HU206709B - Process for producing new 3-/4-/1-substituted-4-piperazinyl/-butyl/-4-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing new 3-/4-/1-substituted-4-piperazinyl/-butyl/-4-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU206709B
HU206709B HU885964A HU596488A HU206709B HU 206709 B HU206709 B HU 206709B HU 885964 A HU885964 A HU 885964A HU 596488 A HU596488 A HU 596488A HU 206709 B HU206709 B HU 206709B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
thiazolidinone
piperazinyl
butyl
ethyl acetate
formula
Prior art date
Application number
HU885964A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT54149A (en
Inventor
Nicholas J Hrib
John Gerard Jurcak
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of HUT54149A publication Critical patent/HUT54149A/hu
Publication of HU206709B publication Critical patent/HU206709B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 3-[4-(l-szubsztituált-4-piperazinil)-butil]-4-tiazo!idinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Felismertük, hogy az új (I) általános képletű 4-tiazolidinon-származékok - a képletben n értéke 0 vagy 1,
A adott esetben egy vagy kettő 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy halogénatommal vagy trifluormetil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-tiocsoporttal helyettesített fenilcsoport, helyettesítetlen pirimid-2-ilcsoport, helyettesítetlen kinolin-2-ilcsoport, helyettesítetlen izokinolin-3-ilcsoport, a benzolgyűrűjén adott esetben egy halogénatommal helyettesített l,2-benztiazol-3-ilcsoport vagy helyettesítetlen benztiazol-2-ilcsoport,
R, és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, vagy az egyik fenilcsoportot is jelenthet, vagy együtt ciklopentán-, ciklohexán- vagy cikloheptángyűröt alkotnak azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak továbbá
Rj és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent antipszichotikus, fájdalomcsillapító, görcsoldó és szorongásoldó hatásúak.
A szakember számára érthető, hogy a leírásban és az igénypontokban egy adott kémiai képlet vagy név alatt az összes sztereoizomert, optikai izomert és geometriai izomert - ha ilyen izomerek léteznek továbbá az adott vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit és szolvátjait, például hidrátjait értjük.
A fenti helyettesítő-jelentések kapcsán említett alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek, példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil- és az egyenes vagy elágazó láncú pentil- és hexilcsoportokat.
A helyettesítő-jelentések kapcsán említett alkoxicsoportok is egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. így például megemlíthetjük a metoxi-, etoxi-, npropoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi- és az egyenes vagy elágazó láncú pentoxi- és hexoxicsoportokat.
„Halogénatom” kifejezés alatt fluor-, klór-, brómvagy jódatomot értünk.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében a következőkben ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő. Ezeknél az eljárásoknál n, A, továbbá R, - R4 jelentése a korábban megadott, ha csak másképpen nem jelezzük.
A) lépés
Ha valamely (II) általános képletű vegyületet 1,4dibróm-butánnal reagáltatunk, akkor egy megfelelő (III) általános képletű köztiterméket kapunk. A reagáltatást az A) reakcióvázlatban ábrázoljuk.
A reagáltatás során jellegzetesen úgy járunk el, hogy egy alkalmas közegben, így például dimetilformamidban vagy tetrahidrofuránban bázis, így például kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid vagy nátriumhidrid jelenlétében 23 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
B) lépés
Ebben a lépésben valamely (III) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amikor az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (V) általános képletű vegyületek valamelyikét kapjuk. A reagáltatást a B) reakcióvázlatban mutatjuk be.
A reagáltatás során jellegzetesen úgy járunk el, hogy egy alkalmas közegben, így például vízmentes acetonitrilben savmegkötő anyag, így például káliumkarbonát vagy nátrium-karbonát és kis mennyiségű kálium-jodid vagy nátrium-jodid jelenlétében 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
C) lépés
Valamely (V) általános képletű vegyületet egy alkalmas oxidálószerrel, így például nátrium-perjodáttal az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (VI) általános képletű vegyületek valamelyikévé oxidáljuk. A reagáltatást a C) reakcióvázlatban ábrázoljuk.
A reagáltatás során jellegzetes módon úgy járunk el, hogy egy alkalmas közegben, így például tetrahidrofuránban -10 °C és 23 °C között dolgozunk.
D) lépés
Valamely (III) általános képletű köztiterméket a C) lépésben ismertetett módszerrel lényegében azonos módon valamely (VII) általános képletű köztitermékké oxidálhatjuk a D) reakcióvázlatban bemutatott módon.
E) lépés
Valamely (VII) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltathatunk a B) lépésnél ismertetett módszerrel lényegében azonos módon az E) reakcióvázlatban ábrázoltak szerint, valamely (VI) általános képletű terméket kapva.
F) lépés
Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet valamely (X) általános képletű arofoás vegyülettel - ebben a képletben P jelentése hidrogénatom - reagáltatunk, egy (VIII) általános képletű köztiterméket kapva. A reagáltatást a F) reakcióvázlatban mutatjuk be.
A reagáltatás során jellegzetesen úgy járunk el, hogy kénsav vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében -10 °C és 23 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
G) és H) lépés
Az előző lépés alternatívájaként előállíthatjuk a (XI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében a -R- kétvegyértékű csoport a spiro-helyzetű szénatommal együtt ciklopentán-, ciklohexán- vagy cikloheptán-gyűrűt képez a következőképpen.
HU 206 709 Β
Először valamely (Ha) általános képletű 4-tiazolidinon-származékot terc-butil-dimetil-szilil-kloriddal reagáltatunk egy alkalmas oldószerben, így például diklór-metánban alkalmas hőmérsékleten, így például 20-30 °C-on, amikor egy (XII) és egy (XHI) általános képletű vegyület elegyét kapjuk. Jellegzetesen a (XII) és (XIII) általános képletű vegyületek közötti mólarány mintegy 70:30. Ezt a reagáltatást a G) reakcióvázlatban mutatjuk be.
Az előző lépésben kapott reakcióelegyet ezután lítium-bisz(trimetil-szilil)-amiddal és valamely (XIV) általános képletű vegyülettel - az utóbbi képletben R jelentése a korábban megadott, míg Hal jelentése bróm- vagy jódatom - reagáltatjuk alkalmas közegben, például tetrahidrofuránban alacsony hőmérsékleten, például -75 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten, egy (XI) általános képletű vegyületet kapva. Ezt a reagáltatást a H) reakcióvázlatban mutatjuk be.
Ha egy (XIV) általános képletű vegyület helyett valamely R5-Hal általános képletű monobromidot vagy monojodidot - ebben a képletben R5 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - használunk, akkor egy (XV) általános képletű vegyületet kapunk. Ezt a reagáltatást az I) reakcióvázlatban mutatjuk be.
J) és K) lépés
A G) lépés alternatívájaként eljárhatunk úgy is, hogy valamely (Illa) általános képletű vegyületet lítium-bisz(trimetil-szilil)-amiddal és valamely (XIV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk a G) lépésnél megadott módon, amikor egy (XVI) általános képletű vegyületet kapunk. Ezt a reagáltatást a J) reakcióvázlatban ábrázoljuk.
Hasonló módon, ha valamely (XIV) általános képletű vegyület helyett valamely R—Hal általános képletű vegyületet használunk, akkor egy (XVII) általános képletű vegyületet kapunk. Ezt a reagáltatást a K) reakcióvázlatban mutatjuk be.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek antipszichotikus ágensek. Az antipszichotikus aktivitást az úgynevezett „mászó egér” teszttel határozhatjuk meg, Protais, P. és munkatársai által a Psychopharmacol., 50., 1 (1976), valamint Costall, B. által az Eur. J. Pharmacol., 50, 39 (1978) szakirodalmi helyeken ismertetett módszerekhez hasonló módon.
A tesztben kísérleti állatként 23-27 g tömegű, CK1 törzsbéli hím egereket használtunk standard laboratóriumi körülmények között. Az egereket egyenként elhelyezzük 100 mmxlOO mmx250 mm méretű, drótból font ketrecekben, majd 1 órán át hagyjuk őket az új környezetükhöz adaptálódni, illetve explorálni. Ezt követően szubkután 1,5 mg/kg dózisban apomorfint injektálunk. Ez a dózis biztosítja azt, hogy mindegyik egyed 30 percen át mászó tevékenységet folytat. Az antipszichotikus aktivitásra vizsgálandó vegyületeket 10 mg/kg tesztelési dózisban injektáljuk intraperitoneálisan 30 perccel az apomorfin beadagolását megelőzően.
A mászási tevékenység kiértékelése céljából az apomorfin beadását követő 10., 20. és 30. percben három megfigyelést végzünk a következő skála szerint:
Mászási viselkedés Érték mancs a padlózaton (nincs mászási tevékenység) 0 mancs az oldalfalon (felemelkedés) 1 mancs az oldalfalon (teljes mászás) 2
Az apomorfin injektálását megelőzően állandóan mászó egereket a kísérletből kihagyjuk. Az apomorfin hatására teljesen kifejlődő mászási viselkedés esetében az állatok a ketrec oldalfalán függenek, lényegében mozdulatlanul, hosszabb időszakon át. Ezzel ellentétben a csupán a motoros tevékenységnek megfelelő mászási tevékenység rendszerint csak néhány másodpercen át tart.
Az előzőekben említettek szerint megállapított értékeket az egyes egerekre összegezzük (a maximális érték = 6 három leolvasás összegezéseként), és a kontrollcsoport (intraperitoneálisan beadott hordozóanyag és szubkután beadott apomorfin) összértékét tekintjük 100%-nak. Néhány találmány szerinti vegyület esetében a lineáris regressziós analízises módszerrel 95%-os megbízhatósági határok mellett számított ED50-értékeket adunk meg az 1. táblázatban.
1. táblázat
Kísérleti vegyület Antipszichotikus aktivitás (mászó egér kísérlet) ED5o (mg/kg intraperitoneálisan)
3-{4-[l -(2-metoxi-feniI)-4-piperazin i I]-buti 1 >-4-tiazolidion 12,7
2,2-dimetiI-3-{4-[l-(2-metoxi-fenil)-4-piperazinil]-butil }-4-tiazolidinon-hidroklorid-hidrát 21,9
3-{4-[l -(3-trifluormetil-fenil)-4- piperazinil]-butil}-4-tiazolidinon- hidroklorid-hemihidrát 19,3
3-{4-[l -(2-metoxi-fenil)-4-piperázinil)-butiI)-5-metil-4-tiazolidinon-oxalát 12,0
3-{4-[l-(2-metil-fenil)-4-piper- azinil]-butil}-4-tiazolidinon- hidroklorid 13,0
2,2-dimetil-3-{4-[l-(3-metil-fenil)-4-piperaziniI j-butil }-4-tiazolidinon-dihidroklorid 16,7
3- {4-[l-(l,2-benzizotiazol-3-il)- 4- piperazinil]-butil)-5,5-dimetil4-tiazolidinon-hidroklorid 1,4
Clozapine 8,1
Sulpiride (Referenciavegyületek) 14,5
HU 206 709 Β
Antipszichotikus hatást érhetünk el, ha valamely találmány szerinti eljárással előállított vegyületet ilyen kezelést igénylő egyednek adunk be napi 0,01— mg/testtömegkg orális, parenterális vagy intravénás dózisban. Egy különösen előnyös hatásos mennyiség a napi 25 mg/testtömegkg. Szakember számára azonban érthető, hogy a konkrét esetben alkalmazott dózis számos tényezőtől függ, mely tényezők alapján állapítja meg az orvos az adott dózist.
Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók továbbá mint fájdalomcsillapítók, minthogy képesek emlősöknél a fájdalmat csökkenteni. A vegyületeknek ezt az aktivitását egereknél a 2-fenil-l,4-benzokinon által kiváltott rángási tesztben (PQW) - mely teszt a Proc. Soc. Exptl. Bioi, Med., 95. 729 (1957) szakíró- 15 dalmi helyről ismert, standard módszer fájdalomcsillapító hatás vizsgálatára - vizsgálhatjuk.
2. táblázat 20
Fájdalomcsillapító hatás
Kísérleti vegyület PQW ED50(mg/kg szubkután)
2-metil-3-{4-[2-(4-fIuor-feníl)-4-piperazinil]-butil }-4-tiazolidinon-hidroklorid 1,2
3-{4-[l-(4-klór-fenil)-4-piperazinil]-bu- til}-4-tiazolidinon-hidroklorid 2,2
3-{4-[l-(3-metoxi-fenil)-4-piperazinil]butil }-4-tiazolidinon-hidroklorid 4,3
3-{4-[l-(2,3-dimetil-fenil)-4-píperazinil]-butil }-4-tiazolidinon-hidroklorid 2,1
Kísérleti vegyület PQW ED50(mg/kg szubkután)
3-{4-[l-(4-fluor-fcnil)-4-pSperazinil]-bu- til}-4-tiazolidinon 2,9
3-{4-[1-(3-metil-feniI)-4-piperazinil]- butil}-4-tiazolidinon-hidroklorid 1,0
3-{4-[l-(2-metoxi-fenil)-4-piperazmil]- butil}-1,4-dioxo-tiazolidin 13,2
Pentazocine (Referenciavegyület) 1,3
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek görcsoldóként is hasznosíthatók. A vegyületek hatását az úgynevezett szupramaximális elektrosokk-vizsgálatban (angolszász rövidítéssel: SES) mutathatjuk ki. 18-30 g-os hím egerekből álló kísérleti csoportokat használunk. A hatóanyagot desztillált vízzel készítjük elő, és ha oldhatatlan, felületaktív anyagot adagolunk. A kontrollcsoport csak a hordozót kapja. A hatóanyagokat rutinszerűen intraperitoneálisan adjuk be. A dózistérfogat 10 ml/kg.
Az állat szemeire olyan egyenáramú sokkoló kilépő érintkezőit helyezzük, amely 300 milliszekundumos, 206 V feszültségű jeleket bocsát ki. Az érintkezőkkel való érintkezési pontoknál az állat szemét elektródpasztával vonjuk be.
Egy adott vegyületet akkor tekintünk védelmet nyújtónak, ha az állat nem fejt ki feszítőizom-tónust. A védelmet mint a hordozóanyaggal kezelt kontrolihoz képest normalizált százalékos gátlást fejezzük ki.
Normalizált %-os gátlás =
Védett Rx Védett kontroll Vizsgált Rx_Vizsgált j Védett kontroll Vizsgált kontroll kontroll x 100
Idő-válaszgörbét veszünk fel csoportonként hat ki- 40 sérleti állatot használva. Az állatokat a hatóanyag beadása után 30, 60 és 120 perccel vizsgáljuk. Ha a korábbi vizsgálatok indokolják, további időpontokban is vizsgálatokat végzünk.
Ha a csúszásaktivitási időt meghatároztuk, dózisvá- 45 laszt váltunk ki, az adott időszakaszban csoportonként 10 állatot alkalmazva. Az ED50-értéket és a 95%-os megbízhatósági intervallumot komputerizál! probitanalízissel számítjuk ki.
Néhány, a találmány szerinti eljárással előállított ve- 50 gyület görcsoldó aktivitását a 3. táblázatban adjuk meg.
3. táblázat
Görcsoldó hatás (SES)
Kísérleti vegyület EDJn (mg/kg intraperitoneális)
5-fenil-3-{4-[l-(3-trifluormetil-fenil)-4- piperazinil]-butil}-4-tiazolidinon-oxalát 14,4
Kísérleti vegyület ED50 (mg/kg intraperitoneális)
5,5-dimetil-3-{4-[l -(3-trifluormetil-fe- nil)-4-piperazinil]-butil}-4-tiazolidinon- hidroklorid 37,3
Chlorodiazepoxide (Referenciavegyület) 8,0
A találmány szerinti vegyületek hatásosak szorongáscsökkentőként is. A vegyületek hatásának bemutatására a kötött idejű (fixed ratio = FR) konfliktusparadigmát alkalmazzuk.
