JPH01160975A - ３‐〔４（１‐置換‐４‐ピペラジニル）ブチル〕‐４‐チアゾリジノンおよびその製法 - Google Patents

３‐〔４（１‐置換‐４‐ピペラジニル）ブチル〕‐４‐チアゾリジノンおよびその製法

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JPH01160975A JP63290346A JP29034688A JPH01160975A JP H01160975 A JPH01160975 A JP H01160975A JP 63290346 A JP63290346 A JP 63290346A JP 29034688 A JP29034688 A JP 29034688A JP H01160975 A JPH01160975 A JP H01160975A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次の式Ｉ の化合物（−関し、本化合物は抗精神病、鎮痛、抗痙崇
及び不安緩解剤として有用である。
ただし、上記式中、ｎは０または１であり；Ｙ、　Ｚ、
　Ｕ、　Ｖ、Ｗ、　Ｑ、　＋３及びＴは各々水素、ハロ
ゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコ
キシ、アミノ、シアノまたはトリフルオロメチルを示す
）であり；ｍは１または２でありＩ　Ｒｔ及びＲ２は独
立して水素、低級アルキルもしくはアリールを示すか、
またはＲ１＋Ｒ２）まそれらが結合している炭素原子と
一緒になって、シクロペンタン、シクロヘキサン、シク
ロヘプタン、ピラン、チオビラン、ピロリジンもしくは
ピペリジン環を形成し；Ｒ３及びＲ４は独立して水素も
しくは低級アルキルを示すか、またはＲ３＋Ｒ４はそれ
らが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンタ
ン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ビラン、チオピ
ラン、ピロリジンもしくはピペリジン環を形成し、用語
「アリール」は未置換のフェニル基または各々独立して
低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロケン
、低級アルキルチオ、シアノ、アミンもしくはトリフル
オロメチルである１、２もしくは３の置換基シ；より置
換されたフェニル基を示す。
本明細書全体を通して、与えられた化学式及び化学名は
、それらの全ての立体、光学及び幾何異性体をそれらが
存在する場合には包含し、さら１；その薬学的に許容さ
れ得る酸付加塩及び例えば水化物のよりなその溶媒化合
物をも包含する。
下記の用語の一般的な原則は本明細書の全体を通して適
用される。
特に断りのない限り、用語「低級アルキル」は、炭素数
１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を示す、低級
アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、５ｅ
ｃ−ブチル、ｔ−ブチル並び（二直鎖及び分枝鎖状のペ
ンチル及びヘキシル基がある。
ｔ￥ｊＣ＝断りのない限り、用語「低級アルコキシ」は
、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基を
示す。低級アルコキシ基の例としては、メトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、イン−プロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、イン−ブトキシ、５ｅＣ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ
並びに直鎖及び分枝鎖状のペントキシ及びヘキソキシが
ある。
特に断りのない限り、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩
素、臭素またはヨウ素を示す。
特に断りのない限り、用語「アリール」は、各々独立し
て低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、低級アルキルチオ、シアノ、アミノまたはＣＦ５で
ある０、１．２′！たは６の置換基を有するフェニル基
金意味する。
本発明の化合物は、下記の工程のうち１′！たはそれ以
上（：より製造される。合成工程の説明を通して、ｎ１
ｍ、　Ａ％Ｘ、　Ｙ、　Ｚ、　Ｕ、　ＶＳＷ、　Ｑ、　
Ｓ及びＴ並びにＲ１−Ｒ４の定義は、特に断りのない限
り、上記定義の通りとする。
工程　Ａ 次の式■の化合物を１，４−ジブロモブタンと反応させ
て、弐■の化合物を得る。
（ＩＩ）　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）上記反応
は、典型的には、適当な溶媒、例えばジメチルホルムア
ミドまたはＴＨＦ及び塩基、例えば水酸化カリウム、水
酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムの存在下で、約
２３〜７０℃の温度で行なわれる。
工程　Ｂ 化合物■を式■の化合物と反応させて、式Ｖの化合物を
得る。
上記反応は、典型的には、適当な溶媒１例えば無水アセ
トニトリル、酸スカベンジヤー、例えば炭酸カリウムま
たは炭酸ナトリウム及び少量のヨウ化カリウムまたはヨ
ウ化ナトリウムの存在下で、約２０〜１００℃の温度で
行なわれる。
工程　Ｃ 化合物■を適当な酸化剤、例えばＮａＩＯ４で酸化して
、式■の化合物を得る。
上記反応は、典型的には、適当な溶媒、例えばテトラヒ
ドロフランの存在下で、約−１０〜２６℃の温度で行な
われる。
工程　Ｄ 化合物■を工程Ｃと実質的Ｃ：同じ方法で酸化して、式
■の化合物を得る。
↑ 工程　Ｅ 化合物■を工程Ｂと実質的に同じ方法で、化合物■と反
応させて、弐■の化合物′ｆｒ：得る。
（Ｖｌｌ）　　＋　　（ｔ／）　　−−→　（■）工程
　Ｆ 上記スキームに代わる方法として、式■の化合物と式Ｘ
の芳香族化合物との反応により、式■（式中、Ｐは独立
して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ
、低級アルキルチオ１たはアミンである）の化合物を得
ることができる。
（■）　　　　　　（Ｘ）　　　　　　　ＣＶｌ）上記
反応は、典型的１：は、Ｈ２ＳＯ４またはｐ−トルエン
スルホン酸の存在下で、約−１０〜約２３℃の温度で行
なわれる。
工程　Ｇ 上記スキームに代わる方法として、式Ｍ（式中二価の基
−Ｒ−と結合したスピロ炭素が一緒（ニジクロペンタン
、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ビラン、チオビラ
ン、ピロリジンまたはピペリジン咳な形成する）の化合
物が、下記の方法で得ることができる。
最初≦二、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で、例
えば約２０〜３０℃の適当な温度において、４−チアゾ
リジノンをｔ−ブチルジメチルシリルクロライドと反応
させて、式Ｘ■及びＸ１１１の化合物の混合物を得る。
典型的には、化合物Ｘ■及び化合物ｘｍのモル比は、約
７０：３０である。
ｔＢｕ　　＼Ｍ。（Ｘｌ［１） 上記混合物とリチウムビス（トリメチルシリル）アミド
及び式ＸＩＶ（式中Ｒは上記定義の通りであり、Ｈａｌ
はＢｒまたは工を示す）の化合物とを、適当な溶媒、例
えばテトラヒドロフラン中で、低温度、例えば−７５℃
〜−５０℃で反応させて、化合物Ｘを得る。
同様に、式Ｒｓ−Ｈａｌ　（式中Ｒ５は低級アルキルで
ある）の−臭化物または−ヨウ化物を、Ｈａｌ−Ｒ−Ｈ
ａｌの代わりに用いれば、式Ｘ■の化合物を得ることが
できる。
工程　Ｈ 工程０の代わりに、化合物１ｎａ（式中Ｒ１≧Ｒ２＝Ｈ
）とリチウムビス（トリメチルシリル）アミド及び化合
物Ｘ■とを、工程Ｇと実質的に同様の方法で反応させて
、式ＸＭの化合物を得ることができる。
（ＸＭ） 同様に、Ｈａｌ−Ｒ−Ｈａｌの代わりにＲｓ−Ｈａｌ′
ｌｊＩ／用いて、式Ｘ■の化合物を得ることができる。
式Ｉの本発明の化合物は、抗精神病薬とじて有用である
。
抗精神病活性なＰ、　Ｐｒｏｔａｉｓら（二よるｒＰｓ
ｙｃｈｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｊ　５０．１　（１９
７６）及びＢ、　Ｃｏ５ｔａｌｌによるｒＥｕｒ、　Ｊ
、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｊ　５（Ｌ　５９＋　（１９
７８）！＝記載された方法と同様の方法により登はんマ
ウス試験シ：おいて測定した。
被験ＣＫ−１雄マウス（２６〜２７？）を標準実験室条
件下でグループととＣ二収容した。マウスは金網の棒状
のかと（４“×４“Ｘ１０“）：；各々入れ、次いで１
時間放置して新しい環境に適合させ調査させた。その後
アポモルヒネ？：１．５８１１７Ｋｌ皮下注射したが、
この投与量で６０分間全被験動物は登はんする。抗精神
病活性を調べる化合物をアポモルヒネ（＝よる攻撃の３
０分前に、１０富ｇ／Ｋｇのスクリーニング投与量で腹
漢内注射した。
鏡はんの評価のため：二、アポモルヒネ投与後１０．２
０及び′５０分（二おいて、下記の尺度に従つて３回記
録を行なった。
マウスの登はん行動　　　　点数 ４足とも（；床上（登はんなし）　　　　０２足が壁土
　（棒立ち）　　　　１ ４足とも（；壁上（完全＋４はん）　　２アポ毛ルヒネ
投与剤に常（：登はんするマウスは、廃棄した。
完全に発現されたアポモルヒネ１；よる登はんでは、動
物は、長時間かどの壁に下がってむしろ静止していた。
反対に、単なる運動刺激による登はんは、数分間しか持
続しなかった。
登はんの点数を各々合計して（最大点数：６回の記録で
マウス当り６点）、対照群（賦形剤を腹膜内−アポモル
ヒネを皮下投与）の合計点数を１００％とした。本発明
の化合物のうちｈくつかのものの一次回帰解析により算
出した９５％の信頼限界のＥＤ５Ｑを表１ｃ二示した。
表　　　１ クロザビン　　　　　　　　　　　８．１スルピリド　
　　　　　　　　　１４．５抗精神病反応は、そのよう
な治療が必要な患者に、１日当り０．０１〜５０１ｇ／
Ｋ１１体重の有効経口、非経口または静脈内投与蓋で、
本発明の化合物を投与することにより達成される。特に
好ましい有効量は、１日当り約２５８９／’Ｆ４体重で
ある。
しかし特定の患者に対する特定の投与量管理は、個々の
必要性並び５二上記化合物の投与を行ないまたは管理す
る者の専門的判断によって調節すべきであると理解され
たい。さらに本明＃ｌ書中に記載された投与量は、はん
の−例であって、いかなる程度にも本発明の範囲または
実施を限定するものではないことを理解されたい。
式１の本発明の化合物はまた、補乳類の痛みを緩和する
薬効を持っているので、鎮痛薬としても有用である。本
化合物のその活性は、鎮痛薬の標準試験（ｒＰｒｏｃ、
　Ｓｏｃ、　Ｔ！、ｘｐｔｌ、阻ｏ１．Ｍｅｄ、Ｊ９５
、７２９　（１９５７））であるマウスの２−フェニル
−１，４−−：ンゾキノリンで誘発される苦悶試験にお
いて示されている。表２は、本発明のいくつかの化合物
の鎮痛活性の試験結果を示す庵のである。
表　　　２ ル」−４−チアゾリジノン塩酸塩 （対照化合物） ペンタゾシン　　　　　　　　　１．３本発明の化合物
はまた抗痙撃薬としても有用である。
本化合物のこの活性は、最大量を越えた電気ショック試
験Ｃ二おいて示された。雄のマウス（１８〜３０ｆ）の
群を用いた。薬剤は、蒸留水を用いて製造され、不溶性
の場合には、界面活性剤を加えた。対照動物には賦形剤
を与えた。薬剤は、普通に腹膜内投与した。投与量は１
０ａｇ／Ｋｆとした。
動物の目を、３００ミリ秒間２０６ボルトｒｍｓを与え
るＡ、Ｃ，ショック装置のアウトプット端子の反対側に
置いた。電極ペーストを端子と今にも接触するばかりと
なるよう動物の目に＝−テイングした。
化合物は、マウスが伸筋緊張を示さない場合（二は、保
護な与えると考えられる。保護は、賦形剤：：よる対照
と比較した標準化された阻害（ホ）で示す。
標準化された阻害（イ）＝ 時間応答試験な群当り６匹の動物を用いて行なった。薬
剤投与後３０．６０及び１２０分において、動物を試験
した。前の試験で応答を示した場゛合シ：は、時間間隔
を追加して試験する。
最大活性時間が測定された場合；：は、その時間間隔：
：おいて群当り１０匹の動物を用いて、投与反応試験を
開始する。ＥＤｓｏ及び９５％信頼間隔は、コンピュー
タで処理したプロビット解析１：より算出した。
本発明の化合物のうちいくつかのものの抗痙彎活注の結
果を表３に示す。
表　　　３ 抗痙−活性 （対照化合物） クロロジアゼポキシド　　　　　　　　８．０本発明の
化合物はまた不安緩解薬としても有用である。本化合物
