV mukainen yhdiste.
/"“·’· w 30 (XII + XIII) + LiN + R5-Hal -- 5 \_J * . . \ o' ''u
Si(CH3)3 (XV)
Vaihe H
35 Vaihtoehtona vaiheelle G voidaan antaa kaavan lila mukaisen yhdisteen (R1=R2=H) reagoida litiumbis(trimetyy-
II
8991 6 7 lisilyyli)amidin ja yhdisteen XIV kanssa oleellisesti samalla tavalla kuin vaiheessa G, jolloin saadaan kaavan XVI mukainen yhdiste.
5 f'V!’ •'-vk/·
λ /*« * UN ♦ Hal-R-Kal - Λ /"N
0 Si(CHj)j (XIV) (Ula) (XVI ) 10 Samalla tavalla, jos Hal-R-Hal:n sijasta käytetään R5~Hal:a, voidaan saada kaavan XVII mukainen yhdiste.
/51(αν3 *!vsvl3
Ula + LiN + R^-Hal -► \ /~*4 15 ^Si(CH3)3 ) (XVII) Tämän keksinnön yhdisteet, joilla on kaava I ovat 20 hyödyllisiä antipsykoottisina aineina.
Antipsykoottinen vaikutus määritetään kiipeilytes-tissä hiirillä menetelmillä, jotka ovat samanlaisia kuin ne joita ovat esittäneet P. Protais et ai., Psychophar-macol., 50, 1 (1976) ja B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 25 50, 39 (1978).
Koe-eläiminä käytettyjä CK-1 uroshiiriä (23 - 27 g) pidetään ryhmissä tavanomaisissa laboratorio-olosuhteissa. Hiiret laitetaan yksittäin metalliverkkohäkkeihin (11,6 cm x 11,6 cm, sivu 25,4 cm), ja niiden annetaan 30 yksi tunti sopeutua ja tutkia uutta ympäristöä. Sitten apomorfiinia injisoidaan nahan alle 1,5 mg/kg, joka annos aiheuttaa kiipeilyä kaikilla koe-eläimillä 30 minuuttia. Yhdisteet, joiden antipsykoottista vaikutusta testataan, injisoidaan vatsaonteloon 30 minuuttia ennen apomorfii-35 nin antamista 10 mg/kg testiannoksena.
Kiipeilyn arvioimiseksi otetaan kolme lukemaa, 10, 8991 6 θ 20 ja 30 minuuttia apomorfiiniannostelun jälkeen seuraavan skaalan mukaisesti.
Kiipeilykäyttäytyminen 5 Hiiret, joilla on Pisteet 4 käpälää pohjalla (ei kiipeilyä) 0 2 käpälää seinällä (nojailu) 1 10 4 käpälää seinällä (täysi kiipeily) 2
Hiiret, jotka alinomaa kiipeilevät ennen apomor-fiinin injisointia, poistetaan.
Täysin kehittyneessä apomorfiinikiipeilyssä eläimet 15 riippuvat häkin seinillä, melko liikkumattomina, pitkähköjä ajanjaksoja. Sitä vastoin pelkästä liikehermon stimulaatiosta johtuvat kiipeilyt kestävät yleensä vain muutamia sekunteja.
Kiipeilypisteet lasketaan yhteen yksilöittäin 20 (maksimipisteet: 6 hiirtä kohti kolmesta lukemasta) ja vertailuryhmän (väliaine vatsaonteloon/apomorfiini nahan alle) kokonaispisteille asetetaan arvo 100 %. Joidenkin tämän keksinnön yhdisteiden ED5Q-arvot, joiden varmuusvä-lit ovat 95 % ja jotka on laskettu lineaarisella regres-25 sioanalyysillä, on esitetty taulukossa 1.
Taulukko 1
Antipsykoottinen vaikutus (kiipeilytesti hiirillä)
Yhdiste ed50 rog/kg i.p.
3-[4-C1—(2-metoksifenyyli)-4-piperat- 12,7 sinyyli]butyyli]-4-tiatsolidinoni 2,2-dimetyyli-3-[4-[l-(2-metoksifenyy- 21,9 li)-4-piperatsinyyli]butyyli]-4-tiatsolidinonihydrokloridihydraatti 8 9 916 9 3-[4-[1-(3-trifluorimetyylifenyyli)-4- 19,3 piperatsinyyli]butyyl±]-4-tiatsolidinoni-hydrokloridihemihydraatti 3-[4-[1-(2-metoksifenyyli)-4-piperat- 12,0 sinyyli]butyyli]-5-metyyli-4-tiatsolidinonioksalaatti 3- [4-[1-(2-metyylifenyyli)-4-piperat- 13,0 sinyyli]butyyli]-4-tiatsolidinoni-hydrokloridi 2,2-dimetyyli-3-[4-[1-(3-metyylifenyyli)- 16,7 4- piperatsinyyli]butyyli]-4-tiatsolidi-nonidihydrokloridi 3- [4-[1-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-4- 1,4 piperatsinyyli]butyyli]-5,5-dimetyyli- 4- tiatsolidinonihydrokloridi (referenssiyhdiste) klotsapiini 8,1 sulpiridi 14,5
Antipsykoottinen vaste saadaan aikaan, kun tämän keksinnön yhdisteitä annostellaan potilaalle, joka tarvitsee sellaista hoitoa, vaikuttava oraalinen, parenteraali-5 nen tai laskimonsisäinen annos, joka on 0,01 - 50 mg ruumiin painokiloa kohti päivässä. Erityisen edullinen vaikuttava määrä on noin 25 mg ruumiin painokiloa kohti päivässä. Kuitenkin on syytä huomata, että jokaiselle yksittäiselle kohteelle spesifiset hoito-ohjeet tulisi 10 säätää yksilöllisen tarpeen ja edellä mainittua yhdistettä annostelevan tai annostelua valvovan henkilön ammatillisen arvion mukaan. Lisäksi on syytä huomata, että tässä mainitut annostukset ovat ainoastaan esimerkin omaisia, eivätkä ne missään määrin rajoita keksinnön suoja-alaa 15 tai soveltamista.
Kyseisen keksinnön yhdisteet, joilla on kaava I, ovat hyödyllisiä myös analgeettisina aineina johtuen . 8991 6 ίο niiden kyvystä lievittää kipua nisäkkäillä. Yhdisteiden aktiivisuus osoitetaan 2-fenyyli-l,4-bentsokinonin indusoimassa kiemurtelutestissä hiirillä, joka on standardise analgesiaa varten [Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 5 95, 729 (1957)]. Taulukko 2 esittää kokeen tulokset joidenkin tämän keksinnön yhdisteiden analgeettiselle vaikutukselle.
Taulukko 2
Analgesiavaikutus (fenyylikinoni-kiemurteleminen)
Yhdiste ed50 (m9/k9 s.c.) 2- metyyli-3-[4-[l-(4-fluorifenyyli)- 1,2 4-piperatsinyyli]butyyli]-4-tiatso-lidinonihydrokloridi 3- [4-[l-(4-kloorifenyyli)-4-piperat- 2,2 sinyyli]butyyli]-4-tiatsolidinoni-hydrokloridi 3-[4-[1-(3-metoksifenyyli)-4-piperat- 4,3 sinyyli]butyyli]-4-tiatsolidinoni- hydrokloridi 3-[4-[l-(2,3-dimetyylifenyyli)-4- 2,1 piperatsinyyli]butyyli]-4-tiatsolidinoni-hydrokloridi 3-[4-[1-(4-fluorifenyyli)-4-piperat- 2,9 sinyyli]butyyli]-4-tiatsolidinoni 3-[4-[l-(3-metyylifenyyli)-4-piperat- 1,0 sinyyli]butyyli]-4-tiatsolidinoni- hydrokloridi 3-[4-[l-(2-metoksifenyyli)-4-piperat- 13,2 sinyyli]butyyli]-1,4-dioksotiatsolidiini (referenssiyhdiste) pentatsosiini 1,3 Tämän keksinnön yhdisteet ovat hyödyllisiä myös
II
«3991 6 11 antikonvulsiivisina aineina. Yhdisteiden aktiivisuus osoitetaan supramaksimaalisessa sähköshokkitestissä. Käytetään uroshiirien (18 - 30 g) ryhmiä. Lääkkeet valmistetaan käyttäen tislattua vettä, ja jos aine on niuk-5 kaliukoinen, lisätään pinta-aktiivista ainetta. Verrok-kieläimet saavat väliainetta. Lääkkeet annostellaan vakiomenettelyllä vatsaonteloon. Annostilavuus on 10 ml/kg.
Eläin asetetaan siten, että sen silmät ovat sel-10 laisen vaihtovirtasähköshokkilaitteen lähtönapojen välissä, joka antaa 206 volttia tehollista jännitettä 300 millisekuntia. Elektrodipasta peittää eläimen silmiä napojen kontaktikohdassa.
Yhdisteen ajatellaan antavan suojan, jos hiiri ei 15 osoita ojentajalihaksen jännitystä. Suojaava vaikutus ilmaistaan normalisoituna estoprosenttina suhteessa vä1iaineverrokkiin.
Normalisoitu esto-% = # Rx suojatut ♦ suojatut verrokit i Rx testatut # testatut verrokit - x 100 I suojatut verrokit # testatut verrokit -/- Tehon kesto määritetään käyttäen kuutta eläintä ryhmässä. Eläimiä testataan 30, 60 ja 120 minuuttia lääkkeen annon jälkeen. Jos aikaisemmat kokeet niin 5 osoittavat, testataan lisäajanjaksoja.
Kun vaikutusaikahuippu on määritetty, aloitetaan annosvasteen määritys käyttäen kymmentä eläintä ryhmässä tuona ajanjaksona. ED50 ja 95 % varmuusväli lasketaan tietokoneistetulla probiittianalyysillä.
10 Joidenkin tämän keksinnön yhdisteiden antikonvul- siiviset vaikutukset on esitetty taulukossa 3.
8991 6 12
Taulukko 3
Antikonvulsiivinen vaikutus supramaksimaalinen sähköshokkl Yhdiste ED^q, mg/kg, i.p.
5-fenyyli-3-[4-[1-(3-trifluari- 14,4 metyylifenyyli)-4-piperatsinyyli]-butyyli] -4-tiatsoUdincniaksalaatti 5,5-dimetyyli-3- [4- [ 1-(3-trifluari- 37,3 metyylifenyyli)-4-piperatsinyyli]-butyyli] -4-tiatsolidincnihydrtSclcridi (referenssiyhdiste) kloaridiatsepoksidi 8,0 Tämän keksinnön yhdisteet ovat hyödyllisiä myös anksiolyyttisinä aineina. Yhdisteiden aktiivisuus on osoitettu kokeessa kiinteä-suhde (FR) konfliktiparadig-5 matestissä (Fixed-Ratio (FR) Conflict Paradigm) rotilla. Tätä testausparadigmaa käytetään paljastamaan mahdolliset yhdisteiden "tuskaisuudenvastaiset" vaikutuk set. Kiinteä-suhde (FR) konfliktiparadigma testaa suoraan lääkkeen aikaan saamaa tuskaisuuden vähenemistä. Menetel-10 mää selitetän alla.
Menetelmä: FR-konfliktiparadigma on kuten Davidson ja Cook ovat esittäneet julkaisussa "Effects of combined treatment with trifluoroperazine HC1 and amobarbital on punished 15 behavior in rats", Psychopharmacologia, volyymi 15, 159-168 (1969). Koe-eläiminä käytetään urosrottia. Niitä pidetään yksittäin, ja ruokaa ja vettä on saatavissa mielin määrin, kunnes ne ovat 300 - 400 g, ennen opetuksen aloittamista. Sen jälkeen niiltä evätään ruoka, kunnes 20 niiden ruumiinpaino on laskenut noin 80 %:iin alkuperäisestä, ja se pidetään tällä tasolla rajoitetulla ruokavaliolla.
11 8991 6 13
Ohjelmointi- ja testauslaitteisto koostuu Coulbourn Instrumentin sähkoshokkilaitteista ja BRS/LVE-häkeistä, joissa on ääntävaimentavat ympäröivät suojukset. Tiedot talletetaan tietokoneella, joka myös säätelee ruoan ja 5 shokin antamista. Häkit on varustettu sisävalolla, yksinkertaisella vivulla, merkkivaloilla, juomalaitteella, kaiuttimella ja verkkolattialla, joka on yhdistetty sähköshokkilaitteeseen. Makeutettu, kondensoitu maito, joka annetaan juomalaitteella, toimii positiivisena 10 palautteena kaikille koe-eläimille.
Koe-eläimet opetetaan painamaan kytkintä maitopal-kintoa varten kahdessa erillisessä reaktio-palkinto-osassa. Tuskaisuus- tai "konflikti"-osassa (josta signaalina on sekä äänen että merkkivalojen päälläolo), 15 maitoannos jaetaan vasteena joka viidenteen vivun painallukseen (palautteen FR-5-ohjelma). Kuitenkin tämän ajanjakson aikana joka viidenteen vivun painallukseen liittyy myös vastenmielinen 40 millisekunnin jalkashokkipulssi verkkolattian kautta. Tämä saa aikaan "konfliktin" 1) 20 helpon maitopalkinnon luo pääsyn ja 2) samanaikaisen tuskallisen jalkashokin antamisen välillä. Tämän konflik-tiajänjakson kesto on kolme minuuttia.
Tämän paradigman toisen osan aikana kytkimen painallus tuottaa maitoannoksen ainoastaan vaihtelevin 25 välillä 8-60 sekuntia olevin aikavälein, jolloin keskimäärin annetaan palkinto kerran 30 sekunnissa (Vl-30 s). Shokkeja ei anneta lainkaan tässä testauksen VI vaiheessa, joka on kestoltaan neljä minuuttia.
Koemenettely koostuu kuudesta (ei shokkia) VI-30 osasta, joissa palaute on saatavissa rajoitetusti. Kutakin VI-jaksoa seuraa kolmen minuutin FR-konfliktivaihe, jolloin palaute on koko ajan saatavissa, mutta siihen liittyy aina vastenmielinen jalkashokki.
Shokin tasoa säädetään kullakin koe-eläimellä 35 siten, että alennetaan FR-reaktioiden kokonaismäärä välille yli 10 ja alle 40 vivun painallusta koko kokeen 14 3991 6 aikana. Rottia testataan kahdesta kolmeen päivään viikossa. Lääkkeet annostellaan vertailupäivää seuraavana päivänä tunnusomaisella tasolla. Käsittelyn jälkeen suoritusta verrataan edellisen päivän vertailukokeeseen.