Ezt a teszteljárást a vegyületek szorongáscsökkentő hatásának igazolására alkalmazzák. A kötött idejű (FR) konfliktus paradigmával közvetlenül bizonyítható a szorongásnak a hatóanyag által kiváltott csökkenése. A módszer a következőképpen jellemezhető:
HU 206 709 Β
Módszer:
A FR-konfliktus-paradigmát Davidson és Cook írták le a „Trifluoroperazine-hidroklorid és amobarbital együttes alkalmazásának hatása a büntetett viselkedésre patkányokon” című cikkükben a Psychopharmacologia, 75, 159-168 (1969) szakirodalmi helyen. Kísérleti alanyként hím patkányokat alkalmazunk. Az állatok elhelyezése önálló ketrecekben történik, táplálék és víz ad libitum áll rendelkezésre mindaddig, míg a tréning megkezdése előtti 300-400 g tömeget el nem érik. A táplálékot az állatoktól folyamatosan úgy vonjuk meg, hogy tömegük kb. az eredetinek 80%-ára csökkenjen, és ezt ezen a szinten tartjuk csökkentett táplálékmennyiség adásával.
A programvezérlő és tesztelő berendezés Coulbom Instrument sokkolókból és BRS/LVE ketrecekből áll, melyek hangcsillapított kamrában kerülnek elhelyezésre. A kísérleti adatokat számítógép tárolja, mely egyben ellenőrzi a táplálék és a sokk adását. A ketrecek felszereléséhez megvilágítás, pedál, jelzőfény, folyadékadagoló, hangszóró és rácsos padlózat tartozik, ez utóbbi csatlakoztatva van a sokkoló berendezéshez. Édesített tartós tej adása a folyadékadagolón keresztül szolgál mint pozitív megerősítés valamennyi kísérleti állat esetében.
Az állatokat a tejjutalomért történő pedálnyomási reakcióra két különböző válasz-jutalom-szakaszban tanítjuk. A szorongás- vagy „konfliktus”-szakaszban (hang és jelzőfény bekapcsolása egyaránt jelzi) a tejadagoló minden ötödik pedálnyomásra működik (FR-5 megerősítési program). Ugyanakkor ebben a szakaszban minden ötödik pedálnyomást a rácspadlózaton keresztül a lábra adott 40 msec időtartamú averzív sokk kísér. Ez a helyzet „konfliktust” alakít ki 1. a tej mint jutalom könnyű elérése és 2. a lábra adott fájdalmas sokk között. A konfliktus-szakasz időtartama három perc.
A paradigma másik szakaszában a tejadagolót a pedálnyomás 8 és 60 másodperc között változó időszakasz elteltével hozza működésbe, mégpedig átlagosan egy jutalom 30 másodpercenként (VI-30 sec). A vizsgálat VI. szakaszában, mely 4 perc időtartamú, sohasem alkalmazunk sokkot.
A vizsgálati eljárás hat (sokkmentes) VI. szakaszt tartalmaz, melynek során a megerősítés korlátozottan érhető csak el. Minden VI. szakaszt 3 perces FR-konfliktus-szakasz követ, melyben a megerősítés állandóan elérhető, de ez mindig együttjár a lábra adott averzív sokkal.
A sokk-szintet minden állatra úgy állítjuk be, hogy a teljes teszt során az FR-válaszok összességében 10nél több és 40-nél kevesebb pedálnyomást érjenek el. A patkányok hetente 2-3 napon kerülnek vizsgálatra. A hatóanyag alkalmazására a kritérium szintjének ellenőrzését követő napon kerül sor. A kezelést követően a teljesítményt az előző napi kontroll vizsgálattal vetjük össze. A VI. válaszok a hatóanyag által létrehozott általános csökkentő hatás értékelésére használhatók, míg az FR-válaszok a szorongácsökkentő hatás értékelésére, amit az FR-konfliktus-szakaszban a megnövekedett válaszadó jelez.
Valamennyi vizsgált hatóanyagot intraperitoneális injekció vagy szájon át történő intubáció útján juttatjuk be 1,0 cm3/kg mennyiségben és a vizsgálatra általában
i.p. alkalmazás esetén 1,5 órával, szájon át történő alkalmazás esetén 60 perccel később kerül sor.
Szorongáscsökkentő hatóanyag a FR-konfliktusban adott válaszok számát növeli. A VI. szakaszban bekövetkező válaszok száma is növekedhet. Az állatok kontroll VI- és FR-válaszaránya, valamint a szorongáscsökkentő hatóanyagok eltérő dózisaira adott válasza különböző. A válaszoknak ez az egyéni különbözősége nem teszi lehetővé csoportátlagok képzését és az ED50 megbízható kiszámítását. A standard screenelő eljárásban legalább három patkányt alkalmazunk, melyek előzetesen a standard hatóanyagra pozitív nyugtató hatást mutattak, a hatóanyag dózisának megfelelően teszteljük a kísérleti hatóanyagot. Amennyiben nem nő a megfigyelt FR-válaszok száma és a Vl-válaszok nem csökkennek hatékonyan az általános csökkentést jelezve, az állatokat újra teszteljük a következő héten egy nagyobb dózissal. Legalább egy kísérleti állat esetében kell hogy az FR-válasz szignifikánsan emelkedjen ahhoz, hogy a hatóanyag pozitív hatását jelezze. A hatóanyag hatását az FR-konfliktus arányával (hatóanyag/kontroll) fejezzük ki.
A találmány szerinti néhány hatóanyagra vonatkozó vizsgálati eredményeket a 4. táblázat mutatja be.
4. táblázat
Kísérleti vegyület Dózis FR-konfliktus-ará- nyok (hatóanyag/kontroll)
válaszok jutalom
2,2-dimetil-3-{4-[l-(3-metilmerkapto-fenil)-4-piperazinil] -butil }-4-tiazol idinon-hidroklorid 10 2,7 3,6
5,5-dimetil-3-{4-[l-(3-trifIuormetil-fenil)-4-piperazin il]-butil }-4-tiazolidinon-hidroklorid 20 1,8 2,2
diazepam (ismert vegyület) (referenciavegyület) 15 4,5 6,5
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények tetszőleges formájúak lehetnek, így orális beadásra például kapszulákat vagy tablettákat, parenterális beadásra például steril oldatokat vagy szuszpenziókat és egyes esetekben intravénás beadásra steril oldatokat használhatunk. Bár maguk is hatásosak, a szabad bázis formájú végtermékeket célszerű gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítani és ilyen formában gyógyászati készítményben hasznosítani, illetve beadni a stabilitás, a kristályosítás könnyűsége és a megnövelt oldékonyság figyelembevételével.
HU 206 709 Β
A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók előállításához használható savak közé tartoznak a szervetlen savak, például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav és a perklórsav, továbbá a szerves savak, például a borkősav, citromsav, ecetsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav és az oxálsav.
Az orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagon kívül közömbös hígítóanyagot vagy emészthető hordozóanyagot tartalmazhatnak, illetve zselatinkapszulákba lehetnek zárva vagy tablettákká lehetnek sajtolva. Az orális gyógyászati beadás céljából a hatóanyagok különböző segédanyagokkal például tablettákká, kapszulákká, pirulákká, elixírekké, szuszpenziókká, szirupokká, ostyás készítményekké vagy rágógumikká alakíthatók. Ezek a készítmények legalább 0,5 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak, de a hatóanyag konkrét mennyisége az adott készítmény konkrét formájától függ és például célszerűen 4 tömeg% és 70 tömeg% között változhat dózisegységenként. Az ilyen készítményekben a hatóanyag mennyiségét értelemszerűen úgy választjuk meg, hogy a megfelelő mennyiség jusson a beadáskor a szervezetbe. Előnyösek azok az orálisan beadható készítmények, amelyek dózisegységenként 1-300 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A tabletták, pirulák és kapszulák segédanyagként tartalmazhatnak például kötőanyagot, így például mikrokristályos cellulózt, tragantgyantát vagy zselatint; gyógyszerkészítmény-kötőanyagot, például keményítőt vagy laktózt; szétesést elősegítő szert, például alginsavat, Primogélt vagy kukoricakeményítőt; csúsztatóanyagot, például magnézium-sztearátot vagy Sterotexet; síkosító anyagot, például kolloid szilicíum-dioxidot; édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint vagy ízesítőszert, például metil-szalicilátot vagy menta- vagy narancsízanyagot. Ha dózisegységként kapszulát használunk, a felsorolt típusú segédanyagokon túlmenően az tartalmazhat folyékony hordozóanyagot, például zsírolajat. Más dózisegységek tartalmazhatnak különböző olyan további anyagokat, amelyek a dózisegység fizikai formáját módosítják, például bevonatot alkotnak. így tehát például a tabletták vagy pirulák be lehetnek vonva cukornál, sellakkal vagy más emészthető bevonóanyaggal. A szirupok a hatóanyag mellett édesítőszerként például szacharózt, továbbá konzerválószereket, színezékeket és ízesítőszereket tartalmazhatnak. A különböző gyógyászati készítmények előállításához használt anyagoknak gyógyászatilag tisztának és nem mérgezőnek kell lennie a felhasznált mennyiségekben.
Parenterális gyógyászati beadás céljából a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat oldattá vagy szuszpenzióvá dolgozzuk fel. Ezekben a készítményekben a hatóanyag mennyisége legalább 0,1 tömegbe, célszerűen 0,5 tömeg% és 30 tömeg% közötti mennyiségű. Ezeknél a készítményeknél is a hatóanyag mennyiségét úgy választjuk meg, hogy elegendő mennyiségű hatóanyag jusson a szervezetbe beadáskor. Előnyösen ezek a készítmények dózisegységenként 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyagon túlmenően tartalmazhatnak steril hígítószert, például injektálásra alkalmas vizet, fiziológiás sóoldatot, úgynevezett fixált olajokat, polí(etilén-glikol)-okat, glicerint, propilén-glikolt vagy más szintetikus oldószert; antibakteriális ágenseket, például benzil-alkoholt vagy metil-parabént; antioxidánsokat, például aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogén-szulfítot; kelatizálószereket, például etilén-diamin-tetraecetsavat; puffereket, például acetátokat, cifrátokat vagy foszfátokat és a tonicitás beállítására alkalmas szereket, például nátrium-kloridot vagy dextrózt. A többszörös parenterális dózist tartalmazó fiolákat készíthetjük üvegből vagy műanyagból.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekre példaképpen a következőkben felsorolt vegyületeket említhetjük:
3- <4-[ 1 -(2-meti 1-fen i l)-4-piperazinil]-butil }-4-tiazolidinon,
3-{4-[l-(3-metil-fenil)-4-piperazinil]-butil}-4-tiazolidinon,
3-{4-[l-(2,3-dimetil-fenil)-4-piperazinil]-butil)-4-tiazolidinon,
3-{4-[l-(2-metoxi-fenil)-4-piperazinil]-butil}-4-tiazolidinon,
3-{4-[l-(3-metoxi-fenil)-4-piperazinil]-butil }-4-tiazolidinon,
3-{4-[l-(4-fluor-fenil)-4-piperazinil]-butil }-4-tiazolidinon,
3- {4-[ 1 -(2-klór-fen il)-4-piperazinil]-butil }-4-tiazolidinon,
3-{4-[l -(3-klór-fenil)-4-piperazinil]-butil }-4-tiazolidinon,
3-{4-[l-(4-klór-fenil)-4-piperazinil]-butil}-4-tiazolidinon,
3-{4-[l-(3-trifluormetil-fenil)-4-piperazinil]-butil}-4tiazolidinon,
3- <4- [ 1 - (2-metox i-fen il)-4-p jperazinil]-buti 1}-1,4-dioxo-tiazolidin,
3-{4-[l-(4-fluor-fenil)-4-piperazinil]-butil }-l,4-dioxotiazolidin,
3- {4-[l-(2-metoxi-fenil)-4-piperazinil]-butil}-2-metil4- tiazolidinon,
3-{4-[l-(4-fluor-fenil)-4-piperazinil]-butil}-2-metil-4tiazolidinon,
3-{4-[l-(3-klór-fenil)-4-piperazinil]-butil>-2-metil-4tiazolidinon,
3- {4-[l-(2-metoxi-fenil)-4-piperazinil]-butiI}-5-metil4- tiazolidinon,
2.2- dimetil-3-{4-[l-(3-metil-fenil)-4-piperazinil]-butil }-4-tiazolidinon,
2.2- dimetil-3-{4-[l-(2-metoxi-fenil)-4-piperazinil]-butil }-4-tiazolidinon,
2.2- dimetil-3-{4-[l-(3-klór-fenil)-4-piperazinil]-butil}4-tiazolidinon,
2.2- dimetil-3-{4-[l-(3-trifluor-metil-fenil)-4-piperazinilj-butil }-4-tiazolidinon,
2.2- dimetil-3-{4-[l-(3-metiI-merkapto-fenil)-4-piperazinilj-butil }-4-tiazolidínon,
5,5-dimetil-3-{4-[l-(2-metoxi-fenil)-4-piperazinil]-butil}-4-tiazolidinon,
HU 206 709 Β
5.5- dimetil-3-{4-[l-(3-trifluormetil-fenil)-4-piperazinil]-butil}-4-tiazolidinon,
5-fenil-3-{4-[l-(3-trifluormetil-fenil)-4-piperazinil]-4butil}-4-tiazolidinon,
2- metil-3-{4-[l-(2-pirimidinil)-4-piperazinil]-butil}-4tiazolidinon,
3- {4-[l-(l,2-benzizotiazol-3-il)-4-piperazinil]-butil}4- tiazolidinon,
3-{4-[ 1 -(1,2-benzizotiazol-3-il)-4-piperazinil]-butil }5.5- dimetil-4-tiazolidinon,
3-{4-[l-(2-benzotiazolil)-4-piperazinil]-butil}-5,5-dimetil-4-tiazolidinon,
3- {4-[ 1 -(2-kinolinil)-4-piperazinil] -butil }-4-tiazolidinon,
5.5- dimetil-3-{4-[l-(2-kinolinil)-4-piperazinil]-butil}4- tiazolidinon,
3-{4-[l-(3-izokinolinil)-4-piperazinil]-butil}-5-fenil-4tiazolidinon,
3-{4-[l-(3-izokinolinil)-4-piperazinil]-butil}-l-tia-3aza-spiro[4.4]nonán-4-on,
3-{4-[l-(l,2-benzizotiazol-3-il)-4-piperazinil]-butiI}1 -tia-3 -aza-spiro[4.4]nonán-4-on, 3-{4-[l-(l,2-benzizotiazol-3-il)-4-piperazinil]-butil}5- fenil-4-tiazolidinon,
3-{4-[l-(l,2-benzizotiazol-3-il)-4-piperazinil]-butil}l-tia-3-aza-spiro[4.5]dekán-4-on,
- {4-[ 1 -(3 -izokinolinil)-4-piperazinil]-butil }-5,5-dimetil-4-tiazolidinon, és
3-{4-[l-(3-izokinolinil)-4-piperazinil]-butil}-l-tia-3aza-spiro[4.5]dekán-4-on.
A találmányt a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani:
1. példa
5,5-Dimetil-4-tiazolidinon
Nitrogéngáz-atmoszférában 10,0 g 4-tiazolidinon, 16,40 g terc-butil-dimetil-szilil-klorid, 20,3 ml trietilamin és 250 ml metilén-klorid elegyét szobahőmérsékleten keverjük. 15 perc elteltével a reakcióelegy zavarossá válik. 27 óra elteltével 200 ml dietil-étert adagolunk, majd a reakcióelegyet átszűrjük alumínium-oxidon és a trietil-ammónium-kloridból álló szűrőlepényt 350 ml dietil-éterrel átmossuk. Az egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk, amikor 26,1 g mennyiségben zavaros olajat kapunk. E zavaros olaj 4 Pa nyomáson 73-75 °C-on végzett desztillálásakor 19,63 g mennyiségben tiszta folyadékot kapunk. E folyadék spektrumának tanúsága szerint a N- és O-szililezett anyagok, azaz a 3-(terc-butil-dimetil-szilil)-4-tlazolidinon és a 4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3-tiazolin 70:30 tömegarányú elegye.