のこの活性は、ラットの一定比（ＦＲ）葛藤パラダイム
において示されている。
この試験パラダイムは、化合物の可能な「抗不安」効果
を示すためＣ二層いられる。−電比（ＦＲ）葛藤パラダ
イムは、薬物による不安の減少を直接試験するものであ
る。その方法を以下説明する。
方　　法 ＦＲ葛葛藤パラダイト、Ｄａｖｉｃｔｓｏｎ及びＣｏｏ
ｋのｒＫｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｔｒ
ｅａｔｍｅｎｔ　ｗｉｔｈ　ｔｒｉ　−ｆｌｕｏｒｏｐ
ｅｒａｚｉｎｅ　ＨＣＬ　ａｎｄ　ａｍｏｂａｒｂｉｔ
ａｌ　ｏｎｐｕｎｉｓｈｅｄ　ｂｅｈａｖｉｏｒ　ｉｎ
　ｒａｔｓＪ　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａ−ｃｏｌｏｇ
ｉａ、　Ｖｏｌｕｍｅ　１５＋　１５９〜１６８（１９
６９）に記載されている。雄のラットを被験動物として
用いる。それらを各々収容し、トレーニングの開始前に
６００〜４００　ｒｌ二なる筐で、任意（二食糧と水を
与える。続いて、元の体重の約８０％に体重が減少する
まで、食糧を奪い、次いで制限された食餌ζ：よりその
体重に維持する。
プログラミング及び試験装置は、音を弱めた環境の囲い
の中のＣｏｕｌｂｏｕｒｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔショ
ツカー及びＢＲ８／’ＬＶＥケージからなる。データは
、食糧及びショック提示をも制御するコンピュータによ
り記録される。ケージ（二は、家屋用照明、単一レバー
、合図灯（ｑｕｅ　ｌｉｇｈｔ）液体デイツパ−、スピ
ーカー及びショツカーに接続されたグリッド床が具備さ
れている。液体デイツパ−から送給される加糖コンデン
スミルクは、全ての被験動物（二対して肯定的な補給物
として供される。
被験動物は、２つの別個の応答−報酬セクションζ：お
けるミルクの報酬のため（＝レバーを押すよう（二１１
練される。不安または「葛藤」部分（音及び合図灯の両
方の開始により信号が出される）（二おいて、ミルクの
デイツパ−は、各々５番目のレバー押し１；応答して供
給される（補給のＦＲ−５スケジユール）。しかし、こ
の間隔Ｃ二おける各５番目のレバー押しは、４０−ｍ５
ｅｃ／’ルスの有害なグリッド床を介する足へのショッ
クをも伴なう。これは、１）ミルク報酬への容易な接近
と２）同時（＝与えられる足への有痛電気りヨツクの間
の「葛藤」を創造する。この葛藤期間は、６分間の持続
時間とする。
この／々ラダイムの他の部分の間では、レバー押しは、
１回／３０秒（Ｖｌ−５０秒）の平均報酬で８〜６０秒
の変更可能な時間間隔でのみ、ミルクのデツバーを与え
るものとする。この試験の４分持続する■期の間：二は
ショックは与えな贋。
この試験方法は、補給品が限定された基準で与えられる
６の（ショックなし）■部分からなる。各■期の次ｌ：
は補給品が一定（：与えられるが常に有害な足のショッ
クを伴う６分間のＦＲ−葛藤網が続く。
ショックレベルは、各被験動物においてＦＲ応答が減じ
られて、全試験中６二合計で１０より多く４０より少な
いレバー押しになるように滴定した。ラットは１週間の
うち２〜５日試験した。
薬剤は、対照臼の次の日に基準レベルで投与した。処理
後に、動作を前日の対照試験と比較した。■応答を用い
て、いずれもの一般虚弱化薬物効果を評価し、一方ＦＲ
応答を用いて、ＦＲ葛藤期中の増大した応答（二より示
されるいずれもの抗不安効果を評価した。
すべての試験化合物を１．０　ｃｃ／１１１で腹膜内注
射または経口挿入により投与し、予処理間隔を通常腹膜
内投与後１．５時間で経口投与後６０分間とする。
抗不安薬は、ＦＲ葛藤応答を増大させる。■応答は増大
されうろことに注目すべきである。
動物は異なる対照■及びＦＲ応答比を有し、異なる投与
量において抗不安化合物Ｃ；反応する。
この応答の個体性により群平均の使用が避けられ、ＥＤ
ｓｏの計算を意味のないものとする。標準スクリーニン
グ方法：；おいて、標準化合物によって予め正の不安緩
解効果が示された少くとも６匹のラット；；実験化合物
を投与し、試験する。
ＦＲ応答（：増加が認められず、■応答が一般的虚弱化
を示すようζ二抑制されない場合には、動物を次の週に
より太い投与量で再び試験する。正の薬物効果を示すた
め（二は少くとも１の対象がＦＲ応答ζ；著しい増加を
示さねばならない。薬物の効果は、Ｆ４藤比（薬物／対
照）として示す。
本発明のいくつかの化合物についての試験結果を表４（
二示す。
有効量の本発明の化合物は、例えばカプセルまたは錠剤
として経口的に、滅菌溶液または懸濁液の形態として非
経口的に、及びある場合には滅菌溶液の形態として静脈
内にいずれの方法によっても患者に投与することができ
る。
遊離塩基の最終生成物は、それ自体でも有効であるが、
安定性、結晶化の便宜、安定性増大等の目的で、それら
の薬学的に許容され得る酸付加塩の形態で処方または投
与することができる。
本発明の薬学的に許容され得る酸付加塩の製造に有用な
酸は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、
リン酸及び過塩素酸並びに有機酸、例えば酒石酸、くえ
ん酸、酢酸、コへり酸、マレイン酸、７マール酸及び蓚
酸である。
本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤もしくは食
用可能な担体とともに経口投与されるか、ゼラチンカプ
セル内に被包されるか、または圧縮して錠剤とされる。
経口治療投与のためには、本発明の活性化合物は、賦形
剤中に混入され、錠剤、舌下錠、カプセル、エレキシル
、懸ｉｔ、シロップ、ウェハース、チューインガム等の
形態として用いられることができる。これらの処方物は
、少くとも０．５％の活性化合物を含有するが、特定の
形態によって変化させることができ、単位当シ５〜約７
０重−％とすることが好都合である。このような組成物
中の活性化合物の澁は、適当な投与量が得られるような
量とする。本発明による好ましい組成物及び処方物は、
経口の単位投与形態物が、活性化合物を１．０〜６００
９含むように製造される。
錠剤、丸薬、舌下錠等は下記の成分をも含むことができ
る。即ち、結合剤、例えば微品性セルロース、トラガカ
ントガムまたはゼラチン；賦形剤、例えばデンプンまた
はラクトース；崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル
、トウモロフシデンプン等；潤滑剤、例えばステアリン
酸マグネシウムまたはステロテックス；滑沢剤、例えば
コロイド状二酸化ケイ素；及び甘味料例えばスフ田−ス
またはサッカリンを加えることもでき、またはフレーバ
剤、例えばはパーミント、サリチル酸メチルもしくはオ
レンジ７レーパを添加してもよい。単位投与形態物がカ
プセルの場合には、上記稽類の物質に加えて、脂肪油の
ような液体担体を含むこともできる。他の単位投与形態
物は、単位投与形態物の物理的性質を変更する他の種々
の物質、例えばフーティング剤を含むこともできる。従
って錠剤または丸薬は、糖、七ランクまたは他の腸溶性
コーティング剤によシコーティングされることができる
。シロップは、活性化合物の他に、甘味料としてのスク
ロース、特定の保存料、染料、海色料及びフレーバ剤を
含むことができる。これらの種々の組成物の製造に用い
られる物質は、薬学的に純粋で、使用量において無毒性
でなければならない。
非経口治療膜用のためには、本発明の活性化合物は、溶
液または懸濁液中に混入される。これらの処方物は、少
くとも０．１％の活性化合物を含むが、０，５〜３０重
ｂｔ％の間で変化することができる。これら組成物中の
活性化合物の虚は、適当な投与量が得られるような徽と
する。本発明の好ましい組成物及び処方物は、非経口投
与単位が活性化合物を０．５〜１００■含むように製造
される。
溶液または懸濁液は”また、下記の成分を含むことがで
きる。即ち、滅菌希釈液、例えば注射用水、食塩溶液、
固定油、ポリエチレングリコ−ル、グリセリン、プロピ
レングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベ
ンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例
えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム：キレー
ト剤、例えばＢＤＴＡ　：緩衝剤、例えば酢酸塩、クエ
ン酸塩またはリン酸塩；及び浸透圧調整剤、例えば塩化
ナトリウムまたはデキストロースである。非経口多重投
与用バイアルは、ガラスまたはプラスチック製である。
本発明の化合物の例としては、以下のものがある。
３−（４−（１−（２−メチルフェニル）−４−ピペラ
ジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン； ３−（４−（１−＜５−メチルフェニル）−４−ピペ２
ジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン； ５−　（４−（１−（２，３−ジメチルフェニル）−４
−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン； ３−（４−（ｊ−（２−メトキシフェニル）−４−ピペ
ツジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン； ３−（４−（１−（３−メトキシフェニル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン； ６−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン； ３−（４−（１−（２−クロロフェニル）−４−ピペラ
ジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン； ３−（４−（１−（３−クロロフェニル）−４−ピペラ
ジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン； ３−（４−（１−（４−クロロフェニル）−４−ピペラ
ジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン； ３−（４−（１−（５−）リフルオ四メチルフェニル）
−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン； ３−［４−（１−（２−メトキシフェニル）−４−ピは
ラジニル］ブチル）−１，４−ジオキソ−チアゾリジン
； ３−〔４−（１−（４−フルオロフェニル）−４−ピペ
ラジニルコブチル）　−１，４−ジオキソ−チアゾリジ
ン； ３−（４−〔１−（２−メトキシフェニル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−２−メチル−４−チアゾリジノン
； ３−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−４−ピは
ラジニル〕ブチル〕−２−メチル−４−チアゾリジノン
； ３−［’４−（ｊ−（３−クロロフェニル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−２−メチル−４−チアゾリジノン
； ５−（４−（１−（２−メトキシフェニル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−５−メチル−４−チアゾリジノン
； ２．２−ジメチル−！１−（４−（１−（３−メチルフ
ェニル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリ
ジノン； ２．２−ジメチル−！ｌ−［：４−（１−（２−メトキ
シフェニル）−４−ピー＜５ジニル〕ブチル〕−４−チ
アゾリジノン； ２．２−ジメチル−！１−（４−（１−（３−クロロフ
ェニル）−４−ビヘラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリ
ジノン； ２．２−ジメチル−５−（４−（１−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）　−４−ヒハラジニル〕フチル〕−
４−チアゾリジノン； ２．２−ジメチル−３−（４−（１−（３−メチルメル
カプトフェニル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−
チアゾリジノン； ５．５−ジメチル−３−（４−（１−（２−メトキシフ
ェニル）　−４−ヒー！ｅラジニル〕フチル〕−４−チ
アゾリジノン； ５．５−ジメチル−３−（４−（１−（３−）リフルオ
ロメチルフェニル）−４−ピＲラジニル〕ブチル〕−４
−チアゾリジノン； ５−フェニル−３−（４−（１−（３−）リフルオロメ