5 VI-reaktiolta käytetään mahdollisten yleisten heikentävien lääkevaikutusten arvioimiseksi, kun taas FR-reaktioita käytetään arvioitaessa mahdollisia tuskaisuuden vastaisia vaikutuksia, joita ilmaisee kasvanut reagointi FR-konflik-tijakson aikana.
10 Kaikki testattavat yhdisteet annostellaan i.p.- injektiona tai oraalisena intubaationa tilavuuksina 1,0 cm^/kg, ja käsittelyä edeltävä aikaväli on tavallisesti puoli tuntia i.p.-annostelun jälkeen ja 60 minuuttia oraalisen annostelun jälkeen.
15 Rauhoittava lääke lisää FR-konfliktireagointia.
Tulisi huomata, että VI-reagointi voi myös kasvaa.
Eläimillä on erilaiset vertailu, VI ja FR-reak-tionopeudet ja vasteet rauhoittaviin yhdisteisiin erilaisilla annoksilla. Tämä reaktioiden yksilöllisyys estää 20 ryhmäkeskiarvojen käytön, eikä se tee mahdolliseksi merkitsevän ED^q:n laskemista. Standardissa annostuksen etsimismenettelyssä vähintään kolmelle rotalle, jotka ovat aikaisemmin osoittaneet positiivista rauhoittavaa vaikutusta standardiyhdisteillä, annostellaan kokeiltavaa 25 yhdistettä, ja testataan. Jos ei havaita FR-reaktion kasvua ja VI-reaktio ei alene riittävästi yleisen heikkenemisen osoittamiseksi, eläimet testataan uudelleen seuraavalla viikolla suuremmalla annoksella. Vähintään yhden koe-eläimen tulee osoittaa merkitsevää FR-reaktion 30 kasvua positiivisen lääkevaikutuksen osoittamiseksi. Lääkkeen vaikutukset ilmaistaan FR-konfliktisuhteina (lääke/vertailu).
Tämän kokeen tulokset joillekin tämän keksinnön yhdisteille on esitetty taulukossa 4.
li 3991 6 15
Taulukko 4
Rauhoittava vaikutus annos FR-konfllktisuhteet (lääke/vertailu) Yhdiste (mg/kg i.p.) reaktiot palkinnot 2,2-dimetyyli-3- 10 2,7 3,6 [4-[1-(3-metyyli- merkaptofenyyli)-4- piperatsinyyli]bu- tyyli]-4-tiatsoli- dinonidihydrokloridi 5,5-dimetyyli-3- 20 1,8 2,2 [4-[1-(3-trifluari- metyyli fenyyli)-4- piperatsinyyliitu- tyyli] -4-tiatsoli- dlncnihydrokloridi (referenssiyhdiste) diatsepaaml 15 4,5 6,5
Tehokkaat määrät keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan annostella potilaalle jollakin erilaisista menetelmistä, esimerkiksi oraalisesti kuten kapseleina tai 5 tableteina, parenteraalisesti steriileinä liuoksina tai suspensioina ja joissakin tapauksissa laskimonsisäisesti steriileinä liuoksina. Vapaina emäksinä olevat lopulliset tuotteet, samalla kun ne ovat tehokkaita itse, voidaan formuloida ja annostella niiden farmaseuttisesti hyväksyt-10 tävinä happoadditiosuoloina stabiilisuuden, kiteyttämisen helppouden, kasvaneen liukoisuuden tai muun sellaisen tarkoituksen vuoksi.
, . · Happoihin, jotka ovat hyödyllisiä keksinnön mukais ten farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen 15 valmistamiseksi, kuuluvat epäorgaaniset hapot, kuten vetykloridi-, vetybromidi-, rikki-, typpi-, fosfori- ja perkloorihappo, samoin kuin orgaaniset hapot, kuten viini-, sitruuna-, etikka-, meripihka-, maleiini-, fumaa- 16 39 91 6 ri- ja oksaalihappo.
Tämän keksinnön vaikuttavat yhdisteet voidaan annostella oraalisesti, esimerkiksi inertin laimentimen tai syötäväksi kelpaavan kantajan kanssa, tai ne voidaan 5 sulkea gelatiinikapseleihin, tai ne voidaan puristaa tableteiksi. Oraalista terapeuttista annostelua varten keksinnön vaikuttavat yhdisteet voidaan yhdistää täyteaineiden kanssa ja käyttää tablettien, lääkenappien, kapseleiden, eliksiirien, suspensioiden, siirappien, imes-10 kelytablettien, purukumien tai muiden sellaisten muodossa. Näiden valmisteiden tulisi sisältää vähintään 0,5 % vaikuttavaa yhdistettä, mutta sen pitoisuus voi vaihdella riippuen kyseisestä muodosta, ja se voi käytännöllisesti olla välillä noin 5 - 70 % yksikön painosta. Vaikuttavan 15 yhdisteen määrä tällaisessa koostumuksessa on sellainen, että saadaan aikaan sopiva annostus. Edulliset tämän keksinnön mukaiset koostumukset ja valmisteet valmistetaan siten, että oraalinen annostusyksikkö sisältää vaikuttavaa yhdistettä 1,0 - 300 mg.
20 Tabletit, pillerit, kapselit, lääkenapit ja muut sellaiset voivat sisältää myös seuraavia aineosia: sideainetta kuten mikrokiteinen selluloosa, traganttikumi tai gelatiini; täyteainetta kuten tärkkelys tai laktoosi, hajotusainetta kuten algiinihappo, Promogel, maissitärkke-25 lys ja muut sellaiset; voiteluainetta kuten magnesium- stearaatti tai Sterotex; liukastinainetta kuten kolloidinen piidioksidi; ja makeutusainetta kuten sakkaroosia tai sakariinia voidaan lisätä tai makuainetta kuten piparminttua, metyylisalisylaattia tai appelsiininmakua.
30 Silloin kun annosyksikkömuoto on kapseli, se voi sisältää edellä esitetyn tyyppisten aineiden lisäksi nestemäistä kantajaa kuten rasvaöljyä. Muut annosyksikkömuodot voivat sisältää muita erilaisia aineita, jotka modifioivat annosyksikön fysikaalista muotoa, kuten esimerkiksi 35 päällysteet. Siten tabletit tai pillerit voidaan päällystää sokerilla, sellakalla tai muilla enteerisillä päällys-
II
8991 6 17 tysaineilla. Siirappi voi sisältää, vaikuttavien yhdisteiden lisäksi, sakkaroosia makeutusaineena ja tiettyjä säilytysaineita, värejä, väri- ja makuaineita. Näiden erilaisten koostumusten valmistuksessa käytettyjen ainei-5 den tulisi olla farmaseuttisesti puhtaita ja käytettyinä määrinä myrkyttömiä.
Parenteraalista terapeuttista annostelua varten keksinnön mukaiset vaikuttavat yhdisteet voidaan yhdistää liuokseen tai suspensioon. Näiden valmisteiden tulisi 10 sisältää vähintään 0,1 % vaikuttavaa yhdistettä, mutta sen pitoisuus voi vaihdella välillä 0,5 - 30 % valmisteen painosta. Vaikuttavan yhdisteen määrä tällaisissa koostumuksissa on sellainen, että saadaan sopiva annostus. Tämän keksinnön mukaiset edulliset koostumukset ja valmis-15 teet valmistetaan siten, että parenteraalinen annosyksikkö sisältää välillä 0,5 - 100 mg vaikuttavaa yhdistettä.
Liuokset ja suspensiot voivat sisältää myös seuraa-via komponentteja: steriiliä laimenninta kuten vesi injektiota varten, suolaliuos, rasvaöljyt, polyetyleeni-20 glykolit, glyseriini, propyleeniglykoli tai muut synteettiset liuottimet; antibakteerisia aineita kuten bentsyy-lialkoholi tai metyyliparabens; antioksidantteja kuten askorbiinihappo tai natriumvetysulfiitti; kelatoivia aineita kuten etyleenidiamiinitetraetikkahappo; puskureita 25 kuten asetaatit, sitraatit tai fosfaatit ja aineita toonisuuden säätöön kuten natriumkloridi tai dekstroosi. Monen parenteraalisen annoksen lääkepullot ovat lasia tai muovia.
Esimerkkejä tämän keksinnön yhdisteistä ovat: 30 3-[4-[l-(2-metyylifenyyli)-4-piperatsinyyli]butyyli]-4- tiatsolidinoni, 3-[4-[1-(3-metyylifenyyli)-4-piperatsinyyli]butyyli]-4-tiatsolidinoni, 3-[4-[1-(2,3-dimetyyli fenyyli)-4-piperatsinyyli]butyyli]-35 4-tiatsolidinoni, 3-[4-[1—(2-metoksifenyyli)-4-piperatsinyyli]butyyli]-4- 18 0991 6 tlatsolidinoni, 3-[4-[1-(3-metoksifenyyli)-4-piperatsinyyli]butyyli]-4-tiatsolldinoni, 3—[4—[1—(4-fluorifenyyli)-4-plperatsinyyli]butyyli]-4-5 tlatsolidinoni, 3—[4—[1—(2-kloorifenyyli)-4-piperatsinyyli]butyyli]-4-tiatsolidinoni, 3-[4-[1-(3-kloorifenyyli)-4-piperatsinyyli]butyyli]-4-tiatsolidinoni, 10 3-[4-[1-(4-kloorifenyyli)-4-piperatsinyyli]butyyli]-4- tiatsolidinoni, 3-[4-[1-(3-trifluorimetyylifenyyli)-4-piperatsinyyli]-biityyli] -4-tiatsolidinoni, 3—[4—[1—(2-metoksifenyyli)-4-piperatsinyyli]butyyli]-1,4-15 dioksotiatsolidiini, 3-[4-[1-(4-fluorifenyyli)-4-piperatsinyyli]butyyli]-1,4-dioksotiatsolidiini, 3-[4-[1-(2-metoksifenyyli)-4-piperatsinyyli]butyyli]-2-metyyli-4-tiatsolidinoni, 20 3-[4-[1-(4-fluorifenyyli)-4-piperatsinyyli]butyyli]-2- metyyli-4-tiatsolidinoni, 3-[4-[1-(3-kloorifenyyli)-4-piperatsinyyli]butyyli]-2-metyyli-4-tiatsolidinoni, 3-[4-[1-(2-metoksifenyyli)-4-piperatsinyyli]butyyli]-5-25 metyyli-4-tiatsolidinoni, 2.2- dimetyyli-3-[4-[l-(3-metyylifenyyli)-4-piperatsinyy-li]butyyli]-4-tiatsolidinoni, 2.2- dimetyyli-3-[4-[1-(2-metoksifenyyli)-4-piperatsinyyli] butyyli] -4-tiatsolidinoni, 30 2,2-dimetyyli-3-[4-[l-(3-kloorifenyyli)-4-piperatsinyy- li]butyyli]-4-tiatsolidinoni, 2.2- dimetyyli-3-[4-[1-(3-trifluorimetyylifenyyli)-4-piperatsinyyli]butyyli]-4-tiatsolidinoni, 2.2- dimetyyli-3-[4-[l-(3-metyylimerkaptofenyyli)-4-pipe-35 ratsinyyli]butyyli]-4-tiatsolidinoni, 5,5-dimetyyli-3-[4-[1-(2-metoksifenyyli)-4-piperatsinyy-
II
19 8 9 91 6 li]butyyli]-4-tiatsolidinoni, 5.5- dimetyyli-3-[4-[1-(3-trifluorimetyylifenyyli)-4-pipe-ratsinyyli]butyyli]-4-tiatsolidinoni, 5-fenyyli-3-[4-[l-(3-trifluorimetyylifenyyli)-4-pipe-5 ratsinyyli]butyyli]-4-tiatsolidinoni, 2- metyyli-3-[4-[1—(2-pyrimidinyyli)-4-piperatsinyyli]-butyyli]-4-tiatsolidinoni, 3- [4-[1-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-4-piperatsinyyli]-butyyli]-4-tiatsolidinoni, 10 3-[4-[1-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-4-piperatsinyyli]- butyyli]-5,5-dimetyyli-4-tiatsolidinoni, 3-[4-[l-(2-bentsotiatsolyyli)-4-piperatsinyyli]butyyli]- 5.5- dimetyyli-4-tiatsolidinoni, 3—[4—[1—(2-kinolinyyli)-4-piperatsinyyli]butyyli]-4-tiat-15 solidinoni, 5.5- dimetyyli-3-[4-[l-(2-kinolinyyli)-4-piperatsinyyli]-butyyli]-4-tiatsolidinoni, 3-[4-[l-(3-isokinolinyyli)-4-piperatsinyyli]butyyli]-5-fenyyli-4-tiatsolidinoni, 20 3—[4—[1—(3-isokinolinyyli)-4-piperatsinyyli]butyyli]-5- (4-metoksifenyyli)-4-tiatsolidinoni, . . 3-[4-[1-(3-isokinolinyyli)-4-piperatsinyyli]butyyli]-1- tia-3-atsaspiro[4.4]nonan-4-oni, 3-[4-[l-(5-fluori-2-pyrimidinyyli)-4-piperatsinyyli]-25 butyyli]-5,5-dimetyyli-4-tiatsolidinoni, 3-[4-[1-(5-fluori-2-pyrimidinyyli)-4-piperatsinyyli]-butyyli]-l-tia-3-atsaspiro[4.4]nonan-4-oni, 3—[4—[1—(5-fluori-2-pyrimidinyyli)-4-piperatsinyyli]-butyyli]-4-tiatsolidinoni, 30 3-[4-[l-(l,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-4-piperatsinyyli]-butyyli]-1-tia-3-atsaspiro[4.4]nonan-4-oni, 3—[4—[1—(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-4-piperatsinyyli]-butyyli]-5-fenyyli-4-tiatsolidinoni, 3-[4-[1—(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-4-piperatsinyyli]-35 butyyli]-5-(4-metoksifenyyli)-4-tiatsolidinoni, 3-[4-[1—(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-4-piperatsinyyli]- 8991 6 20 butyyll]-l-tia-3-atsaspiro[4.5]dekan-4-oni, 3-[4-[l-(3-isokinolinyyli)-4-piperatsinyyli]butyyli]-5,5-dimetyyli-4-tiatsolidinoni ja 3-[4-[1-(3-isokinolinyyli)-4-p±peratsinyyli]butyyli]-1-5 tia-3-atsaspiro[4.5]dekan-4-oni.