Nitrogéngáz-atmoszférában 80,0 mmól lítiumbisz(trimetil-szilil)-amid és 80 ml tetrahidrofurán -45 °C-os oldatához hozzáadjuk az előző bekezdésben említett 70:30 tömegarányú elegyből 7,91 g, 11,36 g jód-metán és 30 ml tetrahidrofurán 0 °C hőmérsékletű oldatát. Az így kapott reakcióelegyet -40 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten 70 percen át keverjük. Az ekkor elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás analízis (szilikagélen, futtatószerként 7 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva) szerint Rf = 0,31 értékkel nyomokban a kiindulási anyag, míg Rf = 0,50 értékkel egy másik termék észlelhető a kiindulási anyaggal együtt.
A reakcióelegyet ezután eltávolítjuk a hideg fürdőből, majd hirtelen 120 ml 2 n sósavoldatot adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet 1,5 órán át nagysebességű keverővei keverjük. Az ekkor elvégzett vékonyrétegkromatográfiás elemzés (szilikagélen futtatószerként etil-acetátot használva) szerint Rf = 0,45 értékkel egy fő termék és Rf = 0,31 értékkel 4-tiazolidinon mutatható ki jóddal történő előhívás után. A vizes reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk a tetrahidrofurán eltávolítása céljából, majd a visszamaradt vizes elegyet 70-70 ml diklór-metánnal ötször extraháljuk. Az egyesített extraktumot 150 ml telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott 3,88 g sötét csapadékot flash-kromatografálásnak vetjük alá 180 g szilikagélen, eluálószerként 10 térfogat% hexánt tartalmazó etil-acetátot használva. így 2,28 g mennyiségben szürkésfehér csapadékot kapunk, amelyet 25 ml dietil-éterből átkristályosítunk. Ekkor 1,12 g mennyiségben 105-107 °C olvadáspontú kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C5H9NOS képlet alapján: számított: C%= 45,77, H%=6,92, N%= 10,68; talált: C%= 45,74, H%=6,88, N%= 10,67.
2. példa l-Tia-3-aza-spiro[4.4]nonán-4-on
Nitrogéngáz-atmoszférában 0,151 mól lítiumbisz(trimetil-szilil)-amin és 151 ml tetrahidrofurán széndioxidból és izopropanolból álló fürdővel -75 °C-on tartott elegyéhez 0,5 óra leforgása alatt hozzáadunk 3-(tercbutil-dimetil-szilil)-4-oxo-tiazolidin és 4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3-tiazolin 70:30 tömegarányú, az 1. példában ismertetett módon előállított elegyéből 14,95 g-ot és 14,85 g 1,4-dibróm-bután 50 ml tetrahidrofuránnal készült, 0 °C hőmérsékletű oldatát. Az így kapott homogén elegyet -75 °C-on 70 percen át keverjük. Az ekkor elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás elemzés (szilikagélen futtatószerként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva) szerint egy Rf= 0,48 értékű termék és egy Rf= 0,31 értékű termék van jelen. A reakcióelegyet a hideg fürdőből eltávolítjuk, majd 200 ml 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk. Ezt követően a vizes reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át gyors keverővei keverjük, majd vákuumban a tetrahidrofuránt eltávolítjuk és a maradékot 75-75 ml diklór-metánnal ötször extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium' szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 14,2 g mennyiségben olajos szilárd anyagot kapunk. Ezt a nyers olajos terméket azután 2 db, „Waters Prep 500” márkanevű szilícium-dioxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 20 térfogat% hexánt tartalmazó etil-acetátot használva. így 2,75 g mennyiségben fehérszínű csapadékot kapunk, amelynek Rf-értéke 0,45. Dietil-éter és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után
1,37 g mennyiségben 92-94 °C olvadáspontú kristályos csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
HU 206 709 Β
Elemzési eredmények a C7H|jNOS képlet alapján: számított: C%= 53,47, H%=7,05, N%=8,91; talált: C%= 53,41, H%=7,01, N%= 8,88.
3. példa
3-(4-Bróm-butil)-4-tiazolidinon
Nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 25 g 4-tiazolidinon, 500 ml dimetil-formamid és 27,16 g kálium-hidroxid elegyét 1,5 órán át keverjük. Az így kapott elegyhez ezután 101 ml 1,4-dibróm-butánt adunk, amelynek eredményeképpen a reakcióelegy gyorsan tejfehérré változik. A keverést ezután szobahőmérsékleten 44 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 1000 ml vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 300-300 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot egymás után 300 ml vízzel, majd 300 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott borostyánkő-színű olajból 44,95 g tömegű aliquotot nagyfelbontású folyadékkromatografálásnak (angolszász rövidítéssel: HPLC) vetünk alá, amikor 7,15 g mennyiségben olyan olajat kapunk, mely 16 Pa nyomáson 134—137 °C-on forró tiszta folyadékot ad desztilláláskor.
Elemzési eredmények a C7H12BrNOS képlet alapján:
számított: C%= 35,30, H%=5,08, N%= 5,88; talált: C%= 35,24, H%= 5,09, N%=5,83.
4. példa
3-(4-Bróm-butil)-5,5-dimetil-4-tiazolidinon
Nitrogéngáz-atmoszférában 0,151 ml lítiumbisz(trimetil-szilil)-amid és 102 ml tetrahidrofurán szén-dioxidból és izopropanolből álló fürdővel -75 °Cra lehűtött elegyéhez 20 perc leforgása alatt hozzáadjuk 11,65 g 3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon, 20,8 gjódmetán és 20 ml tetrahidrofurán 0 °C-ra lehűtött elegyét, majd az így kapott oldatot -75 °C-on 25 percen át keverjük. Az ekkor elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (szilikagélen futtatószerként 32 térfogatié etil-acetátot tartalmazó hexánt használva) szerint (a vizsgálatot egyébként 1 n sósav oldattal megsavanyított, kis mennyiségű aliquotban végezzük) már a kiindulási bromidvegyiilet nem mutatható ki, ezzel szemben R<= 0,41 értékkel megjelenik egy fő termék. A reakcióelegyet ezt követően a hideg fürdőből eltávolítjuk, majd 200 ml 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk. Ezt követően 175-175 ml dietil-éterrel háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat 2, „Waters Prep 500” márkanevű szilícium-dioxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 30 térfogatié etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így fő termékként 11,02 g mennyiségben olyan olajat kapunk, amelynek Rrértéke 0,41. Ebből egy 2,8 g-os mintát rövid desztillációs oszlopon desztillálásnak vetünk alá, amikor 2,68 g mennyiségben halványsárga olajat kapunk 90-100 °C-os fürdőhőmérséklet és 6,65 Pa nyomás mellett.
Elemzési eredmények a CgH^BrNOS képlet alapján:
számított: C%= 40,60, H%= 6,06, N%= 5,26; talált: C%= 40,64, H%=6,12, N%= 5,20.
5. példa
2- Metil-3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon
Nitrogéngáz-atmoszférában keverés közben 20 g 2metil-4-tiazolidinon 500 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához egyetlen adagban hozzáadunk 19,1 g kálium-hidroxidot, majd a keverést 0,5 órán át folytatjuk, amikor sárga oldatot kapunk. Ehhez ezután egyetlen adagban 61 ml 1,4-dibróm-butánt adunk.
óra elteltével az elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (szilícium-dioxidon futtatószerként etil-acetátot használva) szerint már kiindulási anyag nem mutatható ki. A reakcióelegyhez ezután egyszerre 600 ml vizet adunk, majd etil-acetáttal többször alaposan extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot HPLC-nek vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 16,02 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan olaj formájában, amely az elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (szilícium-dioxidon futtatószerként hexán és etil-acetát 2: 1 térfogatarányú elegyét használva) szerint homogén.
Elemzési eredmények a C8H]4BrNOS képlet alapján:
számított: C%= 38,10, H%= 5,60, N%=5,55; talált: C%= 37,81, H%=5,78, N%=5,39.
6. példa
3- (4-Bróni-butil)-2,2-dimetil-4-tiazolidinon
Nitrogéngáz-atmoszférában 0,0419 mól, előzetesen hexánnal mosott nátrium-hidrid 30 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 5,00 g 2,2-dimetil-4-tiazolidinon 30 ml dimetilformamiddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd csepegtető tölcsérbe öntjük és ebből cseppenként 40 perc leforgása alatt hozzáadjuk 18,10 g 1,4-dibróm-bután 50 ml dimetilformamiddal készült oldatához. Az így kapott oldatot ezután nitrogéngáz-atmoszférában 70 °C-on 120 órán át melegítjük. Az ekkor elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (szilikagélen futtatószerként 10 térfogatié etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használva) szerint egy fő termék és a kiindulási tiazolidinon van jelen. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 400 ml vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 175-175 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot 200 ml vízzel, majd 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 20,44 g olajos maradékot ezután HPLCnek vetjük alá, eluálószerként 4 térfogatié etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használva. így 5,91 g
HU 206 709 Β mennyiségben olajat kapunk, amelyet vákuumban desztillálásnak vetünk alá. Ekkor 4,61 g mennyiségben halványsárga olajat kapunk, amelynek forráspontja 133-136 °C 93,1 Pa nyomáson.
Elemzési eredmények a C9H16BrNOS képlet alapján:
számított: C%= 40,60, H%=6,06, N%=5,26; talált: C%= 40,63, H%=6,03, N%=5,17.
7. példa
3-(4-Bróm-butil)-5 -metil-4-tiazolidlnon
12,35 g 500 ml-es gömblombikba töltött 5-metil4-tiazolidinonhoz hozzáadunk 210 ml dimetil-formamidot, majd a kapott elegyet 3,5 órán át keverjük. Ezt követően további 30 ml dimetil-formamidot adagolunk, majd 10 percen át keverést végzünk és ezután egyszerre hozzáadunk a reakcióelegyhez 11,8 g kálium-hidroxidot. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 1/2 órán át keverjük, majd gyorsan hozzáadunk 38 ml 1,4-dibróm-butánt. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd 24 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyet 600 ml vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 175— 175 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot először 200 ml vízzel, majd 150 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 49,68 g olajból a dimetil-formamidot vákuumdesztillálással eltávolítjuk, majd a visszamaradó olajat szilikagél-oszlopon flash-kromatografálásnak vetjük alá. így a kívánt tisztított terméket kapjuk.
8. példa
3-(4-Bróm-butil)-5-fenil-4-tiazolidinon Intenzív keverés közben 73 ml kénsav és 30 ml benzol elegyéhez hozzáadjuk 13,66 g, 3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinonnak a későbbiekben ismertetendő 20. példában ismertetett módszerrel lényegében azonos módon, nátrium-perjodáttal végzett oxidálása újtán kapott 3-(4-bróm-butil)-l,4-dioxo-tiazolidinnak, 120 ml benzolnak és 10 ml metilén-kloridnak az elegyét, majd az exoterm reakciót jeges-vizes fürdőben lehűtjük és a keverést 50 percen át folytatjuk. Ekkor a reakcióelegy fokozatosan szobahőmérsékletre melegszik. Ezután a reakcióelegyet 750 g jégre öntjük, majd 150-150 ml metilén-kloriddal négyszer extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot 300 ml 5%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, 300 ml vízzel és 300 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott 15,00 g olaj vékonyréteg-kromatográfiás elemzése (szilikagélen futtatószerként 40 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva) szerint a fő termék Rrértéket 0,37. Ezt a nyers olajat ezután HPLC-nek vetjük alá tisztítás céljából. Az ekkor kapott termék megszilárdul. A 6,17 g tömegű terméket dietil-éterből átkristályosítva 2,7 g mennyiségben 4850 °C olvadáspontú kristályos csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C13H16BrNOS képlet alapján:
számított: C%= 49,68, H%=5,13, N%=4,46; talált: C%= 49,73, H%=5,26, N%=4,78.
9. példa
3-{4-[l-(2-Metil-feml)-4-piperazinil]-butil}-4-tiazolidinon-hidroklorid
Nitrogéngáz-atmoszférában 4,10 g 3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon, 5,6 g l-(2-metil-fenil)-piperazin, 7,13 g kálium-karbonát, 300 mg nátrium-jodid és 200 mg metil-cián keverékét 95 °C hőmérsékletű olajfürdő segítségével visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk. Az ekkor szilikagélen, futtatószerként 20 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetáttal végzett vékonyréteg-kromatográfiás elemzés egy fő terméket mutat Rf = 0,37 értéknél, illetve a kiindulási bromid nyomait Rf = 0,67 értéknél. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 100 ml etil-acetátot adunk hozzá és a kapott elegyet szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a kapott olajat etil-acetáttal eldörzsöljük, amikor csapadék válik ki. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet vákuumban olajjá bepároljuk. Az olajat HPLC-nek vetjük alá szilikagélen, majd a kapott, 5,42 g tömegű tisztított olajat 600 ml dietil-éterben feloldjuk. Ennek az aminnak a sóját úgy csapjuk ki, hogy az oldathoz dietil-éterrel készült sósavoldatot adunk, míg a pH értéke 1 lesz. így 5,50 g mennyiségben kristályok különíthetők el. E nyers kristályokból 4,00 g-ot etanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítunk. így 3,13 g mennyiségben, 207-209 °C olvadáspontú kristályos csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C18H27N3OSxHC1 képlet alapján:
számított: C%= 58,44, H%= 7,63,
N%= 11,36, Cl%=9,58; talált: C%= 58,35, H%=7,56,
N%= 11,35, Cl%=9,69.
10. példa
3-{4-[l -(3-Metil-fenil)-4-piperazinil]-butil}-4-tiazolidinon-hidroklorid
Nitrogéngáz-atmoszférában 90 °C fürdő-hőmérséklet tartásával a 4,00 g 3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon, 4,23 g l-(3-tolil)-piperazin-dihidroklorid, 9,40 g kálium-karbonát, 200 mg nátrium-jodid és 150 mg metilcián elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 52 órán át forraljuk. Az ekkor végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (szilikagélen futtatószerként 7,5 térfogat% etanolt tartalmazó metilén-kloridot használva) szerint Rf= 0,57 értékkel bizonyos mennyiségű kiindulási anyag és Rf = 0,41 értékkel egy fő termék észlelhető. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban olajjá bepároljuk. Ezt a nyers terméket szilikagélen flash-kromatografálásnak vetjük alá, 3,40 g mennyiségben sűrű olajat kapva. Ennek szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata még mindig kimutatja a kiindulási bromid jelenlétét. Az olaj hűtés hatására megszilárdul.
HU 206 709 Β
A kapott szilárd anyagot dietil-éter és hexán elegyével eldörzsöljük, amikor 2,48 g mennyiségben 69-73 °C olvadáspontú szilárd anyag különíthető el. Ezt a nyers tennéket szilikagélen flash-kromatografálásnak vetjük alá, amikor 2,10 g mennyiségben tisztított, 70-72 °C olvadáspontú anyagot kapunk. Ennek az aminnak a súlyát úgy állítjuk elő, hogy dietil-éteres oldatához dietil-éteres sósavoldatot adunk. A kivált csapadékot etanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 1,55 g mennyiségben 201-203 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C18H27N3OSxHCl képlet alapján:
számított: C%= 58,44, H%=7,63, N%= 11,36; talált; C%=58,44, H%=7,73, N%= 11,31.