チルフェニル）−４−ヒヘラジニル〕−ブチル〕−４−
チアゾリジノン； ２−メチル−３−（４−（１−（２−ピリミジニル）−
４−ピ４ラジニル〕フチル）−４−チアゾリジノン； ３−（４−（１−（１，２−ベンズイソチアゾ−Ｎ−３
−イル）−４−ピペラジニルコブチル−４−チアゾリジ
ノン； ５−　（４−（１−（１，２−ベンズイソチアゾ−Ａ／
−３−イル）−４−ビスラジニル〕ブチル〕−５シ５−
ジメチル−４−チアゾリジノン；３−（４−（１−（２
−ベンゾチアゾリル）−４−ピペラジニルコブチル）　
−５，５−ジメチル−４−チアゾリジノン； ３−（４−（１−（２−キノリニル）−４−ピペラジニ
ル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン；５．５−ジメチル
−３−（４−（１−（２−キノリニル）−４−ピペラジ
ニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン； ３−（４−（１−（３−インキノリニル）−４−ピペラ
ジニル〕フチル）−５−フェニル−４−チアゾリジノン
； ！−（４−（１−（３−イソキノリニル）−４−ピペラ
ジニルコブチル）−５−（４−メトキシフェニル）−４
−チアゾリジノン；５−（４−（１−（３−インキノリ
ル）−４−ピはラジニル〕ブチル〕−１−チア−３−ア
ザスピロ（４，４）ノナン−４−オン；３−（４−（１
−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−４−ピペラジ
ニルコブチル〕−５，５−ジメチル−４−チアゾリジノ
ン；３−（４−（１−（５−フルオロ−２−ピリミジニ
ル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−１−テア−６−ア
ザスピロ（４，４）ノナン−４−オン； ３−（４−（１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）
−４−ピペラジニル〕フチル〕−４−チアゾリジノン； ５−　（４−（１−（１，２−ベンズインチアゾール−
３−イル）−４−ピはラジニル〕ブチル〕−１−チア−
５−アザスピロ（４，４）ノナン−４−オン； ５−　（４−（１−（１，２−ベンズイソチアゾール−
３−イル）−４−ピはラジニル〕ブチル〕−５−フェニ
ル−４−チアゾリジノン；！１−（４−（１−（１，２
−ベンズインチアゾール−３−イル）−４−ピペラジニ
ルコブチル〕−５−（４−メトキシフェニル）−４−＋
アゾリジノン； ３−　（４−（１−（１，２−ベンズイソチアゾール−
３−イル）−４−ピー＜ラジニル〕ブチル〕−１−チア
−６−アザスピロ（４，５）デカン−４−オン； ３−（４−（１−（３−イソキノリニル）−４−ピペラ
ジニルコブチル）　−５，５−ジメチル−４−チアゾリ
ジノン；及び ３−（：４−［：１−（３−イソギノリニ／Ｌ／）−４
−ピペラジニル〕ブチル〕−１−チア−５−アザスピロ
（４，５）デカン−４−オン。
以下の実施例は、本発明をさらに詳しく脱刷するもので
ある。
実施例　１ ５．５−ジメチＡ／−４−チアゾリジノン４−チアゾリ
ジノン（１０，ＯＦ）、　ｔ−ブチルジメチルシリルク
ロライド（１６，４０ｇ）、）リエチルアミン（２０，
３ｍ）及びＣＨ２Ｃｌ２　（２５０ｍ）の溶液を室温に
おいて窒累下で撹拌した。１５分後に、この反応混合物
が濁った。２７時間後、Ｅｔ２０　（２００ｙｎｌ）を
加え、この混合物をＡｌ２Ｏ５を介してｐ過し、次いで
塩化トリエチルアンモニウムケーキをＥｔ２０　（３５
０ｍ）で洗浄した。合わせたｐ液を真空中で濃縮し、濁
った油状物を得た（２６．１１り。この濁った油状物を
蒸留して、澄んだ液体１９．６３ｇを得た。脚点７３〜
７５℃Ａ、６０ｒｔｍＨｇ０分光分析によるデータは、
Ｎ−及び０−シリル化された物質、即ち、５−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−４−チアゾリジノン及び４−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−３−チアゾリンの７０：？
）０の混合物である油状物を示した。
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（８０，０ｍ
　ｍｏ！　）及びテトラヒドロフラン（８０ｒｎｔ）の
−４５℃の溶液へ、Ｎ２下、６−１−ブチルジメチルシ
リル−４−チアゾリジノン及び４−を−ブチルジメチル
シリルオキシ−３−チア゛ゾリンの上記７０：３０の混
合物７．９１．９Ｎ　ヨウド、メタン（１１，５６ＪＦ
）及びＴＨＥ’（５０ｍＫ）から製造した０°Ｃの溶液
を加えた。この反応混合物を−４０〜−５０℃で７０分
間撹拌した。ＴＬＣ分析（シリカゲル、７％酢酸エチル
／ヘキサン）によシ、原点における物質とともに、痕跡
量の出発物質、Ｒｆ−０５１及び主生成物、Ｒｆ−０，
５０が示された。この反応混合物を冷浴から取シ出し、
２Ｎ　Ｈｃｔ　（１２０＋ｄ）によシ急冷した。この水
性混合物を１．５時間急速に撹拌した。ＴＬＣ分析（シ
リカゲル、酢酸エチル）により、ヨウ素による可視化後
、主生成物、Ｒｆ−０，４５及び４−チアゾリジノン、
Ｒｆ−０，３１が示された。この水性混合物を真空下で
蒸発させて、テトラヒドロフランを除去し、得られた水
性混合物をジクロロメタン（５Ｘ７０ｍ）　　で抽出し
た。合わせた抽出物をブライン（１５０ｍｇ）で洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、暗色の
固形物５．８８ｇを得た。粗生成物をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル１８０１１１０％ヘキサン／
酢酸エチル）で処理したところ、オフホワイト色の固形
物２．２８Ｆが得られた。これをジエチルエーテル（２
５ｆｎｔ）から再結晶したところ、結晶１．１２．９が
得られた。融点１０５〜１０７℃。
元素分析値（Ｃ３Ｈ９ＮＯ３として） ０％　　８％　　Ｎ％ 計算値　　４５．７７　　６．９２　１０．６８実測値
　　４５．７４　　６．８８　１０．６７実施例　２ １−チア−６−アザスピロ（４，４）ノナン−４−オン リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０，１５１
モル）及びＴＨＦ（１５１ゴ）の−７５°Ｃ（ＣＯ２／
インプロ、ｏノール浴）混合物に、４系下、ＴＨＦ（５
０Ｔｎｔ）中の３−ｔ、−ブチルヅメナルシリル−４−
オキソチアゾリジン及び４−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−３−チアゾリンの７０：３０の混合物（実尻例
１と同様にして得られたもの）１４．９５．９並びに１
，４−ジブロモブタン（１４，８ｉ）から得られた０°
Ｃの溶液を０．５時間かけて加えた。得られた均質の溶
液を一７５℃で７０分間撹拌した。ＴＬＣ分析（シリカ
ゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によシ主生成物（
Ｒｆ−０，４８）及び少量の生成物（Ｒｆ−０，３１）
が示された。反応混合物を冷浴から取シ出し、２ＮのＨ
ｔＪ（２００ｍ）によシ酸性化した。水性の混合物を室
温で３．５時間急速に撹拌し、真空下に置いて、テトラ
ヒドロフランを除去し、ジクロロメタンによシ抽出した
（５Ｘ７５ｍ）。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、
真空濃縮して、油状の固形物１４．２ｇを得た。
油状の粗生成物をクロマトグラフィー処理（Ｗａｔｅｒ
Ｐｒｅｇ　５００．２シリカゲルカラム、２０％ヘキサ
ン／酢酸エチル）して、白色の固形物２．７５ｇを得た
（Ｒｆ−０，４５）。ジエチルエーテル／ヘキサンから
再結晶して、結晶性の固形物１．５７１ｉを得た。
融点９２〜９４℃。
元素分析値（０７Ｈ１ｎｒｏｓとして）０％　　Ｎ％　
　Ｎ％ 計算値　　５３．４７　　７．０５　　８．９１実測値
　　５５．４１７．０１　　８．８８実施例　３ ３−（４−ブロモブチル）−４−チアゾリジノン ４−チアゾリジノン（２５ｇ）、ジメチルホルムアミド
（以下「ＤＭＦ　Ｊという。５００ｍｇ）及びＫＯＨ（
２７，１６９）の混合物を、Ｎ２下、室温で１．５時間
撹拌した。得られた混合物に、Ｌ４−ジブロモブタン（
１０１ｍｇ）を加えたところ、反応混合物は急に乳白色
に変色した。ポ温で４４時間撹拌を続けた。この反応混
合物をＨ２Ｏ（１０ＤＤ耐）中に注入し、水性混合物を
酢酸エチル（以下「ＥｔＯＡｃＪ、３ｘ３００ｍ）で抽
出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ（３００ゴ）及びブラ
イン（６００ゴ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で
乾燥し、真空濃縮してコハク色の油状物を得た。一部４
４．９５ｇをＩ（ＰＬＯ（高速液体クロマトグラフィー
）で処理して油状物７．１ｉを得、それを蒸留して、澄
んだ液体とした。沸点１３４〜１３７°Ｃ１０，１２鴎
珈。
元素分析値（Ｃ７Ｈ１２ＢｒＮＯ８として）０％　　Ｎ
％　　Ｎ％ 計算値　　３５．３０　　５．０８　　５．８８実測値
　　３５．２４　　５．０９　　５．８３実施例　４ ６−（４−ブロモブチル）−５，５−ジメチル−４−チ
アゾリジノン 窒素下、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド及び
テトラヒドロフラン（１０２ｄ）の−７５°Ｃ（ＣＯ２
／Ｏ２／インプロパツール混合物へ、３−（４−ブロモ
ブチル）−４−チアゾリジノン（１１，６５，９）、ヨ
ウトメタン（２０，ＥＥ９）及びテトラヒドロフラン（
２０ｍｇ）からなる０°Ｃの溶液を２０分間かけて加え
た。得られた溶液を一７５°Ｃで２５分間撹拌した。Ｉ
ＮＨ（Ｊで酸性化したその少量部分をＴＬＣ分析（シリ
カゲル、３２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）したところ、出
発物質の臭化物は認められず、主生成物（Ｒｆ’；０，
４１　）の存在が示された。反応混合物を冷浴から取シ
出し、１Ｎのａｃ！（２０ｏｙ）で酸性化した。この水
性の混合物をジエチルエーテル（３Ｘ１７５．ｄ）で抽
出した。合わせた抽出物をプラ・イン（２０’Ｏｍ／）
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで真空声縮し
たところ油状物が得られた。粗油状物をクロマドグ２フ
イー処理（Ｗａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　５００．２シリカ
ゲルカラム、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、主生
成物Ｒｆ＝０．４１として油状物ｉ１．０２．９を得た
。
この試料（２，８０ｇ）を短行路ヘッド（ｓｂｏｒｔ　
ｐａｔｈｈｅａｄ）を用いて蒸留し、かすかに黄色の油
秋物２．６８ｇを得た（浴温度９０〜１００°ｃ１０．
ｏｓｗＨｇ）。
元素分析値（Ｃ９Ｈ１６ＢｒＮＯ８として）０％　　Ｎ
％　　Ｎ％ 計算値　　４０．６０　　６，０６　　５．２６実測値
　　４０．６４　　６．１２　　５．２０実施例　５ ２−メチル−５−（４−ブロモブチル）−４−チアゾリ
ジノン ！素工、無水ＤＭＦ　５００−中の２−メチル−４−チ
アゾリジノン（２０Ｆ）の撹拌された懸濁液へ、水酸化
カリウム（１９，１ｇ）を−度に加えた。
０５時間撹拌し続けて、黄色の溶液が得られた。
この時点で、１，４−ジブロモブタン（６１ｍｊ）を−
度に加えた。
１時間後に、ＴＬＣ（シリカ、ＥｔＯＡｃ　）　Ｉｃよ
り、出発物質が残存していないことが認められた。
混合物をＨ２Ｏ６００−中で急冷し、ＥｔＯＡｃで徹底
的に抽出した。有機画分をＮ２０で２度洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥し、次いで真空濃縮した。残存物をＩ（Ｐ
ＬＣで、３：１のヘキサン／　ＥｔＯＡＣ溶離液を用い
て処理したところ、生成物１６Ｃ１２Ｎが油状物として
得られ、これはＴＬＣ（シリカ２：１ヘキサン／　Ｂｔ
ＯＡｃ　）によれば均一であった。
元素分析値（ＣｐＨ１６ＢｒＮＯ８として）０％　　Ｎ
％　　Ｎ％ 計算値　　３８．１０　　５．６０　　５．５５実測値
　　３７．８１　　５．７８　　５．５９実施例　６ ３−（４−ブロモブチル）　−２，２−ジメチル−４−
チアゾリジノン ＤＭＦ　（５０ゴ）中の２，２−ジメチル−４−チアゾ
リジノン（５，ＯＯ，？）の溶液を、ＤＭＦ　（５０ｍ
１）中のＮａＨ（ｃＬ０４１９モル、予めヘキサンによ
シ洗浄）の懸濁液Ｎ２下で滴下して加えた。得られた混
合物を１時間撹拌し、注入用ろうとに移し、ＤＭＦ　（
５０Ｊ中の１，４−ジブロモブタン（１８，１０ｇ）の