Seuraavat esimerkit esitetään tämän keksinnön havainnollistamiseksi.
Esimerkki 1 5,5-dimetyyli-4-tiatsolidinoni 10 Liuosta, jossa oli 4-tiatsolidinonia (10,0 g), t- butyylidimetyylisilyylikloridia (16,40 g), trietyyliamii-nia (20,3 ml) ja CH2CI2 (250 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa, typpikehässä. 15 minuutin kuluttua reak-tioseos tuli sameaksi. 27 tunnin kuluttua lisättiin Et20:a 15 (200 ml), seos suodatettiin Al203:n läpi ja trietyyliam- moniumkloridikakkua pestiin Et20:lla (350 ml). Yhdistetty suodos väkevöitiin vakuumissa sameaksi öljyksi (26,1 g). Tämän samean öljyn tislaus antoi 19,63 g kirkasta nestettä, kp. 73 - 75 eC paineessa 40 Pa. Spektritiedot osoit-20 tivat öljyn olevan N- ja O-silyloidun aineen, nimittäin 3-t-butyylidimetyylisilyyli-4-tiatsolidinonin ja 4-t-. butyylidimetyylisilyylioksi-3-tiatsoliinin, 70:30-seos.
-45 °C liuokseen, jossa oli litiumbis(trimetyy-lisilyyli)amidia (80,0 mmol) ja tetrahydrofuraania (80 25 ml) ^-kehässä, lisättiin 0 °C liuosta, joka oli valmistettu 7,91 g:sta edellä mainittua 3-t-butyylidimetyylisi-lyyli-4-tiatsolidinonin ja 4-t-butyylidimetyylisilyyliok-si-3-tiatsoliinin seosta (70:30), jodimetaanista (11,36 g) ja THFista (30 ml). Reaktioseosta sekoitettiin lämpö-30 tilassa -40 °C:sta -50 eC:een 70 minuuttia. TLC-analyysi (silikageeli, 7 % etyyliasetaatti/heksaani) osoitti jälkiä lähtöaineesta, Rf=0,31, ja päätuotteen, Rf=0,50, yhdessä alkuperäisen aineen kanssa. Reaktioseos poistettiin jäähdytyshauteesta, ja reaktio sammutettiin 2 M HCltlla 35 (120 ml). Vesipitoista seosta sekoitettiin nopeasti 1,5 tuntia. TLC-analyysi (silikageeli, etyyliasetaatti) 11 8991 6 21 osoitti päätuotteen, Rf=0,45, ja 4-tiatsolidinonin, Rf«0,31, jodilla värjäämisen jälkeen. Vesiseos haihdutettiin vakuumissa tetrahydrofuraanin poistamiseksi, ja saatua vesiseosta uutettiin dikloorimetaanilla (5 x 70 5 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella (150 ml), kuivattiin Na2S04:lla ja väkevöitiin vakuumissa 3,88 g:ksi tummaa kiinteää ainetta. Raakatuote flash-kromatografioitiin (180 g silikageeliä, 10 % heksaa-ni/etyyliasetaatti), jolloin saatiin 2,28 g likaisen-10 valkoista kiinteää ainetta. Se uudelleenkiteytettiin dietyylieetteristä (25 ml), jolloin saatiin 1,12 g kiteitä, sp. 105 - 107 °C.
Analyysi:
laskettu C5HgN0S:lle: 45,77 % C 6,92 % H 10,68 % N
15 saatu: 45,74 % C 6,88 % H 10,67 % N
Esimerkki 2 l-tia-3-atsaspiro[4.4]nonan-4-oni -75 eC (C02/isopropanolihaude) seokseen, jossa oli litiumbis(trimetyylisilyyli)amiinia (0,151 mol) ja 20 THF (151 ml) typpikehässä, lisättiin 0 °C liuosta, joka oli valmistettu 14,95 g:sta 3-t-butyylidimetyylisilyyli- 4-tiatsolidiinin ja 4-t-butyylidimetyylisilyylioksi-3-tiatsoliinin 70:30-seosta (valmistettu kuten esimerkissä 1) ja 1,4-bromibutaanista (14,85 g) THF:ssa (50 ml), 0,5 25 tunnin aikana. Saatua homogeenista liuosta sekoitettiin -75 °C:ssa 70 minuuttia. TLC-analyysi (silikageeli, 10 % EtOAc/heksaani) osoitti päätuotteen (Rf=0,48) ja sivutuotteen (Rf=0,31). Reaktioseos poistettiin jäähdytyshautees-ta ja tehtiin happamaksi 2 M HCl:lla (200 ml). Vesiseosta .. . 30 sekoitettiin nopeasti 3,5 tuntia huoneen lämpötilassa, ja se laitettiin vakuumiin tetrahydrofuraanin poistamiseksi, ja sitä uutettiin dikloorimetaanilla (5 x 75 ml). Orgaaniset uutteet kuivattiin Na2S04:lla ja väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin 14,2 g öljyistä kiinteää 35 ainetta. Öljymäinen raakatuote kromatografioitiin (Waters Prep 500, 2 silikageelikolonnia, 20 % heksaani/etyyliase- 22 8 9 916 taatti), jolloin saatiin 2,75 g valkoista kiinteää ainetta (Rf*0,45). Uudelleenkiteytys dietyylieetteri/heksaaniseok-sesta antoi 1,37 g kiteistä kiinteää ainetta, sp. 92 - 94 eC.
5 Analyysi:
laskettu CyH^NOSrlle: 53,47 % C 7,05 % H 8,91 % N
saatu: 53,41 % C 7,01 % H 8,88 % N
Esimerkki 3 3-(4-bromibutyyli)-4-tiatsolidinoni 10 Seosta, jossa oli 4-tiatsolidinonia (25 g), dime- tyyliformamidia (tästä eteenpäin DMF, 500 ml) ja K0H:a (27,16 g), sekoitettiin N2-kehässä, huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Saatuun seokseen lisättiin 1,4-dibromibutaania (101 ml), joka sai nopeasti aikaan reaktioseoksen muut-15 tumisen maitomaisen valkoiseksi. Sekoitusta jatkettiin huoneen lämpötilassa 44 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen (1000 ml), ja vesiseosta uutettiin etyyliasetaatilla (EtOAc tästä eteenpäin, 3 x 300 ml). Yhdistettyjä uutteita pestiin peräkkäin I^Orlla (300 ml) ja suola-20 liuoksella (300 ml), ne kuivattiin Na2S04tlla ja väkevöi-tiin vakuumissa kullanruskeaksi öljyksi. HPLC (korkean erotuskyvyn nestekromatografia) antoi 44,95 g:n osasta 7,15 g öljyä, josta saatiin tislattaessa kirkasta nestettä, kp. 134 - 137 °C/16 Pa.
25 Analyysi:
laskettu C7H12BrN0S:lie: 35,30 % C 5,08 % H 5,88 % N
saatu: 35,24 % C 5,09 % H 5,83 % N
Esimerkki 4 3-(4-bromibutyyli)-5,5-dimetyyli-4-tiatsolidinoni 30 -75 °C (C02/isopropanolihaude) seokseen, jossa oli litiumbis(trimetyylisilyyli)amidia ja tetrahydrofuraa-nia (102 ml) typplkehässä, lisättiin 0 °C liuosta, joka sisälsi 3-(4-bromibutyyli)-4-tiatsolidinonia (11,65 g), jodimetaania (20,8 g) ja tetrahydrofuraania (20 ml), 20 35 minuutin aikana. Saatua liuosta sekoitettiin -75 °C:ssa 25 minuuttia. TLC-analyysi (silikageeli, 32 % EtOAc/hek-
II
8991 6 23 saani) pienestä osasta, joka oli tehty happamaksi 1 M HClrlla, osoitti lähtöbromidin puuttumisen ja päätuotteen läsnäolon, Rf30,41. Reaktioseos poistettiin jäähdytyshau-teesta ja tehtiin happamaksi 1 M HCl:lla (200 ml). Vesi-5 seosta uutettiin dietyylieetterillä (3 x 175 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella (200 ml), kuivattiin Na2S04:lla ja väkevöitiin vakuumissa öljyksi. Raakaöljy kromatografioitiin (Waters Prep 500, 2 silikageelikolon-nia, 30 % EtOAc/heksaani), jolloin saatiin päätuotteena 10 11,02 g öljyä, Rf=0,41. Tästä tislattiin näyte (2,80 g) käyttäen suoraa jäähdytintä, jolloin saatiin 2,68 g vaalean keltaista öljyä (hauteen lämpötila 90 - 100 °C/6,7 Pa).
Analyysi:
15 laskettu CgH16BrN0S:lie: 40,60 % C 6,06 % H 5,26 % N
saatu: 40,64 % C 6,12 % H 5,20 % N
Esimerkki 5 2-metyyli-3-(4-bromibutyyli)-4-tiatsolidinoni
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 2-metyyli-4-20 tiatsolidinonia (20 g) 500 ml:ssa vedetöntä DMF ^-kehässä, lisättiin yksi annos kaliumhydroksidia (19,1 g).
. . Sekoitusta jatkettiin 1/2 tuntia, jolloin saatiin kel tainen liuos. Tässä vaiheessa lisättiin 1,4-dibromibutaa-nia (61 ml) yhtenä annoksena.
25 Yhden tunnin kuluttua lähtöainetta ei ollut jäljel lä arvioitaessa TLC:lla (piidioksidi, EtOAc). Reaktio sammutettiin 600 ml:lla H20:a, ja uutettiin täydellisesti EtOAc:lla. Orgaaniset fraktiot pestiin kahdesti H20:lla, kuivattiin MgSO^lla ja väkevöitiin vakuumissa. Jään-30 nöksen HPLC, käyttäen heksaani/EtOAc-eluenttia (3:1), antoi 16,02 g tuotetta öljynä, joka oli homogeenista TLC:n mukaan (piidioksidi, 2:1 heksaani/EtOAc).
Analyysi:
laskettu C8H14BrNOS:lie: 38,10 % C 5,60 % H 5,55 % N
35 saatu: 37,81 % C 5,78 % H 5,39 % N
24 89 91 6
Esimerkki 6 3-( 4-bromibutyyli)-2,2-dimetyyli-4-tiatsolidinoni
Liuos, jossa oli 2,2-dimetyyli-4-tiatsolidinonia (5,00 g) DMF:ssa (30 ml), lisättiin pisaroittain suspen-5 sioon, jossa oli NaH:ä (0,0419 moolia, pesty sitä ennen heksaanilla) DMF:ssa (30 ml) ^-kehässä. Saatua seosta sekoitettiin yksi tunti, se siirrettiin tiputussuppiloon ja lisättiin pisaroittain liuokseen, jossa oli 1,4-dibro-mibutaania (18,10 g) DMF:ssa (50 ml), 40 minuutin aikana. 10 Saatua liuosta kuumennettiin 70 eC:ssa, ^-kehässä 120 tuntia. TLC-analyysi (silikageeli, 10 % EtOAc/CH2Cl2) osoitti yhden päätuotteen ja lähtötiatsolidinonin läsnäolon. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin veteen (400 ml), ja vesiseosta uutettiin 15 EtOAc:lla (3 x 175 ml). Yhdistettyjä uutteita pestiin IVOilla (200 ml) ja suolaliuoksella (200 ml), kuivattiin Na2S04:lla ja väkevöitiin vakuumissa Öljymäiseksi jäännökseksi (20,44 g). Raakatuote puhdistettiin HPLC:lla (4 % EtOAc/CH2Cl2), jolloin saatiin 5,91 g öljyä. Tislaus 20 vakuumissa antoi 4,61 g vaalean kellertävää öljyä, kp.
133 - 136 °C/93,3 Pa.
Analyysi:
laskettu C9H16BrNOS:lle: 40,60 % C 6,06 % H 5,26 % N
saatu: 40,63 % C 6,03 % H 5,17 % N
25 Esimerkki 7 3-(4-bromibutyyli)-5-metyyli-4-tiatsolidinoni 12,35 g:aan 5-metyyli-4-tiatsolidinonia, joka oli laitettu 500 ml:n pyöreäpohjakolviin, lisättiin 210 ml DMF:a, ja seosta sekoitettiin 3,5 tuntia. DMF:a lisättiin 30 vielä 30 ml, ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia, ja sen jälkeen lisättiin 11,8 g K0H:a kaikki kerralla. Saatua liuosta sekoitettiin 0,5 tuntia huoneen lämpötilassa, ja sen jälkeen lisättiin nopeasti 38 ml 1,4-dibromibutaania. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. 24 35 tunnin sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa reaktioseos kaadettiin 600 ml:aan vettä, ja saatua seosta II.
8991 6 25 uutettiin EtOAc:lla (2 x 175 ml). Yhdistettyjä EtOAc-kerroksia pestiin peräkkäin vedellä (200 ml) ja suolaliuoksella (150 ml), ne kuivattiin MgSO^lla ja väke-vöitiin vakuumissa 49,68 g:ksi öljyä. Vakuumitislauksella 5 suoritetun DMF:n poistamisen jälkeen jäljelle jäävä öljy puhdistettiin flash-kromatografisesti (silikageelikolon-ni), jolloin saatiin haluttu tuote.
Esimerkki 8 3-(4-bromibutyyli)-5-fenyyli-4-tiatsolidinoni 10 Nopeasti sekoitettuun seokseen, jossa oli i^SO^a (73 ml) ja bentseeniä (30 ml), lisättiin seosta, jossa oli 3-(4-bromibutyyli)-l,4-dioksotiatsolidiinia (13,66 g, valmistettu 3-(4-bromibutyyli)-4-tiatsolidinonista NaI04:lla hapettamalla, joka oli suoritettu oleellisesti 15 samalla tavalla kuin esitetään myöhemmin esimerkissä 17), bentseeniä (120 ml) ja CH2Cl2:a (10 ml). Eksotermista reaktiota jäähdytettiin jää/vesihauteella, ja sekoitusta jatkettiin 50 minuuttia, jonka aikana seos asteittain lämpeni huoneen lämpötilaan. Seos kaadettiin 750 g:aan 20 jäätä, ja uutettiin Cl^C^illa (4 x 150 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin 5 % NaHCX^illa (300 ml), I^Orlla (300 ml) ja suolaliuoksella (300 ml), kuivattiin Na2S04:lla ja väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin 15,00 g öljyä. TLC-analyysi (silikageeli, 40 % EtOAc/heksaani) osoitti 25 päätuotteen, R^-arvolla 0,37. Raakaöljy puhdistettiin HPLC-kromatografiällä, jolloin tuote kiteytyi. Se (6,17 g) uudelleenkiteytettiin Et20:sta, jolloin saatiin 2,7 g kiteistä kiinteää ainetta, sp. 48 - 50 °C.
Analyysi:
30 laskettu C13H16BrNOS:lle: 49,68 % C 5,13 % H 4,46 % N
saatu: 49,73 % C 5,26 % H 4,78 % N
Esimerkki 9 3-(4-bromibutyyli)-5-(4-metoksifenyyli)-4-tiat-solidinoni 35 Seos, jossa oli p-tolueenisulfonihappomonohyd- raattia (6,56 g) ja 1,2-dikloorietaania (100 ml), kuumen- 3991 6 26 nettiin refluksoituvaksi käyttäen laitetta, joka oli varustettu vedenerottimella. Suunnilleen 70 ml tislettä poistettiin, ja punertava liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Tähän liuokseen lisättiin anisolia (9,30 g), 5 sen jälkeen liuosta, jossa oli 3-(4-bromibutyyli)-1,4-dioksotiatsolidiinia (4,38 g) ja 1,2-dikloorietaania (60 ml), ja saatu seos kuumennettiin refluksoituvaksi (hauteen lämpötila 120 °C). Noin 60 ml tislettä poistettiin, lisättiin vielä 30 ml 1,2-dikloorietaania, ja reaktioseok-10 sen annettiin refluksoitua. Vielä poistettiin 30 ml tislettä, reaktioseos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja kaadettiin veteen (60 ml). Vesiseosta uutettiin dietyy-lieetterillä (4 x 40 ml), ja yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella (70 ml), kuivattiin (Na2S04) ja väkev-15 öitiin vakuumissa, jolloin saatiin keltaista nestettä. Nesteen TLC-analyysi (silikageeli, 2 % EtOAc/CH2Cl2) osoitti venyneen täplän RfS0,33. Keltainen neste kromato-grafioitiin, jolloin saatiin 3,70 g öljyä, o- ja p-isomee-rien seosta, kuten määritettiin protoni-NMR:11a, ja 1,55 20 g puhdasta p-isomeeria (Rf=0,48, silikageeli, 3 %
Et0Ac/CH2Cl2)· Jälkimmäistä kuivattiin huoneen lämpötilas-. . sa, paineessa 13,3 Pa 100 tuntia.
Analyysi:
laskettu C14H18BrN02S:lie: 48,84 % C 5,27 % H 4,07 % N 25 saatu: 48,61 % C 5,40 % H 3,97 % N
Esimerkki 10 3-[4-[l-(2-metyylifenyyli)-4-piperatsinyyli]butyy-li)-4-tiatsolidinonihydrokloridi
Seosta, jossa oli 3-(4-bromibutyyli)-4-tiatsolidi-30 nonia (4,10 g), l-(2-metyylifenyyli)piperatsiinia (5,6 g), K2C03:a (7,13 g), Nal:a (300 mg) ja CH3CN:a (200 ml), palautusjäähdytettiin (öljyhauteen lämpötila 95 °C) N2-kehässä 20 tuntia. TLC-analyysi (silikageeli, 20 % MeOH/EtOAc) osoitti päätuotteen Rf-arvolla 0,37 ja jälkiä 35 lähtöbromdista Rf-arvolla 0,67. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lisättiin EtOAc (100 ml), ja seos suodatet- 27 ϋ 9 91 6 tiin. Suodos väkevöitiin vakuumissa öljyksi, jota hierrettiin EtOAcin kanssa, jolloin saostui kiinteä aine. Seos suodatettiin, ja suodos väkevöitiin vakuumissa öljyksi, öljy kromatografioitiin HPLCilla silikageelillä, ja 5 puhdistettu öljy (5,42 g) liuotettiin Et20:iin (600 ml). Tämän amiinin suola seostettiin lisäämällä HCl/Et20-liuosta, kunnes pH oli 1, jolloin saatiin 5,50 g kiteitä. Raakasuola (4,00 g) uudelleenkiteytettiin EtOH/EtOAc-seoksesta, jolloin saatiin 3,13 g kiteistä kiinteää 10 ainetta, sp. 207 - 209 °C.
Analyysi: laskettu c18H27N30S*HC1:lle: 58,44 % C 7,63 % H 11,36 % N 9,58 % Cl saatu: 58,35 % C 7,56 % H 11,35 % N 9,69 % Cl 15 Esimerkki 11 3-[4-[l-(3-metyylifenyyli)-4-piperatsinyyli]butyy-li]-4-tiatsolidinonihydrokloridi
Seosta, jossa oli 3-(4-bromibutyyli)-4-tiatsolidi-nonia (4,00 g), l-(3-tolyyli)piperatsiinidihydrokloridia 20 (4,23 g), K2C03:a (9,40 g), Nal:a (200 mg) ja CH3CN:a (150 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen (hauteen lämpötila 90 °C) ^-kehässä 52 tuntia. TLC-analyysi (silikageeli, 7,5 % Et0H/CH2Cl2) osoitti lähtöbromidin Rf-arvolla 0,57 ja päätuotteen Rf-arvolla 0,41. Reaktioseos jäähdytettiin 25 huoneen lämpötilaan, suodatettiin, ja suodos väkevöitiin vakuumissa öljyksi. Raakatuote flash-kromatografioitiin (silikageeli), jolloin saatiin 3,40 g raskasta öljyä. Sen TLC-analyysi (silikageeli) osoitti lähtöbromidin läsnäolon. öljy jähmettyi jäähdytettäessä, ja saatua kiinteää ... 30 ainetta hierrettiin Et20/heksaaniseoksen kanssa, jolloin saatiin 2,48 g kiinteää ainetta, sp. 69 - 73 °C. Raaka-tuotteen flash-kromatografiointi (silikageeli) antoi 2,10 g puhdistettua kiinteää ainetta, sp. 70 - 72 “C.
Tämän amiinin suola valmistettiin eetterissä lisäämällä 35 HCl/Et20-liuosta. Se uudelleenkiteytettiin EtOH/EtOAc-seoksesta, jolloin saatiin 1,55 g valkoisia kiteitä, sp.
28 3991 6 201-203 °C.
Analyysi:
laskettu C^gl^N^-HClille: 58,44 % C 7,63 % H 11,36 % N
saatu: 58,44 % C 7,73 % H 11,31 % N
5 Esimerkki 12 3—[4—[1—(2,3-dimetyylifenyyli)-4-piperatsinyyli]-butyyli]-4-tiatsolidinonihydrokloridi
Liuokseen, jossa oli 3-(4-bromibutyyli)-4-tiat-solidinonia (4,0 g) ja 1-(2,3-dimetyylifenyyli)piperat-10 siinihydrokloridia (3,8 g) 100 ml:ssa vedetöntä CHgCNia, lisättiin K2C03:a (9,3 g) ja Nai:a (200 mg). Seosta kuumennettiin ^-kehässä, 80 °C:ssa sekoittaen.
18 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin vakuu-15 missä, laitettiin EtOAc:iin ja suodatettiin jälleen.
Liuotin poistettiin vakuumissa, ja jäännös kromatografi-oitiin silikageelillä käyttäen eluenttina EtOAc/Cl^OH-seosta (98:2). Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 3,36 g 20 vapaata amiinia.
Tämän amiinin HCl-suola saostettiin Et20:sta, jolloin saatiin 3,118 g tuotetta, sp. 228 - 230 °C.
Analyysi:
laskettu qgl^gNgOS^HC^lle: 59,43 % C 7,87 % H 10,94 % N
25 saatu: 59,34 % C 8,07 % H 10,93 % N
Esimerkki 13 3-[4-[l-(2-metoksifenyyli)-4-piperatsinyyli]butyyli] -4-tiatsolidinonl
Suspensio, jossa oli 3-(4-bromibutyyli)-4-tiat-30 solidinonia (3,0 g), 1-(2-metoksifenyyliJpiperatsiinia (2,43 g), vedetöntä K2CO3 (3 g) ja Nai:a (200 mg) 100 ml:ssa vedetöntä CH3CN, kuumennettiin palautusjäähdyttäen N2~kehässä. 18 Tunnin kuluttua seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin vakuu-35 missä, ja jäännös otettiin talteen ja kromatografioitiin (piidioksidi, EtOAc-eluentti), jolloin saatiin 3,49 g 29 '3991 6 tuotetta valkoisena kiiteänä aineena, sp. 80 - 81 °C.
Analyysi:
laskettu C18H27N302S:lie: 61,86 % C 7,79 % H 12,02 % N saatu: 62,07 % C 7,89 % H 11,95 % N
5 Esimerkki 14 3-[4-[1-(3-metoksifenyyli)-4-piperatsinyyli]butyy-li]-4-tiatsolidinonihydrokloridi
Liuokseen, jossa oli 3-(4-bromibutyyli)-4-tiat-solidinonia (3,0 g) ja l-(3-metoksifenyyli)piperatsiini-10 dihydrokloridia (3,34 g) 100 ml:ssa vedetöntä CH3CN:a, lisättiin K2C03:a (8,7 g) ja Nai:a (200 mg). Seos kuumennettiin 80 °C:een sekoittaen N2-kehässä.
18 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin. CH3CN poistettiin vakuumissa, 15 ja jäännös kromatografioitiin silikageelillä käyttäen eluenttina EtOAc/CH3OH-seosta (98:2). Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin, väkevöitiin vakuumissa ja laitettiin vedettömään Et20:iin.
Vapaan amiinin HCl-suola seostettiin Et20:sta, 20 kerättiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,850 g tuotetta, sp. 161 - 162 eC.
Analyysi:
laskettu C^H^N^S^HCmie: 56,02 % C 7,31 % H 10,89 % N saatu: 55,66 % C 7,37 % H 10,83 % N
25 Esimerkki 15 : 3-[4-[l-(4-fluorifenyyli)-4-piperatsinyyli]butyy- li]-4-tiatsolidinoni
Seosta, jossa oli 3-(4-bromibutyyli)-4-tiatsolidi-nonia (4,01 g), 1-(4-fluorifenyyli)piperatsiinia (3,35 30 g), K2C03:a (4,64 g), Nal:a (150 mg) ja CH3CN:a (150 ml), kuumennettiin 100 eC:ssa (hauteen lämpötila) N2-kehässä 18 tuntia. TLC-analyysi (silikageeli, 8 % MeOH/CHCl3) osoitti yhden päätuotteen Rf-arvolla 0,36 Ja lähtöbromidin puuttumisen. Reaktioseos jäähdytettiin 35 huoneen lämpötilaan ja väkevöitiin vakuumissa öljyksi, joka vietiin EtOAc:iin. Seos suodatettiin saostuman '8991 6 30 poistamiseksi, ja suodos väkevöitiin vakuumissa kullanruskeaksi öljyksi, joka jähmettyi vakuumissa. Kiinteä aine (5,86 g) liuotettiin 0Η013:ϋη ja flash-kromatografioi-tiin (silikageeli) ja sen jälkeen uudelleenkiteytettiin 5 heksaani/CH2Cl2-seoksesta, jolloin saatiin kahdessa erässä 3,93 g valkoisia kiteitä, sp. 83 - 85 °C. TLC-analyysi osoitti jälkiä hitaammin liikkuvasta epäpuhtaudesta. Uudelleenkiteyttäminen heksaani/CH2Cl2~seoksesta antoi 3,1 g valkoisia neulamaisia kiteitä, jotka yhä olivat 10 hieman epäpuhtaita TLC:n mukaan. Tämä aine flash-kromatograf ioitiin uudelleen (silikageeli) ja uudelleenkiteytettiin heksaani/CH2Cl2-seoksesta, jolloin saatiin 2,67 g puhdasta tuotetta, sp. 84 - 85 °C.
Analyysi:
15 laskettu C17H24l^0SF:lle: 60,50 % C 7,17 % H 12,45 % N
saatu: 60,55 % C 7,19 % H 12,43 % N
Esimerkki 16 3-[4-[1—(2-kloorifenyyli)-4-piperatsinyyli]butyy-li]-4-tiatsolidinonihydrokloridi 20 Seosta, jossa oli 3-(4-bromibutyyli)-4-tiatsolidi- nonia (4,02 g), l-(2-kloorifenyyli)piperatsiinia (3,94 g) K2C03:a (7,01 g), Nai:a (250 mg) ja CH3CN:a (130 ml)^ kuumennettiin 100 °C:ssa (hauteen lämpötila) 20 tuntia N2~kehässä. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suoda-25 tettiin ja väkevöitiin vakuumissa kullanruskeaksi öljyksi, öljyä hierrettiin EtOAc:n kanssa, ja seos suodatettiin. Suodos väkevöitiin vakuumissa 6,07 g:ksi öljymäistä jäännöstä, joka flash-kromatografioitiin (silikageeli), jolloin saatiin 4,47 g öljymäistä tuotetta. Tämän amiinin 30 HCl-suola valmistettiin eetterissä HCl:n eetteriliuoksen avulla, jolloin saatiin 3,77 g valkoista kiinteää ainetta, sp. 182 - 185 °C. Tämä kiinteä aine uudelleenkiteytettiin Et0Ac:n (130 ml) ja CH2Cl2:n (30 ml) seoksesta, jolloin saatiin 3,01 g valkoisia neulamaisia kiteitä, sp. 185 -35 187 °C.
Il 31 8 9 91 6
Analyysi:
laskettu C17H24N3C10S·HC1: lie: 52,30 % C 6,46 % H 10,76 % N
saatu: 52,28 % C 6,51 % H 10,64 %
Esimerkki 17 5 3-[4-[l-(3-kloorifenyyli)-4-piperatsinyyli]butyy- li]-4-tiatsolidinonihydrokloridi
Liuokseen, jossa oli 3-(4-bromibutyyli)-4-tiat-solidinonia (3,0 g) ja l-(2-kloorifenyyli)piperatsiini-dihydrokloridia (3,4 g) 100 ml:ssa vedetöntä C^CNra, 10 lisättiin K2C03:a (8,7 g) ja Nal:a (200 mg). Seosta kuumennettiin N2-kehässä, 80 °C:ssa sekoittaen.
18 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin vakuu-missa, laitettiin EtOAc:iin ja kromatografioitiin silika-15 geelillä käyttäen eluenttina EtOAc/CHgOH-seosta (95:5). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin vakuumissa.
Amiinin HCl-suola seostettiin Et20:sta, kuivattiin ja kerättiin, jolloin saatiin 2,7 g tuotetta, sp. 157 -20 159 °C.
Analyysi:
laskettu C17H24ClN30S*HCl:lle: 52,30 % C 6,45 % H 10,76 % N saatu: 51,93 % C 6,80 % H 10,81 % N
Esimerkki 18 25 3-[4-[l-(4-kloorifenyyli)-4-piperatsinyyli]butyy- li]-4-tiatsolidinonihydrokloridi
Liuokseen, jossa oli 3-(4-bromibutyyli)-4-tiat-solidinonia (3,0 g) ja l-(4-kloorifenyyli)piperatsiini-dihydrokloridia (3,4 g) 100 ml:ssa vedetöntä CH3CN:a, 30 lisättiin K2C03:a (8,7 g) ja KI:a (200 mg). Seosta kuumennettiin N2-kehässä, 80 °C:ssa sekoittaen.
18 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin vakuumissa, laitettiin Et0Ac:iin ja kromatografioitiin silika-35 geelillä käyttäen eluenttina EtOAc/CI^OH-seosta (95:5). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin 32 39516 vakuumissa.
Amiinin HCl-suola seostettiin Et20:sta, kuivattiin ja kerättiin, jolloin saatiin 2,33 g tuotetta, sp. 186 -188 °C (hajosi).
5 Analyysi:
laskettu C17H24ClN30S*HCl:lle: 52,30 % C 6,45 % H 10,76 % N saatu: 52,17 % C 6,51 % H 10,85 % N
Esimerkki 19 3-[4-[1—(3-trifluorimetyylifenyyli)-4-piperatsi-10 nyyli]butyyli]-4-tiatsolidinonihydrokloridihemihydraatti Liuokseen, jossa oli 3-(4-bromibutyyli)-4-tiat-solidinonia (3,0 g) ja 1-(3-trifluorimetyylifenyyli)-piperatsiinia (2,91 g) 100 ml:ssa vedetöntä CH3CN, lisättiin K2C03:a (3,5 g) ja KI:a (200 mg). Seosta kuumen-15 nettiin N2-kehässä, 80 eC:ssa sekoittaen.
18 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin vakuumissa, laitettiin EtOAciiin, suodatettiin ja väkevöitiin. Jäännös kromatografioitiin silikageelillä käyttäen eluent-20 tina EtOAc:a, ja tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin vakuumissa.
Tämän amiinin HCl-suola seostettiin Et20:sta, kuivattiin ja kerättiin, jolloin saatiin 3,7458 g tuotetta hemihydraattina, sp. 138 - 140 °C 25 Analyysi: laskettu
C18H24NF30S-HCl*^2p:lle: 49,94 % C 6,05 % H 9,70 % N
saatu: 49,85 % C 6,07 % H 9,77 % N
Esimerkki 20 30 3-[4-[l-(2-metoksifenyyli)-4-piperatsinyyli]butyy- li]-1,4-dioksotiatsolidiini
Seosta, jossa oli 3-(4-bromibutyyli)-l,4-diok-sotiatsolidiinia (3,37 g), l-(2-metoksifenyyli)piperat-siinia (2,80 g), K2C03:a (4,60 g), Nai:a (190 mg) ja 35 CH3CN:a (150 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen (hauteen lämpötila 95 °C) 24 tuntia. TLC-analyysi (sili-
II
00 8 9 91 6 33 kageeli, 20 % MeOH/Ci^C^) osoitti lähtösulfoksidin kulumisen ja yhden päätuotteen läsnäolon Rf-arvolla 0,43. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lisättiin EtOAcia (100 ml), ja seos suodatettiin. Suodos väkevöitiin vakuu-5 missä öljyksi, joka suodatettiin silikageelin läpi käyttäen eluenttina 20 % MeOH/CH2Cl2~seosta. Fraktiot, jotka sisälsivät ainetta, jonka Rf-arvo oli 0,43, väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin 4,83 g vaahtoa, joka liuotettiin Me0H/CH2Cl2-seokseen ja flash-kromatografioitiin 10 (silikageeli), jolloin saatiin 3,28 g raakatuotetta.
Kromatografiointi uudelleen silikageelillä käyttäen eluenttina 50 % MeOH/tolueeniseosta antoi 2,98 g öljyä, joka jähmettyi seisoessaan. Kiinteä aine liuotettiin 50 % MeOH/EtOAc-seokseen, ja suodatettiin silikageelin läpi.
15 Tuotetta sisältävä suodos väkevöitiin suunnilleen 5 mlrksi, ja öljymäiseen nesteeseen laitettiin siemenkiteitä, ja se jätettiin seisomaan, jolloin saatiin 0,91 g valkoista kiinteää ainetta, sp. 111 - 113 °C. Emäliuos väkevöitiin vakuumissa kiinteäksi aineeksi, joka uudel-20 leenkiteytettiin CH2Cl2/Et20-seoksesta, jolloin saatiin vielä 0,79 g ohuita neulamaisia kiteitä, sp. 111-113 °C.
Analyysi:
laskettu C18H27N305S:lie: 59,15 % C 7,48 % H 11,50 % N
saatu: 59,02 % C 7,06 % H 11,49 % N
25 Esimerkki 21 3-[4-[l-(4-fluorifenyyli)-4-piperatsinyyli]butyy-li]-1,4-dioksotiatsolidiini
Liuokseen, jossa oli NalO^a (710 mg) IVOissa (12 ml), lisättiin liuosta, jossa oli 3-[4-[l-(4-fluorifenyy-30 li)-4-piperatsinyyli]butyyli]-4-tiatsolidinonia, yhdiste 1, (1,02 g) tetrahydrofuraanissa (THF, 12 ml). Saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. TLC-analyysi (silikageeli, 30 % MeOH/CHCl3) osoitti päätuotteen Rf-arvolla 0,33 yhdessä aineen kanssa, jolla oli 35 sama Rf kuin yhdisteellä 1, nimittäin 0,79. Seos suodatettiin NaI03:n poistamiseksi. Suodos väkevöitiin vakuumissa, 34 8991 6 kaadettiin veteen (35 ml), ja sitä uutettiin CH2Cl2:Ha (4 x 20 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin Na2S04in avulla ja väkevöitiin öljyksi. Flash-kromatografiointi silikageelillä antoi 185 mg 5 ainetta, jonka Rf-arvo oli identtinen yhdisteen 1 kanssa, ja 0,520 g öljyä, joka jähmettyi seistessään.
Toinen ajo käyttäen NalO^a (1,41 g), H20:a (13 ml), yhdistettä 1 (2,02) ja THF:a (20 ml) suoritettiin samalla tavalla, jolloin saatiin 0,910 g tuotetta.
10 Yhdistetyt tuotteet, 1,43 g, liuotettiin 50 %
MeOH/EtOAc-seokseen ja suodatettiin silikageelin läpi käyttäen eluenttina 50 % MeOH/EtOAc-seosta. Tuotetta sisältävät fraktiot väkevöitiin noin 8 ml:ksi, lisättiin siemenkiteitä, ja annettiin saostua 1,02 g valkoista 15 kiteistä ainetta, sp. 118 - 119,5 °C.
Analyysi:
laskettu C17H24N302FS:lie: 57,77 % C 6,84 % H 11,89 % N saatu: 57,61 % C 6,83 % H 11,83 % N
Esimerkki 22 20 3—[4—[1—(2-metoksifenyyli)-4-piperatsinyyli]butyy- li]-2-metyyli-4-tiatsolidinoni
Suspensioon, jossa oli 2-metyyli-3-(4-bromibutyy-li)-4-tiatsolidinonia (3,0 g) Ja l-(2-metoksifenyyli)-piperatsiinia (2,3 g), vedetöntä K2CO3 (3,5 g) ja Nai:a 25 (200 mg) 100 ml:ssa vedetöntä CH3CN, kuumennettiin N2- kehässä, 80 °C:ssa. Neljän tunnin kuluttua ei ollut jäljellä lähtöainetta TLC:lla arvioiden. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suodatettiin ja väkevöitiin vakuumissa. Jäännös kromatografioitiin silikageelillä 30 käyttäen eluenttina Et0Ac:a. Tämä antoi 2,18 g tuotetta kirkkaana öljynä, joka jähmettyi vakuumissa (13,3 Pa) yön aikana.
Analyysi:
laskettu C19H29N3C)2S: lie: 62,78 % C 8,04 % H 11,56 % N 35 saatu: 62,55 % C 7,94 % H 11,17 % N
11 35 . d * 9 1 6
Esimerkki 23 3-[4-[l-(4-fluorifenyyli)-4-piperatsinyyli]butyyli ]-2-metyyli-4-tiatsolidinonihydrokloridi
Liuokseen, jossa oli 2-metyyli-3-(4-bromibutyyli)-5 4-tiatsolidinonia (3,0 g) ja l-(4-fluorifenyyli)piperat-siinia (2,15 g) 100 ml:ssa vedetöntä CH3CN, lisättiin K2C03:a (3,5 g) ja Nai:a (200 mg).
Seosta kuumennettiin N2~kehässä, 80 °C:ssa sekoittaen. 18 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin huoneen 10 lämpötilaan ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin vakuu-missa, ja jäännös laitettiin Et0Ac:iin ja kromatografi-oitiin (silikageeli, EtOAc-eluentti). Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin.
HCl-suola saostettiin Et20:sta, kerättiin ja 15 kuivattiin, jolloin saatiin 3,273 g tuotetta valkoisena kiinteänä aineena, sp. 178 - 182 °C (hajosi).
Analyysi:
laskettu 0^24^306*H01: lie: 55,73 % C 7,01 % H 10,83 % N saatu: 55,45 % C 6,90 % H 10,86 % N
20 Esimerkki 24 3-[4-[1-(3-kloorifenyyli)-4-piperatsinyyli]butyy-li]-2-metyyli-4-tiatsolidinonihydrokloridi
Liuokseen, jossa oli 2-metyyli-3-(4-bromibutyyli)- 4-tiatsolidinonia (4,0 g) ja l-(3-kloorifenyyli)piperat-25 siinihydrokloridia (3,69 g) 100 ml:ssa kuivaa CH3CN, lisättiin K2C03:a (8,8 g) ja Nai:a (200 mg). Seos kuumennettiin refluksoituvaksi sekoittaen ^-kehässä.
- · 18 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin vakuu-30 missä, laitettiin Et0Ac:iin ja kromatografioitiin (silikageeli, eluenttina EtOAc). Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin. Vapaan amiinin HCl-suola saostettiin Et20:sta, ja HCl-ylimäärä ja Et20 poistettiin vakuumissa, jolloin jäi jäljelle 5,176 g 35 tuotetta valkoisena kiinteänä aineena, sp. 180 - 183 °C (hajosi).
8991 6 36
Analyysi:
la^Bttu c18H26clN30S*HC1:lle: 53,46 % C 6,73 % H 10,39 % N saatu: 53,27 % C 6,88 % H 10,27 % N
Esimerkki 25 5 3-[4-[1-(2-metoksifenyyli)-4-piperatsinyyli]butyy- li]-5-metyyli-4-tiatsolidinonioksalaatti
Seosta, jossa oli 3-(4-bromibutyyli)-5-metyyli-4-tiatsolidinonia (5,03 g), l-(2-metoksifenyyli)piperat-siinia (4,06 g), K2C03ia (7,28 g), Nal:a (190 mg) ja 10 CH3CN:a (100 ml), palautusjäähdytettiin (hauteen lämpötila 99 °C) 48 tuntia. TLC-analyysi (10 % EtOH/CH2Cl2) osoitti lähtöbromidin puuttumisen ja yhden päätuotteen muodostumisen, Rf=0,48. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin, suodos väkevöitiin vakuumis-15 sa ja laskettiin silikageelin läpi, jolloin saatiin 6,06 g kullanruskeata öljyä. Raakatuotteen kromatografiointi ja sen jälkeen käsittely HCl:n eetteriliuoksella antoi 5,45 g suolaa. Yritykset uudelleenkiteyttää suola epäonnistuivat, joten emäs vapautettiin käyttäen 5 % NaHC03:a, 20 jolloin saatiin, EtOActlla uuttamisen jälkeen, 3,82 g öljyä, öljy kromatografioitiin (silikageeli, 10 % EtOH/-CH2C12), jolloin saatiin 2,2 g Öljyä, joka jähmettyi seistessään. Kiinteä aine kromatografioitiin uudelleen (silikageeli, 10 % Et0H/CH2Cl2) ja liuotettiin Et20:iin 25 (200 ml), ja sen oksalaattisuola saostettiin lisäämällä kylläistä oksaalihapon Et20-liuosta. Oksalaatti kuivattiin vakuumissa ja uudelleenkiteytettiin EtOAc:sta, jolloin saatiin ohuita neulamaisia, valkoisia kiteitä, sp. 129-131 °C.
30 Analyysi:
laskettu C19H2gN302S*C2H204:lle: 55,61 % C 6,89 % H 9,26 % N
saatu: 55,56 % C 6,86 % H 9,33 %
Esimerkki 26 2,2-dimetyyli-3-[4—[1—(3-metyylifenyyli)-4-piperat-35 sinyyli]butyyli]-4-tiatsolidinonidihydrokloridi
Seosta, jossa oli 2,2-dimetyyli-3-(4-bromibutyyli)- li 8991 6 37 4-tiatsolidinonia (4,01 g), 1-(3-metyylifenyyli)piperat-siinia (3,17 g), K2C03:a (5,30 g), Nal:a (230 mg) ja CHgCNta (180 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen (öljyhauteen lämpötila 100 °C) 20 tuntia. TLC-analyysi 5 (silikageeli, 7,5 % EtOH/CH2Cl2) osoitti yhden päätuot teen, Rf=0,53, ja jälkiä lähtöbromidista, Rf=0,70. Reak-tioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lisättiin EtOAc:a (100 ml), ja seos suodatettiin. Suodos väkev-öitiin vakuumissa öljyksi, jota hierrettiin Et0Ac:n (150 10 ml) kanssa. Seos suodatettiin, ja suodos väkevöitiin vakuumissa öljyksi. HPLC öljymäisestä raakatuotteesta (Waters Prep 500, silikageeli, 8 % MeOH/EtOAc) antoi 5,42 g öljyä, Rf=0,53. Tämän amiinin hydrokloridisuola seostettiin lisäämällä liuokseen, joka sisälsi emästä 600 mlrssa 15 eetteriä, HCl/Et20-seosta, kunnes pH oli 2, jolloin saatiin 5,30 g valkoista jauhetta. Uudelleenkiteytys EtOHista antoi 2,91 g valkoisia kiteitä, sp. 204 °C (hajosi).
Analyysi: 20 laskettu C2oH31N30S-2HCl:lle: 55,29 % C 7,66 % H 9,67 % N 16,32 % Cl saatu: 55,41 % C 8,07 % H 9,78 % N 16,65 % Cl
Esimerkki 27 2,2-dimetyyli-3-[4—[1—(2-metoksifenyyli)-4-piperat-25 sinyyli]butyyli]-4-tiatsolidinonihydrokloridihydraatti
Liuokseen, jossa oli 2,2-dimetyyli-3-(4-klooribu-tyyli)-4-tiatsolidinonia (3,26 g) ja l-(2-metoksifenyyli)-piperatsiinia (2,8 g) 100 ml:ssa vedetöntä CH3CN, lisättiin K2C03ta (4,5 g) ja Nai:a (200 mg). Seosta kuumen-30 nettiin sekoittaen 80 °C:ssa, ^-kehässä.
18 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin, väkevöitiin vakuumissa, laitettiin EtOAc:iin ja suodatettiin jälleen. EtOAc poistettiin vakuumissa, ja jäännös kromatografioitiin 35 silikageelillä käyttäen eluenttina EtOAcra, jolloin saatiin 4,2 g amiinia.
38 ö y 91 6 HCl-suola seostettiin Et20:sta ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin monohydraattia, TLC:n mukaan homogeenista, sp. 189 - 192 eC. Saanto oli 4,465 g.
Analyysi:
5 laskettu C2oH31I^02S*HCl-H20:lle: 55,60 % C 7,93 % H 9,72 % N saatu: 55,28 % C 7,61 % H 9,53 % N
Karl Fisher-titraus: laskettu: 4,17 % saatu: 4,36 % 10 Esimerkki 28 2,2-dimetyyli-3-[4-[l-(3-kloorifenyyli)-4-piperat-sinyyli]butyyli]-4-tiatsolidinonidihydrokloridi
Seosta, jossa oli 2,2-dimetyyli-3-(4-bromibutyyli)- 4-tiatsolidinonia (4,02 g), 1-(3-kloorifenyyliJpiperat-15 siinihydrokloridia (3,85 g), K2C03:a (6,84 g), Nai:a (200 mg) ja CH3CN:a (160 ml), palautusjäähdytettiin (hauteen lämpötila 95 °C) N2-kehässä 48 tuntia. TLC-analyysi (silikageeli, 7,5 % EtOH/CH2Cl2) osoitti yhden päätuotteen, R£*0,33, ja lähtötiatsolidinonin puuttumisen. Seos 20 jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lisättiin EtOAc (100 ml), ja seos suodatettiin. Suodos väkevöitiin vakuumissa öljyksi, joka liuotettiin uudelleen EtOAc:iin, mikä sai aikaan valkoisen kiinteän aineen saostumisen. Seos suodatettiin, ja suodos väkevöitiin vakuumissa öljyksi. Raak-25 tuotteen puhdistaminen HPLC:lla (Waters Prep 500 A, 5 % EtOH/EtOAc) antoi 4,35 g öljyä, öljy liuotettiin Et20:iin (600 ml), ja liuos tehtiin happamaksi (pH»2, pH-paperi) HCl/Et20-liuoksella, ja saostunut suola (3,7 g) uudelleenkiteytettiin Et0H:sta, jolloin saatiin 30 2,10 g kiteistä kiinteää ainetta, sp. 205 - 207°C.
Analyysi:
laskettu ^98^50106-2801:116: 50,16 % C 6,65 % H 9,24 % N saatu: 50,23 % C 6,57 % H 9,19 % N
II
39 3991 6
Esimerkki 29 2.2- dimetyyli-3-[4-[1 — (3-trifluorimetyyli ) -4-piperatsinyyli]butyyli]-4-tiatsolidinonidihydrokloridi
Seosta, jossa oli 2,2-dimetyyli-3-(4-bromibutyyli)-5 4-tiatsolidinonia (4,06 g), l-(2-trifluorimetyylifenyyli)-piperatsiinia (4,07 g), K2C03:a (5,11 g), Nai:a (200 mg) ja CH3CN:a (160 ml) ^-kehässä, kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin, ja suodos väkevöitiin vakuu-10 missä kullankeltaiseksi öljyksi. Öljyä hierrettiin EtOAc:n kanssa, ja seos suodatettiin. Suodos väkevöitiin vakuumis-sa öljymäiseksi jäännökseksi, joka kromatografioitiin HPLCrlla (silikageeli, 5 % EtOH/EtOAc), jolloin saatiin 4,85 g tuotetta, joka jähmettyi jäähtyessään. Kiinteä 15 aine liuotettiin Et20:iin (500 ml), ja sen HCl-suola saostettiin lisäämällä HCl/Et20-seosta. Se kuivattiin vakuumissa ja uudelleenkiteytettiin isopropanolista, jolloin saatiin valkoisia kiteitä, sp. 184 °C (hajosi).
Analyysi:
20 laskettu C20H30F3CI2N3OS·2HC1:lie: 49,18 % C 6,19 % H 8,60 % N saatu: 49,24 % C 6,52 % H 8,84 % N
Esimerkki 30 2.2- dimetyyli-3-[4-[l-(3-metyylimerkaptofenyyli )- 4-piperatsinyyli]butyyli]-4-tiatsolidinonidihydrokloridi 25 Seosta, jossa oli 2,2-dimetyyli-3-(4-bromibutyyli)- 4-tiatsolidinonia (4,17 g), l-(3-metyylimerkaptofenyyli)-piperatsiinia (3,92 g), ^003:8 (5,42 g), Nai:a (240 mg) ja CH3CN:a (180 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen (hauteen lämpötila 100 °C) N2-kehässä 24 tuntia. TLC-30 analyysi (silikageeli, 5 % EtOH/EtOAc) osoitti lähtöbro-midin puuttumisen ja yhden päätuotteen läsnäolon, Rf=0,23. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lisättiin EtOAc:a (100 ml), ja seos suodatettiin. Suodos väkevöitiin vakuumissa öljyksi, joka kromatografioitiin HPLC:lla 35 (silikageeli, 8 % MeOH/EtOAc), jolloin saatiin 5,60 g keltaista öljyä, öljy liuotettiin Et20:iin (450 ml), ja 40 8991 6 tämän amiinin HCl-suola saostettiin lisäämällä HCl/Et20-liuosta, jolloin saatiin 6,26 g valkoista kiinteää ainetta. Raakatuotteen uudelleenkiteyttäminen EtOH:sta (250 ml) ja HCl/Et20-liuoksesta (2 ml) antoi 3,79 g ohuita 5 kiteitä, sp. 202 eC (hajosi).
Analyysi: laskettu C20H32N3OS2‘2HC1:lie: 51,49 % C 7,13 % H 9,01 % N saatu:
51,32 % C 7,42 % H 8,86 % N
Esimerkki 31 10 5,5-dimetyyli-3-[4-[l-(2-metoksifenyyli)-4-piperat- sinyyli]butyyli]-4-tiatsolidinonidihydrokloridi
Seosta, jossa oli 5,5-dimetyyli-3-(4-bromibutyyli)- 4-tiatsolidinonia (4,25 g), l-(2-metoksifenyyli)piperat-siinihydrokloridia (4,38 g), I^CX^ia (8,8 g), Nai:a (300 15 mg) ja asetonitriiliä (200 ml), kuumennettiin 110 °C:ssa (hauteen lämpötila) typpikehässä. 25 tunnin kuluttua TLC-analyysi (silikageeli, 10 % metanoli/etyyliasetaatti) osoitti lähtöbromidin puuttumisen ja päätuotteen, Rf=0,20. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lisättiin 20 etyyliasetaattia (150 ml), ja seos suodatettiin. Suodos väkevöitiin vakuumissa öljyksi, joka liuotettiin uudelleen etyyliasetaattiin, mikä sai aikaan kiinteän aineen saos-tumisen. Seos suodatettiin, ja suodos väkevöitiin 6,01 g:ksi öljymäistä jäännöstä, joka kromatografioitiin 25 (Waters Prep 500, yksi silikageelikolonni, 10 % metano-li/etyyliasetaatti), jolloin saatiin 3,02 g öljyä. Öljyn hiertäminen dietyylieetterin (300 ml) kanssa saosti hieriokiteisen valkoisen kiinteän aineen, joka poistettiin suodattamalla. Suodos tehtiin happamaksi HCl/dietyylieet-30 teriliuoksella (pH=l), ja saatu suola (3,25 g) kerättiin valkoisena kiinteänä aineena. Yhden EtOH/etyyliasetaat-tiseoksesta suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen emäs vapautettiin suolasta, jolloin saatiin 2,45 g öljyä, joka liuotettiin dietyylieetteriin. Liuos suodatettiin, ja 35 suodos tehtiin happamaksi jälleen HCl/dietyylieetteriliu-oksella, jolloin jälleen saatiin 2,60 g suolaa. Uudel- 41 8 9 91 6 leenkiteytys EtOH/eetteriseoksesta antoi 2,29 g valkoista kiinteää ainetta, sp. 213 - 218 eC (hajosi).
Analyysi: laskettu 5 ^^311¾¾8-2HCl:lle: 53,32 % C 7,38 % H 9,33 % N 15,74 % Cl saatu: 53,40 % C 7,46 % H 9,34 % N 15,76 % Cl
Esimerkki 32 5,5-dimetyyli-3-[4-[1-(3-trifluorimetyylifenyyli)- 4-piperatsinyyli]butyyli]-4-tiatsolidinonihydrokloridi 10 Seosta, jossa oli 5,5-dimetyyli-3-(4-bromibutyyli)- 4-tiatsolidinonia (4,00 g), 1-(3-trifluorimetyylifenyyli)-piperatsiinia (4,15 g), K2C03:a (6,22 g). Nai:a (220 mg) ja CH3CN:a (120 ml), palautusjäähdytettiin (öljyhauteen lämpötila oli 97 °C) ^-kehässä 20 tuntia. Reaktioseoksen 15 TLC-analyysi (silikageeli, 10 % MeOH/EtOAc) osoitti yhden päätuotteen, Rf=0,49, ja lähtöbromidin puuttumisen. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lisättiin EtOAc:a (150 ml), ja seos suodatettiin. Suodos väkevöitiin vakuu-missa keltaiseksi öljyksi, öljyä hierrettiin EtOAc:n (200 20 ml) kanssa ja suodatettiin, ja suodos väkevöitiin vakuu-missa öljyksi, öljymäinen raakatuote kromatografioitiin (Waters Prep 500, 2 silikageelikolonnia, 5 % MeOH/EtOAc), jolloin saatiin 4,2 g kirkasta öljyä. Tämän amiinin HC1-suola saostettiin lisäämällä dietyylieetteri/HCl-liuosta, 25 kunnes pH oli 2 (pH-paperi). Saatu suola kerättiin, kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin etanoii/etyyliasetaat-tiseoksesta, jolloin saatiin 2,85 g kiteitä, sp. 169 -171 °C (hajosi).
Analyysi: 30 laskettu C20H28F3I^3^8’:lle· 53/15 % C 6,47 % H 7,84 % N 9,30 % Cl saatu: 53,10 % C 6,61 % H 8,09 % N 9,29 % Cl
Esimerkki 33 5-fenyyli-3-[4-[1-(3-trifluorimetyylifenyyli ) -4-35 piperatsinyyli]butyyli]-4-tiatsolidinonioksalaatti
Seosta, jossa oli 3-(4-bromibutyyli)-5-fenyyli-4- 8991 6 42 tiatsolidinonia (4,67 g), l-(3-trifluorimetyylifenyyli)-piperatsiinia (3,76 g), K2C03:a (5,15 g), Nai:a (300 mg) ja CH3CN:a (150 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen (hauteen lämpötila 95 eC) N2-kehässä. 17 tunnin kuluttua 5 TLC-analyysi (silikageeli, 5 % MeOH/EtOAc) osoitti lähtö-bromidin puuttumisen ja yhden päätuotteen läsnäolon Rf-arvolla 0,33. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lisättiin EtOAcra (100 ml), ja seos suodatettiin. Suodos väkevöitiin vakuumissa öljyksi, jota hierrettiin EtOAc:n 10 kanssa. Seos suodatettiin, ja suodos väkevöitiin jälleen vakuumissa 7,59 g:ksl öljyä. Raakatuote kromatografioitiin (Waters Prep 500, 2 kolonnia, silikageeli, 5 %
MeOH/EtOAc), jolloin saatiin 6,42 g öljyä, ja tästä valmistettiin 4,47 g tämän amiinin oksalaattisuolaa.
15 Kiinteä aine uudelleenkiteytettiin EtOH/EtOAc-seoksesta, jolloin saatiin 3,65 g ohuita valkoisia kiteitä, sp. 140 - 142 °C.
Analyysi:
laskettu C24H28F3N3OS·:lie: 56,41 % C 5,46 % H 7,59 % N 20 saatu: 56,31 % C 5,56 % H 7,53 % N
Esimerkki 34 2-metyyli-3-[4-(l-(2-pyrimidinyyli)-4-piperatsinyy-li]butyyli]-4-tiatsolidinonimaleaatti
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3-(4-bromibu-25 tyyli)-2-metyyli-4-tiatsolidinonia (3,0 g) ja l-(2-pyri-midinyyli)piperatsiinidihydrokloridia (2,83 g) 100 ml:ssa kuivaa CH3CN, lisättiin K2C03:a (6,6 g) ja Nai:a (200 mg). Seos kuumennettiin refluksoituvaksi N2-kehässä.
18 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin huoneen 30 lämpötilaan ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin vakuumissa, laitettiin EtOAc:iin ja kromatografioitiin (piidioksidi, 10:90 CH30H/Et0Ac). Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin.
Maleaattisuola seostettiin Et20:sta, kerättiin ja 35 kuivattiin, jolloin saatiin 3,18 g tuotetta valkoisena kiinteänä aineena, sp. 155 - 157 °C, homogeenista TLC:n I! 8991 6 43 mukaan (piidioksidi, 10:88:2 CH30H/Et0Ac/Et3N, Rf=0,26).
Analyysi:
laskettu Cj^sN^OS'C^O^lle: 53,20 % C 6,47 % H 15,51 % N
saatu: 53,00 % C 6,65 % H 15,43 % N
5 Esimerkki 35 3-[4-[1-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-4-piperat-sinyyli]butyyli]-4-tiatsolidinonihydrokloridi
Seosta, jossa oli 3-(4-bromibutyyli)-4-tiatsolidi-nonia (3,50 g), 1-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperat-10 siinia (3,87 g), K2C03:a (6,09 g), Nal:a (200 mg) ja asetonitriiliä (130 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen (hauteen lämpötila 95 °C) typpikehässä. 30 tunnin kuluttua TLC-analyysi (silikageeli, 10 % MeOH/EtOAc) osoitti lähtö-bromidin puuttumisen ja päätuotteen (RfS0,21) ja sivutuot-15 teen (Rfs0,30). Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lisättiin etyyliasetaattia (150 ml), ja seos suodatettiin. Suodos väkevöitiin vakuumissa ruskeaksi öljyksi, jota hierrettiin Et0Ac:n kanssa. Seos suodatettiin, ja vakuumissa väkevöinnin jälleen suodos kromatografioitiin 20 (Waters Prep 500, silikageeli, 15 % MeOH/EtOAc), jolloin saatiin 2,75 g kellertävää öljyä.
Kromatografioitu vapaa emäs (3,88 g) liuotettiin etyyliasetaatti/dietyylieetteriseokseen, saatu seos suodatettiin kuohkean, liukenemattoman aineen poistamisek-25 si, ja suodos tehtiin happamaksi HCl/dietyylieetteriliuok-sella, kunnes pH oli 1 (pH-paperi). Saatu kiinteä aine kerättiin ja kuivattiin 55 °C:ssa, paineessa 400 Pa, jolloin saatiin 3,1 g beigen väristä kiinteää ainetta, sp. 219 - 222 eC. Uudelleenkiteyttäminen EtOH:sta (165 30 ml) antoi kuivauksen (78 eC/40 Pa) jälkeen 2,65 g kullanruskeita kiteitä, sp. 220 - 225 °C.
.8. Analyysi: laskettu c18H24N40S2*HC1:lle: 52'35 % c 6,10 % H 13,57 % N 8,58 % Cl 35 saatu: 52,10 % C 6,03 % H 13,41 % N 8,85 % Cl 44 8991 6
Esimerkki 36 3-[4-[1-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-4-piperatsi-nyyli]butyyli]-5,5-dimetyyli-4-tiatsolidinonihydrokloridi
Seosta, jossa oli 3-(4-bromibutyyli)-5,5-dimetyyli-5 4-tiatsolidinonia (3,50 g), 1-(1,2-bentsisotiatsol-3-yy-li)piperatsiinihydrokloridia (3,70 g), K2C03:a (6,34 g),
Nai:a (330 mg) ja asetonitriiliä (175 ml), kuumennettiin 95 eC:ssa (hauteen lämpötila) typpikehässä. 21 tunnin kuluttua TLC-analyysi (silikageeli, 5 % MeOH/CH2Cl2) 10 osoitti lähtöbromidin puuttumisen ja päätuotteen läsnäolon, Rf=0,33. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lisättiin etyyliasetaattia (150 ml), ja seos suodatettiin. Suodos väkevöitiin vakuumissa öljyksi, jota hierrettiin etyyliasetaatin kanssa. Seos suodatettiin jälleen, ja 15 väkevöinnin jälkeen suodos kromatografioitiin (Waters Prep 500, yksi silikageelikolonni, 3 % MeOH/CH2Cl2), jolloin saatiin 3,48 g viskoosia öljyä. Öljy liuotettiin dietyylieetteriin (500 ml), liuos suodatettiin kuohkean kiinteän aineen poistamiseksi, ja suodos tehtiin happamak-20 si HCl/dietyylieetteriliuoksella, kunnes pH oli 1 (pH-paperi). Saatu suola (3,23 g) uudelleenkiteytettiin etanoli/etyyliasetaattiseoksesta, jolloin saatiin 2,29 g valkoisia neulamaisia kiteitä, sp. 222 - 227 °C.
Analyysi: 25 laskettu C2oH28N4CB2*HC1:lle: 54>46 % c 6'63 % H 12,70 % N 8,04 % Cl saatu: 53,93 % C 6,73 % H 12,58 % N 8,57 % Cl
Esimerkki 37 3—[4—[1—(2-bentsotiatsolyyli)-4-piperatsinyyli]-30 butyyli]-5,5-dimetyyli-4-tiatsolidinoni
Seosta, jossa oli 3-(4-bromibutyyli)-5,5-dimetyyli- 4-tiatsolidinonia (3,42 g), l-(2-bentsotiatsolyyli)pipe-ratsiinia (3,10 g), i^CX^a (6,19 g), Nal:a (250 mg) ja asetonitriiliä, kuumennettiin 65 °C:ssa (hauteen lämpöti-35 la) typpikehässä. 19 tunnin kuluttua TLC-analyysi (5 % metanoli/dikloorimetaani) osoitti lähtöbromidin puut-
II
3991 6 45 tumisen ja päätuotteen läsnäolon, Rf=0,29. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lisättiin etyyliasetaattia (100 ml), ja seos suodatettiin. Suodos väkevöi-tiin vakuumissa kiinteäksi aineeksi, joka liuotettiin 5 uudelleen kuumaan etyyliasetaattiin, mikä sai aikaan kiinteän aineen saostumisen. Seos suodatettiin, ja suodos väkevöitiin vakuumissa likaisen valkoiseksi kiinteäksi aineeksi. Raakatuotteen kromatografiointi HPLC:lla (Waters Prep 500, yksi silikageelikolonni, 3 % metanoli/dikloori-10 metaani) antoi 4,05 g kiinteää ainetta, sp. 99,5 - 100,5 °C. Se uudelleenkiteytettiin dikloorimetaani/heksaaniseok-sesta, jolloin saatiin 2,83 g ohuita neulamaisia kiteitä, sp. 101 - 102 eC.
Analyysi:
15 laskettu C20H28N4OS2: He: 59*37 % C 6,98 % H 13,85 % N saatu: 59,29 % C 7,06 % H 14,01 % N
Esimerkki 38 3-[4-[1-(2-kinolinyyli)-4-piperatsinyyli]butyyli]- 4-tiatsolidinoni 20 Seosta, jossa oli 3-(4-bromibutyyli)-4-tiatsolidi- nonia (4,00 g), l-(2-kinolinyyli)piperatsiinia (3,94 g), I^COgia (6,97 g), Nai:a (230 mg) ja asetonitriiliä (150 ml), kuumennettiin 80 °C:ssa (hauteen lämpötila) typ-pikehässä. 19 tunnin kuluttua TLC-analyysi (silikageeli, 25 13 % MeOH/EtOAc) osoitti lähtöbromidin puuttumisen ja yhden päätuotteen läsnäolon, R£=0,19. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lisättiin etyyliasetaattia (100 ml), ja seos suodatettiin. Suodos väkevöitiin vakuumissa kiinteäksi aineeksi, ja hierrettiin EtOAc:n kanssa. 30 Seos suodatettiin jälleen liukenemattomien aineiden poistamiseksi, ja suodos väkevöitiin vakuumissa 6,32 g:ksi beigen väristä kiinteää ainetta. Raakatuotteen kromatograf iointi HPLC:lla (Waters Prep 500, yksi silikageelikolonni, 8 % MeOH/CH2Cl2) antoi 5,67 g kiinteää ainetta, 35 sp. 105 - 107 °C. Se uudelleenkiteytettiin etayyliasetaat-ti/sykloheksaaniseoksesta, jolloin saatiin 3,62 g likai- 8991 6 46 senvalkoisia kiteitä, sp. 106 - 107,5 eC.
Analyysi:
laskettu C2oH26N4OS:lle: 64,83 % C 7,07 % H 15,12 % N saatu: 64,78 % C 7,07 % H 15,18 % N
5 Esimerkki 39 5,5-dimetyyli-3-[4-[1-(2-kinolinyyli)-4-piperatsi-nyyli]butyyli]-4-tiatsolidinoni
Seosta, jossa oli 5,5-dimetyyli-3-(4-bromibutyyli)- 4-tiatsolidinonia (4,20 g), 1-(2-kinolinyyli)piperat-10 siinia (3,70 g), K2C03:a (6,55 g), Nal:a (200 mg) ja asetonitriiliä (150 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen (hauteen lämpötila 95 °C) N2-kehässä 20 tuntia. TLC-analyysi (silikageeli, 10 % MeOH/EtOAc) osoitti lähtö-bromidin puuttumisen ja yhden päätuotteen muodostumisen, 15 Rf=0,31. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja jätettiin seisomaan 44 tunniksi. Siihen lisättiin etyyliasetaattia (100 ml), ja saatu seos suodatettiin. Suodos väkevöitiin vakuumissa öljymäiseksi kiinteäksi aineeksi, joka liuotettiin uudelleen etyyliasetaattiin (200 ml), 20 mikä sai aikaan valkoisen kiiteän aineen saostumisen.
Seos suodatettiin omapainosuodattimella, ja suodos väkevöitiin likaisen valkoiseksi kiinteäksi aineeksi (6,86 g). Raakatuotteen kromatografiointi (Waters Prep 500, 1 . . silikageelikolonni, 10 % MeOH/EtOAc) antoi 4,22 g valkois- 25 ta kiinteää ainetta (Rf=0,26), sp. 107 - 111 °C. Se uudel-leenkiteytettiin etyyliasetaatti/heksaaniseoksesta (1:2), jolloin saatiin 2,83 g valkoisia kiteitä, sp. 110,5 - 111,5 eC.
Analyysi:
30 laskettu C22H30N4OS:lie: 66,29 % C 7,59 % H 14,06 % N saatu: 66,26 % C 7,61 % H 13,95 % N
Esimerkki 40 3-[4-[l-(l,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-4-piperatsi-nyyli]butyyli]-2,2-dimetyyli-4-tiatsolidinonihydrokloridi 35 Seosta, jossa oli 3-(4-bromibutyyli)-4-tiatsolidi- nonia (4,00 g), 1-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperat-
II
8991 6 47 siinia (3,62 g), I^COgta (7,25 g), Nai:a (400 mg) ja CH3CN:a (180 ml), kuumennettiin 80 °C:ssa, typpikehässä.
20 tunnin kuluttua TLC-analyysi (silikageeli, 5 % Me-OH/CH2CI2) osoitti lähtöbromidin puuttumisen ja päätuot-5 teen läsnäolon, Rf=0,40. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lisättiin Et0Ac:a (100 ml), ja seos suodatettiin. Suodos väkevöitiin vakuumissa öljyksi, joka liuotettiin EtOAcriin (150 ml), minkä seurauksena pieni määrä kiinteää ainetta saostui. Seos suodatettiin jälleen, ja 10 suodos väkevöitiin kellertävän ruskeaksi öljyksi. Öljy kromatografioitiin (Waters Prep 500, 1 silikageelikolonni, 4 % MeOH/CH2Cl2), jolloin saatiin 5,10 g kellertävää kiinteää ainetta.
Kiinteä aine (5,00 g) liuotettiin EtOAc:n (100 ml) 15 ja Et20:n (500 ml) seokseen, ja saatu samea liuos suodatettiin, jotta poistettaisiin pieni määrä ruskeaa kiinteää ainetta. Suodos tehtiin happamaksi HCl/Et20-liuoksella, kunnes pH oli 2. Saatu suola kerättiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,15 g likaisenvalkoista jauhetta, sp.
20 211 - 214 eC. 4,00 g:n näyte suolasta uudelleenkiteytet- tiin EtOH/etyyliasetaattiseoksesta, jolloin saatiin 2,92 ' j g valkoisia neulamaisia kiteitä, sp. 213 - 216 eC.
Analyysi: laskettu 25 C2oH28N4062*HCl:lle: 54,46 % C 6,63 % H 12,70 % N 8,04 % Cl saatu: 54,16 % C 6,66 % H 12,58 % N 8,10 % Cl
Esimerkki 41 3-[4- [ 1 — (2-bentsotiatsolyyli )-4-piperatsinyyli] -butyyli]-4-tiatsolidinoni ; 30 Seosta, jossa oli 3-(4-bromibutyyli)-4-tiatsolidi- : nonia (4,00 g), l-(2-bentsotiatsolyyliJpiperatsiinia (4,05 g), K2C03:a (7,01 g), Nai:a (250 mg) ja asetonit-riiliä (160 ml), kuumennettiin 93 eC:ssa (hauteen lämpötila) typpikehässä. 19 tunnin kuluttua TLC-analyysi (sili-35 kageeli, 5 % metanoli/dikloorimetaani) osoitti lähtöbromidin puuttumisen ja päätuotteen läsnäolon, Rf-0,26.
48 3991 6
Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lisättiin etyyliasetaattia (100 ml), ja seos suodatettiin. Suodos väkevöitiin vakuumissa kiinteäksi aineeksi, joka liuotettiin uudelleen etyyliasetaattiin, mikä sai aikaan kiinteän 5 aineen saostumisen. Seos suodatettiin jälleen, ja suodos väkevöitiin vakuumissa 6,43 g:ksi likaisen valkoista kiinteää ainetta. Raakatuotteen kromatografiointi HPLCilla (Waters Prep 500, 1 silikageelikolonni, 5 % metanoli/di-kloorimetaani) antoi 5,44 g likaisen valkoista kiinteää 10 ainetta. Näyte (3,08 g) tästä kiinteästä aineesta uudel-leenkiteytettiin dikloorimetaanin (15 ml) ja heksaanien (85 ml) seoksesta, jolloin saatiin 2,28 g kiteistä kiinteää ainetta, sp. 111 - 112 °C.
Analyysi:
15 laskettu C18H24N4OS2: He: 57,42 % C 6,42 % H 14,88 % N saatu: 57,36 % C 6,38 % H 14,83 % N
Esimerkki 42 3-[4-[1-(3-isokinolinyyli)-4-piperatsinyyli]butyy-li]-5,5-dimetyyli-4-tiatsolidinoni 20 Seosta, jossa oli 3-(4-bromibutyyli)-4-tiatsolidi- nonia (4,00 g), 1-(3-isokinolinyyli)piperatsiinia (3,53 g), K2C03:a (6,22 g), Nai:a (300 mg) ja asetonitriiliä (190 ml), kuumennettiin 75 °C:ssa (hauteen lämpötila) N2-kehässä. 16 tunnin kuluttua TLC-analyysi (silikageeli, 25 40 % EtOAc/heksaani) osoitti lähtöbromidin puuttumisen ja päätuotteen Rf-arvolla 0,22 (silikageeli, 5 % MeOH/CH2-Cl2). Reaktioseos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja suodatettiin, epäorgaanista kiiteää ainetta pestiin kuumalla etyyliasetaatilla, ja pesuliuos yhdistettiin 30 yllä mainittuun suodokseen, ja väkevöitiin vakuumissa vihreäksi kiinteäksi aineeksi. Kiinteää ainetta hierrettiin kuuman etyyliasetaatin (300 ml) kanssa, ja seos suodatettiin. Suodos väkevöitiin vakuumissa kiinteäksi aineeksi, joka kromatografioitiin (Waters Prep 500, 1 35 silikageelikolonni, 5 % MeOH/CH2Cl2), jolloin saatiin 5,10 g vihreää kiinteää ainetta. Tämä kiinteä aine uudel-
II
'3991 6 49 leenkiteytettiin dikloorimetaanin ja heksaanien seoksesta, jolloin saatiin 2,99 g vaalean vihreitä kiteitä, sp. 145 - 146,5 °C.
Analyysi:
5 laskettu C22H30N4OS:lle: 66,29 % C 7,59 % H 14,06 % N saatu: 66,45 % C 7,60 % H 14,00 % N

Claims (9)

50 3 9 916 Patent t ivaat imukset
1, Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-[4-( l-substituoitu-4-piperatsinyyli )butyyli]-4-tiatsolidi-5 nonien valmistamiseksi, joilla on kaava I (°) n V » * V .S yZ 10 V—N /-V ° \e*ji4-K m—a W 15 jossa n on 0 tai 1; A on —, jOO",w’» XjO-,o>» 20 ^ ^ N „11 H- (S) tai ΐΐ I] '-LiTJjn , joissa X, Y, Z, U, V, ; ' m W, Q, SjaT kukin on vety, halogeeni, alempi alkyyli, hydroksi, nitro, alempi alkoksi, amino, syano tai trifluo-. ·. 25 rimetyyli, m on 1 tai 2; R3 ja R2 on kumpikin erikseen vety, alempi alkyyli tai aryyli tai vaihtoehtoisesti R3 + R2 muodostavat yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, sykiopentaani-, sykloheksaani-, syklohep-taani-, pyraani-, tiopyraani-, pyrrolidiini- tai piperi-30 diinirenkaan; R3 ja R4 on kumpikin erikseen vety tai alempi alkyyli tai vaihtoehtoisesti R3 + R4 muodostavat yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, syk-lopentaani-, sykloheksaani-, sykloheptaani-, pyraani-, tiopyraani-, pyrrolidiini- tai piperidiinirenkaan, jol-35 loin termi aryyli tarkoittaa substituoimatonta fenyyliryh- II 51 8991 6 mää tai fenyyliryhmää, joka on substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella substituentilla, joista kukin erikseen on alempi alkyyli, alempi alkoksi, hydroksi, halogeeni, alempi alkyylitio, syano, amino tai trifluorimetyyli, tai 5 niiden farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) annetaan yhdisteen, jolla on kaava III (°) n 10 *2 I R o^~WxBr 15 jossa n, Rt, R2, R3 ja R4 ovat kuten määriteltiin, reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava IV
20 IV jossa A on kuten määriteltiin, tai b) mahdollisesti annetaan kaavan I mukaisen yhdis-25 teen, jossa n on 0, reagoida niin, että saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 1.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että n on 0.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, • '30 tunnettu siitä, että Rx, R2, R3 ja R4 kukin erikseen on vety, alempi alkyyli tai aryyli ja A on radikaali · x0 <s>»tai joissa X, S ja T ovat kuten määriteltiin. : 35 8991 6 52
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rx, R2, R3 ja R4 kukin erikseen on vety, metyyli tai fenyyli ja A on radikaali 5. siC^l tai —^TX ' jossa X on metyyli, metoksi. Cl, F tai CF3.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-metyyli-3-[4-[l-(4- 10 fluorifenyyli)-4-piperatsinyyli]butyyli]-4-tiatsolidinoni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-[4-[l-(3-metyylife-nyyli)-4-piperatsinyyli]butyyli]-4-tiatsolidinoni tai sen 15 farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-[4-[l-(2,3-dimetyy-lifenyyli)-4-piperatsinyyli]butyyli]-4-tiatsolidinoni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 3-[4-[l-(4-kloorife-nyyli)-4-piperatsinyyli]butyyli]-4-tiatsolidinoni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-•. .25 n e t t u siitä, että valmistetaan 3- [4-[ 1 — (1,2-bents-isotiatsol-3-yyli)-4-piperatsinyyli]butyyli]-5,5-dimetyy-li-4-tiatsolidinoni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. Il 8991 6 53
FI885332A 1987-11-20 1988-11-17 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/4-(1-substituerade-4-piperazinyl)butyl/-4-tiazolidinoner FI89916C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12362287A 1987-11-20 1987-11-20
US12362287 1987-11-20

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI885332A0 FI885332A0 (fi) 1988-11-17
FI885332A FI885332A (fi) 1989-05-21
FI89916B true FI89916B (fi) 1993-08-31
FI89916C FI89916C (fi) 1993-12-10

Family

ID=22409774

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI885332A FI89916C (fi) 1987-11-20 1988-11-17 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/4-(1-substituerade-4-piperazinyl)butyl/-4-tiazolidinoner

Country Status (20)

Country Link
US (5) US4933453A (fi)
EP (1) EP0316723B1 (fi)
JP (1) JP2617546B2 (fi)
KR (1) KR0130976B1 (fi)
AT (1) ATE81123T1 (fi)
AU (1) AU624092B2 (fi)
CA (1) CA1317955C (fi)
DE (1) DE3875073T2 (fi)
DK (1) DK645688A (fi)
ES (1) ES2052675T3 (fi)
FI (1) FI89916C (fi)
GR (1) GR3006698T3 (fi)
HU (1) HU206709B (fi)
IE (1) IE62229B1 (fi)
IL (1) IL88414A (fi)
NO (1) NO176143C (fi)
NZ (1) NZ226999A (fi)
PH (1) PH27330A (fi)
PT (1) PT89020B (fi)
ZA (1) ZA888651B (fi)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0316723B1 (en) * 1987-11-20 1992-09-30 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-[4(1-Substituted-4-piperazinyl)butyl]-4-thiazolidinones a process for their preparation and their use as medicaments
US5801186A (en) 1987-11-20 1998-09-01 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds
WO1991000863A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-24 Pfizer Inc. Heteroaryl piperazine antipsychotic agents
HU205092B (en) * 1989-11-24 1992-03-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5216002A (en) * 1989-12-21 1993-06-01 Eli Lilly And Company Method of treating inflammatory bowel disease
US5034392A (en) * 1990-04-16 1991-07-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 4-(3-(4-oxothiazolidinyl)butynylamines
US5041445A (en) * 1990-05-21 1991-08-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-[1-thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-1H-indazoles
US5045546A (en) * 1990-10-26 1991-09-03 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 8-azabicyclo[3.2.1]octylalkylthiazolidines
US5130315A (en) * 1991-01-10 1992-07-14 Raymond R. Wittekind 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes
US5194436A (en) * 1991-01-10 1993-03-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes
US5240927A (en) * 1992-05-19 1993-08-31 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzo[β]thiophen-3-yl piperazines as antipsychotic agents
AU664084B2 (en) * 1992-06-03 1995-11-02 Ciba-Geigy Ag Novel thiosemicarbazonic acid esters
US5272148A (en) * 1992-09-09 1993-12-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Heteroarenylpiperazines
EP0635506A4 (en) * 1993-02-04 1995-04-12 Meiji Seika Co CONNECTION WITH ANTIPSYCHOTIC EFFECT.
US5391570A (en) * 1993-10-14 1995-02-21 Bristol-Myers Squibb Aminomethyl-benzodioxane and benzopyran serotonergic agents
CA2157348A1 (en) * 1994-09-01 1996-03-02 Aventis Pharmaceuticals Inc. 3-¬4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl|-4-thiazolidinone and related compounds
KR960022486A (ko) * 1994-12-29 1996-07-18 김준웅 신규 티아졸리딘-4-온 유도체
ES2170177T3 (es) * 1995-03-17 2002-08-01 Aventis Pharma Inc Benzotienilpiperazinas sustituidas, su uso como medicamentos y procedimientos para su preparacion.
KR970032857A (ko) * 1995-12-29 1997-07-22 김준웅 약제 조성물
US5880121A (en) * 1996-01-05 1999-03-09 Hoechst Marion Roussel Inc. 4,5-dihydronaphth (1,2-c) isoxazoles and derivatives thereof
ZA9711376B (en) * 1996-12-20 1998-07-21 Lundbeck & Co As H Indole or dihydroindole derivatives
US6506751B1 (en) 1999-11-12 2003-01-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazolidinone compounds useful as chemokine inhibitors
US7049146B2 (en) * 2000-11-14 2006-05-23 Facet Analytical Services And Technology, Llc Calibration standards, methods, and kits for water determination
US7122376B2 (en) * 2001-11-01 2006-10-17 Facet Analytical Services And Technology, Llc Calibration standards, methods, and kits for water determination
CA2453633A1 (en) * 2001-07-16 2003-01-30 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted thiazolidinones and the use thereof
WO2004027361A1 (en) * 2002-09-17 2004-04-01 University Of Virginia Patent Foundation Remote temperature sensing of small volume and related apparatus thereof
EA017351B1 (ru) * 2007-03-29 2012-11-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фармвинг" Средство противогистаминного антиаллергического действия и способ его получения
EP2350002A1 (en) * 2008-10-02 2011-08-03 Abbott Laboratories Novel compounds as calcium channel blockers
WO2011115813A1 (en) * 2010-03-18 2011-09-22 Abbott Laboratories Lactam acetamides as calcium channel blockers

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2520179A (en) * 1949-02-02 1950-08-29 Sterling Drug Inc 4-thiazolidones and a method for preparation thereof
JPS51125389A (en) * 1975-04-09 1976-11-01 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd A process for preparing heterocyclic compovnds
US4456756A (en) * 1981-08-03 1984-06-26 Mead Johnson & Company Spirothiazolidinyl piperazine derivatives
US4411901A (en) * 1981-12-23 1983-10-25 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4619930A (en) * 1985-01-16 1986-10-28 Bristol-Myers Company Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use
GB8512163D0 (en) * 1985-05-14 1985-06-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Oxothiazolidine compound
EP0316723B1 (en) * 1987-11-20 1992-09-30 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-[4(1-Substituted-4-piperazinyl)butyl]-4-thiazolidinones a process for their preparation and their use as medicaments
US5041445A (en) * 1990-05-21 1991-08-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-[1-thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-1H-indazoles

Also Published As

Publication number Publication date
IE883463L (en) 1989-05-20
ZA888651B (en) 1989-09-27
JPH01160975A (ja) 1989-06-23
FI89916C (fi) 1993-12-10
ATE81123T1 (de) 1992-10-15
PH27330A (en) 1993-06-08
AU2569488A (en) 1989-05-25
IL88414A (en) 1993-07-08
US4933453A (en) 1990-06-12
CA1317955C (en) 1993-05-18
KR0130976B1 (ko) 1998-04-16
DE3875073T2 (de) 1993-03-11
NO885152L (no) 1989-05-22
ES2052675T3 (es) 1994-07-16
FI885332A0 (fi) 1988-11-17
US5229388A (en) 1993-07-20
GR3006698T3 (fi) 1993-06-30
US5037984A (en) 1991-08-06
KR890008137A (ko) 1989-07-10
NZ226999A (en) 1991-05-28
HU206709B (en) 1992-12-28
DK645688A (da) 1989-05-21
IL88414A0 (en) 1989-06-30
PT89020A (pt) 1988-12-01
HUT54149A (en) 1991-01-28
NO885152D0 (no) 1988-11-18
AU624092B2 (en) 1992-06-04
NO176143C (no) 1995-02-08
US5371087A (en) 1994-12-06
PT89020B (pt) 1993-02-26
DK645688D0 (da) 1988-11-18
EP0316723B1 (en) 1992-09-30
DE3875073D1 (fi) 1992-11-05
IE62229B1 (en) 1995-01-11
EP0316723A1 (en) 1989-05-24
NO176143B (no) 1994-10-31
FI885332A (fi) 1989-05-21
JP2617546B2 (ja) 1997-06-04
US5136037A (en) 1992-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI89916B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/4-(1-substituerade-4-piperazinyl)butyl/-4-tiazolidinoner
FR2569404A1 (fr) Nouveaux derives de 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine, compositions pharmaceutiques contenant de tels composes et leurs procedes de preparation
HU214032B (en) Process for producing benzoisothiazole and benzoisoxazole-3-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US4780466A (en) Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides
FI78103B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11-substituerade 5h,11h-pyrrolo/2,1-c//1,4/ bensoxazepiner.
IE912976A1 (en) 6,7-Dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5H)-ones and -ols,¹a process for their preparation and their use as¹medicaments
EP0599240B1 (en) Indole-7-carboxamide derivatives as analgesics
FR2705346A1 (fr) Nouveaux dérivés de pipéridinyl thio indole, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment comme antalgiques .
FI94757B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-/1-tiatsolidinyylibutyyli-4-piperatsinyyli/-1H-indatsolien valmistamiseksi
HU195200B (en) Process for producing oxo-thiazolidine compounds and pharmaceutical preparations comprising the same
US5801186A (en) 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds
FI103970B (fi) Menetelmä kivun lievittämiseen sekä ihotautien ja muistin toimintahäiriöiden hoitoon tarkoitettujen 3-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-4-pyridiiniamiinien ja näiden johdannaisten valmistamiseksi
US5053508A (en) Fused heterotricyclic imides with psychotropic activity and intermedrates thereof
US4826846A (en) Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides to treat anxiety
US5034392A (en) 4-(3-(4-oxothiazolidinyl)butynylamines
EP0699675A2 (en) 3-(4-(1-Substituted-4-piperazinyl)butyl)-4-thiazolidinone and related compounds
FR2640975A1 (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC.

MM Patent lapsed

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL INC., INC.