11. példa
3-{4-[l-(2,3-Dimetil-fetiil)-4-piperazinil]-butil}-4tiazolidmon-hidroklorid
4,0 g 3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon és 3,8 g 1(2,3-dimetil-fenil)-piperazin-hidroklorid 100 ml vízmentes metil-ciánnal készült oldatához hozzáadunk 9,3 g kálium-karbonátot és 200 mg nátrium-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában keverés közben 80 °C-on melegítjük 18 órán át. Ezt követően szobahőmérsékletre lehűtjük, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot etil-acetáttal felvesszük és a kapott oldatot ismét szűrjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 98: 2 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta tennéket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. így 3,36 g mennyiségben a szabad amint kapjuk.
Ennek az aminnak a hidrokloridsóját dietil-éterből csapjuk ki. így 3,118 g mennyiségben a 228-230 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C19H29N3OSxHCl képlet alapján:
számított: C%= 59,43, H%= 7,87, N%= 10,94; talált: C%= 59,34, H%= 8,07, N%= 10,93.
12. példa
3-{4-[l -(2-Metoxi-fenil)-4-piperazinil]-butil}-4-tiazolidinon
3,0 g 3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon, 2,43 g l-(2metoxi-fenil)-piperazin, 3 g vízmentes kálium-karbonát és 200 mg nátrium-jodid 100 ml vízmentes metilciánnal készült szuszpenzióját nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot felvesszük és szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használva. így 3,49 g mennyiségben 80-81 °C olvadáspontú fehér csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C18H27N3O2S képlet alapján:
számított: C%-61,86, H%=7,79, N%= 12,02; talált: C%= 62,07, H%=7,89, N%= 11,95.
13. példa
3-{4-[l-(3-Meloxi-fenil)-4-piperazinil]-butil}-4-tiazolidinon-hidroklorid
3,0 g 3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon és 3,34 g 1(3-metoxi-fenil)-piperazin-dihidroklorid 100 ml vízmentes metil-ciánnal készült oldatához hozzáadunk 8,7 g kálium-karbonátot és 200 mg nátrium-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 80 °C-on 18 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd szűrjük. A szűrletből a metil-ciánt vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagélen krogatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, vákuumban bepároljuk és vízmentes dietil-éterrel a maradékot felvesszük.
A szabad amin hidrokloridsóját dietil-éterből csapjuk ki, összegyűjtjük és megszárítjuk. így 285 g mennyiségben a 161-162 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a Ci8H27N3O2SxHCl képlet alapján:
számított: C%= 56,02, H%=7,31, M%= 10,89; talált: C%= 55,66, H%= 7,37, N%= 10,83.
14. példa
3-{4-[l-(4-Fluor-fenil)-4-piperazinil]-butil}-4-tiazolidinon
Nitrogéngáz-atmoszférában 100 °C fürdőhőmérséklet mellett 4,01 g 3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon, 3,35 g l-(4-fluor-fenil)-piperazin, 4,64 g kálium-karbonát, 150 mg nátrium-jodid és 150 mg metil-cián keverékét 18 órán át melegítjük, amikor az elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (szilikagélen futtatószerként 8 térfogatié metanolt tartalmazó kloroformot használva) szerint Rf = 0,36 értékkel egy fő termék észlelhető, a kiindulási bromid nem mutatható ki. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd vákuumban olajjá bepároljuk. Az utóbbit etil-acetáttal felvesszük, majd az így kapott keveréket szűrjük a csapadék eltávolítása céljából. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a kapott, borostyánkőszínű olajat vákuumban megszilárdítjuk. A kapott 5,86 g szilárd anyagot kloroformban feloldjuk, majd szilikagélen flashkromatografálásnak vetjük alá és ezután hexán és metilén-klorid elegyéből átkristályosítjuk. így két adagban összesen 3,93 g mennyiségben 83-85 °C olvadáspontú fehér kristályokat kapunk. A vékonyréteg-kromatográfiás elemzés szerint lassabban mozgó szennyezés nyomai mutathatók ki. Hexán és metilén-klorid elegyéből végzett átkristályosítás után 3,1 g mennyiségben fehér színű tűkristályokat kapunk, amelyek még mindig kissé szennyezettek a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint. Az anyagot szilikagélen ismét flashkromatografálásnak vetjük alá, majd hexán és metilénklorid elegyéből átkristályosítjuk. így 2,67 g mennyiségben a 84-85 °C olvadáspontú tiszta, cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C17H24N3OSF képlet alapján:
HU 206 709 Β számított: C%= 60,50, H%=7,17, N%= 12,45; talált C%= 60,55, H%=7,19, N%= 12,43.
75. példa
3-{4-[l-(2-Klór-fenil)-4-piperazmil]-butil}-4-tiazolidinon-hidroklorid
Nitrogéngáz-atmoszférában 100 °C-os fürdőhőmérséklet mellett 4,02 g 3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon, 3,94 g l-(2-klór-fenil)-piperazin, 7,01 g kálium-karbonát, 250 mg nátrium-jodid és 130 mg metilcián elegyét 20 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott borostyánkőszínű olajat etil-acetáttal eldörzsöljük, majd az így kapott keveréket szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a kapott 6,07 g olajos maradékot szilikagélen flash-kromatografálásnak vetjük alá. így 4,47 g mennyiségben olajos terméket kapunk. Ennek az aminnak a hidrokloridsóját dietil-éterben állítjuk elő dietil-éteres sósavoldat hozzáadása útján. így 3,77 g mennyiségben 182-185 °C olvadáspontú fehér csapadékot kapunk. Ezt azután 130 ml etilacetát és 30 ml metilén-klorid elegyéből átkristályosítjuk. így 3,01 g mennyiségben 185-187 °C olvadáspontú fehér tűkristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C17H24N3C1OSxHC1 képlet alapján:
számított C%= 52,30, H%=6,46, N%= 10,76; talált: C%= 52,28, H%=6,51, N%= 10,64.
16. példa
3-{4-[l-(3-Klór-fenil)-4-piperazinil]-butil}-4-tiazolidinon-hidroklorid
3,0 g 3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon és 3,4 g l-(2klór-fenil)-piperazin-dihidroklorid 100 ml vízmentes metil-ciánnal készült oldatához hozzáadunk 8,7 g kálium-karbonátot és 200 mg nátrium-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 80 °C-on 18 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot etil-acetáttal felvesszük és az így kapott oldatot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd vákuumban bepároljuk.
Ennek az aminnak a hidrokloridsóját dietil-éterből kicsapjuk, szárítjuk és összegyűjtjük. így 2,7 g menynyiségben a 157-159 °C olvadáspontú cím szerinti’vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények C17H24C1N3OSxHC1 képlet alapján:
számított: C%= 52,30, H%= 6,45, N%= 10,76; talált: C%= 51,93, H%=6,80, N%= 10,81.
17. példa
3-{4-[l-(4-Klór-fenil)-4-piperazinil]-butil}-4-tiazolidinon-hidroklorid
3,0 g 3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon és 3,4 g l-(4klór-fenil)-piperazin-dihidroklorid 100 ml vízmentes metil-ciánnal készült oldatához hozzáadunk 8,7 g kálium-karbonátot és 200 mg kálium-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 80 °C-on 18 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot etil-acetáttal felvesszük és szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd vákuumban bepároljuk.
Ennek az aminnak a hidrokloridsóját dietil-éterből kicsapjuk, szárítjuk és összegyűjtjük. így 2,33 g mennyiségben a 186-188 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C17H24C1N3OSxHC1 képlet alapján:
számított: C%= 52,30, H%= 6,45, N%= 10,76; talált: C%= 52,17, H%=6,51, N%= 10,85.
18. példa
3-{4-[l-(3-Trifluormetil-fenil)-4-piperazinil]-butil}-4-tíazolidinon-hidroklorid-hemihidrát
3,0 g 3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon és 2,91 g 1(3-trifluormetil-fenil)-piperazin 100 ml vízmentes metil-ciánnal készült oldatához hozzáadunk 3,5 g káliumkarbonátot és 200 mg kálium-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában keverés közben 80 °C-on 18 órán át melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot etil-acetáttal felvesszük, a kapott oldatot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használva. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd vákuumban bepároljuk.
Ennek az aminnak a hidrokloridsóját dietil-éterből kicsapjuk, szárítjuk és összegyűjtjük. így 3,7458 g mennyiségben 138-140 °C olvadáspontú hemihidrát alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a CigH24N3F3OSxHClxl/2 H2O képlet alapján:
számított: C%= 49,94, H%= 6,05, N%= 9,70; talált: C%= 49,85, H%=6,07, N%=9,77.
79. példa
3-{4-[l-(2-MetoxÍ-feml)-4-piperazinil]-butil}-] ,4dioxo-tiazolidin
3,37 g3-(4-bróm-butil)-l,4-dioxo-tiazolidin, 2,80 g l-(2-metoxi-fenil)-piperazin, 4,60 g kálium-karbonát, 190 mg nátrium-jodid és 150 mg metil-cián keverékét 95 °C fürdőhőmérséklet mellett visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk. Az ekkor elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (szilikagélen futtatószerként 20 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva) szerint a kiindulási szulfoxid átalakult és Rf = 0,43 g értékkel egy fő termék van jelen. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, 100 ml etil-acetátot adunk hozzá és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a kapott olajat szilikagélen átszűrjük, eluálószerként 20 térfogat% metanolt
HU 206 709 Β tartalmazó metilén-kloridot használva. Az Rf = 0,43 értékű anyagot tartalmazó frakciókat vákuumban bepárolva 4,83 g mennyiségben habot kapunk, amelyet feloldunk metanol és metilén-klorid elegyében és az így kapott oldatot szilikagélen flash-kromatografálásnak vetjük alá. Ekkor 3,28 g mennyiségben nyers tennéket kapunk. Ezt azután szilikagélen újbóli kromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként metanol és toluol 1:1 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor 2,98 g mennyiségben olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul. Az így kapott szilárd anyagot feloldjuk metanol és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyében, majd a kapott oldatot szilikagélen átszűrjük. A terméket tartalmazó szűrletet közel 5 ml térfogatra betöményítjük, majd a kapott olajos folyadékot beoltjuk és állni hagyjuk. Ekkor 0,91 g mennyiségben 111-113 °C olvadáspontú fehér csapadék válik ki. Az anyalúgot vákuumban bepároljuk, majd a kapott szilárd anyagot metilén-klorid és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, így további 0,79 g mennyiségben 111—113 °C olvadáspontú apró szemcsés tűkristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a C|8H27N3O3S képlet alapján:
számított: C%= 59,15, H%= 7,48, N%= 11,50; talált: C%= 59,02, H%= 7,06, N%= 11,49.
20. példa
3-{4-[l -(4-Fluor-fenil)-4-piperazinil]-butil}-l ,4dioxo-tiazolidin
710 mg nátrium-perjodát 12 ml vízzel készült oldatához hozzáadjuk 1,02 g 3-{4-[l-(4-fluor-fenil)-4-piperazinil]-butil}-4-tiazolidinon (1. vegyület) 12 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás elemzés (szilikagélen 30 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot mint futtatószert használva) szerint Rf = 0,33 értékkel egy fő tennék észlelhető, és mellette egy másik anyag, amelynek Rrértéke azonos az 1. vegyület megfelelő értékével, azaz 0,79. A reakcióelegyet ezután szűrjük a nátrium-jodát eltávolítása céljából. A szűrletet vákuumban betöményítjük, majd 35 ml vízbe öntjük és a kapott vizes elegyet 20-20 ml metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és olajjá bepároljuk. Az utóbbit szilikagélen flash-kromatografálásnak vetjük alá, amikor 185 mg mennyiségben olyan anyagot kapunk, amelynek Rrértéke azonos az 1. vegyület értékével, továbbá 0,520 g mennyiségben olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul.
Hasonló módon végrehajtunk egy második kísérletsorozatot, 1,41 g nátrium-perjodátot, 13 ml vizet, 2,02 g 1. vegyületet és 20 ml tetrahidrofuránt használva. Ekkor 0,910 g mennyiségű terméket kapunk.
A két párhuzamos kísérletben kapott terméket kombináljuk egymással, majd az így kapott 1,43 g tömegű anyagot feloldjuk metanol és etil-acetát 1: 1 térfogatarányú elegyében. A kapott oldatot szilikagélen átszűrjük, eluálószerként metanol és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. A terméket tartalmazó frakciókat közel 8 ml térfogatra betöményítjük, beoltjuk és állni hagyjuk. Ekkor 1,02 g mennyiségben 118—
119,5 °C olvadásponté fehér kristályos anyag válik ki.
Elemzési eredmények a C!7H24N3O2FS képlet alapján:
számított: C%= 57,77, H%= 6,84, N%= 11,89; talált: C%= 57,61, H%=6,83, N%= 11,83.
21. példa
3-{4-[ 1 -(2-Metoxi-fenil)-4-piperazinil]-butil}-2metíl-4-tiazolidinon
Nitrogéngáz-atmoszférában 3,0 g 2-metil-3-(4bróm-butil)-4-tiazolidinon, 2,3 g l-(2-metoxi-fenil)-piperazin, 3,5 g vízmentes kálium-karbonát és 200 mg nátrium-jodid 100 ml vízmentes metil-ciánnal készült szuszpenzióját 80 °C-on melegítjük 4 órán át, amikor már kiindulási anyag nem mutatható ki vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban. A reakcióelegyet ekkor szobahőmérsékletre lehűtjük, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használva. így 2,18 g mennyiségben a terméket kapjuk tiszta olaj formájában, amely vákuumban 13,3 Pa nyomáson 1 éjszakán át állva állni hagyva megszilárdul.
Elemzési eredmények a C19H29N3O2S képlet alapján:
számított: C%= 62,78, H%= 8,04, N%= 11,56; talált: C%= 62,55, H%= 7,94, N%= 11,17.
22. példa
3-{4-[ I-(4-Fluor-fenil)-4-piperaz.irül]-butil}-2-metÍl-4-tiazolidinon-hidroklorid
3,0 g 2-metiI-3-(4-bróm-butiI)-4-tiazolidinon és 2,15 g l-(4-fluor-fenil)-piperazin 100 ml vízmentes metil-ciánnal készült oldatához hozzáadunk 3,5 g kálium-karbonátot és 200 mg nátrium-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 80 °C-on 18 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot etil-acetáttal felvesszük és az oldatot szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetátot használva eluálószerként. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk.
A hidrokloridsót dietil-éterből kicsapjuk, összegyűjtjük és szárítjuk. így 3,273 g mennyiségben 178— 182 °C olvadáspontú (bomlik) fehér csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C]8H24FN3OSxHCl képlet alapján:
számított: C%= 55,73, H%=7,01, N%= 10,83; talált: C%= 55,45, H%=6,90, N%= 10,86.
23. példa
3- {4-[ 1 -(3-Klór-fenil)-4-piperazinil]-butil}-2-metil4- tiazolidinon- hidroklorid
4,0 g 2-metil-3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon és 3,69 g l-(3-klór-fenil)-piperazin-hidroklorid 100 ml vízmentes metil-ciánnal készült oldatához hozzá12
HU 206 709 Β adunk 8,8 g kálium-karbonátot és 200 mg nátrium-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngázatmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 18 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban betöményítjük, majd etil-acetáttal felvesszük és szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A szabad amin hidrokloridsóját dietil-éterből csapjuk ki, majd a fölös hidrogén-kloridot és dietil-étert vákuumban eltávolítjuk. így 5,176 g mennyiségben 180-183 °C olvadáspontú (bomlik) fehér, szilárd anyag formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a ClgH26ClN3OSxHCl képlet alapján:
számított: C%= 53,46, H%=6,73, N%= 10,39; talált: C%= 53,27, H%=6,88, N%= 10,27.