溶液へ４０分間かけて滴下して加えた。得られた溶液を
７０°ＣＶｃＮ２下で１２０時間加熱した。ＴＬＣ分析
（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）シた
ところ、１つの主生成物と出発物質チアゾリジノンの存
在が認められた。反応混合物を室温まで冷却して、Ｎ２
０　（４００ｄ）中に注ぎ入れ、この水性混合物をＥｔ
ＯＡｃ（３×１７５コ）で抽出した。合わせた抽出物を
Ｎ２０　（２００ｍ）及びプライン（２００ゴ）で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで真空濃縮したとこ
ろ、油状の残留物（２０，４４ｇ）が得られた。粗生成
物をＨｐｒ、ｃ（４％ＥｔＯＡｃ　／　ＣＨ２Ｃｌ　２
　）で精製したところ、油状物５．９１．１７が得られ
た。バ空下で、蒸留して、わずかに黄色がかった油状物
４．６１．９を得た。沸点１３３〜１５６℃１０．７０
謔Ｈｇ　。
元素分析値（ＣｐＨ１６ＢｒＮＯ８として）０％　　Ｎ
％　　Ｎ％ 計算値　　４０．６０　　６．０６　　５．２６実測値
　　４０．６５　　６．０３　　５．１７実施例　７ ３−（４−ブロモブチル）−５−メチル−４−チアゾリ
ジノン ５００−の丸底７．Ｐスフ中に入った５−メチル−４−
チアゾリジノン１２．３５．！ｉ’へ、ＤＭＦ２１０−
を加え、この混合物を５５時間撹拌した。さらにＤ■゛
３０−を加え、この混合物を１０分間撹拌して、その後
ＫＯＨ１１，８ｇを一度に加えた。得られた溶液を室温
で０．５時間撹拌し、その後１．４−ジブロモブタン３
８づを急速に加えた。
この混合物を室温にて一晩撹拌した。室温で２４時間撹
拌した後、反応混合物を水６００−に注入シ、得うレタ
混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｘ１７５ｍ）で抽出した。合わ
せたＥｔＯＡｃ層を水（２００ｍｊ）及びプライン（１
５０ｍｌ）で連続的に洗浄し、Ｍｇ５ＯＪ上で乾燥し、
真空濃縮したところ、油状物４９．６８ｇが得られた。
ＤＭＦを真空蒸留によシ除去した後、残りの油状物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム）によ
シ精製して、所望の生成物を得た。
実施例　８ ３−（４−ブロモブチル）−５−フェニル−４−チアゾ
リジノン Ｈ２ＳＯ４（７３ゴ）及びベンゼン（３ｏ＊）の急速に
撹拌された混合物へ、３−（４−ブロモブチル）　−１
，４−ジオキンチアゾリジン（１３，６６Ｎ、下記実施
例１７と実質的に同じ方法によシ行なったＮａＩＯ３に
よる酸化により、５−（４−ブロモブチル）−４−チア
ゾリジノンから製造したもの）、ベンゼン（１２ｏ−）
及びｃａｚｃ１２（１０ゴ）の混合物を加えた。発熱反
応を氷／水浴によシ冷却し、５０分間撹拌し続けて、そ
の間にこの混合物を徐々に室温まで加温した。この混合
物を氷７５０Ｉ上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２　（４Ｘ　１５
０＋ｄ）によシ抽出した。合わせた抽出物を５％のＮａ
ＨＣＯｓ（３００ｍｊ）、Ｈ２Ｏ（３００＋ｄ）及びプ
ライン（３００ｄ）で洗浄し、ＮａｚＳＯＪ上で乾燥し
、真空濃縮して油状物１５．００．！９を得た。ＴＬＣ
分析（シリカゲル、４０％Ｅｔ　ＯＡｃ　／ヘキサン）
によシ、主生成物がＲｆ−０，３７で示された。粗油状
物をＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製したところ、生
成物が固化した。これ（６，１７Ｎ）をＫｔｚＯから再
結晶したところ、結晶性の固形物２．７Ｉが得られた。
融点４８〜５０℃。
元素分析値（Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯ８として）０％　　
８％　　Ｎ％ 計算値　　４９．６８　　５．１５　　４．４６実測値
　　４９．７３５．２６　　４．７８実施例　９ ３−（４−ブロモブチル）−５−（４−メトキシフェニ
ル）−４−チアゾリジノン ｐ−）ルエンスルホンｉ−水化物（６，５６ｇ）及ヒ１
，２−ジクロロエタン（１００ｍ）の混合物ヲ、水分離
器を有する装置を用いて還流加熱した。
蒸留液約７０ゴを除去し、赤みがかった溶液を室温にま
で冷却した。この溶液に、アニソール（９，ｌ＃）、次
いで３−（４−ブロモブチル）−１，４−ジオキソチア
ゾリジン（４，３８Ｊｉ’）及び１，２−ジクロロエタ
ン（６０ｍＺ）の溶液を加え、得られた混合物を還流加
熱した（浴温度−１２０°Ｃ）。
蒸留液約６０−を除去し、１，２−ジクロロエタンをさ
らに５〇−加え、反応物を還流処理した。
蒸留液をさらに３０ｍ１除去し、反応混合物を周囲温度
まで冷却し、次いでＨ２Ｏ（６０ｍ）中に注ぎ入れた。
水性混合物をＫｔｚＯ（４ｘ　４０ｍ）で抽出し、合わ
せた抽出物をプライン（７０ｒｔＬｔ）で洗浄し、乾燥
しくＮａ２５ｏ４）、次いで真空濃縮して、黄色の液体
を得た。この液体なＴＬＣ分析（シリカゲル、２％Ｅｔ
ＯＡＣ／ＣＨ２（Ｊ２　’）　したところ、細長いスポ
ットＲｒ’；ｏ、３ｓが示された。この黄色の液体をク
ロマトグラフィー処理して、油状物、プロトンｍによる
〇−及びｐ−異性体の混合物３．７（［’及び純粋なｐ
−異性体１．５５　ｇ（Ｒｆ＝０．４８、シリカゲル、
６％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２　）が得られた。
後者を室温／Ｑ、１＋＋＋ｓ）ｉｇで１００時間乾燥し
た。
元素分析値（Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮＯ２Ｓとして）０％　
　８％　　Ｎ％ 計算値　　４８．８４　　５．２７　　４．０７実測値
　　４８．６１　　５．４０　　３．９７実施例　１０ ３−（４−（１−（２−メチルフェニル）−４−ピペラ
ジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン塩酸塩 ３−（４−ブロモブチル）−４−チアゾリジノン（４，
１０ｇ）、１−　（２−メチルフェニル）ピペラジン（
５，６、Ｆ　）、Ｋ２ＣＯ３（７，１５１９）、ＮａＩ
（５００ＭＰ）及びＣＨｓＣＮ　（２００＊）の混合物
を、Ｎ２下で２０時間還流した（油浴温度９５°Ｃ）。
ＴＬＣ分析（シリカゲル、２０％ＭｅＯＨ／　ＥｔＯＡ
ｃ　）によｊ５、Ｒｆ−０，３７で１の主生成物が、及
びＲｆ−０，６７で痕跡量の出発物質の臭化物が示され
た。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ　（１０
０ｍ）を加え、混合物を濾過した。ｐ液を真空濃縮して
油状物を得、Ｅｔ　ＯＡＣで磨砕したところ、固形物が
沈澱した。
混合物を濾過し、次いでＰ液を真空濃縮したところ油状
物が得られた。この油状物をシリカゲル上のＨＰＬＣに
よりクロマトグラフィー処理し、精製された油状物（５
，４２，！ｉ’）をＥｔ２ｏ　（６００ｆｎｔ）中に溶
解した。このアミンの塩が、ＭＣｌ７１ｉｔ２０溶液を
ｐＨ−１に々るまで加えることにより沈澱し、結晶物５
．５０！ｉが得られた。粗塩（４，０ＯＦ）をＥｔＯＨ
／ＥｔＯＡｃから再結晶して、結晶性固形物五１３．９
を得た。融点２０７〜２０９℃。
元素分析値（Ｃ１ａＨ２ｙＮｓＯＢ−ＨＣＩとして）０
％　　Ｎ％　　Ｎ％　　０１％ 計算値　　５８．４４　　７．６３１１．３＋５　　９
．５８実測値　　５８．３５　　７．５６　１１．３５
　　９．６９実施例　１１ ３−（４−（１−（３−メチルフェニル）−４−ピぼラ
ジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン塩酸塩 ３−（４−ブロモブチ、／Ｌ／）−４−チアゾリジノン
（４，ｏｏｙ）、１−　（ｓ　−）リル）ピはラジン二
塩酸塩（４，２５１）、Ｋ２ＣＯｓ　（９，４０１）、
ＮａＩ（２００■）及びＣＨｓＣＮ（１５０ゴ）の混合
物を、Ｎ２下で５２時間還流加熱した（浴温度９０°Ｃ
）。ＴＬＣ分析（シリカゲル、７．５％Ｋ１ＯＨ／ＣＨ
ｚ（Ｊ２）　Ｋよシ、いくらかの出発物質臭化物（Ｒｆ
−０，５７）と主生成物（Ｒｆ−０，４１）が示された
。反応混合物を室温まで冷却し、−過し、次いで戸液を
真空濃縮して油状物を得た。粗生成物をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル）で処理したところ、重油
３．４１１が得られた。これをＴＬｃ分析（シリカゲル
）したところ、出発物質の臭化物の存在が示された。油
を冷却によシ固化し、得られた固形′吻をＥｔ２０／ヘ
キサンにょシ磨砕したところ、固形物２．４Ｅ［’が得
られた。融点６９〜７３℃。この粗生成物を７ラツシユ
クロマトグラフイー（シリカゲル）で処理したところ、
純粋な固形物２．１０１９が得られた。融点７０〜・７
２°ｃ０このアミンの塩を、Ｈ（Ｊ／Ｅｔ２０溶液を加
えることにより、エーテル中で製造した。これをＥｔＯ
Ｈ／　ＥｔＯＡｃから再結晶したところ、白色の結晶１
．５５．Ｆが得られた。融点２０１〜２０３°ｃ０元素
分析値（Ｃ１５Ｈ２ｙＮｓＯＥ３−ＨＣＩとして）０％
　　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値　　５８．４４　　７．６５　１１．３６実測値
　　５８．４４　　７．７３　１１．３１実施例　１２ ５−　（４−（１−（２，３−ジメチルフェニル）−４
−ピＲラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン塩酸塩 無水ＣＨ３ＣＮ　１００−中の３−（４−ブロモブチル
）−４−チアゾリジノン（４，０，９）及び１−（２，
６−ジメチルフェニル）ピ堅うジン塩酸塩（ｉ８．９）
の溶液へ、Ｋ２ＣＯｓ　（９，３１）及びＮａＩ（２０
０＃）を加えた。この混合物を、Ｎ２下で良拌しなから
８０°Ｃへ加熱した。
１８時間後に、この混合物を￥温まで冷却し、次いで濾
過した。このＰ液を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に取シ、
再び濾過した。溶媒を真空下で除去し、次いで残留物を
、溶離液として９８　：　２　ＥｔＯＡｃ／　ＣＨｘＯ
Ｈを用いるシリカ上のクロマトグラフィーにかけた。
純粋な生成物を含む両分を合わせ、次いで濃縮して、遊
離のアミン３．３ｔ５．９を得た。
このアミンのＨ（Ｊ塩をＥｔ２０から沈澱させて、生成
物３．１１８．Ｆを得た。融点２２８〜２５０°Ｃ０元
素分析値（Ｃ１９Ｈ２９Ｎ５０８−ＨＣ／として）０％
　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　　５９．４５　　７．８７　１０．９４実測値
　　５９．３４　　８．０７　１０．９３実施例　１５ ３−（：４−（１−（２−メトキシフェニル）−４−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン 無水ＣＨ３ＣＮ　１００ｒｎｔ中の３−（４−ブロモブ
チル）−４−チアゾリジノン（３，ｏｇ）、１−　（２
−メトキシフェニル）ピにラジン（２，４１）、無水に
２ＣＯ５（５１）及びＮａｘ　（２００Ｍｇ）の懸濁液
をＮ２下で還流加熱した。１８時間後に、この混合物を
室温まで冷却し、濾過した。Ｐ液を真空濃縮し、次いで
残留物を取シ、クロマトグラフィー処理（シリカゲル、
ＥｔＯＡｃ溶離液）して、生成物３．４９ｇを白色の固
体として得た。融点８０−８１°Ｃ０元素分析値（Ｃｌ
８Ｈ２７Ｎ３０２Ｓとして）０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　　６１．８６　　７．７９　１２．０２夾測位
　　６２．０７　　７．８９　１１．９５実施例　１４ ３−（４−（１−（３−メトキシフェニル）−４−ピに
ラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン塩酸塩 無水ＣＨｓＣＮ　１００ｍｔ中の３−（４−ブロモブチ
ル）−４−チアゾリジノン（３，０，！ｉ＋）及び１−
（３−メトキシフェニル）ピベラジンニ塩酸塩（３，３
４，！ｉ’）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（８，：＃’　）及
びＮａＩ　（２００＃）を加えた。この混合物をＮ２下
で撹拌しながら、８０°Ｃに加熱した。
１８時間後に、この混合物を室温まで冷却し、次いで濾
過した。ＣＨｓＣＮを真空下で除去し、残留物を９８：
２のＥｔＯＡｃ／ＣＨ３０Ｈを溶離液として用いるシリ
カ上のクロマトグー）フィーで処理した。
所望の生成物を含有する画分な合わせ、真空濃縮して、
次いで無水Ｅｔ２０中にとった。
遊離アミンのＨＣｌ塩がｇｔ、２ｏから沈澱し、採集し
、乾燥して、生成物２．８５１を得た。融点１６１〜１
６２°Ｃ０ 元素分析値（０１８Ｈ２７Ｎ３０２Ｓ−ＨＣ／として）