24. példa
3-{4-[l-(2-Metoxi-fenil)-4-piperazinil]-butil}-5metil-4-tiazolidinon-oxalát
5,03 g 3-(4-bróm-butil)-5-metil-4-tiazolidinon,
4,06 g l-(2-metoxi-fenil)-piperazin, 7,28 g kálium-karbonát, 190 mg nátrium-jodid és 100 ml metil-cián elegyét 99 °C fürdőhőmérséklet tartása mellett visszafolyató hűtő alkalmazásával 48 órán át forraljuk. Az ekkor elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás elemzés (futtatószerként 10 térfogat% etanolt tartalmazó metilén-kloridot használva) szerint a kiindulási bromid nem mutatható ki, míg Rf = 0,48 értékkel egy fő termék észlelhető. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük és a koncentrátumot szilikagélen átengedjük, 6,06 g mennyiségben borostyánkőszínű olajat kapva. A nyers terméket kromatografáljuk, majd dietil-éteres sósavoldattal kezeljük, amikor 5,45 g mennyiségben sót kapunk. A nyers só átkristályosítására irányuló kísérletek kudarcot vallottak, ezért a sóból a szabad bázist 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat felhasználásával felszabadítjuk. Etil-acetáttal végzett extrahálás után 3,82 g mennyiségben olajat kapunk. Ezt az olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 10 térfogat% etanolt tartalmazó metilénkloridot használva. Ekkor 2,2 g mennyiségben olyan olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul. A szilárd anyagot ismételt kromatografálásnak vetjük alá szilikagélen, 10 térfogat% etanolt tartalmazó metilénkloridot használva eluálószerként. A kívánt terméket tartalmazó frakciók bepárlása után kapott maradékot 200 ml dietil-éterben feloldjuk, majd az oxalátsót kicsapjuk telített dietil-éteres oxálsav-oldatot használva. Az oxalátot vákuumban megszárítjuk, majd etil-acetátból átkristályosítjuk. így 129-131 °C olvadáspontú apró szemcsés fehér tűkristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a C19H29N3O2SxC2H2O4 képlet alapján:
számított: C%= 55,61, H%=6,89, N%=9,26; talált: C%= 55,56, H%=6,86, N%=9,33.
25. példa
2.2- Dimetil-3-{4-[l-(3-metil-fenil)-4-piperazinil]bulil}-4-tiazolidinon-dihidroklorid
4,01 g 2,2-dimetil-3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon, 3,17 g l-(3-metil-fenil)-piperazin, 5,30 g kálium-karbonát, 230 mg nátrium-jodid és 180 ml metil-cián keverékét 100 °C hőmérsékletű olajfürdőben visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk. Az ekkor elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás elemzés (szilikagélen futtatószerként 7,5 térfogatié etanolt tartalmazó metilén-kloridot használva) szerint Rf = 0,53 értékkel egy fő termék, illetve Rf = 0,70 értéknél a kiindulási bromid nyomai észlelhetők. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, 100 ml etil-acetátot adunk hozzá és ezután szűrést végzünk. A szűrletet vákuumban olajjá betöményítjük, amelyet azután 150 ml etil-acetáttal eldörzsölünk. Az így kapott elegyet szűrjük, majd a szűrletet vákuumban olajjá bepároljuk. A nyers olajat HPLC-nek vetjük alá „Waters Prep 500” típusú szilikagélen, futtatószerként 8 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetátot használva. így 5,42 g mennyiségben olyan olajat kapunk, amelynek Rrértéke 0,53. Ennek az aminnak a hidrokloridsóját dietil-éteres sósavoldat adagolása útján csapjuk ki úgy, hogy az amin 600 ml dietil-éterrel készült oldatához addig adjuk az említett oldatot, míg a pH értéke 2 lesz. így 5,30 g mennyiségben fehér port kapunk. Etanolból végzett átkristályosítás után 2,91 g mennyiségben 204 °C olvadáspontú (bomlik) fehér kristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a C20H31N3OSx2 HCI képlet alapján:
számított: C%= 55,29, H%=7,66, N%=9,67,
Cl%= 16,32;
talált: C%= 55,41, H%=8,07, N%=9,78,
Cl%= 16,65.
26. példa
2.2- Dimetil-3-{4-[l-(2-metoxi-fenil)-4-piperazinil]-budl}-4-tiazolidinon-hidroklorid-hidrát
3,26 g 2,2-dimetil-3-(4-klór-butil)-4-tiazolidinon és 2,8 g l-(2-metoxi-fenil)-piperazin 100 ml vízmentes metil-ciánnal készült oldatához hozzáadunk 4,5 g kálium-karbonátot és 200 mg nátrium-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 80 °C-on 18 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, a maradékot etil-acetáttal felvesszük és a kapott oldatot ismét szűrjük. Az etil-acetátot ezután vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használva. így 4,2 g mennyiségben a megfelelő szabad amint kapjuk.
A hidrokloridsót dietil-éterből csapjuk ki, majd vákuumban szárítjuk. így a megfelelő monohidrátot kapjuk, amely vékonyréteg-kromatográfiás elemzése szerint homogén. Olvadáspontja 189-192 °C, kitermelése 4,465 g.
HU 206 709 Β
Elemzési eredmények a C20H3,N3O2SxHClxH2O képlet alapján:
számított: C%= 55,60, H%= 7,93, N%= 9,72; talált: C%= 55,28, H%=7,61, N%= 9,53.
Karl-Fisher titrálás: számított: 4,17% talált: 4,36%.
27. példa
2.2- Dimetil-3-{4-[l-(3-klór-fenil)-4-piperazinil]butil}-4-tiazolidinon-dihidroklorid
4,02 g 2,2-dimetil-3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon, 3,85 g l-(3-klór-fenil)-piperazin-hidroklorid, 6,84 g kálium-karbonát, 200 mg nátrium-jodid és 160 ml metil-cián keverékét nitrogéngáz-atmoszférában 95 °C fürdőhőmérséklet mellett visszafolyató hűtő alkalmazásával 48 órán át forraljuk. Az ekkor végzett vékonyréteg-kromatográfiás elemzés (szilikagélen futtatószerként 7,5 térfogat% etanolt tartalmazó metilén-kloridot használva) szerint Rf = 0,33 értékkel egy fő termék észlelhető, a kiindulási tiazolidinon nem mutatható ki. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 100 ml etil-acetátot adunk hozzá és szűrjük. A szűrleteí vákuumban olajjá bepároljuk, amelyet ezután etil-acetátban újból föloldunk, amikor fehér csapadék válik ki. A csapadékos elegyet szűrjük, majd a szűrletet vákuumban olajjá bepároljuk. A nyers terméket ekkor HPLC-nek vetjük alá tisztítás céljából, ehhez a művelethez „Waters Prep 500 A” márkanevű szilikagélt és eluálószerként 5 térfogat% etanolt tartalmazó etil-acetátot használva. Az ekkor kapott 4,35 g olajat feloldjuk 600 ml dietil-éterben, majd a kapott oldatot dietil-éteres sósavoldattal pH = 2 („Hydrion” márkanevű pH-papírt használva) savanyítjuk. A 3,7 g mennyiségű kicsapódott sót etanolból átkrístályosítjuk, amikor
2.10 g mennyiségben 205-207 °C olvadáspontú kristályos csapadékot kapunk.
Elemzési eredmények a C|9H2gN3C10Sx2 HCl képlet alapján:
számított: C%= 50,16, H%=6,65, N%=9,24; talált: C%= 50,23, H%= 6,57, N%=9,19.
28. példa
2.2- Dimetil-3-{4-[l-(3-triftuor-metil)-4-piperazinil]-butil}-4-tiazolidinon-dihidmkloríd
4,06 g 2,2-dimetil-3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon, 4,07 g l-(3-trifluormetil-fenil)-piperazin,
5.11 g kálium-karbonát. 200 mg nátrium-jodid és 160 ml metil-cián keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk nitrogéngáz-atmoszférában, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott borostyánkőszínű olajat etil-acetáttal eldörzsöljük, majd az így kapott elegyet szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a kapott olajos maradékot HPLC-nek vetjük alá szilikagélen, eluálószerként 5 térfogat% etanolt tartalmazó etil-acetátot használva. Ekkor 4,85 g mennyiségben olyan terméket kapunk, amely hűtés hatására megszilárdul. A kapott szilárd anyagot 500 ml dietil-éterben feloldjuk, majd a hidrokloridsót dietil-éteres sósavoldat adagolása útján kicsapjuk. Ezután a sót vákuumban megszárítjuk, majd izopropanolból átkrístályosítjuk. így 184 °C olvadáspontú (bomlik) fehér kristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a C20H30F3Cl2N3OSx2 HCl képlet alapján:
számított: C%= 49,18, H%=6,19, N%= 8,60; talált; C%= 49,24, H%=6,52, N%= 8,84.
29. példa
2,2-Dimetil-3-{4-[l -(3-metil-merkapto-fenil)-4-piperazinil]-butil}-4-tiazolidinon-diliidroklorid 4,17 g 2,2-dimetil-3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon,
3,92 g l-(3-metil-merkapto-fenil)-piperazin, 5,42 g kálium-karbonát, 240 mg nátrium-jodid és 180 ml metilcián keverékét nitrogéngáz-atmoszférában 100 °C fürdőhőmérséklet mellett visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk. Az ekkor elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás elemzés (szilikagélen 5 térfogat% etanolt tartalmazó etil-acetátot használva) szerint a kiindulási bromid már nem mutatható ki, Rf = 0,23 értékkel egy fő tennék van jelen. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 100 ml etil-acetátot adunk hozzá és szűrjük. A szűrletet vákuumban olajjá bepároljuk, majd az utóbbit HPLC-nek vetjük alá szilikagélen, futtatószerként 8 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetátot használva. Az ekkor kapott 5,60 g sárga olajat feloldjuk 450 ml dietil-éterben, majd a hidrokloridsót kicsapjuk dietil-éteres sósavoldat adagolása útján. Ekkor 6,26 g mennyiségben fehér csapadékot kapunk. A nyers termék 250 ml etanol és 2 ml dietiléteres sósavoldat elegyéből végzett átkristályosításakor
3,79 g mennyiségben 202 °C olvadáspontú (bomlik) apró kristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a C20H31N3OS2x2 HCl képlet alapján:
számított: C%= 51,49, H%=7,13, N%=9,01; talált: C%= 51,32, H%= 7,42, N%= 8,86.
30. példa
5,5-Dimetil-3-{4-[ I-(2-metoxi-fenil)-4-piperazinil]-butil}-4-tiazolidinon-dihidroklorid
4,25 g 5,5-dimetil-3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon, 4,38 g l-(2-metoxi-fenil)-piperazinhidroklorid, 8,8 g kálium-karbonát, 300 mg nátriumjodid és 200 ml acetonitril keverékét nitrogéngáz-atmoszférában 110 °C fürdőhőmérséklet mellett 25 órán át forraljuk. Az ekkor elvégzett vékonyrétegkromatográfiás analízis (szilikagélen 10 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetátot használva futtatószerként) szerint a kiindulási bromid már nem mutatható ki, míg Rf = 0,20 értékkel egy fő termék észlelhető. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, 150 ml etil-acetátot adunk hozzá és szűrjük. A szűrletet vákuumban olajjá bepároljuk, majd az utóbbit etilacetátban újraoldjuk, amikor csapadék válik ki. A csapadékos elegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk, és a kapott, 6,01 g olajos maradékot egy, „Waters
HU 206 709 Β
Prep 500” márkanevű szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 10 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetátot használva. Az ekkor kapott 3,02 g olajat 300 ml dietil-éterben eldörzsöljük, amikor pelyhes fehér csapadék válik ki, amelyet szűréssel eltávolítunk. A szűrletet dietil-éteres sósavoldattal pH = 1 értékig megsavanyítjuk, majd a képződött 3,25 g sót elkülönítjük fehér csapadékként. A sót ezután etanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, majd a megfelelő szabad bázist felszabadítjuk és az így kapott 2,45 g olajat dietil-éterben feloldjuk. Az oldatot szűrjük, majd a szűrletet dietil-éteres sósavoldattal ismét megsavanyítjuk. Ekkor 2,60 g mennyiségben sót kapunk. Etanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után 2,29 g mennyiségben 213-218 °C olvadáspontú (bomlik) fehér csapadékot kapunk.
Elemzési eredmények a C20H31N3O2Sx2 HCl képlet alapján:
számított: C%= 53,32, H%=7,38, N%=9,33,
Cl%= 15,74;
talált: C%= 53,40, H%=7,46, N%=9,34,
Cl%- 15,76.
31. példa
5,5-Dimetil-3-{4-[l-(3-trifluormetil-fenil)-4-piperazinil]-butil}-4-tíazolidinon-hidroklorid
4,00 g 5,5-dimetil-3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon, 4,15 g l-(3-trifluormetil-fenil)-piperazin,
6,22 g kálium-karbonát, 220 mg nátrium-jodid és 120 ml metil-cián keverékét 97 °C olajfürdőhőmérséklet mellett visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk nitrogéngáz-atmoszférában. Az ekkor elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás elemzés (szilikagélen futtatószerként 10 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetátot használva) szerint Rf = 0,49 értékkel egy fő termék észlelhető, míg a kiindulási bromid nem mutatható ki. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, 150 ml etil-acetátot adunk hozzá és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a kapott sárga olajat 200 ml etil-acetáttal eldörzsöljük. Az így kapott elegyet szűrjük, majd a szűrletet vákuumban olajjá bepároljuk. A kapott nyers olajos terméket kettő, „Waters Prep 500” márkanevű szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetátot használva. így 4,2 g mennyiségben tiszta olajat kapunk. Ennek az aminnak a hidrokloridsóját dietiléteres sósavoldattal pH « 2 értékig („Hydrion” márkanevű pH-papírt használva) történő megszavanyítás útján csapjuk ki. A képződött sót elkülönítjük, szárítjuk, végül etanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. így 2,85 g mennyiségben 169-171 °C olvadáspontú kristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a C20H28F3N3OSxHCl képlet alapján:
számított: C%= 53,15, H%=6,47, N%=7,84,
Cl%= 9,30;
talált: C%= 53,10, H%=6,61, N%=8,09,
Cl%= 9,29.
32. példa
5-Fenil-3-{4-[l-(3-trifluormetil-fenil)-4-piperazinil]-butil}-4-tiazolidinon-oxalát
4,67 g 3-(4-bróm-butil)-5-fenil-4-tiazolidinon,
3,76 g l-(3-trifluormetil-fenil)-piperazin, 5,15 g kálium-karbonát, 300 mg nátrium-jodid és 150 ml metilcián elegyét 95 °C fürdőhőmérséklet mellett nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 17 órán át forraljuk. Az ekkor elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás elemzés (szilikagélen futtatószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó etilacetátot használva) szerint a kiindulási bromid már nem mutatható ki, míg Rf = 0,33 értékkel egy fő termék észlelhető. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, 100 ml etil-acetátot adunk hozzá és szűrjük. A szűrletet vákuumban olajjá bepároljuk, majd az utóbbit etil-acetáttal eldörzsöljük. Az ekkor kapott elegyet szűrjük, majd a szűrletet vákuumban ismét bepároljuk. Az ekkor kapott 7,59 g olajat 2 db „Waters Prep 500” márkanevű szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 5 térfogatai metanolt tartalmazó etil-acetátot használva. Ekkor 6,42 g mennyiségben olajat kapunk. Ebből 4,47 g mennyiségben a megfelelő oxalátsó állítható elő. A kapott sót etanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 3,65 g mennyiségben 140-142 °C olvadáspontú apró fehér kristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a C24H28F3N3OSxC2H2O2 képlet alapján:
számított: C%= 56,41, H%=5,46, N%=7,59; talált: C%= 56,31, H%=5,56, N%=7,53.
33. példa
2-Metil-3-{4-[l-(2-pirimidil)-4-piperazinil]-butil}4-tÍazolÍdlnon-maleát
Keverés közben 3,0 g 3-(4-bróm-butil)-2-metil-4tiazolidinon és 2,83 g l-(2-pirimidinil)-piperazin-dihidroklorid 100 ml vízmentes metil-ciánnal készült oldatához hozzáadunk 6,6 g kálium-karbonátot és 200 mg nátrium-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot etil-acetáttal felvesszük és szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 10 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetátot használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk.
A maleátsót dietil-éterből csapjuk ki, összegyűjtjük és megszárítjuk. így 3,18 g mennyiségben 155-157 °C olvadáspontú fehér csapadékot kapunk termékként, amely homogénnek bizonyul szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás elemzésben, futtatószerként metanol, etil-acetát és trietil-amin 10:88:2 térfogatarányú elegyét használva. Rf-értéke = 0,26.
Elemzési eredmények a C16H25N5OSxC4H4O4 képlet alapján:
számított: C%= 53,20, H%=6,47, N%-15,51; talált: C%= 53,00, H%=6,65, N%= 15,43.
HU 206 709 Β
34. példa
3-{4-[l-(l ,2-Benzotiazol-3-il)-4-pipera-.inil]-butÍl}-4-tiazolidinon-hidroklorid
3,50 g 3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon, 3,87 g 1(l,2-benzotiazol-3-il)-piperazin, 6,09 g kálium-karbonát, 200 mg nátrium-jodid és 130 ml acetonitril keverékét 95 °C fürdőhőmérséklet mellett, visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 órán át forraljuk nitrogéngáz-atmoszférában. Az ekkor elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás elemzés (szilikagélen futtatószerként 10 térfogat% metanolt tartalmazó etil-aceátot használva) szerint a kiindulási bromid már nem mutatható ki, míg Rf közel egyenlő 0,21 értékkel egy fő termék és Rf közel egyenlő 0,30 értékkel egy kisebb termék mutatható ki. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, 150 ml etil-acetátot adunk hozzá és szűrjük. A szűrletet vákuumban barna olajjá bepároljuk, amelyet azután etil-acetáttal eldörzsölünk. Az így kapott elegyet szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot „Waters Prep 500” márkanevű szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 15 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetátot használva. Ekkor 2,75 g mennyiségben sárgás olajat kapunk.
A kromatografált szabad bázist (3,88 g) etil-acetát és dietil-éter elegyében feloldjuk, majd az így kapott oldatot szűrjük a pelyhes oldhatatlan rész eltávolítása céljából. A szűrletet dietil-éteres sósavoldattal pH = 1 értékig („Hydrion” márkanevű pH-papírt használva) savanyítjuk. A képződött csapadékot összegyűjtjük, majd 55 °C-on 39,9 Pa nyomáson szárítjuk. Ekkor 3,1 g mennyiségben 219-222 °C olvadáspontú, beige-színű csapadékot kapunk. 165 ml etanolból végzett átkristályosítás, majd 78 °C-on és 39,9 Pa nyomáson végzett szárítás után 2,65 g mennyiségben 220-225 °C olvadáspontú, borostyánkőszínű kristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a Ci8H24N4O52xHCl képlet alapján:
számított: C%= 52,35, H%=6,10, N%= 13,57,
Cl%= 8,58;
talált: C%= 52,10, H%= 6,03, N%= 13,41,
Cl%= 8,85.
35. példa
3-{4-[l-(l ,2-Benzotiazol-3-il)-4-piperazinil]-butil}-5,5-dimetil-4-tiazolidinon-hidroklorid
Nitrogéngáz-atmoszférában 3,50 g 3-(4-bróm-butil)-5,5-dimetil-4-tiazolidinon, 3,70 g l-(l,2-benzotiazol-3-il)-piperazin-hidroklorid, 6,34 g kálium-karbonát, 330 mg nátrium-jodid és 175 ml acetonitril keverékét 95 °C fürdőhőmérséklet mellett 21 órán át melegítjük. Az ekkor elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás elemzés (szilikagélen futtatószerként 5 térfogatié metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva) szerint a kiindulási bromid már nem mutatható ki, míg Rf = 0,33 értékkel egy fő termék észlelhető. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 150 ml etil-acetátot adunk hozzá, szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a kapott olajat etilacetáttal eldörzsöljük. Az ekkor kapott elegyet ismét szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk és a maradékot egy, „Waters Prep 500” márkanevű szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 3 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. Az ekkor kapott 3,48 g viszkózus olajat 500 ml dietil-éterben feloldjuk, majd a kapott oldatot szűrjük a pelyhes csapadék eltávolítása céljából és a szűrletet dietil-éteres sósavoldattal pH = 1 értékig („Hydrion” márkanevű pH-papírt használva) megsavanyítjuk. A képződött 3,23 g sót etanol és etil-acetát elegyéből átkristályositjuk. Ekkor 2,29 g mennyiségben 222-227 °C olvadáspontú fehér tűkristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a C20H28N4OS2xHC1 képlet alapján:
számított: C%= 54,46, H%= 6,63, N%= 12,70,
Cl%= 8,04;
talált: C%= 53,93, H%= 6,73, N%= 12,58,
Cl%= 8,57.
36. példa
3-{4-[l-(2-Benzotiazolil)-4-piperazinll]-butil}-5,5dimetil-4-tiaz.o Ildi non
Nitrogéngáz-atmoszférában 3,42 g 3-(4-bróm-butil)-5,5-dimetil-4-tiazolidinon, 3,10 g i-(2-benzotiazolil)-piperazin, 6,19 g kálium-karbonát, 250 g nátrium-jodid és acetonitril keverékét 65 °C-os fürdőhőmérséklet mellett 19 órán át melegítjük. Az ekkor elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás elemzés (futtatószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilénkloridot használva) szerint a kiindulási anyag már nem mutatható ki, míg egy fő termék észlelhető Rf = 0,29 értékkel. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, 100 ml etil-acetátot adunk hozzá és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a kapott szilárd anyagot fomó etil-acetátban újraoldjuk, miközben csapadék válik ki. A csapadékos reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott szürkésfehér csapadékot HPLCnek vetjük alá egy, „Waters Prep 500” márkanevű szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluálószerként 5 térfogatai? metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így 4,05 g mennyiségben 99,5-100,5 °C olvadáspontú csapadékot kapunk. Ezt metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályosítva 2,83 g mennyiségben 101-102 °C olvadáspontú apró tűkristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a C20H28N4OS2 képlet alapján:
számított: C%= 59,37, H%=6,98, N%= 13,85; talált: C%= 59,29, H%=7,06, N%= 14,01.
37. példa
3-{4-[]-(2-Kinolinil)-4-piperazinil]-butil}-4-tiazolldinon
Nitrogéngáz-atmoszférában 4,00 g 3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon, 3,94 g l-(2-kinolinil)-piperazin,
6,97 g kálium-karbonát, 230 mg nátrium-jodid és 150 ml acetonitril keverékét 80 °C fürdőhőmérséklet
HU 206 709 Β mellett 19 órán át melegítjük. Az ekkor elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás elemzés (szilikagélen futtatószerként 13 térfogat% metanolt tartalmazó etilacetátot használva) szerint a kiindulási bromid nem mutatható ki, míg Rf = 0,19 értékkel egy fő termék van jelen. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, 100 ml etil-acetátot adunk hozzá és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a kapott szilárd anyagot etil-acetáttal eldörzsöljük. Ezután szűrést végzünk az oldhatatlan anyagok eltávolítása céljából, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott 6,32 g beige-színű csapadékot HPLCnek vetjük alá egy, „Waters Prep 500” márkanevű szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluálószerként 8 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. Ekkor 5,67 g mennyiségben 105-107 °C olvadáspontú csapadékot kapunk. Etil-acetát és ciklohexán elegyéből végzett átkristályosítás után 3,62 g menynyiségben 106-107,5 °C olvadáspontú szürkésfehér kristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a C20H26N4OS képlet alapján:
számított: C%= 64,83, H%=7,07, N%= 15,12; talált: C%= 64,78, H%=7,07, N%= 15,18.
38. példa
5,5-Dimetil-3-{4-[ 1 -(2-kmolinil)-4-piperazinil]-butll}-4-tiazolidinon
Nitrogéngáz-atmoszférában 4,20 g 5,5-dimetil-3(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon, 3,70 g l-(2-kinolinil)piperazin, 6,55 g kálium-karbonát, 200 mg nátriumjodid és 150 ml acetonitril keverékét 95 °C fürdőhőmérséklet mellett visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk. Az ekkor elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás elemzés (szilikagélen 10 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetátot használva) szerint a kiindulási bromid nem mutatható ki, míg Rf «= 0,31 értékkel egy fő termék észlelhető. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 44 órán át állni hagyjuk. Ezután 100 ml etil-acetátot adunk hozzá, majd az így képződött elegyet szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a kapott olajos maradékot 200 ml etil-acetátban újraoldjuk, amikor fehér csapadék válik ki. A csapadékos elegyet gravitációs szűrésnek vetjük alá, majd a szűrletet bepároljuk. Ekkor 6,86 g mennyiségben szürkésfehér csapadékot kapunk, amelyet egy, „Waters Prep 500” márkanevű szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetünk alá, eluálószerként 10 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetátot használva. Ekkor 4,22 g mennyiségben 107-111 °C olvadáspontú fehér csapadékot kapunk, amelynek Rrértéke = 0,26. Etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyéből végzett átkristályosítás után 2,83 g menynyiségben 110,5-111,5 °C olvadáspontú fehér kristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a C22H30N4OS képlet alapján:
számított: C%= 66,29, H%=7,59, N%= 14,06; talált; C%= 66,26, H%=7,61, N%= 13,95.
39. példa
3-{4-[l-(] ,2-Benzotiazol-3-il)-4-piperazinil]-butil}-2,2 -dimetil-4-tiazolidinon-hidroklorid Nitrogéngáz-atmoszférában 4,00 g 3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon, 3,62 g l-(l,2-benzotiazol-3-il)-piperazin, 7,25 g kálium-karbonát, 400 mg nátrium-jodid és 180 ml metil-cián keverékét 80 °C-on 20 órán át melegítjük. Az ekkor elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás elemzés (szilikagélen 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva futtatószerként) szerint a kiindulási bromid már nem mutatható ki, míg Rf = 0,40 értékkel egy fő tennék van jelen. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, 100 ml etil-acetátot adunk hozzá és szűrjük. A szűrletet vákuumban olajjá bepároljuk, amelyet azután 150 ml etil-acetátban feloldunk, amikor kis mennyiségű csapadék válik ki. A reakcióelegyet ismét szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A kapott sárgásbarna olajat egy, „Waters Prep 500” márkanevű szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 4 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. Ekkor 5,10 g mennyiségben sárgás színű csapadékot kapunk.
5,00 g csapadékot feloldunk 100 ml etil-acetát és 500 ml dietil-éter elegyében, majd a kapott zavaros oldatot szűrjük a kis mennyiségű barna szilárd anyag eltávolítása céljából. A szűrletet dietil-éteres sósavoldattal pH = 2 értékig megsavanyítjuk. A képződött sót elkülönítjük, majd szárítjuk. így 5,15 g mennyiségben 211-214 °C olvadáspontú szürkésfehér port kapunk. Ebből egy 4,00 g-os mintát etanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítunk. Ekkor 2,92 g mennyiségben 213-216 °C olvadáspontú fehér tűkristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a C^^^OSiXHCl képlet alapján:
számított: C%= 54,46, H%=6,63, N%= 12,70,
Cl%= 8,04;
talált: C%= 54,16, H%=6,66, N%= 12,58,
Cl%= 8,10.
40. példa
3-{4-[J-(2-Benzotiazolil)-4-piperazinil]-butil}-4-tiazolidinon
Nitrogéngáz-atmoszférában 4,00 g 3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon, 4,05 g l-(2-benzotiazolil)-piperazin, 7,01 g kálium-karbonát, 250 mg nátrium-jodid és 160 ml acetonitril keverékét 93 °C-os fürdőhőmérséklet mellett 19 órán át melegítjük. Az ekkor elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás elemzés (szilikagélen futtatószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilénkloridot használva) szerint a kiindulási bromid már nem mutatható ki, míg Rf »= 0,26 értékkel egy fő termék észlelhető. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, 100 ml etil-acetátot adunk hozzá és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a kapott szilárd anyagot etil-acetátban újraoldjuk, amikor fehér csapadék válik ki. Ismételten szűrést végzünk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk, 6,43 g mennyiségben szürkésfehér csapadékot kapva. Ezt azután HPLC-nek vetjük alá egy, „Waters Prep 500” márkanevű szilika17
HU 206 709 Β géllel töltött oszlopon, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így 5,44 g mennyiségben szürkésfehér csapadékot kapunk. Ebből 3,08 g-ot 15 ml metilén-klorid és 85 ml hexán elegyéből átkristályosítva 2,28 g mennyiségben 111— 112 °C olvadáspontú kristályos szilárd anyagot kapunk.
Elemzési eredmények a C18H24N4OS2 képlet alapján:
számított: C%= 57,42, H%=6,42, N%= 14,88; talált: C%= 57,36, H%= 6,38, N%= 14,83.
41. példa
3-{4-[l -(3-Izokinolinil)-4-piperazinil]-butil}-5,5dimetil-4 - tiazolidinon
Nitrogéngáz-atmoszférában 4,00 g 3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon, 3,53 g l-(3-izokinolinil)-piperazin,
6,22 g kálium-karbonát, 300 mg nátrium-jodid és 190 ml acetonitril keverékét 75 °C fürdőhőmérséklet mellett 16 órán át melegítjük. Az ekkor elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás elemzés (szilikagélen futtatószerként 40 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva) szerint a kiindulási bromid nem mutatható ki, míg egy fő termék van jelen, amelynek Rrértéke 0,22 szilikagélen, futtatószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd szűrjük. A szervetlen szilárd anyagot forró etil-acetáttal mossuk, majd a mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel. Az így kapott elegyet vákuumban bepároljuk. A kapott zöld szilárd anyagot 300 ml forró etil-acetáttal eldörzsöljük, majd szűrést végzünk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a kapott szilárd anyagot egy, „Waters Prep 500” márkanevű szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. Ekkor 5,10 g menynyiségben zöld csapadékot kapunk. Ezt metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályosítva 2,99 g mennyiségben 145-146,5 °C olvadásponté halványzöld kristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a C22H30N4OS képlet alapján:
számított: C%= 66,29, H%= 7,59, N%= 14,06; talált: C%= 66,45, H%= 7,60, N%= 14,00.
42. példa
3-{4-[l-(2-metilffenil)-4-piperazinil]-butil}-5,5-dimetil-4-tiazolidinon-hidroklorid
Nitrogéngáz-atmoszférában 4,00 g 3-(4-bróm-butil)-5,5-dimetil-4-tiazolidinon, 3,87 g l-(2-metil-fenil)piperazin, 8,31 g kálium-karbonát, 290 mg nátrium-jodíd és 175 ml acetonitril keverékét 75 °C-os fürdőben melegítjük 16 órán át. Az ekkor elvégzett vékonyrétegkromatográfiás elemzés (szilikagélen futtatószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva) szerint a kiindulást bromid nem mutatható ki, míg egy fő termék van jelen, amelynek Rrértéke 0,24. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 150 ml etil-acetátot adunk hozzá és szűrést végzünk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a kapott olajat etil-acetátban feloldjuk, amikor csapadék válik ki. Ezután szűrést végzünk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott 6,35 g tömegű olajat szilikagél-oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. Az ekkor kapott 4,91 g tömegű csapadékot feloldjuk 550 ml dietil-éterben, majd a kapott oldatot szűrjük a nyomnyi mennyiségű oldhatatlan anyag eltávolítása céljából, végül a szűrlet pH-értékét 1-re beállítjuk dietil-éteres sósavoldattal. A kapott sót elkülönítjük, majd szárítjuk, 4,83 g mennyiségben por alakú terméket kapva. Ezt azután etanol és etil-acetát elegyéből kétszer átkristályosítjuk, amikor 2,14'g mennyiségben 230-235 °C olvadáspontú kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C20H3iN3OSxHCl képlet alapján:
számított: C%= 60,35, H%=8,11, N%= 10,56,
Cl%= 8,91;
talált: C%= 66,45, H%= 8,27, N%= 10,52,
Cl%= 9,02.