０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　　５６，０２　　７．５１　１０．８９実測値
　　５５．６６　　７．３７　１０．８３実施例　１５ ３−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−４−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン ３−（４−ブロモブチル）−４−チアゾリジノン（４，
０１ｇ）、１−（４−フルオロフェニル）ピば２ジン（
３，３５Ｊｉｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４，６４ｇ　）、Ｎ　
ａ　Ｉ（１５０即）及びＣＨ３ＣＮ　（１５０ｒｎｌ　
）の混合物を１００°Ｃ（浴温度）にＮ２下で１８時間
加熱した。ＴＬＣ分析（シリカゲル、８％ＭｅＯＨ／　
ＣＨ（Ｊ５　）により、Ｒｆ−０，３６で１つの主生成
物が示され、出発咳の臭化物の存在は示されなかった。
この反応混合物を室温にまで冷却し、真空濃縮して油状
物を得、それをＥ　ｔＯＡｃ中に取った。この混合物を
濾過して沈澱を除去し、流液を真空下で濃縮し、コハク
色の油状物を得、それを真空下で固化した。この固形物
（ｓ、ａｌ）をＣＨＣ／　３中にｆｇＭ、シ、フラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲ゛ル）にかけ、その後
、ヘキサン／　ＣＨ２Ｃｊ２から再結晶して、２群にな
った白色の結晶物３．９１を得た。
融点８５〜８５℃。ＴＬＣ分析によシ、痕跡量のゆつく
シと移動する不純物が認められた。ヘキサン／ＣＨ２Ｃ
ｌ２から再結晶したところ、白色の針状物３．ＩＩｉが
得られたが、それは、まだＴＬＣＫよればわずかに不純
物が混じっていた。この物質を再びフラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル）にかけて、ヘキサン／ＣＨ２
（Ｊ２から再結晶したところ、純粋な生成物２．６７１
が得られた。
融点８４〜８５°Ｃ０ 元素分析値（Ｃ１７Ｈ２４Ｎ３０８Ｆとして）０％　　
８％　　Ｎ％ 計算値　　６α５０　　７．１７　１２．４５実測値　
　６０．５５　　７．１９　１２．４３実施例　１６ ３−（４−（１−（２−クロロフェニＡＩ）−４−ピば
２ジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン塩酸塩 ３−（４−ブロモブチル）−４−チアゾリジノン（４，
０：ｌ）、１−　（２−クロロフェニル）ピペラジン（
５，９４１１）　、ＫｚＣＯ３（７，０１１１）　、Ｎ
ａＩ　（２５０”９）及Ｕ　ＣＨ３ＣＮ　（１３０ｍｊ
）の混合物を１００°Ｃ（浴温度）に２０時間Ｎ２下で
加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、真空ｍ縮
して、コハク色の油状物を得た。この油状物をＥｔ　Ｏ
ＡｃによりＭ砕し、この混合物を一過した。溶液を真空
７５縮して、油状の残留物６．Ｏｉを得、それを７ラツ
シユクロマトグラフイー（シリカゲル）にかけたところ
、油状の生成物４．４７ｇが得られた。アミンのＨＣｌ
塩ヲ、エーテル性ＨＣＩを用いてエーテル中で製造し、
白色の固形物３．７７．９を得た。融点１８２〜１８５
°Ｃ０固形物をＥｔＯＡｃ　（１３０ｍ）／ＣＨ２Ｃｌ
２　（５０ｔｎｔ）から再結晶して、白色の針秋物五〇
１ｇを得た。融点１８５〜１８７℃。
元素分析値（Ｃ１ｙＨ２ａＮｓｃｌＯ８−ＨＣＩとして
）０％　　　　８％　　　　Ｎ％ 計算値　　５２．５０　　６．４６　１０．７６実測値
　　５２．２８　　６．５１　１０．６４実施例　１７ ３−［４−（１−（３−クロロフェニル）−４−ピペラ
ジニル］ブチル〕−４−チアゾリジノン塩酸塩 無水Ｃ１（５ＯＮ　１００ｍｔ中の３−（４−ブロモブ
チル）−４−チアゾリジノン（３，１）及び１−（２−
クロロフェニル）ピベラジンニ塩酸塩（３，４＃）の溶
液へ、Ｋ２ＣＯ３（８，７１）及ヒＮａＩ　（２００ａ
ｐ）を加えた。この混合物を、Ｎ２下で撹拌しながら８
０′Ｃに加熱した。
１８時間後に、この混合物を室温に冷却し、濾過した。
溶液を真空！！縮し、ＥｔＯＡｃ中にとシ、ＥｔＯＡｃ
　／　ＣＨ３０Ｈ（９５：　５　）を溶離液として用い
るシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理した。
生成物を含む両分を合わせ、真空濃縮した。
アミンのＨＣｌ塩をＥｔ２ｏから沈澱させ、乾燥し、採
集して生成物２．７１を得た。融点１５７〜１５９℃。
元素分析値（Ｃ１ｙＨ２ａＣＩＮｓＯ８−ＨＣｌとして
）０％　　８％　　Ｎ％ 計算値　　５２．３０　　６．４５　１０．７６実測１
［ｉ！　　　５ｊ、９３　　６．８０　１０．８１実施
例　１８ ３−（４−（１−（４−クロロフェニル）−４−ピペラ
ジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン塩酸塩 無水ＣＨ３ＣＮ　１００ゴ中の３−（４−ブロモブチル
）−４−チアゾリジノン（３，０Ｉり及び１−（４−ク
ロロフェニル）ピペラジンニ塩ｒｇＩ！塩（ｓ、４ｇ）
の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（ｓ、７１　）及びＫＩ（２００
＃）を加えた。この混合物を、Ｎ２下で撹拌しながら、
８０°Ｃに加熱した。
１８時間後に１この混合物を室温まで冷却し、濾過した
。Ｆ液を真空濃縮し、ＥｔＯＡａ中にとシ、シリカ上の
ＥｔＯＡｃ　／　ＣＨ３０Ｈ（９５：　５　）を溶離液
として用いるクロマトグラフィーで処理した。生成物を
含む両分を合わせ、真空濃縮した。
アミンのＨＣｌ塩をＥｔ２０から沈澱させ、乾燥し、採
集して、生成物２．５１を得た。融点１８６〜１８８℃
（分解）。
元素分析値（Ｃ１７Ｈ２４Ｃ／Ｎ５Ｏ８−Ｈ（Ｊとして
）０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値　５２．３０　　６４５　１０．７６実測値　５
２．１７　　６．５１　１α８５実施例　１９ ３−（４−（１−（３−）リフルオロメチルフェニル）
−４−ピペラジニル〕フチル）−４−チアゾリジノン塩
酸塩半水化物 無水ＣＨ３ＣＮ　１００−中の３−（４−ブロモブチル
）−４−チアゾリジノン（３，１）及び１−（３−）リ
フルオロメチルフェニル）ピペラジン（２，９１，９）
の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（１５１）及びｘｒ（２０ｏｖ）
を加えた。この混合物をＮ２下で撹拌しなから８０°Ｃ
に加熱した。
１８時間後に、混合物を室温にまで冷却し、−過した。
Ｆ液を真空濃縮し、ＥｔＯＡａ中にと９、濾過し、次い
で濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃを溶離液とするシ
リカ上のクロマトグラフィーで処理し、生成物を含む画
分を合わせ、真空濃縮した。
アミンのＨＣｌ塩をｇｔ２０から沈澱させ、乾燥し、採
集して、生成物５．７４５８ｇを半水化物とじて得た。
融点１３８〜１４０℃。
元素分析値（Ｃ１ａＨ２ａＮｓＦｓＯ８−ＨＣｌ・’／
２　Ｈ２Ｏとして）計算値　　４９．９４　　　＋５．
０５　　９．７０実測値　　４９．８５　　６．０７　
　９．７７実施例　２０ ３’−（４−（１−（２−メトキシフェニル）−４−ピ
はラジニル〕ブチル）−１，４−ジオキソチアゾリジン ５−（４−プ０％ブチル）　−１，４−ジオキソチアゾ
リジン（３，３７９）、１−（２−メトキシフェニル）
ピはラジ７Ｃ２，８０９＞、Ｋ２ＣＯｇ　（４，６０ｇ
）、ＮａＩ　（１９０１１１１）及びＣＨｓＣＮ　（１
５０＋ｄ）の混合物を、２４時間還流加熱した（浴温度
９５℃）。ＴＬＣ分析（シリカゲル、２０％ＭｅＯＨ／
ＣＨｚＣ２ｚ　）により、出発物質スルホキシドの消費
と１つの主生成物の存在（Ｒ，＝α４３）が示された。
この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡａ　（１００ｍ
）を加え、混合物を濾過した。Ｆ液を真空下で′ａＩ＋
１１シて油状物を得、それを２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２を溶離液として用°、１てシリカゲルを介して濾過
した・Ｒｆ＝α４３の物質を含む一分を真空濃縮して、
泡状物４．８３９を得、それをＭｅＯＨ／ＣＨｚＣｔｚ
中に溶解し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル）により処理して、粗生成物３．２８９を得た
。溶離液として５０％ＭｅＯＨ／）ルエンを用いるシリ
カゲル上のクロマトグラフィーで再び処理して、油状物
２．９８ｇを得、それを放置して固化した。この固形物
を５０％のＭｅＯＨ／　ｌ１ｉｔＯＡ。
中に溶解し、シリカゲルを介して濾過した。生成物を含
むｐ液を濃縮して約５−とじ、その油状の液体に種晶を
入れ、放置したところ、白色の固形物０．９１ｇが得ら
れた。融点１１１〜１１３℃。
母液を真空濃縮して、固形物とし、それをＣＨ２Ｃｔ２
／Ｅｔ２０から再結晶して、細い針状物をさらにα７９
Ｑ得た。融点１１１〜１１３℃。
元素分析値（Ｃ１ｓＨｚｙＮｓＯｉＢとして）計算値　
　５９．１５　　７．４８　　１１５０実測値　　５９
．０２　　７．０６　　１ｔ４９実施例　２１ ！１−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−４−ピ
ペラジニルコブチル）−１，４−ジオキソチアゾリジン Ｎ２０　（１２ｍ）中のＮａＩＯ４（７１０＋＋ｖ）の
溶液へ、テトラヒドロフラン（ＴＩ（Ｆ、　１２１Ｋｇ
）中の３−［：４−［１−（４−フルオロフェニル）−
４−ピペラジニル〕−ブチル〕−４−チアゾリジノン１
（１０２ｇ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で
１８時間攪拌した。ＴＬＣ分析（シリカゲル、３０％Ｍ
ｅＯＨ／　ＣＨＣｔ！Ｉ　）　したところ、１と同じＲ
ｆ値、即ちα７９を有する物質とともに主生成物がＲｔ
　”α３５で示された。混合物を濾過してＮａ　ＩＯ！
Ｓを除去した。Ｆ液を真空濃縮して、Ｎ２０（３５ｍ／
）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃ２２（４Ｘ２　ｏ−）により抽出
した。
合わせた抽出物をブライン（５０＋ａｊ）で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮して油状物を得た。
シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理した
ところ、１と同じＲ１値の物質１８５＋＋ｖと油状物０
．５２０ｇが得られ、それを放置して固化した。
Ｎａｌ０４（１，４１ｇ）、Ｎ２０　（１３ｍ）、１Ｃ
２，０２９＞及びＴＨＦ（２０−）を用いる第二の操作
を同様の方法により実施して、生成物０．９１０９を得
た。
合わせた生成物１．４３９を５０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯ
Ｃ中に溶解し、溶離液として５０％ＭｅＯＨ／　ｇｔＯ
Ａ。
を用いてシリカゲルを介して濾過した。生成物を含む画
分を濃縮して約８−とし、種晶を入れ、放置したところ
、白色の結晶性物質ｔ０２９が沈澱した。融点１１８〜
１１９５℃。
元素分析値（０１７）！２４Ｎｇｏ２ＦＢとして）０％
　　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値　　５７．７７　　６．８４　　１１８９実測値
　　５Ｚ６１　６．８３　　１ｔ８５実施例　２２ ５−（４−（１−（２−メトキシフェニル）−４−ピ堅
うジニル〕ブチル〕−２−メチル−４−チアゾリジノン 無水ＣＨ３ＣＮ　１００−中の２−メチル−６−（４−
ブロモブチル）−４−チアゾリジノン（３，０７）、１
−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（２，３ｇ）、
無水に２ＣＯｇ　（３，５９）及びＮ５１Ｊ　（２０Ｃ
Ｌ＋ｖ）　ノＱ濁液をＮ２’Ｆで８０℃に加熱した。４
時間後には、　ＴＬＣ’により調べたところ、出発物質
が残ってぃなかった。混合物を室温まで冷却し、濾過し
、次いで真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｏを溶潴
液として用いるシリカ上のクロマトグラフィーで処理し
た。これにより、生成物２．１１１が澄んだ油状物とし
て得られ、真空下（０，１ｗＨｇ　）で−挽面化した。
元素分析値（Ｃｖ　９Ｈ２９Ｎ３０２Ｓとして）０％　
　　　　　８％　　　　　Ｎ％ 計算値　　６２．７８　　８．０４　　１１５６実測値
　　６２．５５　　７：９４　　１ｔ１７実施例　２３ ３−［４−（１−（４−フルオロフェニル）−４−ピは
ラジニル〕ブチル〕−２−メチル−４−チアゾリジノン
塩酸塩 無水ＣＨ３ＣＮ　１００−中の２−メチル−３−（４−
ブロモブチル）−４−チアゾリジノンＣ５，０９）及び
１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（２，１５２
）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ！ｌ　（Ａｓ　９　）及びＮａＩ
（２００■）を加えた。
この混合物をＮ２下で攪拌しながら８０℃に加熱した。
１８時間後に、この混合物を室温にまで冷却し、濾過し
た。ｐ液を真空′ａ縮し、次いで残留物をＥｔＯＡｏ中
にとり、クロマドグ２フイー処理した（シリカ、ｇｔＯ
Ａｏ溶離液）。所望の生成物を含む一分を合わせ、ａ縮
した。
ＨＣＬ塩が、ｇｔ２ｏから沈澱し、それを採集して、乾
燥したところ、生成物５．２７５９が白色の固形物とし
て得られた。融点１７８〜１８２℃（分解）。
元素分析値（Ｃ１６Ｈ２４ＦＮｓ０８−ＨＣｔとして）
計算値　　５５．７３　　７：０１　　１０．８３実測
値　　５５．４５　　６．９０　　１０．８６実施例　
２４ ３−（４−（１−（３−クロロフェニル）−４−ピはラ
ジニル〕ブチル〕−２−メチル−４−チアゾリジノン塩
酸塩 乾燥ＣＨ３ＣＮ　　１００−中の２−メチル−３−（４
−ブロモブチル）−４−チアゾリジノン（４，０ｇ）及
び１−（３−クロロフェニル）ピハラジン塩酸塩（！Ｌ
６９　ｇ）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ５（８，８ｇ）及びＮａ
Ｉ（２００■）を加えた。この混合物をＮ２下で攪拌し
ながら還流加熱した０ １８時間後に、この混合物を室温まで冷却し、濾過した
。溶液を真空濃縮し、］ｌ］ｊｔＯＡａ中にとり、クロ
マトグラフィー処理した（シリカ、ＥｔＯＡ。
（溶離液として））。所望の生成物を含む一分を合わせ
、濃縮した。遊離アミンのＨＣＬ塩をＥｔ２０及び過剰
のＨＣＬから沈澱させ、次（ＳでＫｔ２０を真空除去し
、生成物５．１７６９を白色の固形物として得た。融点
１８０〜１８６°Ｃ（分解）。
元素分析値（Ｃｌ８Ｈ２ｂｃｔＮｓｏＳ−Ｈｃｔとして
）計算値　　５３．４６　　６．７５　　　１α３９実
測値　　５３．２７　　６．８８　　１０．２７実施例
　２５ ３−（４−（１−（２−メトキシフェニル）−４−ピは
ラジニル〕ブチル〕−５−メチル−４−チアゾリジノン
蓚酸塩 ３−（４−ブロモブチル）−５−メチル−４−チアシリ
：）／ン（５，０３９）、１−（２−メトキクフェニル
）ピペラジンＣ４，０６９＞、Ｋ２ＣＯ！Ｓ（７，２８
ｇ）、ＮａＩ　（１９０１ＮＩ）及びｃａｓｃＮ　（１
００＋ａｇ）の混合物を４８時間還流加熱した（浴温度
９９”Ｃ）。
ＴＬＣ分析（１０％ＥｔＯＨ／　ＣＨ２Ｃｌ２）により
、出発物質臭化物の存在は示されず、１つの主生成物の
生成、Ｒ，＝［１４８が示された。反応混合物を室温に
まで冷却し、濾過し、ｐ液を真空濃権し、シリカゲルを
通過させて、コハク色の油状物６．０６２を得た。粗生
成物をクロマトグラフィーで処理して、エーテル性ＨＣ
ｔで処理し、塩５．４５９を得た。粗塩を再結晶する試
みは失敗したので、５％のＮａＨＣＯ３を利用して遊離
の塩基としたところ、ＥｔＯＡｏ抽出後に、油状物３．
８２９が得られた。油状物をクロマトグラフィー処理し
たところ（シリカゲル、１０％ＥｔＯＨ／　ＣＨｚＣ４
ｚ　）、油状物２．２９が得られ、それを放置して固化
した。この固形物を再クロマトグラフィー処理しくシリ
カゲル、１０％Ｈ１ＯＨ／　ＣＨ２Ｃｌ２）、Ｅｔ２０
　（２００ｍ）中に溶解し、蓚酸塩をＥｔｚＯ中の蓚酸
の飽和溶液を加えることにより沈澱させた。この蓚酸塩
を真空乾燥し、　ＥｔＯＡａから慕結晶して、白色の細
かい針状物を得た。融点１２９〜１３１℃。
元素分析値（Ｃ１ｑＨ２ｐＮｓｏ２Ｂ−Ｃ２Ｈ２０ａと
して）０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値　　５５．＋５１　　６．８９　　　９．２６実
測値　　５５．５６　　６．８６　　　９．５３実施例
　２６ ２．２−ジメチル−３−（４−（１−（３−メチルフェ
ニル）　−４−ヒ−＜ラジニル〕フチル〕−４−チアゾ
リジノンニ塩酸塩 ２．２−ジメチル−６−（４−ブロモブチル）−４−チ
アゾリジノン（４，０１り）、１−（３−メチルフェニ
ル）ピはラジン（五１７９　）、　ＫｚＣＯｓ（５，３
０９）、ＮａＩ　（２３０”Ｆ）及びＣＨ３ＣＮ　（１
８０ｙ）の混合物を２０時間還流加熱した（油浴温度；
１００℃）。ＴＬＣ分析（シリカゲル、Ｚ５％ＥｔＯＨ
／ＣＨ２Ｃｌ２）により、１つの主生成物、Ｒ，＝０．
５３と痕跡量の出発物質臭化物、Ｒ，＝α７０が示され
た。
反応混合物を室温にまで冷却し、ＥｔＯＡｏ　（１００
ｍｔ）を加え、混合物を濾過した。ｐ液を真空下で濃縮
し、それをＥｔＯＡｏ　（１５０ｒｎｔ）で磨砕した。
この混合物を濾過し、次いでＦＭ、を真空ｄ縮して油状
物を得た。粗油状物をＨＰＬＣ（’Ｗａｔｅｒｓ　Ｐｒ
ｏｐ５００シリカゲル、８％ＭｅＯＨ／　ＥｔＯＡｏ　
）処理して、油状物５．４：Ｈ’、％　＝０．５３を得
た。このアミンの塩酸塩を、エーテル６０〇−中の塩基
の溶液へＨＣ１／Ｅｔ２０をｐＨ＝２となるまで加える
ことにより、沈澱させ、白色の粉状物５．５０９”ｆ：
得た。
Ｒ１０１（から再結晶して、白色の結晶物２．９Ｎ’を
得た。融点２０４°Ｃ（分解）。
元素分析値（０２ｏＨｓ　１Ｎ３０Ｂ−２ＨＣ２として
）計算［５５，２９７，６６９，６７１１２実測値　５
５．４１　　８．０７　９．７８　１６．６５実施例　
２７ ２．２−ジメチル−３−（４−（１−（２−メトキシフ
ェニル）−４−ピペラジニル〕フチル〕−４−チアゾリ
ジノン塩酸塩水和物 無水ＣＨｇＣＮ　１００−中の２．２−　：）メチル−
３−（４−クロロブチル）−４−チアゾリジノン（３，
２６９）及び１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
（２，８２）の溶液へ、無水に２ＣＯｓ　（４，５９）
及びＮａＩ　（２００町）を加えた。この混合物を攪拌
しなからＮ２下で８０℃に加熱した。
１８時間後に、この混合物を室温にまで冷却し、濾過し
、真空ａ縮し、ＥｔＯＡａ中にとり、再び濾過した。Ｅ
ｔＯＡｏを真空除去し、残留物を、溶離液としてＥｔＯ
Ａａを用いるシリカ上のクロマトグラフィーで処理して
、アミン４．２９を得た。
ＨＣｌ塩をＥｔ２０から沈澱させ、＾生乾燥して、ＴＬ
Ｃにより均一な一水和物が得られた。融点１８９〜１９
２℃。収量は４．４６５９であった。
元素分析値（Ｃ２ｏＨＨＮ３０２Ｓ−ＨＣｌ−Ｎ２０と
して）０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値　　５５．６０　　７．９３　　９．７２実測値
　　５５．２８　　７．６１　　　９．５３カールフイ
ツシヤーの滴定 計算値　　４．１７％ 実測値　　４．３６％ 実施例　２８ ２．２−ジメチル−３−（４−［１−ｉ−クロロフェニ
ル）−４−ビ＜ラジニル〕フチル〕−４−チアゾリジノ
ンニ塩酸塩 ２．２−ジメチル−３−（４−ブロモブチル）−４−チ
アゾリジノン（４，０２り）、１−（３−クロロフェニ
ル）ピペラジン塩酸塩（α８５９）、ｘ２ｃＯｇ　（６
，８４ｇ）、Ｎａｒ（２０（ｌｖ）及びＣＨｓＣＮ（１
６０ｔｄ’）の混合物を、Ｎ２下で４８時間還流加熱し
た（浴温度９５℃）。ＴＬＣ分析（シリカゲル、７．５
％ｇｔ、ｏＨ／　ＣＨ２（ｊ２　）により、Ｒｆ−α３
３で１つの主生成物が示されたが、出発物質チアゾリジ
ノンの存在は認められなかった。混合物を室温まで冷却
し、ＢｔＯＡｏ　（１００ｍ）を加え、次いで混合物を
濾過した。ｐ液を真空濃縮して油状物を得、それをＢｔ
ＯＡｏ中に再び溶解したところ、白色の固形物が沈澱し
た。この混合物を濾過し、Ｆ液を真空濃縮して油状物を
得た。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　５００Ａ、
　５％ＥｔＯＨ／　ＢｔＯＡｏ　）により粗生成物を精
製して、油状物４．５５９を得た。油状物をＢｔ２０　
（６００ｄ）中に溶解し、次いでこの溶液をＨＣ２／Ｋ
ｔ２ｏ溶液によりｐＨ−２（ハイドロイオン紙）となる
まで酸性化し、次いで沈澱した塩（３，７９’）をｇｔ
ＯＨから再結晶して、結晶性の固形物２．１０Ｉｉを得
た。融点２０５〜２０７℃。
元素分析値（ｃ１ｐａ２ａＮｓｃｔｏｓ−２Ｈｃｔとし
て）計算値　　５０．１６　　６．６５　　　９．２４
実測値　　５ＣＬ２３　　４５７　　　９．１９実施例
　２９ ２．２−ジメチル−３−（４−（１−１−）リフルオロ
メチル）−４−ピペラレニル〕−ブチル〕−４−チアゾ
リジノンニ塩酸塩 ２．２−ジメチル−３−（４−ブロモブチル）−４−チ
アゾリジノン（４，０６ｇ）、１−（３−）リフルオロ
メチルフェニル）−ピペラジン（４，０７ｇ）、Ｋ２Ｃ
Ｏｇ　（５，１１９）、ＮａＩ　（２００り及びＣＨｓ
ＣＮ（ｊ　６０ｍ）の混合物をＮ２下で、２４時間還流
加熱した。この反応混合物を室温にまで冷却し、濾過し
、次いでＦ液を真空濃縮し、フハク色の油状物を得た。
この油状物をＥｔＯＡｏで磨砕し、混合物を濾過した。
ｐ液を真空濃縮し、油状の残留物を得、それをＨＰＬＣ
（シリカゲル、５％ｇｔ、ＯＨ／ＥｔＯＡ６　）でクロ
マトグラフィー処理して、生成物４．８５２を得、冷却
して固化した。この固形物をＥｔ２０　（５００ｍ）中
に溶解し、ＨＣ’を塩を、ＨＣ１／ＩＵｔ２０の添加に
より沈澱させた。これを真空下で乾燥し、イソプロ／ぞ
ノールから再結晶して、白色の結晶物を得た。融点１８
４℃（分解）。
元素分析値（Ｃ２０Ｈ３ｏＦ　Ｓ　ＣＬ２Ｎ５８０ｚ　
２ＨＣＬとして）０％　　　）Ｎ％　　　　Ｎ％ 計算値　　４９．１８　　６．１９　　８．６０実測値
　　４９．２４　　　α５２　　８．８４実施例　３０ ２．２−ジメチル−３−（４−（１−（３−メチルメル
カフトフェニル）−４−ピはラジニル〕ブチル〕−４−
チアゾリジノンニ塩酸塩２．２−ジメチル−５−（４−
ブロモブチル）−４−チアゾリジノン（４，１７２）、
１−（３−メチルメルカゾトフェニル）−ヒホラジン（
３，９２Ｌり、Ｋ２ＣＯ３（５，４２９）、ＮａＩ　（
２４０１９）及びＣＨＳＣＮ（１８Ｃｋｔ）の混合物を
Ｎ２下で２４時間還流加熱した（浴温度１００℃）。’
ｒＬＣ分析（シリカゲル、５チｇｔｏシ侶ｔＯＡｏ）に
より、出発物質の臭化物の存在は認められず、１つの主
生成物がＲｆ＝＝＝ａＯ，２３で認、められた。反応混
合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｏ　（１００＋ｄ）を
加え、次いで混合物を濾過した。涙液を真空濃縮し、油
状物を得、これをＨＰＬＣ（シリカゲル、８％ＭＩＯ）
Ｉ／１１！：ｔＯＡｏ　）によりクロマトグラフィー処
理して、黄色の油状物５．６０ｇを得た。油状物をＥｔ
２０　（４５０ｄ）中に溶解して、このアミンのＨＣｌ
塩をＨＣ１／Ｅｔ２０溶液を加えることにより沈澱させ
て、白色の固形物＆２６グを得た。この粗生成物をＥｔ
ＯＨ（２５０ｍ）及びＨＣＡ／１ｔｚｏ溶液（２−）か
ら再結晶して、細い結晶物５．７９９を得た。融点２０
２℃（分解）。
元素分析値（ｃ２０Ｈ３１Ｎ３０Ｂ２・２ＨＣＡ　）０
％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値　　５１４９　　７．１５　　９．０１実測値　
　５１３２　　７：４２　　８．８５実施例　３１ ５．５−ジメチル−３−（４−［１−（２−メトキシフ
ェニル）−４−ピはラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリ
ジノンニ塩酸塩 ５．５−ジメチル−３−（４−ブロモブチル）−４−チ
アゾリジノン（４，２５２）、１−（２−メトキシフェ
ニル）ヒヘラジン塩酸塩（４，５８９）、Ｋ２ＣＯ３（
８，８ｇ）、ＮａＩ（５００１１Ｆ）及びアセトニトリ
ル（２０００ｍ）の混合物を窒素下で１１０℃（浴温度
）に加熱した。２５時間後に、ＴＬＣ分析（シリカゲル
、１０％メタノール／酢酸エチル）したところ、出発物
質臭化物は存在せず、主生成物の存在がＲ，＝０．２０
で示された。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル
（１５０ｍ）を加え、次いで混合物を濾過した。Ｆ液を
真空濃縮して、油状物を得、それを酢酸エチル中に再溶
解し、固形物を沈澱させた。混合物を濾過し、次いでＦ
液を濃縮して、油状の残留物６．０１９を得、それをク
ロマトグラフィー処理（ＷａｔｅｒｓＰｒｅｐ５００．
１のシリカゲルカラム、１０％メタノール／酢酸エチル
）したところ、油状物３．０２ｇを得た。この油状物を
ジエチルニーデル（３００−）で磨砕したところ、ふわ
ふわした白色の固形物が沈澱し、濾過により項り出した