43. példa
3-{4-[l-(2,3-dimetil-fenil)-4-piperazinil]-butil}5,5-dimefil-4-tiazolidinon-hidroklorid Nitrogéngáz-atmoszférában 3,56 g 1 -(2,3-dimetilfenil)-piperazin, 3,80 g 3-(4-bróm-butil)-5,5-dimetil4-tiazolidinon, 7,90 g kálium-karbonát, 380 ml nátrium-jodid és 210 ml acetonitril keverékét 80 °C hőmérsékletű olajfürdőben 17 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, és 125 ml etil-acetátot adunk hozzá. Ezután a szervetlen anyagokat kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, 5,59 g mennyiségben viszkózus folyadékként a nyers terméket kapva. Ezt azután preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. Ekkor 3,80 g mennyiségben 100-104 °C olvadáspontú csapadékot kapunk, amelynek Rj-értéke 0,43. Ezen aminvegyület hidrokloridsóját ezután előállítjuk, 3,58 g mennyiségben porszerű anyagot kapva. Az utóbbi metilén-klorid és etil-acetát elegyéből végzett átkristályosításakor
2,43 g mennyiségben 248-256 °C olvadáspontú finom tűkristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C21H33N3OSxHC1 képlet alapján:
számított: C%- 61,21, H%« 8,32, N%= 10,20,
Cl%= 8,60;
talált: C%= 60,85, H%= 8,33, N%= 10,12,
Cl%= 8,91.
44. példa
3-{4-[l-(1,2-benzizotiazol-3-il)-4~piperazinil]-butil}-2,2,5,5-tetrametil-4-tiazolidinon-hidrokloridhemihidrát
Nitrogéngáz-atmoszférában 4,00 g 3-(4-bróm-butil)-2,2,5,5-tetrametil-4-tiazolidinon, 3,82 g 1-(1,218
HU 206 709 Β benzizotiazol-3-il)-piperazin-hidroklorid, 6,58 g kálium-karbonát, 300 ml nátrium-jodid és 190 ml acetonitril keverékét 80 °C hőmérsékletű olajfürdőben 14 órán át melegítjük. Az ekkor szilikagélen futtatószerként 35 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint a kiindulási bromidvegyület már nem mutatható ki, az Rrérték 0,39. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre visszahűtjük, 100 ml etil-acetátot adunk hozzá és szűrést végzünk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a kapott olajat etil-acetátban feloldjuk, amikor csapadék válik ki. Az így kapott reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott 6,65 g tömegű olajat nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként 4 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva, így 5,20 g mennyiségben olyan olajat kapunk, amelynél kétféle Rf-érték mutatható ki, éspedig Rf = 0,29 fő tömegében és Rf = 0,36 nyomokban, futtatószerként 3 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánnal kétszeres eluálást végezve.
Az így kapott olajat ezután feloldjuk etil-acetát és dietil-éter elegyében, majd a kapott oldatot 2-es pH-értékig savanyítjuk dietil-éteres sósavoldattal. A képződött sót összegyűjtjük, majd szárítjuk. Az ekkor kapott 5,0 g port kétszer átkristályosítjuk etanol és etil-acetát elegyéből. így 2,65 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 218-221 °C olvadáspontú, finomszemcsés tűkristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C22H32N4OSxHClxO,5 H2O képlet alapján:
számított: C%= 55,27, H%=7,17, N%= 11,72,
Cl%= 7,42;
talált: C%= 55,31, H%=7,28, N%-11,65,
Cl%= 7,73.
45. példa
3-(4-bróm-butil)-5-metil-4-tiazoUdinon
A 7. példában ismertetett módszer alternatívájaként a cím szerinti vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő:
Nitrogéngáz-atmoszférában 5,20 g 3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon 70 ml tetrahidrofuránnal készült, -74 °C-ra lehűtött oldatához gyorsan hozzáadjuk 0,023 mól lítium-bisz(trimetil-szilil)-amin 23 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd azonnal 7,74 g metil-jodidot. Az így kapott oldatot 20 percen át keverjük (miközben száraz jégből és izopropanolból álló fürdőben hűtjük), majd ezt követően -40 °C-ra melegedni hagyjuk és 200 ml 1 n vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. Az ekkor kapott vizes elegyet 100-100 ml, 25 térfogat% benzolt tartalmazó dietil-éterrel háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott folyadékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 45 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. Az ekkor kapott 3,84 g olaj desztillálásakor 2,60 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan színtelen folyadék alakjában, amelynek forráspontja 123-125 °C 27 Pa nyomáson,
Elemzési eredmények a C8H13BrNOS képlet alapján:
számított: C%= 38,10, H%= 5,60, N%= 5,55; talált: C%= 38,12, H%=5,58, N%=5,48.
45. példa
3-{4-[] -(] ,2-benzizotiazol-3-il)-4-piperazinil)-butil}-5-(2-hidroxi-izopropil)-4-tiazolidlnon (oltalmi körön kívüli vegyűlet).
Nitrogéngáz-atmoszférában 4,00 g 3-(4-bróm-butil)-5-(2-hidroxi-izopropil)-4-tiazolidinon, 3,80 g 3piperazinil-l,2-benzizotiazol-hidroklorid, 8,00 g kálium-karbonát, 450 mg nátrium-jodid és 200 ml acetonitril keverékét 80 °C-on melegítjük 17 órán át, majd szűrjük, a kiszűrt oldhatatlan részt diklór-metánnal mossuk és az egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot felvesszük 200 ml diklórmetánnal, majd az így kapott oldatot egymás után 100 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott viszkózus folyadékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 8 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. Az ekkor kapott 5,06 g tömegű folyadékból hidrokloridsót állítunk elő, majd az utóbbit etanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. 2,26 g mennyiségben 147-150 °C olvadáspontú finom kristályos csapadékot kapunk.
Elemzési eredmények a C20H30N4O2S2xHCl képlet alapján:
számított: C%= 53,54, H%=6,63, N%= 11,89; talált: C%« 53,31, H%=6,53, N%= 11,80.
47. példa
3-{4-[]-(],2-benzizotiazol-3-il)-4-piperazinil]-butil}-spiro[lH-indén-2,5-tiazolidin]-2,3-dihidro-4on (oltalmi körön kívüli vegyűlet)
Nitrogéngáz-atmoszférában 4,00 g 3-(4-bróm-butil)-spiro[lH-indén-2,5-tiazolidin]-2,3-dihidro-4-on, 3,31 g l-(l,2-benzizotiazol-3-il)-piperazin-hidroklorid, 7,20 g kálium-karbonát, 350 mg nátrium-jodid és acetonitril keverékét 80 °C-on 17 órán át melegítjük, majd szűrjük. A kiszűrt oldhatatlan részt 120 ml diklór-metánnal mossuk, majd az egyesített szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 225 ml diklór-metánnal felvesszük, majd az így kapott oldatot egymás után 125 ml 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, 125 ml vízzel és 125 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott habot szilikagélen ismételt kromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként 8 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. Az ekkor kapott 3,50 g csapadékból hidrokloridsót állítunk elő, majd az utóbbit ismételten átkristályosítjuk etanol és etilénacetát elegyéből. így 1,03 g mennyiségben 192— 195 °C olvadáspontú csapadékot kapunk.
HU 206 709 Β
Elemzési eredmények a C26H30N4OS2xHCl képlet alapján:
számított: C%= 60,62, H%=6,07, N%= 10,88;
talált: C%= 60,05, H%=6,13, N%= 10,69.
48. példa
3-{4-[ 1 -(1,2-benzizotiazol-3-il)-4-piperazinil]-butil}-5-metil-4-tiazolidinon
4,00 g 3-(4-bróm-butil)-5-metil-4-tiazolidinon, 4,46 g l-(l,2-benzizotiazol-3-il)-piperazin-hidroklorid, 8,00 g kálium-karbonát és 300 mg nátrium-jodid 210 ml acetonitrillel készült keverékét 40-45 ’Con 64 órán át melegítjük, majd a reakcióelegyet lényegében a 9. példában ismertetett módon feldolgozzuk. így 3,64 g mennyiségben 113-115 ’C olvadáspontú kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C]9H26N4OS2 képlet alapján:
számított: C%= 58,43, H%=6,71, N%= 14,34; talált: C%= 58,32, H%= 6,69, N%= 14,29.
49. példa
3-{4-[!-(l,2-benzoizotiazol-3-il)-4-piperazinil]-butil}-5-(2,2,2-trifluor-etil)-4-tiazolidinon-hidroklori.d (oltalmi körön kívüli vegyület)
3,20 g 3-(4-bróm-butil)-5-(2,2,2-trifluor-etil)-4-tiazolidinon, 2,81 g l-(l,2-benzizotiazol-3-il)-piperazinhidroklorid, 4,83 g kálium-karbonát és 250 mg nátrium-jodid 280 ml acetonitrillel készült keverékét 70 ’Con tartjuk 15 órán át, majd a reakcióelegyet lényegében a 9. példában ismertetett módon feldolgozzuk. így 2,30 g mennyiségben 188-200 ’C olvadáspontú kristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a C20H25F3M4OS2xHCl képlet alapján:
számított: C%= 48,52, H%= 5,29, N%= 11,32,
Cl%= 7,16;
talált: C%=48,51, H%= 5,32, N%= 11,20,
Cl%= 7,28.
50. példa
3-{4-[]-(3-metil-fenil)-4-piperazinil]-butil}-5,5-dimetil-4-tiazolidinon-dihidroklorid
4,00 g 3-(4-bróm-butil)-5,5-dimetil-4-tiazolidinon,
3,43 g l-(3-metil-fenil)-piperazin, 8,31 g kálium-karbonát és 270 mg nátrium-jodid 180 ml acetonitrillel készült keverékét 75 ’C-on tartjuk 17 órán át, majd a reakcióelegyet lényegében a 9. példában ismertetett módon feldolgozzuk. így 2,10 g mennyiségben olyan tűkristályokat kapunk, amelyek 145 ’C-on olvadnak kezdődő bomlás mellett.
Elemzési eredmények a C20H31N3OSx2 HCl képlet alapján:
számított: C%= 55,29, H%= 7,66, N%=9,67,
Cl%= 16,32;
talált: C%= 55,06, H%=7,68, N%=9,62,
Cl%= 16,29.
57. példa
3-{4-[l-(] ,2-benzizotiazol-3-il)-4-piperazinil]-bulil}-2,5,5-trimetil-4-tiazolidinon-hidroklorid 4,70 g 3-(4-bróm-butil)-2,5,5-trimetil-4-tiazolidinon, 4,72 g l-(l,2-benzizotiazol-3-il)-piperazinhidroklorid, 8,13 g kálium-karbonát és 300 mg nátrium-jodid 200 ml acetonitrillel készült keverékét 65 ’Con tartjuk 16 órán át, majd a reakcióelegyet lényegében a 9. példában ismertetett módon feldolgozzuk. így 2,77 g mennyiségben 209-214 ’C olvadáspontú kristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a C2]H3oM4OS2xHCl képlet alapján:
számított: C%= 55,43, H%=6,87, N%= 12,31,
Cl%= 7,79;
talált: C%= 55,26, H%= 6,82, N%= 12,30,
Cl%= 7,97.
52. példa
3-{4-[l-(6-klór-l,2-benzizotiazol-3-il]-4-piperaziriil-buíil}-2,5,5-trimetil-4-tiazolidinon-hidroklorid
3,6 g 3-(4-bróm-butil)-2,5,5-trimetiI-4-tiazolidinon,
3,7 g N-(6-klór-l,2-benzizotiazol-3-il)-piperazin, 4,0 g kálium-karbonát és 200 mg nátrium-jodid 175 ml acetonitrillel készült keverékét 80 ’C-on 18 órán át melegítjük, majd az így kapott reakcióelegyet lényegében a
9. példában ismertetett módon feldolgozzuk. Ekkor 4,714 g mennyiségben a 204-206 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C2]H29N4OS2xHCl képlet alapján:
számított: C%= 51,53, H%= 6,18, N%= 11,44; talált: C%= 51,45, H%=6,12, N%= 11,48.
53. példa
3-{4-[]-(3-metil-fenil)-4-piperazinil]-butil}2.2.5.5- tetrametil-4-tiazolidinon-dihidroklorid
3,80 g 3-(4-bróm-butil)-2,2,5,5-tetrametil-4-tiazolidinon, 2,60 g l-(3-metil-fenil)-piperazin, 6,42 g kálium-karbonát és 400 mg nátrium-jodid 200 ml acetonitrillel készült keverékét 80 ’C-on melegítjük 16 órán át, majd az így kapott reakcióelegyet lényegében a 9. példában ismertetett módon feldolgozzuk. Ekkor 2,95 g mennyiségben olyan tűkristályokat kapunk, amelyek 182 ’C-on olvadnak kezdődő bomlás mellett.
Elemzési eredmények a C22H35N3OSx2 HCl képlet alapján:
számított: C%= 57,13, H%= 8,06, N%=9,08,
Cl%= 15,33;
talált: C%= 56,92, H%= 8,00, N%=8,93,
Cl%= 15,38.
54. példa
3-{4-[l-(2-metoxi~fenil)-4-piperazinil]-butil}2.2.5.5- tetrametil-4-tÍazolidinon-dihidroklorid 3,60 g 3-(4-bróm-butil)-2,2,5,5-tetrametil-4-tiazolidinon, 2,59 g l-(2-metoxi-fenil)-piperazin, 5,90 g kálium-karbonát és 320 mg nátrium-jodid 190 ml ace20
HU 206 709 Β tonitrillel készült keverékét 90 °C-on tartjuk 14 órán át, majd az így kapott reakcióelegyet lényegében a 9. példában ismertetett módon feldolgozzuk. Ekkor
2,43 g mennyiségben olyan csapadékot kapunk, amely 138 °C-on olvad kezdődő bomlás mellett.
Elemzési eredmények a C22H35N3OSx2 HC1 képlet alapján:
számított C%= 55,22, H%=7,79, N%=8,78,
Cl%= 14,82;
talált: C%= 54,98, H%=7,69, N%=8,75,
Cl%= 14,95.
55. példa
3-{4-[ 1 -(2-metoxi-fenil)-4-piperazinil]-butil}-l-tia3-aza-spiro[4.4]nonán-4-on-dihidroklorid
4,60 g 3-(4-bróm-butil)-l-tia-3-aza-spiro[4.4]nonán-4-on, 3,33 g l-(2-metoxi-fenil)-piperazin, 5,42 g kálium-karbonát és 310 mg nátrium-jodid 200 ml acetonitrillel készült keverékét 65 °C-on tartjuk 6 órán át, majd a reakcióelegyet lényegében a 9. példában ismertetett módon feldolgozzuk. így 3,43 g mennyiségben olyan kristályokat kapunk, amelyek 144 °C-on olvadnak kezdődő bomlás mellett.
Elemzési eredmények a C22H33N3O2Sx2 HC1 képlet alapján:
számított: C%= 55,45, H%=7,40, N%=8,82,
Cl%= 14,88;
talált: C%= 55,54, H%=7,40, N%=8,80,
Cl%= 14,54.
56. példa
3-{4-[l -(7,2-benzizotiazol-3-il)-4-piperazinil]-butil}-]-tia-3-aza-spiro[4.4]nonán-4-on
4,50 g 3-(4-bróm-butil)-l-tia-3-aza-spiro[4.4]nonán-4-on, 4,33 g l-(l,2-benzizotiazol-3-il)-piperazinhidroklorid, 7,45 g kálium-karbonát és 560 mg nátrium-jodid 220 ml acetonitrillel készült keverékét 65 °Con tartjuk 14,5 órán át, majd az így kapott reakcióelegyet lényegében a 9. példában ismertetett módon feldolgozzuk. így 2,25 g mennyiségben 200-203 °C olvadáspontú kristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a C22H30N4OS2xHC1 képlet alapján;
számított; C%= 56,57, H%=6,69, N%= 11,99,
Cl%= 7,59;
talált: C%= 56,15, H%=6,75, N%= 12,11,
Cl%= 7,88.