・Ｆ液をＨＣ１／ジエチルエーテル浴故によりｐＨ＝１
となるまで酸性化して、得られた塩（３，２５ｇ）を白
色の固形物として採集した。ＥｔＯＨ／酢酸エチルから
一度再結晶した後に、塩を遊離塩基として、油状物２．
４５２を得、それをジエチルエーテル中に溶解した。こ
の溶液を濾過し、次いでＦ液をＨＣ１／ジエチルエーテ
ル溶液で再び酸性化して、塩２．６０９を得た。１ｉＸ
ｔＯＨ／エーテルから再結晶して、白色の固形物２．２
９９を得た。融点２１３〜２１８℃（分解）。
元素分析値（ｃ２ｏＨｓ１Ｎｓｏ２ｓ−２Ｈｃｔとして
）０％　　Ｎ％　　Ｎ％　　Ｃｔ％ 計算値　５３．３２　７．３８　９１３　１５．７４実
測値　５３．４０　７．４６　９．５４　１５．７６実
施例　３２ ５．５−ジメチル−３−（４−（１−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）−４−ピ４ラジニル〕−ブチル〕−
４−チアゾリジノン塩酸塩５．５−ジメチル−３−（４
−ブロモブチル）−４−チアゾリジノン（４，００ｇ）
、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピはラジ
ン（４，１５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（６，２２９）、ＮａＩ
（２２Ｏｆｆ）及びｃａｘｃＮ（１２０ｍ）の混合物を
、Ｎ２下で２０時間還流処理した（油浴温度＝９７℃）
。反応混合物をＴＬＣ分析（シリカゲル、１０％ＭｅＯ
Ｈ／　ＥｔＯＡｏ　）により、１つの主生成物Ｒ，＝α
４９が存在し、出発物質臭化物は存在していないことが
示された。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｏ　（１
５０ｍ）を加え、次いで混合物を濾過した。Ｆ液を真空
濃縮して、黄色の油状物を得た。この油状物をＥｔＯＡ
ｏ　（２００１１１／）で磨砕し、濾過し、このＦ液を
真空濃縮して油状物を得た。粗油状生成物をクロマトグ
ラフィー処理（Ｗａｔｓｒａ　Ｐｒｏｐ　５００．２シ
リカゲルカラム、５％ＭｅＯＨ／　ＥｔＯＡａ　）　し
て、澄んだ油状物４．２９ｔ”得た。このアミンのＥＣ
１塩を、−ｐＨ＝２　ＶＣなるまで（ハイドロイオン紙
）ジエチルエーテル／ＨＣＬ溶液を加えることにより沈
澱させた。得られた塩を′Ｍ集し、乾燥し、次いでエタ
ノール／酢酸エチルから再結晶して、結晶物２．８５Ｆ
を得た。
融点１６９〜１７１℃。
元素分析値（０２０Ｈ２６ＦｓＮ３０Ｓ−ＨＣｌとして
）計算値　５３．１５　６，４７　７．８４　９．３１
０実測値　５五１０　　＆６１　８．０９　９．２９実
施例　６６ ５−フェニル−３−（４−（１−（３−）リフルオロメ
チルフェニル）　−４−ヒヘラジニル〕−プチル〕−４
−チプゾリジノン蓚酸塩３−（４−ブロモブチル）−５
−フェニル−４−チアゾリジノン（４，６７７）、１−
（ｉ−）リフルオロメチルフェニル）−ピペラジン（五
７６り）、ＩＣ２ＣＯｓ　（５゜１５９）　、ＮａＩ　
（？ｌＯ’Ｗ）及びｃａｘｃｕ（１５０ｔＲｔ）の混合
物をＮ２下で還流加熱した（浴温度９５℃）。
１７時間後に、ＴＬＣ分析（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ
／ＥｔＯＡｏ）により、出発物質臭化物の存在と主生成
物Ｒｆ＝０．３３の存在が示された。この混合物を室温
まで冷却し、ＥｔＯＡａ　（１００ｍ１）を加え、次い
で混合物を濾過した。このＦ液を真空濃縮して、ＥｔＯ
Ａｓで磨砕した。この混合物を一過し、次いでＦ液を再
び真空濃縮して油状物７５９ｇを得た。
粗生成物をクロマトグラフィー処理（ＷａｔｅｒｓＰｒ
ｅｐ５００．２カラム、シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／　
ＥｔＯＡａ　）　して、油状物６．４２りを得、これか
ら、このアミンの蓚酸塩４．４７９を製造した。固形物
をＲｔＯ）ｉ　／　ＥｔＯＡａから再結晶し、白色の細
い結晶物３．６５ｇが得られた。融点１４０〜１４２℃
。
元素分析値（Ｃ２ａＨ２８ＦｓＮｓｏＢ−ｃ２Ｈ２ｏａ
として）０％　　　８％　　　Ｎ％ 計算値　　５６．４１５．４６　　７．５９実測値　　
５６．３１　　５，５６　　７．５５実施例　３４ ２−メチ／ｌ／−３−［：４−（１−（２−ピリミジル
）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン
マレイン酸塩 乾燥ＣＨｓＣＮ　１００−中の３−（４−ブロモブチル
）−２−メチル−４−チアゾリジノン（３，０ｇ）及び
１−（２−ピリミジニル）ビはラジンニ塩酸塩Ｃ２，８
５ｇ）の攪拌された溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６，６９）と
ＮａＩ　（２００Ｗ）を加えた。混合物をＮ２下で還流
加熱した。
１８時間後に、混合物を室温まで冷却して濾過した。Ｆ
液を真空濃縮し、ＥｔＯＡａ中に取り、クロマトグラフ
ィー処理（シリカゲル、１０：９０ＣＨｓＯＨ／ＥｔＯ
Ａｏ　）　Ｌ、た。所望の生成物を含む両分を合わせ、
次いで７眞縮した。
マレイン酸塩をｇｔｚｏから沈澱させ、採集し、次いで
乾燥して、生成物３．１８ｇを白色の固形物として得た
。融点１５５〜１５７℃。ＴＬＣ（シリカ、１０　：　
８８　：　２　ＣＨ２０Ｈ／ＥｔＯＡｏ　／ｇｔｓＮ、
　Ｒｆ＝α２６）により均一であった。
元素分析値（Ｃ１６Ｈ２５ＮｓＯＢφＣａＨａＯａとし
て〉０％　　　８％　　　Ｎ％ 計算値　　５３．２０　　６．４７　　１５．５１実測
値　　５５．００　　６．６５　　１５．４３実施例　
′５５ ３−（４−（１−（１，２−ベンズインチアゾール−３
−イル）−４−ピはラジニル〕フチル〕−４−チアゾリ
ジノン塩酸塩 ３−（４−ブロモブチル）−４〜チアゾリジ／ン（３，
５０９）、１−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−
イル）ピペラジン（３，８７９）、Ｋ２ＣＯｓ（６，０
９９）、Ｎａｌ　（２０ｏｍｙ）及びアセトニトリル（
１ｓｏｍｔ）の混合物を窒素下で還流加熱した（浴温度
９５℃）。６０時間後に、ＴＬＣ分析（シリカゲル、１
０　％　ＭｅＯＨ／　ＥｔＯＡｏ　）により、出発物質
臭化物が存在していないのと主生成物（Ｒｆ＝α２１）
と少量の生成物（Ｒ１萱１３０）の存在が示された。
反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１ｓｏ−）
を加え、混合物を一過した。炉液を真空濃縮して、茶色
の油状物を得、それをＲｔＯＡｏにより摩砕した。混合
物を濾過し、炉液を、真空製１ｉａｖ１にりｏマドグラ
フィー処理（Ｗａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　５００、シリカ
ゲル、１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｏ　）　して、黄色が
かった油状物２．７５ｇを得た。
クロマトグラフィー処理された遊離塩基（３，８８９）
を酢酸エチル／ジエチルエーテル中に溶解し、得られた
混合物を一過して、ふわふわした不溶性の物質を除去し
、次いで炉液をＨＣ１／Ｊ）エチルエーテル溶液でｐＨ
＝１　（ハイドロイオン紙）となるまで酸性化した。得
られた固形物を採集し、５５℃／五ＯｌｌｌｌＨｇで乾
燥し、ベージュ色の固形物＆１りを得た。融点２１９〜
２２２℃。ｗｔｏＨ（１６５ｍ＞から再結晶して、乾燥
（７８℃／α３０ｆｉＨｇ）後にコハク色の結晶物２．
６５ｇを得た。融点２２０〜２２５℃。
元素分析値（Ｃｌ８Ｈ２ＡＮ４０Ｓ２・ＨＣｔとして）
０％　　　１％　　　８％　　　ｃｔｙｂ計算値　５２
．３５　６．１０　１３．５７　８．５８実測値　５２
．１０　６．０３　１３．４１８．８５実施例　３６ ３−［４−（１−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−４−ビスラジニル〕ブチル〕−５，５−ジメ
チル−４−チアゾリジノン塩酸塩３−（４−ブロモブチ
ル）　−５，５−ジメチル−４−チアゾリジノンＣ５，
５０ｇ）、１−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−
イル）−ビイ２ジン塩酸塩（３，７０ｇ）、Ｋ２ＣＯ３
（６，５４９）、ＮａＩ　（３３ＣＣｖ）及びアセトニ
トリル（１７５ｍ）の混合物を、窒素下で９５℃（浴温
度）に加熱した。２１時間後に、’ｒＬＣ分析（シリカ
ゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨｚＣＡ２）して出発物質臭化
物が存在しないことと主生成物、−＝０３３の存在が示
された。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１
５０ｓｄ）を加え、混合物を濾過した。この炉液を真空
濃縮して油状物を得、それを酢酸エチルで磨砕した。こ
の混合物を再び一過し、Ｆｆｆを濃縮後にクロマトグラ
フィー処理（Ｗａｔｅｒｓ　Ｐｒｏｐ　５００．１シリ
カゲルカラム、５　％　ＭｅＯＨ／　ＣＨ２Ｃｌ２　）
　して、粘稠性の油状物５．４８９を得た。油状物をジ
エチルエーテル（５００ｍ）中に溶解し、溶液を濾過し
て、ふわふわした固形物を除去し、炉液を１（Ｃ１／ジ
エチルエーテル溶液によりｐＨ＝１　（ハイドロイオン
紙）になるまで酸性化した。得られた塩（３，２３９）
をエタノール／酢酸エチルから再結晶して、白色の針状
物２．２９９を得た。融点２２２〜２２７℃。
元素分析値（ＣｔａＨ２ｓＮａＯＢ２・ＨＣＬとして）
０％　　　　　１％　　　　　Ｎ＊　　　　　Ｃ１％゛
計算値　５４．４６　６．６３　１２．７０　　ａ０４
実測値　５５．９５　６．７５　１２．５８　８．５７
実施例　３７ ３−（４−（１−（２−ベンゾチアゾリル）−４−ピば
２ジニル〕ブチル’ｌ　−５，５−ジメチル−４−チア
ゾリジノン ３−（４−ブロモブチル）　−５ｔＳ−ジメチル−４−
チアゾリジノン（５，４２９）、１−（２−ベンゾチア
ゾリル）ピはラジン（３，１０９）、Ｋ２　Ｃｏ　５（
６，１９ｇ）、ＮａＩ（２５０ｔｒｌｉ）及びアセトニ
トリルの混合物を窒素下で６５℃（浴温度）に加熱した
。
１９時間後に、ＴＬＣ分析（５チメタノール／メチレン
クロライド）によって、出発物質臭化物が存在していな
いことと主生成物の存在、Ｒ，＝０．２９が示された。
反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｔＩ
ｄ）を加え、混合物を濾過した。
Ｆ液を真空濃縮して固形物を得、温酢酸エチル中に再溶
解して、固形物を沈澱させ、た。混合物を濾過して、Ｆ
液を真空濃縮して、オフホワイトの固形物を得た。粗生
成物をＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＰｒｅｐ５００，１シリ
カゲルカラム、５チメタノール／メチレンクロライド）
でクロマトグラフ−処理して、固形物４．０５９を得た
。融点９９５〜１００．５℃。これをメチレンクロライ
ド／ヘキサンから再結晶して、細い針状物２．８３９を
得た。
融点１０１〜１０２℃。
元素分析値（Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４０Ｓ２として）Ｃチ　　
　Ｈ％　　　　Ｎ− 計算値　　５９．３７　　４９８　　１３．８５実測値
　　５９．２９　　７０６　　１４．０１実施例　３８ ３−［４−（１−（２−キノリエル）−４−ピはラジニ
ル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン３−（４−ブロモブ
チル）−４−チアゾリジノン（４，００９）、１−（２
−キノリニル）ピにラジン（３，９４ｇ）、ＩＣ２ＣＯ
ｓ　（６，９７’！　）、ＮａＩ　（２５０”？＞及び
アセトニトリル（１５０ｍ）の混合物を窒素下で８０℃
（浴温度）Ｋ加熱した。１９時間後に、ＴＬＣ分析（シ
リカゲル、１３　％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｏ　）　して、
出発物質臭化物が存在していないことと１つの主生成物
Ｒｆ−０，１９の存在が示された。反応混合物を室温ま
で冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、次いで混
合物を濾過した。Ｆ液を真空濃縮し、固形物とし、Ｅｔ
ＯＡｏで磨砕した。この混合物を再び濾過して不溶性物
質を除去し、Ｆ液を真空濃縮して、ベージュ色の固形物
６．３２９を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ
　Ｐｒｏｐ　５００．１のシリカゲルカラム８　％　Ｍ
ｅＯＨ／　ＣＨ２Ｃｌ２　）でクロマトグラフィー処理
して、固形物５．６７ｇを得た。
融点１０５〜１０７℃。これを酢酸エチル／シクロヘキ
サンから再結晶して、オフホワイトの結晶物５．６２９
を得た。融点１０６〜１ｏｚ５℃。
元素分析値（ｃ２ｏＨ２ｄＮ４０Ｂとして）Ｃ饅　　　
Ｈ％　　　Ｎ− 計算値　　６４．８５　　７．０７　　１５．１２実測
値　　６４．７Ｂ　　　７．０７　　１５．１８実施例
　３９ ５．５−ジメチル−３−（４−１−（２−キノリニル）
−４−ピはラジニル〕ブチル）−４−チアゾリジノン ５．５−ジメチル−５−（４−ブロモブチル）−４−チ
アゾリジノン（４，２０り）、１−（２−キノリエル）
ピにラジン（３，７０ｇ）、Ｋ２ｃｏｓ　（６，５５ｇ
）、ＮａＩ　（２００”Ｆ）及びアセトニトリル（１５
（ｌｄ）の混合物を窒素下で２０時間還流加熱した（浴
温度９５℃）。’ｒＬＣ分析（シリカゲル、１０＊Ｍｅ
ＯＨ／ＥｔＯＡｏ　）により、出発物質臭化物が存在し
ないことと主生成物、Ｒｆ””０．３１の生成が示され
た。
反応混合物を室温まで冷却し、４４時間放置した。これ
に対して酢酸エチル（１ｏｏ−）を加え、次いで得られ
た混合物を一過した。Ｆｉ＆を真空濃縮して油状の固形
物が得られ、それを酢酸エチル（２００ｙｄ”）中に再
溶解して、白色の固形物を沈澱させた。この混合物を恵
方により濾過し、Ｆ液を濃縮して、オフホワイトの固形
物（６，８６９）を得た。粗生成物をクロマトグラフィ
ー処理して（Ｗａｔｅｒｓ　Ｐｒｏｐ　５００．１シリ
カゲルカラム、１０％ＭｅＯＨ／　Ｆ：ｔＯＡｏ　）、
白色の固形物（’Ｒ，＝０．２６　”）４．２２９を得
た。融点１０７〜１１１℃。、これを酢酸エチル／ヘキ
サン（１：２）から再結晶して、白色の結晶物２．８５
９を得た。融点１１０．５〜１１ｔ５’ＧＯ元素分析値
（Ｃ２２Ｈ５ＯＮ４０８として）計算値　　６６．２９
　　７．５９　　１４．０６実測値　　６６．２６　　
７．＜５１　　１３．９５実施例　４０ ５−（４−［１−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−２，２−ジメ
チル−４−チアゾリジノン塩酸塩３−（４−ブロモブチ
ル）−４−チアゾリジノン（４，００９）、１−　（１
，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピはラジン（
１６２９）、Ｋ２ＣＯｓ（７，２５９）、Ｎａｌ　（４
０ｏ＋ｒｗ）及びＣＨ３０Ｎ　（１８ｏ−）の混合物を
窒素下で８０℃に加熱した。２０時間後に、ＴＬＣ分析
（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ｃａ２ｃｚ２　）により
、出発物質臭化物が存在しないことと主生成物、　Ｒ，
＝０．４０の存在が示された。
混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｏ　（１００Ｗｔ）
を加え、次いで混合物を濾過した。Ｐ液を真空濃縮して
油状物を得、それをＥｔＯＡｏ　（１５０Ｗｔ）中に溶
解して、少量の固形物が沈澱した。この混合物を再び一
過し、次いでｐ液を濃縮して、黄色がかった茶色の油状
物を得た。油状物をクロマトグラフィー処理（Ｗａｔｅ
ｒｓ　Ｐｒｅｐ　５００．１シリカゲルカラム、４　％
　ＭｅＯＨ／　ＣＨｚＣｊ２）　して、黄色がかった固
形物５．１０９を得た。
固形物（５，０ＣＤＩ）をＫｔＯＡｏ　（１００ｔｎｌ
）　／　Ｅｔ２０（５００１Ｒｔ）中に溶解して、得ら
れた曇った溶液を濾過して、少量の茶色の固形物を除去
した０戸液をＨＣＬ　／　ＥｔｚＯ溶液により１）Ｈ＝
２になるまで酸性化した。得られた塩を採集して、乾燥
して、オフホワイトの粉末５．１５９を得た。融点２１
１〜２１４℃。その塩の４．００９の試料をＥｔＯＨ／
酢酸エチルから再結晶して、白色の針状物２．９２りを
得た。融点２１３〜２１６℃。
元素分析値（Ｃ２ｏＨ２ｓＮａＯＢ−２ＨＣｔとして）
０％　　Ｈ％　　　Ｎ％　　　０１％ 計算値　５４．４６　６．６３ｊ２．７０　８．０４実
測値　５４．１６６．６６　１２．５８　８．１０実施
例　４１ ３−（４−（１−（２−ベンゾチアゾリル）−４−ピは
ラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノン ３−（４−ブロモブチル）−４−チアゾリジノン（４，
００９）、１−（２−ベンゾチアゾリル）ピはラジン（
４，０５９）、ｘ２ｃｏｓ（７，０ｊ９）、ＮａＩ（２
５０■）及びアセトエ）　ＩＪル（１６０ｔｄ）の混合
物を窒素下で９３℃（浴温度）に加熱した。１９時間後
に、ＴＬＣ分析（シリカゲル、５％メタノール／メチレ
ンクロライド）により出発物質臭化物が存在していない
ことと主生成物、Ｒｆ−０，２６の存在が示された。反
応混合物を室温まで冷却して、酢酸エチル（１００ｍｇ
）を加え、混合物を一過した。Ｆ液を真空濃縮して固形
物を得、それを酢酸エチル中に再び溶解し、白色の固形
物を沈澱させた。混合物を再び濾過して、Ｆｉｉｆｆｌ
を真空下で濃縮して、オフホワイトの固形物６．４３９
を得た。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ
　５００．１シリカゲルカラム、５チメタノール／メチ
レンクロライド）でクロマトグラフィー処理して、オフ
ホワイトの固形物５．４４９を得た。固形物（３，０８
９）の試料をメチレンクロライド（１５ｍ）／ヘキサン
（８５ｍ）から阿結晶して、結晶性の固形物２．２８９
を得た。融点１１１〜１１２℃。
元素分析値（Ｃｌ８Ｈ２４Ｎ４０Ｓ２として）計算値　
　５７．４２　　６．４２　　１４．８８実測値　　５
Ｚ５６　　６．３８　　１４．８６実施例　４２ ３−［４−（１−（３−イソキノリニル）−４−ピｏ、
ジニル〕ブチル：）　−５，５−ジメチル−４−チアゾ
リジン ３−　（４−７’ロモプチル）−４−チアゾリジノン（
４，００ｇ）、１−（５−イソキノリニル）ピはラジン
（３，５３９）、Ｋ２ＣＯ３（６，２２９）、ＮａＩ（
３００１１１９）及びアセトニトリル（１９０ゴ）の混
合物を窒素下で７５℃（浴温度）に加熱した。１６時間
後に、ＴＬＣ分析（シリカゲ、ル、４０チＥｔＯＡｏ　
／ヘキサン）して、出発物質臭化物が存在しないことと
主生成物の存在が一＝０．２２で示された（シリカゲル
、５　％　ＭｅＯＨ／　ＣＨ２Ｃｌ２　）。反応混合物
を周囲温度まで冷却し、濾過して、無機の固形物を温酢
酸エチルで洗浄し、次いで洗液を上記炉液と合わせ、真
空濃縮して、緑色の固形物を得た。固形物を温酢酸エチ
ル（３００ゴ）で磨砕し、混合物を濾過した。Ｐ液を真
空下で濃縮し、固形物を得、それをりａｙトゲラフイー
処理（Ｗａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　５００．１シリカゲル
カラム、ｓ　ｅｓ　ＭｅＯＨ／　ｃＨ２ｃｔ２）　１．
テ、緑色の固形物５．１０７を得た。固形物をメチレン
クロライド／ヘキサンから再結晶して、明緑色の結晶物
２．９９９を得た。融点１４５〜１４６．５℃。
元素分析値（Ｃ２２ＨｓｏＮ４０Ｂとして）０％　　　
　Ｈ％　　　　Ｎ％ 計算値　　６６．２９　　７．５９　　１４．０６実測
値　　６６．４５　　７．６０　　１４．００特ｕ出願
人　　へキストールセル・７アーマシユウテイカルズ・
インコーホレイテッド 外２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）次の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I の化合物またはその薬学的に許容され得る酸付加塩。 ただし、式中、ｎは０または１であり；Ａ は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
    、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
    ▼、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼（式中Ｘ、 Ｙ、Ｚ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｑ、Ｓ及びＴは各々水素、ハロゲ
    ン、低級アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキ
    シ、アミノ、シアノまたはトリフルオロメチルである）
    を示し；ｍは１または２であり；Ｒ＿１及びＲ＿２は独
    立して、水素、低級アルキルもしくはアリールを示すか
    、またはＲ＿１＋Ｒ＿２はそれらが結合している炭素原
    子と一緒になつてシクロペンタン、シクロヘキサン、シ
    クロヘプタン、ピラン、チオピラン、ピロリジン、もし
    くはピペリジン環を形成し；Ｒ＿３及びＲ＿４は独立し
    て水素もしくは低級アルキルを示すか、またはＲ＿３＋
    Ｒ＿４はそれらが結合している炭素原子と一緒になつて
    、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、
    ピラン、チオピラン、ピロリジンもしくはピペリジン環
    を形成し、上記の用語「アリール」は、未置換のフェニ
    ル基、または各々が独立して低級アルキル、低級アルコ
    キシ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、シア
    ノ、アミノもしくはトリフルオロメチルである１、２も
    しくは３の置換基で置換されたフェニル基を示す。 ２）ｎが０である請求項１に記載の化合物。 ３）Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４が独立して水素
    、低級アルキルまたはアリールを示し、そしてＡが▲数
    式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
    があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｓ及びＴは上記定義の通りである）の基を
    示す請求項２に記載の化合物。 ４）Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４が独立して水素
    、メチルまたはフェニルを示し、Ａが▲数式、化学式、
    表等があります▼また は▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｘはメチル
    、メトキシ、Ｃｌ、ＦまたはＣＦ＿３である）の基を示
    す請求項３に記載の化合物。 ５）２−メチル−３−〔４−〔１−（４−フルオロフェ
    ニル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジ
    ノンまたはその薬学的に許容され得る酸付加塩である請
    求項１に記載の化合物。 ６）３−〔４−〔１−（３−メチルフェニル）−４−ピ
    ペラジニル〕−ブチル〕−４−チアゾリジノンまたはそ
    の薬学的に許容され得る酸付加塩である請求項１に記載
    の化合物。 ７）３−〔４−〔１−（２，３−ジメチルフェニル）−
    ４−ピペラジニル〕−ブチル〕−４−チアゾリジノンま
    たはその薬学的に許容され得る酸付加塩である請求項１
    に記載の化合物。 ８）３−〔４−〔１−（４−クロロフェニル）−４−ピ
    ペラジニル〕ブチル〕−４−チアゾリジノンまたはその
    薬学的に許容され得る酸付加塩である請求項１に記載の
    化合物。 ９）３−〔４−〔１−（１，２−ベンズイソチアゾール
    −３−イル）−４−ピペラジニル〕ブチル〕−５，５−
    ジメチル−４−チアゾリジノンまたはその薬学的に許容
    され得る酸付加塩である請求項１に記載の化合物。 １０）活性成分としての請求項１に記載の化合物と適当
    なその担体からなる薬学的組成物。 １１）請求項１に記載の化合物を含む抗精神病、鎮痛及
    び／または抗痙攣活性を有する薬剤。 １２）ａ）次の式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、ｎ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は上記
    定義の通りである）の化合物と、次の式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中Ａは上記定義の通りである）の化合物を反応させ
    るか、または ｂ）式 I （式中ｎは０である）の化合物を場合により
    反応させて、式 I （式中ｎは１である）の化合物を得
    ることからなる請求項１に記載の化合物の製造方法。
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