57. példa
3-{4-[l -(1,2-benzizotiazol-3-il)-4-piperazinil]-butil}-2-metil-l-tia-3-aza-spiro[4.4]nonán-4-onhidroklorid
3,84 g 3-(4-bróm-butil)-2-metil-l-tia-3-aza-spiro[4.4]nonán-4-on, 3,49 g l-(l,2-benzizotiazol-3-il)piperazin-hidroklorid, 5,90 g kálium-karbonát és 280 mg nátrium-jodid 215 ml acetonitrillel készült keverékét 65 °C és 80 °C között tartjuk 16,5 órán át, majd a reakcióelegyet lényegében a 9. példában ismertetett módon feldolgozzuk. így 2,86 g mennyiségben 210215 °C olvadáspontú kristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a C23H32N4OS2xHCl képlet alapján:
számított: C%= 57,42, H%=6,91, N%= 11,64,
Cl%= 7,37;
talált: C%= 57,21, H%=6,87, N%= 11,63,
Cl%= 7,03.
58. példa
3-{4-[] -(1,2-benzizotiazol-3-il)-4-piperazinil]-butil}-]-tia-3-aza-spiro[4.5]nonán-4-on
4,00 g 3-(4-bróm-butil)-l-tia-3-aza-spiro[4.4]nonán-4-on, 3,67 g l-(l,2-benzizotiazol-3-il)-piperazinhidroklorid, 7,00 g kálium-karbonát és 300 mg nátrium-jodid 220 ml acetonitrillel készült keverékét 70 ’Con tartjuk 20 órán át, majd a reakcióelegyet lényegében a 9. példában ismertetett módon feldolgozzuk. így 3,01 g mennyiségben 209 °C olvadáspontú kristályos csapadékot kapunk.
Elemzési eredmények a C23H32N4OS2xHCl képlet alapján:
számított: C%= 57,42, H%=6,91, N%= 11,64,
Cl%= 7,37;
talált: C%= 57,51, H%=6,82, N%= 11,75,
Cl%=7,30.
59. példa
3-{4-[l-( 6-klór-l ,2-benzoizotiazol-3-il)-4-piperazinil]-butil}-l-tia-3-aza-spiro[4.5]nonán-4-onhidroklorid
2,7 g 3-(4-bróm-butil)-l-tia-3-aza-spiro[4.5]dekanon, 2,2 g N-(6-klór-l,2-benzizotiazol-3-il)-piperazin, 2,2 g kálium-karbonát és 200 mg nátrium-jodid 100 ml acetonitrillel készült keverékét 80 °C-on tartjuk 8 órán át, majd a reakcióelegyet lényegében a 9. példában ismertetett módon feldolgozzuk. így 1,557 g mennyiségben 202-205 °C olvadáspontú csapadékot kapunk.
Elemzési eredmények a C23H31N4OS2ClxHCl képlet alapján:
számított: C%= 53,58, H%=6,26, N%= 10,87; talált: C%= 53,54, H%=6,20, N%= 10,85.

Claims (10)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik - a képletben n értéke 0 vagy 1,
A adott esetben egy vagy kettő 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy halogénatommal vagy trifluormetil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-tiocsoporttal helyettesített fenilcsoport, helyettesítetlen pirimid-2-ilcsoport, helyettesítetlen kinolin-2-ilcsoport, helyettesítetlen izokinolin-3-ilcsoport, a benzolgyűrűjén adott esetben egy halogénatommal helyettesített l,2-benztiazol-3-ilcsoport vagy helyettesítetlen benztiazol-2-ilcsoport,
Rí és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,
HU 206 709 Β vagy az egyik fenilcsoportot is jelenthet, vagy együtt ciklopentán-, ciklohexán- vagy cikloheptángyűrűt alkotnak azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, továbbá
R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
1-6 szénatomot tartalmazó alkiicsoportot jelentelőállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyület - a képletben Rb R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben A jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott, n = 0 értékű (I) általános képletű vegyületet η = 1 értékű (I) általános képletű vegyületté oxidálunk és/vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót képzünk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás n = 0 értékű (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás A helyén az 1. igénypontban megadott módon adott esetben helyettesített fenilcsoportot 1,2-benzotiazolil-csoportot vagy benztiazolilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás Rb R2, R3 és R4 helyén egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot és A helyén helyettesítetlen 1,2-benztiazol-3-ilcsoportot vagy klór- vagy fluoratommal vagy metil-, metoxi- vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-metil-3-{4-[l(4-fluor-fenil)-4-piperazinil)-butil}-4-tiazolidinon és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagot használunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-<4-[l-(3-metilfenil)-4-piperazinil]-butil)-4-tiazolidinon és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagot használunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-{4-[l-(2,3-dimetil-fenil)-4-piperazinil]-butil)-4-tiazolidinon és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagot használunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-{4-[l-(4-klórfenil)-4-piperazinil]-butil}-4-tiazolidinon és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagot használunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-{4-[l-(l,2benzotiazoI-3-il)-4-piperazinil]-butil}-5,5-dimetiI-4-ti azolidinon és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagot használunk.
10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az előző igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben n értéke 0 vagy 1,
A adott esetben egy vagy kettő 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy halogénatommal vagy trifluormetil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-tiocsoporttal helyettesített fenilcsoport, helyettesítetlen pirimid-2-ilcsoport, helyettesítetlen kinolin-2-ilcsoport, helyettesítetlen izokinolin-3-ilcsoport, a benzolgyűrűjén adott esetben egy halogénatommal helyettesített 1,2-benztiazol-3-iIcsoport vagy helyettesítetlen benztiazol-2-ilcsoport,
R, és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkiicsoportot jelent, vagy az egyik fenilcsoportot is jelenthet, vagy együtt ciklopentán-, ciklohexán- vagy cikloheptángyűrűt alkotnak azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, továbbá
R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkiicsoportot jelent vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU885964A 1987-11-20 1988-11-18 Process for producing new 3-/4-/1-substituted-4-piperazinyl/-butyl/-4-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU206709B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12362287A 1987-11-20 1987-11-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT54149A HUT54149A (en) 1991-01-28
HU206709B true HU206709B (en) 1992-12-28

Family

ID=22409774

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU885964A HU206709B (en) 1987-11-20 1988-11-18 Process for producing new 3-/4-/1-substituted-4-piperazinyl/-butyl/-4-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (20)

Country Link
US (5) US4933453A (hu)
EP (1) EP0316723B1 (hu)
JP (1) JP2617546B2 (hu)
KR (1) KR0130976B1 (hu)
AT (1) ATE81123T1 (hu)
AU (1) AU624092B2 (hu)
CA (1) CA1317955C (hu)
DE (1) DE3875073T2 (hu)
DK (1) DK645688A (hu)
ES (1) ES2052675T3 (hu)
FI (1) FI89916C (hu)
GR (1) GR3006698T3 (hu)
HU (1) HU206709B (hu)
IE (1) IE62229B1 (hu)
IL (1) IL88414A (hu)
NO (1) NO176143C (hu)
NZ (1) NZ226999A (hu)
PH (1) PH27330A (hu)
PT (1) PT89020B (hu)
ZA (1) ZA888651B (hu)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5801186A (en) 1987-11-20 1998-09-01 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds
DE3875073T2 (de) * 1987-11-20 1993-03-11 Hoechst Roussel Pharma 3-(4(1-substituierte-4-piperazinyl)butyl)-4-thiazolidinone, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als arzneimittel.
WO1991000863A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-24 Pfizer Inc. Heteroaryl piperazine antipsychotic agents
HU205092B (en) * 1989-11-24 1992-03-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5216002A (en) * 1989-12-21 1993-06-01 Eli Lilly And Company Method of treating inflammatory bowel disease
US5034392A (en) * 1990-04-16 1991-07-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 4-(3-(4-oxothiazolidinyl)butynylamines
US5041445A (en) * 1990-05-21 1991-08-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-[1-thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-1H-indazoles
US5045546A (en) * 1990-10-26 1991-09-03 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 8-azabicyclo[3.2.1]octylalkylthiazolidines
US5194436A (en) * 1991-01-10 1993-03-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes
US5130315A (en) * 1991-01-10 1992-07-14 Raymond R. Wittekind 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes
US5240927A (en) * 1992-05-19 1993-08-31 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzo[β]thiophen-3-yl piperazines as antipsychotic agents
AU664084B2 (en) * 1992-06-03 1995-11-02 Ciba-Geigy Ag Novel thiosemicarbazonic acid esters
US5272148A (en) * 1992-09-09 1993-12-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Heteroarenylpiperazines
CN1050604C (zh) * 1993-02-04 2000-03-22 明治制果株式会社 具有抗精神病作用的化合物
US5391570A (en) * 1993-10-14 1995-02-21 Bristol-Myers Squibb Aminomethyl-benzodioxane and benzopyran serotonergic agents
CA2157348A1 (en) * 1994-09-01 1996-03-02 Aventis Pharmaceuticals Inc. 3-¬4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl|-4-thiazolidinone and related compounds
KR960022486A (ko) * 1994-12-29 1996-07-18 김준웅 신규 티아졸리딘-4-온 유도체
DE69618050T2 (de) * 1995-03-17 2002-07-11 Aventis Pharmaceuticals Inc., Cincinnati Substituierte Benzylthienylpiperazine, ihre Anwendung als Arzneimittel und Verfahren für ihre Herstellung
KR970032857A (ko) * 1995-12-29 1997-07-22 김준웅 약제 조성물
US5880121A (en) * 1996-01-05 1999-03-09 Hoechst Marion Roussel Inc. 4,5-dihydronaphth (1,2-c) isoxazoles and derivatives thereof
ZA9711376B (en) 1996-12-20 1998-07-21 Lundbeck & Co As H Indole or dihydroindole derivatives
US6506751B1 (en) 1999-11-12 2003-01-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazolidinone compounds useful as chemokine inhibitors
US7122376B2 (en) * 2001-11-01 2006-10-17 Facet Analytical Services And Technology, Llc Calibration standards, methods, and kits for water determination
US7049146B2 (en) * 2000-11-14 2006-05-23 Facet Analytical Services And Technology, Llc Calibration standards, methods, and kits for water determination
JP2004538285A (ja) * 2001-07-16 2004-12-24 ユーロ−セルティック エス． ア． アリール置換チアゾリジノンおよびその使用
US20040131504A1 (en) * 2002-09-17 2004-07-08 Landers James P. Remote temperature sensing of small volume and related apparatus thereof
HUE031039T2 (hu) * 2007-03-29 2017-06-28 Joint-Stock Company Obninsk Chemical Pharmaceutical Company Antihisztamin és antiallergén hatású szer, valamint eljárás az elõállítására
CN102239146A (zh) * 2008-10-02 2011-11-09 雅培制药有限公司 作为钙通道阻断剂的新化合物
US8815869B2 (en) * 2010-03-18 2014-08-26 Abbvie Inc. Lactam acetamides as calcium channel blockers

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2520179A (en) * 1949-02-02 1950-08-29 Sterling Drug Inc 4-thiazolidones and a method for preparation thereof
JPS51125389A (en) * 1975-04-09 1976-11-01 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd A process for preparing heterocyclic compovnds
US4456756A (en) * 1981-08-03 1984-06-26 Mead Johnson & Company Spirothiazolidinyl piperazine derivatives
US4411901A (en) * 1981-12-23 1983-10-25 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4619930A (en) * 1985-01-16 1986-10-28 Bristol-Myers Company Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use
GB8512163D0 (en) * 1985-05-14 1985-06-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Oxothiazolidine compound
DE3875073T2 (de) * 1987-11-20 1993-03-11 Hoechst Roussel Pharma 3-(4(1-substituierte-4-piperazinyl)butyl)-4-thiazolidinone, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als arzneimittel.
US5041445A (en) * 1990-05-21 1991-08-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-[1-thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-1H-indazoles

Also Published As

Publication number Publication date
AU624092B2 (en) 1992-06-04
HUT54149A (en) 1991-01-28
US5371087A (en) 1994-12-06
FI89916C (fi) 1993-12-10
EP0316723A1 (en) 1989-05-24
JP2617546B2 (ja) 1997-06-04
FI89916B (fi) 1993-08-31
FI885332A (fi) 1989-05-21
ZA888651B (en) 1989-09-27
ES2052675T3 (es) 1994-07-16
FI885332A0 (fi) 1988-11-17
KR0130976B1 (ko) 1998-04-16
DK645688A (da) 1989-05-21
NO885152D0 (no) 1988-11-18
PT89020A (pt) 1988-12-01
CA1317955C (en) 1993-05-18
IE62229B1 (en) 1995-01-11
NO176143B (no) 1994-10-31
DE3875073T2 (de) 1993-03-11
NO885152L (no) 1989-05-22
US5136037A (en) 1992-08-04
US5229388A (en) 1993-07-20
EP0316723B1 (en) 1992-09-30
KR890008137A (ko) 1989-07-10
NZ226999A (en) 1991-05-28
IL88414A0 (en) 1989-06-30
ATE81123T1 (de) 1992-10-15
IL88414A (en) 1993-07-08
DE3875073D1 (hu) 1992-11-05
IE883463L (en) 1989-05-20
GR3006698T3 (hu) 1993-06-30
US5037984A (en) 1991-08-06
NO176143C (no) 1995-02-08
US4933453A (en) 1990-06-12
PH27330A (en) 1993-06-08
JPH01160975A (ja) 1989-06-23
AU2569488A (en) 1989-05-25
DK645688D0 (da) 1988-11-18
PT89020B (pt) 1993-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU206709B (en) Process for producing new 3-/4-/1-substituted-4-piperazinyl/-butyl/-4-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA1196330A (en) Condensed pyrrolinone derivatives, their production and use
HU214032B (en) Process for producing benzoisothiazole and benzoisoxazole-3-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
HU213113B (en) Process for producing 2-aminobenzoxazole and 2-amino-benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0606248A1 (en) Heteroaryl amines as novel acetyl cholinesterase inhibitors
EP0077983B1 (en) Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
FI75821C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-guanidino-4-heteroaryltiazoler.
US4780466A (en) Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides
US4666915A (en) 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidine-carboxylic acid derivatives, process for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same
US4260610A (en) Disubstituted piperazines
US4476135A (en) Amino-2,1,3-benzothiadiazole and -benzoxadiazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6284775B1 (en) 3-[4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl]-4-thiazolidinone and related compounds
EP0055917B1 (en) New benzothiazine derivatives, processes for preparation thereof and use thereof
EP0276826B1 (en) 2-alkylsulfinyl-4 (3h)-quinazolinone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions
HU193918B (en) Process for preparing dihydropyridine derivatives
US4112092A (en) 1-Naphthylmethyl-4-(thiazolyl-2)-piperazines
US4711889A (en) Schistosomicidal acridanone hydrazones
US4269774A (en) Thiazolo[5,4-d][2]benzazepines
EP0618204A1 (en) Heterocyclic compound and cardiotonic containing the same as active ingredient
NZ206317A (en) Acridanone derivatives and pharmaceutical compositions
US4826846A (en) Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides to treat anxiety
US4321199A (en) Thiazolo[5,4-d][2] benzazepines and intermediates
US3927014A (en) Substituted mercapto benzimidazoles
US4544659A (en) Schistosomicidal acridanone hydrazones
US4975427A (en) 17-sulfur-20,21-dinor-eburnamenines

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INCORPORATED, US

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee