KR0130976B1 - 3-[4-(1-치환된-4-피페라지닐)부틸]-4-티아졸리디논, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

3-[4-(1-치환된-4-피페라지닐)부틸]-4-티아졸리디논, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

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도날드 알. 톨센
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Abstract

내용 없음.

Description

3-[4-(1-치환된-4-피페라지닐)부틸]-4-티아졸리디논, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 정신병 치료제, 진통제, 진경제 및 불안 완화제로서 유용한 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
n은 0 또는 1이고,
A는
Figure kpo00002
S 및 T는 각각 수소, 할로겐, 저급알킬, 하이드록시, 니트로, 저급알콕시, 아미노, 사아노 또는 트리플루오로메틸이고, m은 1 또는 2이다)이며, R1및 R2는 독립적으로 수소, 저급알킬 또는 아릴(여기에서, 아릴은 비치환된 페닐그룹 또는 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬티오, 시아노, 아미노 및 트리플루오로메틸 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐 그룹을 의미한다)이거나 R1및 R2가 이들이 결합된 탄소원자와 함께는 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 피란, 티오피란, 피롤리딘 또는 피페리딘 환을 형성하고, R3및 R4는 각기 독립적으로 수소 또는 저급알킬이거나, R3및 R4가 이들이 결합된 탄소원자와 함께는 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 피란, 티오피란, 피롤리딘 또는 피페리딘 환을 형성한다. 명세서 및 첨부된 특허청구범위 전반에 걸쳐서, 사용된 화학식 및 화학명에는, 이성체가 존재할 경우, 이들의 입체이성체, 광학이성체, 및 기아이성체 뿐만 아니라, 이들의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 이들의 용매화물 (예: 수화물) 모두가 포함된다. 용어에 대한 하기의 일반 규칙은 명세서 및 첨부된 특허청구범위 전반에 걸쳐서 적용된다. 달리 언급하거나 지시하지 않는한, 용어 저급 알킬은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타낸다. 저급알킬 그룹의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, t-부틸 및 직쇄 및 측쇄 펜틸 및 헥실이 포함된다. 달리 언급하거나 지시하지 않는한, 용어 저급 알콕시는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹을 나타낸다. 저급알콕시의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2급-부톡시, t-부톡시 및 직쇄 및 측쇄 펜톡시 및 헥속시가 포함된다. 달리 언급하거나 지시하지 않는한, 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 달리 언급하거나 지시하지 않는한, 용어 아릴은 각각 독립적을 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 할로겐, 저급알킬티오, 시아노, 아미도 또는 CH3인 치환체 0, 1, 2 또는 3개를 갖는 페닐 그룹을 의미한다. 본 발명의 화합물은 하기에 기술된 하나 이상의 단계에 의하여 제조된다. 합성 단계에 대한 설명 전반에 걸쳐서, n, m, A, X, Y, Z, U, V, W, Q, S, T 및 R1및 내지 R4는 달리 언급하거나 지시하지 않는한 전술한 바와 같다.
(단계 A)
일반식(Ⅱ)의 화합물 1,4-디브로모부탄과 반응시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00003
상기의 반응은 통상적으로 적합한 매질(예: 디메틸 포름아미드 또는 THF) 및 염기(예: 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 수소화나트륨)의 존재하, 약 23 내지 70℃에서 수행한다.
(단계 B)
화합물(Ⅲ)을 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅴ)의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00004
상기의 반응은 통상적으로 적합한 매질(예: 무수아세토 니트릴), 산 스캐빈저(scavenger)(예: 탄산칼륨 또는 탄산나트륨) 및 소량의 요오드화칼륨 또는 요오드화 나트륨의 존재하, 약 20 내지 100℃에서 수행된다.
(단계 C)
화합물(Ⅴ)를 적합한 산화제(예: NaIO4)로 산화시켜 일반식(Ⅵ)의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00005
상기 반응은 통상적으로 적합한 매질(예: 테트라하이드로 푸란)의 존재하, 약 -10 내지 23℃에서 수행된다.
(단계 D)
화합물(Ⅲ)을 단계 C와 실질적으로 동일한 방법으로 산화시켜 일반식(Ⅶ)의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00006
(단계 E)
화합물(Ⅶ)을 단계 B와 실질적으로 동일한 방법으로 화합물(Ⅳ)와 반응시켜 일반식(Ⅵ)의 화합물을 수득한다.
(Ⅶ) + (Ⅳ) ―――→ (Ⅵ)
(단계 F)
상기 반응도식과는 다른 방법으로서, P가 각기 독립적으로 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 저급 알킬티오 또는 아미노인 일반식(Ⅷ)의 화합물은 일반식(Ⅸ)의 화합물을 일반식(Ⅹ)의 방향족 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
Figure kpo00007
상기의 반응은 통상적으로 H2SO4또는 p-톨루엔 설폰산의 존재하, 약 -10 내지 약 23℃에서 수행한다.
(단계 G)
상기 반응도식과는 다른 방법으로서, 2가 그룹 -R-과 스피로(spiro) 탄소가 결합하여 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 피란, 티오피란, 피롤리딘 또는 피페리딘 환을 구성하는 일반식(?)의 화합물은 하기의 방법에 따라 수득할 수 있다. 우선, 4-티아졸리디논을 적합한 온도(예: 약 20 내지 30℃)에서 적합한 용매(예: 디클로로메탄)중의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드와 반응시켜 하기 일반식(?) 및 (XIII) 화합물의 혼합물을 수득한다. 화합물(?) 및 화합물(XIII)간의 몰비은 약 70:30이다.
Figure kpo00008
상기 언급된 혼합물을 저온(예: -75 내지 -50℃) 에서 적합한 매질(예: 테트라하이드로푸란)중의 리튬비스(트리메틸실릴)아미드 및 일반식(XIV)(여기에서, R은 상기에서 정의한 바와 같고, Hal은 브롬 또는 요오드이다)의 화합물과 반응시켜 화합물(XI)를 수득한다.
Figure kpo00009
마찬가지로, Hal-R-Hal대신 R5가 저급알킬인 일반식 R5-Hal의 모노-브로마이드 또는 모노-요오다이드가 사용되는 경우에도, 하기 일반식(XV)의 화합물이 수득될 수 있다.
Figure kpo00010
(단계 H)
단계 G와는 다른 방법으로서 화합물(IIIa)(R1=R2=H)룰 단계 G와 실질적으로 동일한 방법으로 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드 및 화합물(XIV)와 반응시켜 하기 일반식(XVI)의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure kpo00011
마찬가지로, Hal-R-Hal 대신 R5-Hal이 사용되는 경우에도 하기 일반식(XVII)의 화합물이 수득될 수 있다.
Figure kpo00012
본 발명의 화합물은 정신병 치료제로서 유용한다. 정신병 치료 활성은 문헌[참조 : P. Protais, et al . , Psychopharmacol . , 50, 1(1976) and B. Costall, Eur. J.Pharmacol . , 50, 39 (1978)]에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 마우스의 기어오르기(climbing) 시험으로 측정한다. CK-1 마우스 숫컷(23-27g)을 표준 실험실 조건하에서 집단-수용시킨다. 마우스를 한 마리씩 철망 스틱 케이지 (4×4×10)에 넣고 1시간 동안 새로운 환경에 적응하고 이를 탐색하도록 방치한다. 이어서 시험동물 모두가 30분 동안 기어오르도록 하는 용량인 1.5mg/kg의 아포모르핀을 피하주사한다. 아포모르핀으로 시험하기 30분전에 정신병 치료활성을 위해 시험 화합물의 선별 용량 10mg/kg을 복강내로 주사한다. 기어오름정도를 평가하기 위하여, 하기의 기준에 따라, 아포모르핀을 투여한지 10, 20 및 30분 경과시에 3번 관찰한다.
Figure kpo00013
아포모르핀을 주사하기 전부터 계속 기어오르는 마우스는 제외시킨다. 아포모르핀 효능이 완전히 나타난 기어오름의 경우, 마우스들은 장기간에 걸쳐서 다소 부동상태로 케이지 벽에 매달려 있다. 반대로, 단지 운동 신경의 자극에 의한 기어오름은 통상적으로 단지 수초간 지속된다. 기어오르기 점수를 개별적으로 합산하고(최대 점수: 3번 관찰을 통해 마우스 한 마리당 6), 대조군(비히클 복강내투여 -아포모르핀 피하주사)의 총점을 100%로 정한다. 표 1에 제시된 본 발명의 화합물중 몇몇에 대한 선형 회귀 분석을 통하여 신뢰성 한계가 95%인 ED50 값을 산정한다.
Figure kpo00014
정신병 치료 효과는 본 발명의 화합물을 일일 체중 1kg당 0.01 내지 50mg의 경구투여, 비경구투여 또는 정맥내 투여 유효용량으로 이러한 치료를 요하는 대상에 투여함으로써 달성된다. 특히 바람직한 유효량은 일일 체중 1kg당 약 25mg 이다. 그러나, 특정의 대상에 대하여, 특정 용량 처방은 개인적 필요성 및 화합물을 투여하거나 투여를 관리하는 사람의 전문적인판단에 따라 조절되어야 함을 인지하여야 한다. 또한, 여기에서 설명된 용량은 단지 예로서 기술된 것이며 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위 또는 실시를 제한하지 않는다. 본 발명의 일반식(Ⅰ) 화합물은 포유류에서의 통증을 완화시키는 활성이 있으므로 진통제로서도 유용하다. 화합물의 활성은 진통제에 대한 표준 분석법인 2-페닐-1,4-벤조퀴논-유도된 마우스의 비틀림(writing) 시험을 통하여 입증되었[참조 : Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 95, 729 (1957)]. 표 2에 본 발명의 화합물의 진통 활성 시험 결과를 나타내었다.
Figure kpo00015
본 발명의 화합물은 진정제로서도 유용하다. 화합물의 활성은 최대이상 전기충격 분석으로 입증된다. 수컷 마우스(18-30g) 그룹을 사용하였다. 증류수를 사용하여 약제를 제조하고, 불용성인 경우 계면활성제를 가한다. 대조용 동물에는 비히클만을 투여한다. 약제는 통상적으로 복강내로 투여한다. 투여량 용적은 10ml/kg이다. 시험동물의 눈이 300밀리초간 206 볼트 rms가 흐르는 교류 충격발생기(A.C. shocker)의 출력 말단을 가로지르는 곳에 위치하도록 한다. 말단과 접촉하는 지점에서 동물의 눈을 전극 페이스트로 감싼다. 마우스가 신근의 긴장을 보이지 않는 경우 화합물이 보호된 것으로 간주한다. 보호율은 비히클을 투여한 대조군에 대하여 상대적인 표준화된 억제율로서 나타낸다.
Figure kpo00016
그룹당 6마리를 사용하여 시간에 따른 반응을 수행한다. 동물은 투약후 30, 60, 및 120분 경과시에 시험한다. 상기 시험단계에서 반응이 나타나는 경우 더 시간이 경과한 후에도 시험한다. 피크 활성 시간이 결정되면 그룹당 10마리의 동물을 사용하여 용량-반응 시험을 시작한다. 컴퓨터 처리한 프로빗 (probit) 분석에 의하여 ED50 및 95% 신뢰구간을 산정한다. 본 발명의 몇몇 화합물의 진경 활성 결과를 표 3에 나타낸다.
Figure kpo00017
본 발명의 화합물은 불안완화제로서 유용하다. 화합물의 활성은 래트(rat)의 고정비 갈등 모형(fixec ratio: (FR) Conflict Paradigm)으로 입증된다. 상기의 시험 모형은 불안완화 효과가 있는지를 밝히는데 사용된다. 고정비(FR) 갈등 모형에 의해 약제-유도된 불안증의 완화를 직접적으로 시험한다. 방법은 하기에 기술되었다.
(방법)
FR 갈등 모형은 문헌[참조: Davidson and Cook. , Effects of combined treatment with trifluoroperazine HCl and amobarbital on punished behavior in rats. Psychopharmacologia, Volume 15, 159-168 (1969)]에 기술되어 있다. 시험대상으로서 수컷 래트를 사용한다 이들을 한 마리씩 수용하고 시험을 시작하기 전에 이들이 300 내지 400g이 될 때까지 음식과 물을 임의로 공급한다. 이어서, 이들의 체중이 원래의 약80%로 감량될 때까지 음식의 공급을 중단하고 제한된 식이요법에 의하여 이 수준에서 유지시킨다. 프로그래밍 및 시험 장비는 방음된 폐쇄 환경내의 충격발생기 및 (Coulbourn Instrument shockers) 및 BRS/LVE 케이지로 구성된다. 데이터는 음식 및 충격의 공급도 제어하는 컴퓨터에 의하여 기록된다. 케이지에는 가정용 전등, 단일 레버, que 광(light), 국자(liguid dipper), 스피커 및 충격 발생기가 연결된 격자 바닥이 장치되어 있다. 국자에 의해 공급되는 가당 연유는 모든 시험동물에 대해 양(positive)의 보상물로서 작용한다. 시험동물을 두 개의 별개의 반응-보상 섹션 내에서, 우유를 얻기 위해 레버를 누르도록 훈련시킨다. 불안 또는 갈등의 단계(음향 및 que 광 모두의 개시에 의해 신호를 받음)에 있어서 레버를 5번 누를 때마다 우유국가자 제공된다 (보상실험의 FR-5 스케줄). 그러나, 이 기간동안 레버를 5번째 누를 때마다 격자바닥을 통하여 발에 기피성 충격을 40-msec 펄스로 받게 된다. 이러한 충격은 1) 우유 보상에 대한 용이한 접근과 2) 이와 동시에 나타나는 고통스러운 발의 충격 사이에 갈등을 유발한다. 이러한 갈등기간은 3분 동안이다. 이 모형의 다른 단계(segment)동안에는, 레버를 누르면 1회/30초의 평균 보상(Ⅵ-30초)으로 8 내지 60초의 다양한 시간간격으로만 우유국자가 제공된다. 4분간 지속 되는 Ⅵ 기 동안에는 충격을 가하지 않는다. 시험과정은 제한된 기준하에서 보상을 받을 수 잇는 제 6(비충격 Ⅵ) 단계로 구성된다. 각각의 Ⅵ 기간 후에는, 지속적으로 보상을 받을 수 있으나 항상 발에 대한 기피성 충격이 동반되는 FR-갈등기가 3분간 이어진다. 각 시험동물에 대한 충격 수준을 적정화하여 시험 전제 기간동안 총 10회이상 및 40회 미만으로 레버를 누르도록 FR 반응을 감소시킨다. 래트를 일주일에 2내지 3일간 시험한다. 대조시험일 다음날 약제를 표준 용량으로 투여한다. 약제를 투여한 후에, 전날의 대조 시험과 결과를 비교한다. Ⅵ 반응은 일반적으로 약제의 진정 효과를 평가하는 데 사용되는 반면에, FR 반응은 FR 갈등기동안 증가된 반응에 의해 지시되는 불안 완화 효과를 평가하는 데 사용된다. 모든 시험 화합물은 1.0cc/kg의 용량으로 복강내 주사 또는 경구 삽관투여되며, 예비처리 간격은 통상적으로 복강내 투여후 30분 및 경구투여후 60분이다. 항불안제는 FR 갈등 반응을 증가시킨다. VI 반응도 증가됨이 관찰된다. 동물의 대조 VI 반응속도 및 FR 반응 속도는 상이하며, 항불안제 화합물에 대하여 상이한 용량에서 반응한다. 반응의 이러한 개별성 때문에, 그룹의 평균치를 사용할 수 없으며, ED50 산정치는 무의미하게 된다. 표준 선별과정에서, 표준화합물에 대하여 이미 양성의 불안완화 효과를 보인 3마리 이상의 래트에 실험 화합물을 투여하고 시험한다. FR 반응의 증가가 관찰되지 않으며, VI 반응은 일반적인 진정 효과를 나타내기에는 충분히 억제되지 않는 경우, 동물들은 다음주에 더 많은용량으로 재시험한다. 시험동물중 한 마리 이상에서 FR 반응이 상당히 증가되어 양성적인 약제 효과를 나타낸다. 약제의 효과는 FR 갈등비(약제/대조군)로 표현된다. 본 발명의 몇몇 화합물에 대한 시험결과를 표4에 나타내었다.
Figure kpo00018
유효량의 본 발명의 화합물은 다양한 방법으로, 예를들어, 캅셀 또는 정제형태로 경구로, 멸균 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구로, 및 어떤 경우에는 멸균용액 형태로 정맥내 투여될 수 있다. 유리 염기 최종 생성물은 자체로도 유효하지만 안정성, 결정화의 용이성 증가된 용해도 등을 목적으로 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 형태로 제형화되거나 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는데 유용한 산에는 타르타르산, 시트르산, 아세트 산, 석신상, 말레산, 푸마르산 및 옥살산과 같은 유기산 뿐만 아니라 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 및 과염소산과 같은 무기산이 포함된다. 본 발명의 활성 화합물은 예를 들어, 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구로 투여될 수 있거나, 젤라틴 캅셀에 봉입될 수 있거나 정제로 타정될 수 있다. 경구투여하여 치료하기 위하여, 본 발명의 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있고, 정제, 트로키제, 캅셀, 엘릭시르, 현탁제, 시럼, 웨이퍼(wafer), 츄잉검 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 제제는 적어도 0.5%의 활성 화합물을 함유하지만, 특정 형태에 따라 다양할 수 있으며 편리하게는 단위의 5 내지 약 70중량%이다. 이러한 조성물중의 활성 화합물의 양은 적합한 투여형이 수득되도록 하는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 경구 용량 단위 형태가 1.0 내지 300mg의 활성 성분을 함유하도록 제조된다. 정제, 환제, 캅셀, 트로키 등은 하기 성분도 함유할 수 있다: 결합제(예: 미정질 셀룰로스, 고무 트라가칸트 또는 젤라틸); 부형제(예:전분 또는 유당), 붕해제(예: 알긴산, 프리모겔(Primogel), 옥수수전분 등); 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스(Sterotex); 활탁제(예: 콜로이드성 이산화규소); 및 감미제(예: 자당 또는 삭카린) 또는 향미제(예: 페퍼민트, 메틸 살리실 레이트, 또는 오렌지 향미로). 용량 단위 형태가 캅셀인 경우, 상기 유형의 물질외에 지방성 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 다른 용량 단위 형태는 투여형 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다른 다양한 물질, 예를들어 제피제를 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 당 셸락, 또는 다른 장용성 제피제로 피복될 수 있다. 시럽은 활성 화합물 이외에 감미제(예: 자당) 및 특정의 보존제, 염료, 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다. 이러한 다양한 조성물을 제조하는데 사용된 물질은 사용되는 양에서 약제학적으로 순수하고 무독해야 한다. 비경구 투여하여 치료하기 위하여는, 본 발명의 활성 화합물을 용액이나 현탁액중에 혼입할 수 있다. 이러한 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유하여야 하나, 이의 0.5 내지 30중량%내에서 다양할 수 있다. 이러한 조성물중의 활성화합물의 양은 수득되는 적합한 투여형이 수득되는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 비경구 용량 단위가 0.5 내지 100mg의 활성 화합물을 함유하도록 제조한다. 용액 또는 현탁액은 하기의 성분도 함유할 수 있다: 멸균성 희석제(예: 주사용수, 생리식염수 용액, 비휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로펠렌글리콜 또는 다른 합성 용매); 항균제(예: 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤); 산화방지제(예: 아스코르브산 또는 중아황산 나트륨); 킬레이트제(예: 에틸렌디아민테트라아세트산); 완충제(예: 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트) 및 강장 조절제(예: 염화나트륨 또는 덱스트로스). 비경구 투여용 다중 용량 바이알은 유리 또는 플라스틱으로 제조된다.
본 발명 화합물의 예는 하기와 같다:
3-[4-[1-(2-메틸페닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논 ;
3-[4-[1-(3-메틸페닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논 ;
3-[4-[1-(2,3-디메틸페닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논 ;
3-[4-[1-(2-메톡시페닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논 ;
3-[4-[1-(3-메톡시페닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논 ;
3-[4-[1-(4-플루오로페닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논 ;
3-[4-[1-(2-클로로페닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논 ;
3-[4-[1-(3-클로로페닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논 ;
3-[4-[1-(4-클로로페닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논 ;
3-[4-[1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논 ;
3-[4-[1-(2-메톡시페닐)-4-피페라지닐]부틸]-1,4-디옥소티아졸리딘 ;
3-[4-[1-(4-플루오로페닐)-4-피페라지닐]부틸]-1,4-디옥소티아졸리딘;
3-[4-[1-(2-메톡시페닐)-4-피페라지닐]부틸]-2-메틸-4-티아 졸리디논 ;
3-[4-[1-(4-플루오로페닐)-4-피페라지닐]부틸]-2-메틸-4-티아 졸리디논 ;
3-[4-[1-(2-메톡시페닐)-4-피페라지닐]부틸]-2-메틸-4-티아 졸리디논 ;
3-[4-[1-(3-플루오로페닐)-4-피페라지닐]부틸]-2-메틸-4-티아 졸리디논 ;
3-[4-[1-(3-클로로페닐)-4-피페라지닐]부틸]-2-메틸-4-티아 졸리디논 ;
3-[4-[1-(2-메톡시페닐)-4-피페라지닐]부틸]-2-메틸-4-티아 졸리디논 ;
2,2-디메틸-3-[4-[1-(3-메틸페닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논 ;
2,2-디메틸-3-[4-[1-(2-메톡시페닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논 ;
2,2-디메틸-3-[4-[1-(3-클로로페닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논 ;
2,2-디메틸-3-[4-[1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논 ;
2,2-디메틸-3-[4-[1-(3-메틸메캅토페닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논 ;
5,5-디메틸-3-[4-[1-(2-메톡시페닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논 ;
5,5-디메틸-3-[4-[1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논 ;
5-페닐-3-[4-[1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논 ;
2-메틸-3-[4-[1-(2-피리미디닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논 ;
3-[4-[1-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-4-피페라지닐]부틸]-5,5-디메틸-4-티아졸리디논 ;
3-[4-[1-(2-벤조티아졸릴)-4-피페라지닐]부틸]-5,5-디메틸-4-티아졸리디논 ;
3-[4-[1-(2-퀴놀리닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논 ;
5,5-디메틸-3-[4-[1-(2-퀴놀리닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논 ;
3-[4-[1-(3-이소퀴놀리닐)-4-피페라지닐]부틸]-5-디메틸-4-티아졸리디논 ;
3-[4-[1-(3-이소퀴놀리닐)-4-피페라지닐]부틸]-5-(4-메톡시페닐)-4-티아졸리디논 ;
3-[4-[1-(3-이소퀴놀리닐)-4-피페라지닐]부틸]-1-티아-3-아자스피로[4.4]노난-4-온;
3-[4-[1-(5-플루오로-2-피리미디닐)-4-피페라지닐]부틸]-5,5-디메틸-4-티아졸리디논 ;
3-[4-[1-(5-플루오로-2-피리미디닐)-4-피페라지닐]부틸]-1-티아-3-아자스피로[4.4]노난-4-온;
3-[4-[1-(5-플루오로-2-피리미디닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논 ;
3-[4-[1-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-4-피페라지닐]부틸]-1-티아-3-아자스피로[4.4]노난-4-온;
3-[4-[1-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-4-피페라지닐]부틸]-5-페닐-4-티아졸리디논 ;
3-[4-[1-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-4-피페라지닐]부틸]-5-(4-메톡시페닐)-4-티아졸리디논 ;
3-[4-[1-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-4-피페라지닐]부틸]-1-티아-3-아자스피로[4,5]데칸-4-온;
3-[4-[1-(3-이소퀴놀리닐)-4-피페라지닐]부틸]-5,5-디메틸-4-티아졸리디논; 및
3-[4-[1-(3-이소퀴놀리닐)-4-피페라지닐]부틸]-1-티아-3-아자스피로[4,5]데칸-4-온.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위하여 기술된 것이다.
(실시예 1)
5,5-디메틸-4-티아졸리디논
4-티아졸리디논(10.0g) , t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (16.40g), 트리에틸아민(20.3ml) 및 CHCl(250ml)의 용액을 질소하에 실온에서 교반한다. 15분 후에 반응 혼합물은 혼탁해진다. 27시간 후에 EtO(200ml)를 가하고, AlO를 통하여 혼합물을 여과하여 EtO(350ml)로 트리에틸암모늄 클로라이드 케이크를 세척한다. 합한여액을 진공농축하여 혼탁한 오일(26.1g)을 수득한다. 혼탁한 오일을 증류하여 0.30mmHg에서 비등점이 73 내지 75℃인 투명한 액체 19.63g을 수득한다. 분석 데이터는 오일이 N- 및 O-실릴화된 물질, 즉 3-t-부틸디메틸실릴-4-티아졸리디논 및 4-t-부틸디메틸실릴옥시-3-티아졸린의 비가 70:30인 혼합물임을 나타낸다. 질소하에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(80.0mmol) 및 테트라하이드로푸란(80ml)의 -45℃ 용액에 상기 언급된 3-t-부틸디메틸실릴-4-티아졸리디논 및 4-t-부틸디메틸실릴 옥시-3-티아졸린간의 70:30 혼합물 7.19g, 요오도메탄(11.36g) 및 THF(30ml)로부터 제도된 0℃ 용액을 가한다. 반응 혼합물을 -40 내지 -50℃에서 70분간 교반한다. TLC 분석 (실리카겔, 7% 에틸 아세테이트/헥산)은 원점에서의 물질과 함께 출발물질(Rf=0.31) 및 주생성물(Rf=0.50)의 흔적을 나타낸다. 반응 혼합물을 냉욕으로부터 회수하여 2N HCl (120ml)로 급냉시킨다. 수성 혼합물을 1.5시간 동안 신속히 교반한다. TLC 분석 (실리카겔, 에틸 아세테이트)에서 요오드로 가시화할 경우, 주생성물의 Rf가 0.45이고, 4-티아졸리디논의 Rf는 0.31인 것으로 나타났다. 수성 혼합물을 진공중에서 증발시켜 테트라하이드로푸란을 제거하고 생성되는 수성 혼합물을 디클로로메탄(5x70ml)으로 추추한다. 합한 추출물을 (150ml)로 세척하고, NaSO상에서 건조하고 진공중에 농축하여 3.88g의 흑색고체를 수득한다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(180g 실리카겔, 10% 헥산/에틸 아세테이트)하여 2.28g의 회백색 고체를 수득한다. 디에틸 에티르(25ml)로부터 재결정하여 융점이 105 내지 107℃인 1.12g의 결정을 수득한다.
원소분석: CHNOS
계산치 : 45.77%C 6.9%H10.68%N
실측치 : 45.74%C 6.88%H 10.67%N
(실시예 2)
1-티아-3-아자스피로-[4,4]노난-4-온
질소하에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아민(0.151몰) 및 THF(151ml)의 -75℃(CO/이소프로판올욕) 혼합물에 THF(50ml)중의 3-t-부틸디메틸실릴-4-옥소티아졸리딘 및 4-t-부틸디메틸실릴옥시-3-티아졸린(실시예 1에서와 같이 제조)간의 70:30 혼합물 14.95g 및 1,4-디브로모부탄(14.85g)을 0.5시간에 걸쳐서 가한다. 생성되는 균질의 용액을 -75℃에서 70분간 교반한다. TLC분석(실리카겔, 10% EtOAc/헥산)은 주 생성물의 Rf가 0.48이고 소량 생성물의 Rf는 0.31인 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 냉욕으로부터 회수하여 2N HCl (200ml)로 산성화시킨다. 수성 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 신속히 교반하고, 진공중에 방치하여 테트라하이드로푸란을 제거하고, 디클로로메탄(5x75ml)으로 추출한다. 유기 추출물을 NaSO상에서 건조하고 진공 농축하여 14.2g의 오일성 고체를 수득한다. 오일성 조 생성물을 크로마토그래피(Water Prep 500, 2 실리카겔 칼럼, 20% 헥산/에틸 아세테이트)하여 2.75g의 백색 고체(Rf=0.45)를 수득한다. 디에틸 에테르/헥산으로부터 재결정하여 융점이 92 내지 94℃인 1.37g의 결정상 고체를 수득한다.
원소분석: CHNOS
계산치: 53.47%C 7.05%H 8.91%N
실측치: 53.41%C 7.01%H 8.88%N
(실시예 3)
3-(4-브로모부틸)-4-티아졸리디논
4-티아졸리디논(25g), 디메틸포름아미드(이하 DMF, 500ml) 및 KOH(27.16g)의 혼합물을 질소하 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 생성되는 혼합물에 1,4-디브로모부탄(101ml)을 가하고, 이는 반응 혼합물을 신속히 유백색이 되게 한다. 실온에서 44시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 HO (1000ml)중으로 붓고 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(이하EtOAc, 3x300ml)로 추출한다. 합한 추출물을 HO(300ml) 및 염수(300ml)로 연속적으로 세척하고, NaSO상에서 건조하고, 진공농축하여 황색의 오일을 수득한다. 44.95g의 분취량을 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)하여 7.15g의 오일을 수득하여 증류함으로써 비등점이 134 내지 137℃/0.12mmHg인 투명한 액체를 수득한다.
원소분석 : CHBrNOS
계산치 : 35.30%C 5.08%H 5.88%N
실측치 : 35.24%C 5.09%H 5.83%N
(실시에 4)
3-(4-브로모부틸)-5,5-디메틸-4-티아졸리디논
질소하리튬 비스(트리메틸실릴)아미도 및 테트라하이드로푸란(102ml)의 -75℃(CO/이소프로판올 욕)혼합물에 3-(4-브로모부틸)-4-티아졸리디논(11.65g), 요오도메탄 (20.8g) 및 테트라하이드로푸란(20ml)로 구성된 0℃ 요액을 20분에 걸쳐서 가한다. 생성되는 용액을 -75℃에서 25분간 교반한다. 1N HCl로 산성화시킨 소량의 분취량을 TLC 분석 (실리카겔, 32% EtOAc/헥산)한 결과 출발물질인 브롬화물은 존재하지 않고 주생성물(Rf=0.41)은 존재하는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 냉욕으로부터 회수하여 1N HCl(200ml)로 산성화시킨다. 수성 혼합물을 디에틸 에테르(3x175ml)로 추출한다. 합한 추출물을 염수 (200ml)로 세척하고, NaSO상에서 건조하고 진공 농축하여 오일을 수득한다. 조 오일을 크로마토그래피 (Waters Prep 500, 2 실리카겔 컬럼, 30% EtOAc/헥산)하여 주생성물(Rf= 약 0.41)로서 11.02g의 오일을 수득한다. 단거리 헤드(short path head)를 사용하여 이 샘플(2.80g)을 증류시켜서 68g의 담황색 오일을 수득한다(욕온도: 90 내지 100℃/0.05mmHg).
원소분석: CHBrNOS
계산치 : 40.60%C 6.06%H 5.26%N
실측치 : 40.64%C 6.12%H 5.20%N
(실시예 5)
2-메틸-3-(4-브로모부틸)-4-티아졸리디논
질소하에 500ml의 무수 DMF중의 2-메틸-4-티아졸리디논 (20g)의 교반된 현탁액의 수산화칼륨(19.1g)을 한 번에 가한다. 30분간 연속 교반하여 황색 용액을 형성시킨다. 1/2 시간 계속 교반하여 황색 용액을 수득한다. 이때, 1,4-디브로모부탄(61ml)을 한 번에 가한다. 1시간 후에, TLC(실리카, EtOAc) 분석한 결과 출발물질이 남지 않았다. 혼합물을 600ml의 HO중에서 급냉시키고 EtOAc로 완전히 추출한다. 유기물 분획을 HO로 2회 세척하고, MgSO상에서 건조하고 진공농축 한다. 3:1 헥산/EtOAc 용출제를 사용하여 잔사를 HPLC하여 오일로서 16.02g의 생성물을 수득하고 TLC (실리카, 2:1 헥산/EtOAc)를 통하여 균질화한다.
원소분석 : CHBrNOS
계산치 : 38.10%C 5.60%H 5.55%N
실측치 : 37.81%C 5.78%H 5.39%N
(실시예 6)
3-(4-브로모부틸)-2,2-디메틸-4-티아졸리디논
DMF(30ml)중의 2,2-디메틸-4-티아졸리디논 (5.00g)의 용액을 질소하에 DMF(30ml)중의 NaH(0.0419mol, 헥산으로 미리 세척)의 현탁액에 적가한다. 생성되는 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 적가 깔때기에 옮겨서 40분에 걸쳐서 DMF(50ml)중의 1,4-디브로모부탄(18.10g) 용액에 적가한다. 생성되는 용액을 질소하 70℃에서 120시간 동안 가열한다. TLC분석(실리카겔, 10% EtOAc/CHCl)은 하나의 주생성물 및 출발물질 티아졸리디논이 존재하는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을실온으로 냉각하고 HO(400ml)내로 붓고, 수성 혼합물을 EtOAc(3x175ml)로 추출한다. 합합 추출물을 HO(200ml) 및 염수(200ml)로 세척하고, NaSO상에서 건조하고, 진공농축하여 오일성 잔사(20.44g)을 수득한다. 조생성물을 HPLC(4% EtOAc/CHCl)로 정제하여 5.91g의 오일을 수득한다. 진공증류하여 비등점이 133 내지 136℃/0.70mmHg인 4.61g의 담황색 오일을 수득한다.
원소분석: CHBrNOS
계산치 : 40.60%C 6.06%H 5.26%N
실측치 : 40.63%C 6.03%H 5.17%N
(실시예 7)
3-(4-브로모부틸)-5-메틸-4-티아졸리디논
500ml 용량의 환저 플라스크중의 12.35g의 5-메틸-4-티아졸리디논 210ml의 DMF를 가하고 혼합물을 3.5시간 동안 교반한다. 30ml의 DMF를 추가로 가하고 혼합물을 10분간 교반한 후에 즉시 11.8g의 KOH 전량을 한꺼번에 가한다. 생성되는 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후에 38ml의 1,4-디브로모부탄을 신속히 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물 600ml의 물중에 붓고 생성되는 혼합물을 EtOAc(2x175ml)로 추출한다. 합한 EtOAc 층을 물(200ml) 및 염수(150ml)로 연속적으로 세척하고, MgSO상에서 건조하고 진공농축하여 49.68g의 오일을 수득한다. 진공 증류하여 DMF를 제거한 후에, 잔류 오일을 섬광 크로마토그래피(실리카겔 칼럼)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다.
(실시예 8)
3-(4-브로모부틸)-5-페닐-4-티아졸리디논
HSO(73ml) 및 벤젠(30ml)의 신속히 교반한 혼합물에 3-(4-브로모부틸)-1,4-디옥소티아졸리딘(13.66g, 나중에 기술될 실시예 17에서와 같은 실질적으로 동일한 방법으로 NaIO4로 산화시킴으로써 3-(4-브로모 부틸)-4-티아졸리디논으로부터 제조됨), 벤젠(120ml) 및 CHCl(10ml)의 혼합물을 가한다. 발열반은을 빙/수 욕으로 냉각하고 50분간 계속 교반하는 동안 혼합물은 서서히 실온으로 가온된다. 혼합물을 750g의 얼음상에 붓고 CHCl(4x150ml)로 추출한다. 합한 추출물을 5% NaHCO(300ml), HO(300ml) 및 염수(300ml)로 세척하고, NaSO상에서 건조하고, 진공농축하여 15.00g의 오일을 수득한다. TLC 분석(실리카겔, 40% EtOAc/헥산)은 주 생성물의 Rf가 0.37인 것으로 나타났다. 조오일을 HPLC 크로마토그래피하여 정제하고, 이동안 생성물은 고화된다. EtO로부터 재결정(6.17g)하여 융점이 48 내지 50℃인 2.7g의 결정상 고체를 수득한다.
원소분석 : CHBrNOS
계산치 : 49.68%C 5.13%H 4.46%N
실측치 : 49.73%C 5.26%H 4.78%N
(실시예 9)
3-(4-브로모부틸)-5-(4-메톡시페닐)-4-티아졸리디논
물 분리기가 부착된 장치를 사용하여 p-틀루엔 설폰산 모노하이드레이트(6.56g) 및 1,2-디클로로에탄 (100ml)의 혼합물을 가열하여 환류한다. 약 70ml의 증류액을 제거하고 적색 용액을 실온으로 냉각한다. 이 용액에 아니솔(9.30g), 이어서 3-(4-브로모부틸)-1,4-디옥소티아졸리딘(4.38g) 및 1,2-디클로로에탄(60ml)의 용액을 가하고 생성되는 혼합물을 가열하여 환류시킨다. (욕온도: 120℃). 약 60ml의 증류액을 제거하고, 30ml의 1,2-디클로로에탄을 추가로 가하고, 반응물을 환류한다. 30ml의 증류액을 추가로 제거하고, 반응 혼합물을 주위온도로 냉각하고 HO(60ml)중으로 붓는다. 수성 혼합물을 EtO(4x40ml)로 추출하고 합한 추출물을 염수(70ml)로 세척하고, 건조하고(NaSO) 진공농축하여 황색 액체를 수득한다. 액체를 TLC 분석(실리카겔, 2% EtOAc/CHCl)한 결과 Rf가 약 0.33인연장된 점이 나타났다. 황색 액체를 크로마토그래피하여 양성자 NMR로 측정한 바와 같은 o- 및 p-이성체의 혼합물로서 3.70g의 오일 및 1.55g의순수한 p-이성체(Rf=0.48, 실리카겔, 3% EtOAc(CHCl)를 수득한다. 후자는 실온/0.1mmHg에서 100시간 동안 건조한다.
원소분석 : CHBrNOS
계산치 : 48.84%C 5.27%H 4.07%N
실측치 : 48.61%C 5.40%H 3.97%N
(실시예 10)
3-[4-[1-(2-메틸페닐)-4-피페라지닐]부틸-4-티아졸리디논 하이드로클로라이드
3-(4-브로모부틸)-4-티아졸리디논(4.10g), 1-(2-메틸페닐)피페라진(5.6g), KCO(7.13g), NaI(300mg) 및 CHCN(200ml) 의 혼합물을 질소하에 20시간 동안 환류한다(오일욕의 온도 : 95℃). TLC 분석(실리카겔, 20% MeOH/EtOAc) 결과 Rf=0.37에서 하나의 주요 생성물, 및 Rf=0.67에서 출발물질인 브롬화물의 흔적이 나타났다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc(100ml)를 가하고 혼합물을 여과한다. 여액을 진공농축하여 오일을 수득하고 EtOAc로 연마하여 고체를 침전시킨다. 혼합물을 여과하여 여액을 진공농축하여 오일을 수득한다. 오일을 실리카겔 상에서 HPLC 크로마토그래피 하고 정제한 오일(5.42g)을 EtO(600ml)중에 용해시킨다. 이 아민의염을, pH가 1이 될때까지 HCl/EtO 용액을 가함으로써 침전시켜 5.50g의 결정을 수득한다. 조염(4.00g)을 EtOH/EtOAc로부터 재결정하여 융점이 207 내지 209℃인 3.13g의 결정상 고체를 수득한다.
원소분석 : CHNOS·HCl
계산치 : 58.84%C 7.63%H 11.36%N 9.58%Cl
실측치 : 58.35%C 7.56%H 11.35%N 9.69%Cl
(실시예 11)
3-[4-[1-(3-메틸페닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논 하이드로클로라이드
3-(4-브로모부틸)-4-티아졸리디논(4.00g), 1-(3-톨릴) 피페라진 디하이드로 클로라이드(4.23g), KCO(9.40g), NaI(200mg) 및 CHCN(150ml) 의 혼합물을 N하에 환류(욕온도 90℃)에서 52시간 동안 가열한다. TLC 분석(실리카겔, 7.5% EtOH/CHCl) 결과 Rf=0.57에서 특정한 출발물질인 브롬화물 및 Rf=0.41에서 주생성물이 나타났다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 여액을 진공농축하여 오일을 수득한다. 조생성물을 섬광 크로마토그래피(실리카겔)하여 3.40g의 중유(heavy oil)를 수득한다. TLC 분석(실리카겔)한 결과 출발물질인 브롬화물이 존재하는 것으로 나타났다. 오일을 냉각시키면, 고화되며, 생성되는 고체를 EtO/헥산으로 연마하여 융점이 69 내지 73℃인 2.48g의 고체를 수득한다. 조생성물을 섬광 크로마토그래피(실리카겔)하여 융점이 70 내지 72℃인 2.10g의 정제된 고체를 수득한다. 이의 아민염을 HCl/EtO 용액을 가하여 에테르중에 제조한다. EtOH/EtOAc로부터 재결정하여 융점이 201 내지 203℃인 1.55g의 백색 결정을 수득한다.
원소분석 : CHNOS·HCl
계산치 : 58.44%C 7.63%H 11.36%N
실측치 : 58.44%C 7.73%H 11.31%N
(실시예 12)
3-[4-[1-(2,3 디메틸페닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논 하이드로클로라이드
100ml의 무수 CHCN중의 3-(4-브로모부틸)-4-티아졸리디논(4.0g) 및 1-(2,3-디메틸페닐)피페라진 하이드로클로라이드(3.8g)의 용액에 KCO(9.3g) 및 NaI(200mg)을 가한다. 혼합물을 N하에 교반시키면서 80℃로 가열한다. 18시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과한다. 여액을 진공농축하고, EtOAc중에 용해후 다시 여과한다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 용출제로서 98:2 EtOAc/CHOH를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피한다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축하여 3.36g의 유리아민을 수득한다. 이 아민의 HCl 염을 EtO로부터 침전시켜서 융점이 228 내지 230℃인 3.118g의 생성물을 수득한다.
원소분석 : CHNOS·HCl
계산치 : 59.43%C 7.87%H 10.94%N
실측치 : 59.34%C 8.07%H 10.93%N
(실시예 13)
3-[4-[1-(2-메톡시페닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논
100ml의 무수 CHCN중의 3-(4-브로모부틸)-4-티아졸리디논(3.0g), 1-(2-메톡시페닐)피페라진(2.43g), 무수 KCO(3g) 및 NaI(200mg)의 현탁액을 N하에 가열하여 환류한다. 18시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과한다. 여액을 진공농축하고, 잔사를 용해시킨후 크로마토그래피(실리카, EtOAc 용출제)하여 백색 고체로서 융점이 80 내지 81℃인 3.49g의 생성물을 수득한다.
원소분석 : CHNOS
계산치 : 61.86%C 7.79%H 12.02%N
실측치 : 62.07%C 7.89%H 11.95%N
(실시예 14)
3-[4-[1-(3-메톡시페닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논 하이드로클로라이드
100ml의 무수 CHCN중의 3-(4-브로모부틸)-4-티아졸리디논(3.0g), 1-(3-메톡시페닐)피페라진 디하이드로 클로라이드(3.34g)의 용액에 KCO(8.7g) 및 NaI(200mg)를 가한다. 혼합물을 질소하에 교반하여 80℃로 가열한다. 18시간 후에 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과한다. CHCN을 진공중에서 제거하고 잔사를 용출제로서 98:2 EtOAc/CHOH를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피한다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공농축하고 무수 EtO에 용해시킨다. 유리아민의 HCl 염을 EtO로 침전시키고, 수집하고 건조하여 융점이 161 내지 2,850℃의 생성물을 수득한다.
원소분석 : CHNOS·HCl
계산치 : 56.02%C 7.31%H 10.89%N
실측치 : 55.66%C 7.37%H 10.83%N
(실시예 15)
3-[4-[1-(4-플루오로페닐)-4-피페라지닐]-부틸]-4-티아졸리디논
3-(4-브로모부틸)-4-티아졸리디논(4.01g), 1-(4-플루오로페닐)피페라진(3.35g), KCO(4.64g), Nal(150mg) 및 CHCN(150ml)의 혼합물을 N하 100℃(욕온도)에서 18시간 동안 가열한다. TLC 분석(실리카겔, 8% MeOH/CHCl) 결과 Rf=0.36에서 하나의 주생성물이 존재하고 출발물질인 브롬화물이 존재하지 않는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공 농출하여 오일을 수득하고 EtOAc중에 용해시킨다. 혼합물을 여과하여 침전물을 제거하고 여액을 진공농축하여 호박색의 오일을 수득하여 진공중에서 고체화한다. 고체(5.86g)를 CHCl중에 용해시키고 섬광 크로마토그래피(실리카겔)한 후에 헥산/CHCl로부터 재결정하여 융점이 83 내지 85℃인 3.93g의 백색 고체를 두개의 분획으로 수득한다. TLC 분석은 서서히 이동하는 불순물의 흔적을 보인다. 헥산/CHCl로부터 재결정하여 TLC에 의하여 아직 약간 불순물이 존재하는 3.1g의 백색 침상물질을 수득한다. 물질을 다시 섬광 크로마토그래피(실리카겔) 하고 헥산/CH2Cl2로부터 재결정하여 융점이 84 내지 85℃인 2.67g의 순수한 생성물을 수득한다.
원소분석 : CHNOSF
계산치 : 60.50%C 7.17%H 12.45%N
실측치 : 60.55%C 7.19%H 12.43%N
(실시예 16)
3-[4-[1-(2-클로로페닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논 하이드로클로라이드
3-(4-브로모부틸)-4-티아졸리디논(4.02g), 1-(2-클로로페닐)피페라지닐(3.94g), KCO(7.01g), Nal(250mg) 및 CHCN(130ml)의 혼합물을 N하 100℃(욕온도)에서 20시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고 진공농축하여 호박색의 오일을 수득한다. 오일을 EtOAc로 연마하고 혼합물을 여과한다. 여액을 진공농축하여 6.07g의 오일 잔사를 수거하여 섬광 크로마토그래피(실리카겔)하여 4.47g의 오일성 생산물을 수득한다. 이 아민의 HCl 염을 에테르성 HCl을 사용하여 에테르중에서 제조하여 융점이 182 내지 185℃인 3.77g의 백색 고체를 수득한다. 고체를 EtOAc(130ml/CHCl)(30ml)로부터 재결정하여 융점이 185 내지 187℃인 3.01g의 백색 침상물질을 수득한다.
원소분석 : CHNClOS·HCl
계산치 : 52.30%C 6.46%H 10.76%N
실측치 : 52.28%C 6.51%H 10.64%N
(실시예 17)
3-[4-[1-(3-클로로페닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논 하이드로클로라이드
100ml의 무수 CHCN중의 3-(4-브로모부틸)-4-티아졸리디논(3.0g) 및 1-(2-클로로페닐)피페라진 디하이드로 클로라이드(3.4g)의 용액에 KCO(8.7g) 및 NaI(200mg)를 가한다. 혼합물을 질소하에 80℃에서 교반시키면서 가열한다. 18시간 후에 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과한다. 여액을 진공농축하고, EtOAc에 용해시키고 용출제로서 EtOAc/CHOH(95:5)를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 진공 농축한다. 아민의 HCl 염을 EtO로 침전시키고, 건조하고 수집하여 융점이 157 내지 159℃인 2.7g의 생성물을 수득한다.
원소분석 : CHNOS·HCl
계산치 : 52.30%C 6.45%H 10.76%N
실측치 : 51.93%C 6.80%H 10.81%N
(실시예 18)
3-[4-[1-(4-클로로페닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논 하이드로클로라이드
100ml의 무수 CHCN중의 3-(4-브로모부틸)-4-티아졸리디논(3.0g) 및 1-(4-클로로페닐)피페라진 디하이드로 클로라이드(3.4g)의 용액에 KCO(8.7g) 및 KI(200mg)를 가한다. 혼합물을 질소하에 교반하여 80℃로 가열한다. 18시간 후에 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과한다. 여액을 진공농축하고, EtOAc에 용해시키고 용출제로서 EtOAc/CHOH(95:5)를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 진공 농축한다. 아민의 HCl 염을 EtO로 침전시키고, 건조하고 수집하여 융점이 186 내지 188℃(분해)인 2.33g의 생성물을 수득한다.
원소분석 : CHClNOS·HCl
계산치 : 52.30%C 6.45%H 10.76%N
실측치 : 52.17%C 6.51%H 10.85%N
(실시예 19)
3-[4-[1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트
100ml의 무수 CHCN중의 3-(4-브로모부틸)-4-티아졸리디논(3.0g) 및 1-(3-트리플루오로메틸페닐) 피페라진(2.91g)의 용액에 KCO(3.5g) 및 KI(200mg)를 가한다. 혼합물을 N하에 교반하면서 80℃로 가열한다. 18시간 후에 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과한다. 여액을 진공농축하고, EtOAc에 용해하고, 여과하여 농축한다. 잔사를 용출제로서 EtOAc를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고 진공 농축한다. 이 아민의 HCl 염을 EtO로 침전시키고, 건조하고 수집하여 반수화물로서 융점이 138 내지 140℃인 3.7458g의 생성물을 수득한다.
원소분석 : CHNFOS·HCl·1/2HO
계산치 : 49.94%C 6.05%H 9.70%N
실측치 : 49.85%C 6.07%H 9.77%N
(실시예 20)
3-[4-[1-(2-메톡시페닐)-4-피페라지닐]부틸]-1,4-디옥소티아졸리딘
3-(4-브로모부틸)-1,4-디옥소티아졸리딘(3.37g). 1-(2-메톡시페닐)피페라지닐(2.80g), KCO(4.60g), Nal(190mg) 및 CHCN(150ml)의 혼합물을 환류(욕온도 95℃)에서 24시간 동안 가열한다. TLC분석(실리카겔, 20% MeOH/CHCl) 결과 출발물질인 설폭사이드가 소모되고 하나의 주생성물(Rf=0.43)이 존재함이 나타났다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc(100mg)를 가하고 혼합물을 여과한다. 여액을 진공하에 오일로 농축시키고, 용출제로서 20% MeOH/CHCl를 사용하여 실리카상을 통하여 여과한다. Rf=0.43인 물질을 함유하는 분획을 진공 농축하여 4.83g이 포말을 수득하여, MeOH/CHCl에 용해시키고 섬광 크로마토그래피(실리카겔)하여 3.28g의 조생성물을 수득한다. 용출제로서 50% MeOH/톨루엔을 사용하여 실리카겔 상에서 재크로마토그래피하여 2.98g의 오일을 수득하며 이 오일은 정치시키면 고화된다. 고체를 50% MeOH/EtOAc에 용해시키고 실리카겔을 통하여 여과한다. 생성물을 함유하는여액을 농축하여 약 5ml가 되게 하고 오일성 액체를 시딩(seeding)하고 정치시켜서, 융점이 111 내지 113℃인 0.91g의 백색 고체를 수득한다. 모액을 진공 농축하여 고체로 만들고 CHCl/EtO로부터 재결정하여 융점이 111 내지 113℃인 0.79g의 미세한 침상물질을 추가로 수득한다.
원소분석 : CHNOS
계산치 : 59.15%C 7.48%H 11.50%N
실측치 : 59.02%C 7.06%H 11.49%N
(실시예 21)
3-[4-[1-(4-플루오로페닐)-4-피페라지닐]부틸]-1,4-디옥소티아졸리딘
HO(12ml)중의 NaIO(710mg) 용액에 테트라 하이드로푸란(THF, 12ml)중의 3-[4-[1-(4-플루오로페닐)-4-피페라지닐]-부틸]-4-티아졸리디논 1(1.02g)의 용액을 가한다. 생성되는 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다.
TLC 분석(실리카겔, 30% MeOH/CHCl) 결과는 1화합물과 동일한 Rf, 즉 Rf가 0.79인 물질과 함께 Rf=0.33인 주 생성물이 나타났다. 혼합물을 여과하여 NaIO3를 제거한다. 여액을 진공농추하고, HO(35ml)로 붓고 CHCl(4x20ml)로 추출한다. 합한 추출물을 염수(50ml)로 세척하고, NaSO를 통하여 건조하고 농축하여 오일을 수득한다. 실리카겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 Rf가 화합물 1과 동일한 185mg의 물질 및 0.520g이 오일은 수득하며, 이 오일을 정치시키면 고화된다. NaIO(1.41g), HO(13ml), 1(2.02g) 및 THF(20ml)를 사용하여 유사한 방법으로 두 번째로 수행하여 0.910g의 생성물을 수득한다. 합한 생성물, 1.43g을 50% MeOH/EtOAc중에 용해시키고 용출제로서 50% MeOH/EtOAc를 사용하여 실리카겔을 통하여 여과한다. 생성물을 함유하는 분획을 약 8ml로 농축하고, 시딩하고, 방치하여 융점이 118 내지 11.9℃인 1.02g의 백색 결정상 물질을 침전시킨다.
원소분석 : CHNOFS
계산치 : 57.77%C 6.84%H 11.89%N
실측치 : 57.61%C 6.83%H 11.83%N
(실시예 22)
3-[4-[1-(2-메톡시페닐)-4-피페라지닐]부틸]-2-메틸-4-티아졸리디논
100ml의 무수 CHCN중의 2-메틸-3-(4-브로모부틸)-4-티아졸리디논(3.0g) 및 1-(2-메톡시페닐) 피페라진(2.3g), 무수 KCO(3.5g) 및 NaI(200mg)의 현탁액을 N2하에 80℃로 가열한다. 4시간 후에 TLC 분석결과 출발물질이 남지 않았다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고 진공농축한다. 잔사를 용출제로서 EtOAc를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피한다. 이렇게 하여 투명한 오일로서 2.18g의 생성물을 수득하여 진공(0.1mmHg)중에서 밤새 고화시킨다.
원소분석 : CHNOS
계산치 : 62.78%C 8.04%H 11.56%N
실측치 : 62.55%C 7.94%H 11.17%N
(실시예 23)
3-[4-[1-(4-플루오로페닐)-4-피페라지닐]부틸]-2-메틸-4-티아졸리디논 하이드로클로라이드
100ml의 무수 CHCN중의 2-메틸-3-(4-브로모부틸)-4-티아졸리디논(3.0g) 및 1-(4-플루오로페닐) 피페라진(2.15g)의 용액에 KCO(3.5g) 및 NaI(200mg)을 가한다. 혼합물을 N2하에 교반하면서 80℃로 가열한다. 18시간 후에 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과한다. 여액을 진공농축하고, 잔사를 EtOAc중에 용해하고 크로마토그래피(실리카, EtOAc 용출제)한다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축한다. HCl 염을 EtO로부터 침전시키고, 수집하고 건조하여 백색 고체로서 융점이 178 내지 182℃(분해)인 3.273g의 생성물을 수득한다.
원소분석 : CHFNOS·HCl
계산치 : 55.73%C 7.01%H 10.83%N
실측치 : 55.45%C 6.90%H 10.86%N
(실시예 24)
3-[4-[1-(3-클로로페닐)-4-피페라지닐]부틸]-2-메틸-4-티아졸리디논 하이드로클로라이드
100ml의 무수 CHCN중의 2-메틸-3-(4-브로모부틸)-4-티아졸리디논(4.0g) 및 1-(3-클로로페닐) 피페라진 하이드로클로라이드(3.69g)의 용액에 KCO(8.8g) 및 NaI(200mg)을 가한다. 혼합물을 N2하에 교반하면서 가열하여 환류시킨다. 18시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과한다. 여액을 진공농축하고, EtOAc중에 용해하고 크로마토그래피(실리카, EtOAc 용출제)한다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축한다. 유리아민의 HCl 염을 EtO로부터 침전시키고 과량의 HCl 및 EtO를 진공중에 제거하여 백색 고체로서, 융점이 180 내지 183℃(분해)인 5.176g의 생성물을 수득한다.
원소분석 : CHCINOS·HCl
계산치 : 53.46%C 6.73%H 10.39%N
실측치 : 53.27%C 6.88%H 10.27%N
(실시예 25)
3-[4-[1-(2-메톡시페닐)-4-피페라지닐]부틸]-5-메틸-4-티아졸리디논 옥살레이트
3-(4-브로모부틸)-5-메틸-4-티아졸리디논(5.03g), 1-(2-메톡시페닐)피페라진(4.06g), KCO(7.28g), NaI(190mg) 및 CHCN(100ml)의 혼합물을 48시간 동안 환류(욕온도 99℃)한다. TLC 분석 (10% EtOH/CHCl) 결과 출발물질인 브롬화물이 존재하지 않고, Rf=0.48인 하나의 주 생성물이 형성됨이 나타났다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과한 후, 여액을 진공농축하고 실리카겔을 통하여 통과시켜서 6.06g의 호박색 오일을 수득한다. 조 생성물을 크로마토그래피한 후 에테르성 HCl로 처리하여 5.45g의 염을 수득한다. 조염을 재결정화 하려는 시도가 실패하였으므로, EtOAc 추출 후에 5% NaHCO를 사용하여 유리염기화하여 3.82g의 오일을 수득한다. 오일을 크로마토그래피(실리카겔, 10% EtOH/CHCl)하여 2.2g의 오일을 수득하고 이 오일은 방치하면 고화된다. 고체를 재크로마토그래피(실리카겔, 10% EtOH/CHCl)하고 EtO(200ml)에 용해시키고, 이의 옥살산 염을 EtO중의 옥살산의 포화용액을 가하여 침전시킨다. 옥살레이트를 진공중에 건조하고 EtOAc로부터 재결정하여 융점이 129 내지 131℃인 미세한 백색 침상물질을 수득한다.
원소분석 : CHNOS·CHO
계산치 : 55.61%C 6.89%H 9.26%N
실측치 : 55.56%C 6.86%H 9.33%N
(실시예 26)
2,2-디메틸-3-[4-[1-(3-메틸페닐)-4-피페라지닐)부틸]-4-티아졸리디논 디하이드로 클로라이드
2,2-디메틸-3-(4-브로모부틸)-4-티아졸리디논(4.01g), 1-(3-메틸페닐)피페라진(3.17g), KCO(5.30g), NaI(230mg) 및 CHCN(180ml)의 혼합물을 환류(오일욕 온도 : 100℃)에서 20시간 동안 가열한다. TLC 분석 (실리카겔, 7.5% EtOH/CHCl) 결과 Rf=0.53인 하나의 주생성물, 및 출발물질인 브롬화물(Rf=0.70)의 흔적이 나타났다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc(100ml)를 가하고 혼합물을 여과한다. 여액을 진공농축하여 오일을 수득하여 EtOAc(150ml)로 연마한다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공농축하여 오일을 수득한다. 조 오일 HPLC(Waters Prep 500 실리카겔, 8% MeOH/EtOAc) 하여 Rf=0.53인 5.42g의 오일을 수득한다. 이 아민의 염삼염은 pH=2가 될 때까지 가하고 5.30g의 백색분말을 수득한 후 600ml의 에테르중의 염기 용액에 HCl/EtO를 가함으로써 침천시킨다. EtOH로부터 재결정하여 융점이 204℃9분해)인 2.91g의 백색 결정을 수득한다.
원소분석 : CHNOS·2HCl
계산치 : 55.29%C 7.66%H 9.67%N 16.32%Cl
실측치 : 55.41%C 8.07%H 9.78%N 16.65%Cl
(실시예 27)
2,2-디메틸-3-[4-[1-(2-메톡시페닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논 하이드로클로라이드 수화물
100ml의 무수 CHCN중의 2,2-메틸-3-(4-클로로 부틸)-4-티아졸리디논(3.26) 및 1-(2-메톡시페닐) 피페라진(2.8g)의 용액에 무수 KCO(4.5g) 및 NaI(200mg)을 가한다. 혼합물을 N2하에 교반하면서 80℃로 가열한다. 18시간 후에 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하여, 진송농축하고 EtOAc중에 용해하고 다시 여과한다. EtOAc를 진공중에 제거하고 잔사를 용출제로서 EtOAc를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피 4.2g이 아민을 수득한다. HCl 염을 EtO로부터 침전시키고 진공건조하여 TLC에 의하여 융점이 189 내지 192℃인 균질의 일수화물 4.465g을 수득한다.
원소분석 : CHNOS·HCl·HO
계산치 : 55.60%C 7.93%H 9.72%N
실측치 : 55.28%C 7.61%H 9.53%N
칼피셔(Karl Fisher) 적정 :
계산치 : 4.17%
실측치 : 4.36%
(실시예 28)
2,2-디메틸-3-[4-[1-(2-클로로페닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논 디하이드로클로라이드
2,2-디메틸-3-(4-브로모부틸)-4-티아졸리디논(4.02g)-1,(3-클로로페닐)피페라진 하이드로클로라이드(3.85g), KCO(6.84g), NaI(200mg) 및 CHCN(160ml)의 혼합물을 N2하에 48시간 동안 환류(욕온도 95℃)한다. TLC 분석(실리카겔, 7.5% EtOH/CHCl) 결과 Rf=0.33인 하나의 주 생성물이 존재하고 출발물질인 티아졸리디논이 존재하지 않음이 나타났다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc(100ml)를 가하고, 혼합물을 여과한다. 여액을 진공농축하여 오일을 수득하여 EtOAc에 재용해시켜 백색 고체를 침전시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공농축하여 오일을 수득한다. 조생성물 HPLC(Waters Prep 500A, 5% EtOH/EtOAc)에 의하여 정제하여 4.35g이 오일을 수득한다. 오일을 EtO(600ml)에 용해시키고, 용액을 HCl/EtO 용액을 사용하여 pH가 2(hydrion paper)가 되게 산성화시키고, 침전된 염(3.7g)을 EtOH로부터 재결정하여 융점이 205 내지 207℃인 2.10g의 결정상 고체를 수득한다.
원소분석 : CHNCIOS·2HCl
계산치 : 50.16%C 6.65%H 9.24%N
실측치 : 50.23%C 6.57%H 9.19%N
(실시예 29)
2,2-디메틸-3-[4-[1-(3-트리플루오로메틸)-4-피페라지닐)부틸]-4-티아졸리디논 디하이드로클로라이드
2,2-디메틸-3-(4-브로모부틸)-4-티아졸리디논(4.06g), 1-(3-트리플루오로메틸)-피페라진(4.07g), KCO(5.11g), NaI(200mg) 및 CHCN(160ml)의 혼합물을 N2하에 환류에서 24시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 여과한후, 여액을 진공농축하여 호박색 오일을 수득한다. 오일을 EtOAc로 연마하고 혼합물을 여과한다. 여액을 진공농축하여 오일성 잔사로 만들로 HPLC(실리카겔, 5% EtOH/EtOAc)로 크로마토그래피하여 4.85g의 생성물을 수득하고, 이를 냉각시켜서 고화시킨다. 고체를 EtO(500ml)에 용해시키고 HCl 염은 HCl/EtO를 가하여 침전시킨다. 진공중에 건조하고 이소프로판올로부터 재결정하여 융점이 184℃(분해)인 백색 결정을 수득한다.
원소분석 : CHFClNOS·2HCl
계산치 : 49.18%C 6.19%H 8.60%N
실측치 : 49.24%C 6.52%H 8.84%N
(실시예 30)
2,2-디메틸-3-[4-[1-(3-메틸머캅토페닐)-4-피페라지닐)부틸]-4-티아졸리디논 디하이드로클로라이드
2,2-디메틸-3-(4-브로모부틸)-4-티아졸리디논(4.17g), 1-(3-메틸머캅토페닐)-피페라진(3.92g), KCO(5.42g), NaI(240mg) 및 CHCN(180ml)의 혼합물을 N2하에 24시간 동안 가열하여 환류(욕온도 100℃)한다. TLC 분석(실리카겔, 5% EtOH/EtOAc) 결과 출발물질인 브롬화물은 존재하지 않고 Rf=0.23인 하나의 주 생성물이 존재함이 나타난다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc(100ml)를 가하고 혼합물을 여과한다. 여액을 진공농축하여 오일로 만들고 HPLC(실리카겔 , 8% MeOH/EtOAc)로 크로마토그래피하여 5.60g의 항색 오일을 수득한다. 오일을 EtO(450ml)에 용해시키고 이 아민의 HCl 염을 HCl/EtO 용액을 가함으로써 침천시켜 6.26g의 백색 고체를 수득한다. EtOH(250ml) 및 HCl/EtO 용액(2ml)로부터 조 생성물을 재결정하여 융점이 202℃(분해)인 3.7g의 미세결정을 수득한다.
원소분석 : CHNOS·2HCl
계산치 : 51.49%C 7.13%H 9.01%N
실측치 : 51.32%C 7.42%H 8.86%N
(실시예 31)
5,5-디메틸-3-[4-[1-(2-메톡시페닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논 하이드로클로라이드
5,5-디메틸-3-(4-브로모부틸)-4-티아졸리디논(4.25g), 1-(2-메톡시페닐)피페라진 하이드로클로라이드(4.38g), KCO(8.8g), NaI(300mg) 및 아세토니트릴(200ml)의 혼합물을 질소하에 110℃(욕온도)에서 가열한다. 25시간 후에, TLC 분석 (실리카겔, 10% 메탄올/에틸 아세테이트) 결과 출발물질인 브롬화물이 존재하지 않고, Rf 0.20인 주생성물이 존재함이 나타났다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(150ml)를 가하고, 혼합물을 여과한다. 여액을 진공농축하여 오일을 수득하여 에틸 아세테이트에 재용해시켜 고체를 침전시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축하고 6.01g의 오일성 잔사를 수득하여 크로마토그래피(Waters Prep 500, 하나의 실리카겔 칼럼, 10% 메탄올/에틸 아세테이트)하여 3.02g의 오일을 수득한다. 오일을 디에틸 에테르(300ml)로 연마하여 솜털 상의 백색 고체를 침전시키고 이를 여과하여 제거한다. 여액을 HCl/디에틸에티르 용액으로 산성화 하여 pH 1이 되게 하고 생성되는 염(3.25g)을 백색 고체로서 수집한다. EtOH/에틸 아세테이트로부터 1회 재결정한 후에, 염을 유리염기화하여 2.45g의 오일을 수득하고 디에틸 에테르에 용해시킨다. 용액을 여과하고, 여액을 HCl/디에틸 에테르 용액으로 다시 산성화하여 2.60g의 염을 수득한다. EtOH/에테르로부터 재결정하여 융점이 213 내지 218℃(분해)인 2.29g의 백색 고체를 수득한다.
원소분석 : CHNOS·2HCl
계산치 : 53.32%C 7.38%H 9.33%N 15.74%Cl
실측치 : 53.40%C 7.46%H 9.34%N 15.74%Cl
(실시예 32)
5,5-디메틸-3-[4-[1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-피페라지닐]-부틸]-4-티아졸리디논 하이드로클로라이드
5,5-디메틸-3-(4-브로모부틸)-4-티아졸리디논(4.00g), 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라지닐(4.15g), KCO(6.22g), NaI(220mg) 및 CHCN(120ml)의 혼합물을 N하에 20시간 동안 재환류(오일욕온도 : 97℃)시킨다. 반응 혼합물을 TLC 분석(실리카겔, 10% MeOH/EtOAc)한 결과 Rf=0.49인 하나의 주 생성물의 존재하고, 출발물질인 브롬화물이 존재하지 않음이 나타났다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc(150ml)를 가하고 혼합물을 여과한다. 여액을 진공농축하여 황색 오일을 수득한다. 오일을 EtOAc(200ml)로 연마하고 여과한 후, 여액을 진공농축하여 오일을 수득한다. 조 오일성 생성물을 크로마토그래피(Waters Prep 500, 2 실리카겔컬럼, 5% MeOH/EtOAc)하여 4.2g의 투명한 오일을 수득한다. 이 아민의 HCl 염을 pH가 2(hydrion paper)가 될 때까지 디에틸 에테르/HC1 용액을 가하여 침전시킨다. 생성되는 염을 수집하고, 건조하고 에탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정하여 융점이 169 내지 171℃인 2.85g의 결정을 수득한다.
원소분석 : CHFNOS·2HCl
계산치 : 53.15%C 6.47%H 7.84%N 9.30%Cl
실측치 : 53.10%C 6.61%H 8.09%N 9.29%Cl
(실시예 330
5-페닐-3-[4-[1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-피페라지닐]-부틸]-4-티아졸리디논 옥살레이트
3-(4-브로모부틸)-5-페닐-4-티아졸리디논(4.67g), 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진(3.76g), KCO(5.15g), NaI(300mg) 및 CHCN(150ml)의 혼합물을 N하에 환류(욕온도 : 95℃)에서 가열한다. 17시간 후, TLC 분석 (실리카겔, 5% MeOH/EtOAc) 결과 출발물질인 브롬화물이 존재하지 않으며 Rf=0.33인 하나의 주 생성물의 존재함이 나타났다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc(100ml)를 가하고, 혼합물을 여과한다. 여액을 진공농축하여 오일을 수득하여 EtOAc로 연마시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 다시 진공농축하여 7.59g의 오일을 수득한다. 조생성물을 크로마토그래피(Waters Prep 500, 2 실리카겔, 5% MeOH/EtOAc)하여 6.42g의 오일을 수득하고, 이로부터 이 아민의 옥살산염4.47g을 제조한다. 고체를 EtOH/EtOAc로부터 재결정하여 융점이 140 내지 142℃인 3.65g의 미세한 결정을 수득한다.
원소분석 : CHFNOS·CHO
계산치 : 56.41%C 5.46%H 7.59%N
실측치 : 56.31%C 5.56%H 7.53%N
(실시예 34)
2-메틸-3-[4-[1-(2-피리미딜)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논 말리에이트
100ml의 무수 CH3CN중의 3-(4-브로모부틸)-2-메틸-4-티아졸리디논(3.0) 및 1-(2-피리미디닐) 피페라진 디하이드로클로라이드(2.83g)의 교반된 용액에 KCO(6.6g) 및 NaI(200mg)을 가한다. 혼합물을 N2하에 가열하여 환류시킨다. 18시간 후에 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과한다. 여액을 진공농축하고, EtOAc중에 용해후 크로마토그래피(실리카 10:90 CHOH/EtOAc)한다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합하여 농축한다. 말리에이트 염을 EtO로부터 침전시키고, 수집하고 건조시켜 백색 고체로서, TLC(실리카, 10:88:2 CHOH/EtOAc/EtN, Rf=0.26)에 의하여 균질인 융점이 155 내지 157℃인 3.18g의 생성물을 수득한다.
원소분석 : CHNOS·CHO
계산치 : 53.20%C 6.47%H 15.51%N
실측치 : 53.00%C 6.65%H 15.43%N
(실시예 35)
3-[4-[1-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논 하이드로클로라이드
3-(4-브로모부틸)-4-티아졸리디논(3.50g), 1-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라진(3.87g), KCO(6.09g), NaI(200mg) 및 아세토니트릴(130ml)의 혼합물을 질소하에 환류 (욕온도 95℃)에서 가열한다. 30분 후에, TLC 분석 (실리카겔, 10% MeOH/EtOAc) 결과 출발물질인 브롬화물은 부재하며, 주 생성물(Rf=0.21) 및 부산물(Rf=0.30)이 존재함이 나타났다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(150ml)를 가하고 혼합물을 여과한다. 여액을 진공농축하여 갈색 오일을 수득하고 EtOAc로 연마한다. 혼합물을 여과하고, 진공농축후에 여액을 크로마토그래피(Waters Prep 500, 실리카겔 15% MeOH/EtOAc)하여 2.75g의 황색을 띤 오일을 수득한다. 크로마토그래피한 유리염기(3.88g)를 에틸 아세테이트/디에틸 에테르에 용해시키고, 생성되는 혼합물을 여과하여 솜털상의 불용성 물질을 제거하고, 여액을 pH가 1(hydrion paper)이 될 때까지 HCl/디에틸 에테르 용액으로 산성화한다. 생성된 고체를 수립하고 55℃/3.0mmHg에서 건조하여 융점이 219 내지 222℃인 3.1g의 베이지색 고체를 수득한다. 건조(78℃/0.30mmHg)시킨 후 EtOH(165ml)로부터 재결정하여 융점이 210 내지 215℃인 2.65g의 호박색 결정을 수득한다.
원소분석 : CHNOS·HCl
계산치 : 52.35%C 6.10%H 13.57%N 8.58%Cl
실측치 : 52.10%C 6.03%H 13.41%N 8.85%Cl
(실시예 36)
3-[4-[1-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-4-피페라지닐]부틸]-5,5-디메틸-4-티아졸리디논 하이드로클로라이드
3-(4-브로모부틸)-5,5-디메틸-4-티아졸리디논(3.50g), 1-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라진 하이드로 클로라이드(3.70g), KCO(6.34g), NaI(330mg) 및 아세토니트릴(175ml)의 혼합물을 질소하에 95℃(욕온도)에서 가열한다. 21시간 후에 TLC 분석 (실리카겔, 5% MeOH/CHCl) 결과 출발물질인 브롬화물은 부재하며, Rf=0.33 주 생성물이 존재함이 나타났다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(150ml)를 가하고, 혼합물을 여과한다. 여액을 진공농축하여 오일을 수득하고 에틸 아세테이트로 연마한다. 혼합물을 제여과하고, 여액을 농축한 후에 크로마토그래피(Waters Prep, 500, 1 실리카겔 컬럼, 3% MeOH/CHCl)하여 3.48g의 점성 오일 수득한다. 오일을 디에틸 에테르(500ml)중에 용해하고, 용액을 여과하여 솜털상의 고체를 제거한 후,여액을 HCl/디에틸 에테르 용액으로 사용하여 pH가 1(hydrion paper)이 되게 산성화한다. 생성되는 염(3.23g)을 에탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정하여 융점이 222 내지 227℃인 2.29g의 백색 침상물질을 수득한다.
원소분석 : CHNOS·HCl
계산치 : 54.46%C 6.63%H 12.70%N 8.04%Cl
실측치 : 53.93%C 6.73%H 12.58%N 8.57%Cl
(실시예 37)
3-[4-[1-(2-벤조티아졸릴-4-피페라지닐]부틸]-5,5-디메틸-4-티아졸리디논
3-(4-브로모부틸)-5,5-디메틸-4-티아졸리디논(3.42g), 1-(2-벤조티아졸릴)피페라진(3.10g), KCO(6.19g), NaI(250mg) 및 아세토니트릴의 혼합물을 질소하에 65℃(욕온도)에서 가열한다. 19시간 후에 TLC 분석 (5% 메탄올/메틸렌 클로라이드) 출발물질인 브롬화물은 존재하지 않으며, Rf=0.29 주 생성물이 존재함이 나타났다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(100ml)를 가하고, 혼합물을 여과한다. 여액을 진공농축하여 고체를 수득하고 뜨거운 에틸 아세테이트에 재용해시켜 고체를 침전시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공농축하여 회백색 고체를 수득한다. 조생성물 HPLC(Water Prep 500, 1 실리카겔 컴럼, 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 크로마토그래피하여 융점이 99.5 내지 100.5℃인 4.05g의 고체를 수득한다. 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정하여 융점이 101 내지 102℃인 2.83g의 미세한 침상물질을 수득한다.
8 소분석 : CHNOS
계산치 : 59.37%C 6.98%H 13.85%N
실측치 : 59.29%C 7.06%H 14.01%N
(실시예 38)
3-[4-[1-(2-퀴놀리닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논
3-(4-브로모부틸)-4-티아졸리디논(4.00g), 1-(2-퀴놀리닐)-피페라지닐(3.94g), 2C3697g), NaI(230mg) 및 아세토니트릴(150ml)의 혼합물을 질소하에 80℃(욕온도)에서 가열한다. 19시간 후에, TLC 분석 (실리카겔, 13% MeOH/EtOAc) 결과 출발물질인 브롬화물이 부재하고, Rf=0.19인 하나의 주 생성물이 존재함이 나타났다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(100ml)를 가하고, 혼합물을 여과한다. 여액을 진공농축하여 고체를 수득하고 EtOAc로 연마한다. 혼합물을 제여과하여 불용성 물질을 제거하고 여액을 진공농축하여 6.32g의 베이지색 고체를 수득한다. 조생성물 HPLC(Water Prep 500, 1 실리카겔 컬럼, 8% MeOH/CHCl)로 크로마토그래피하여 융점이 105 내지 107℃인 5.67g의 고체를 수득한다. 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 부터 재결정하여 융점이 106 내지 107.5℃인 3.62g의 회백색 결정을 수득한다.
원소분석 : CHNOS
계산치 : 64.83%C 7.07%H 15.12%N
실측치 : 64.78%C 7.07%H 15.18%N
(실시예 39)
5,5-디메틸-3-[4-[1-(2-퀴놀리닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논
5,5-디메틸-3-(4-브로모부틸)-4-티아졸리디논(4.20g), 1-(2-퀴놀리닐)피페라지닐(3.70g), KCO(6.55g), NaI(200mg) 및 아세토니트릴(150ml)의 혼합물을 N2하에 환류(욕온도 95℃)에서 20시간 동안 가열한다. TLC 분석 (실리카겔, 10% MeOH/EtOAc)결과 출발물질인 브롬화물은 부재하고 Rf=0.31 주 생성물이 형성됨이 나타났다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 44시간 동안 정지시킨다. 여기에 에틸 아세테이트(100ml)를 가하고 생성되는 혼합물을 여과한다. 여액을 진공농축하여 고체를 수득하고, 에틸 아세테이트(200ml)에 재용해 시켜 백색 고체를 침전시킨다. 혼합물을 중력 여과하여 여액을 농축하여회백식 고체(6,86g)를 수득한다. 조생성물 HPLC(Water Prep 500, 1 실리카겔 컬럼, 10% MeOH/EtOAc)을 크로마토그래피하여 융점이 107 내지 111℃인 4.22g의 백색 고체(Rf=0.26)를 수득한다. 이것을 에틸 아세테이트/헥산(1:2)으로부터 재결정하여 융점이 110.5 내지 111.5℃인 2.83g의 백색 결정을 수득한다.
원소분석 : CHNOS
계산치 : 66.29%C 7.59%H 14.06%N
실측치 : 66.26%C 7.61%H 13.95%N
(실시예 40)
3-[4-1-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-4-피페라지닐]부틸]-2,2-디메틸-4-티아졸리디논 하이드로클로라이드
3-(4-브로모부틸)-4-티아졸리디논(4.00g), 1-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라진(3.62g), KCO(7.25g), NaI(400mg) 및 CHCN(180ml)의 혼합물을 질소하에 80℃에서 가열한다. 20시간 후에, TLC 분석 (실리카겔, 5% MeOH/CHCl) 결과 출발물질인 브롬화물은 부재하고 Rf=0.40 주 생성물이 존재함 이 나타났다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc(100ml)를 가한 후에, 혼합물을 여과한다. 여액을 진공농축하여 오일을 수득하고 EtOAc(150ml)에 용해시켜 소량의 고체를 침전시킨다. 혼합물을 재여과하고 여액을 농축하여 황갈색 오일을 수득한다. 오일을 크로마토그래피(Water Prep 500, 1 실리카겔 컴럼, 4% MeOH/CHCl)하여 5.10g의 황색 고체를 수득한다. 고체(5.00g)를 EtOAc(100ml)/EtOAc(500ml)에 용해시키고 생성되는 혼탁한 용액을 여과하여 소량의 갈색 고체를 제거한다. pH가 2가 될 때까지 여액을 HCl/EtO 용액으로 산성화한다. 생성되는 염을 수집하고 건조하여 융점이 211 내지 214℃인 5.15g의 회백색 분말을 수득한다. 염의 4.00g 시료를 EtOH/에틸 아세테이트로부터 재결정하여 융점이 213 내지 216℃인 2.92g의 백색 침상 물질을 수득한다.
원소분석 : CHNOS·HCl
계산치 : 54.46%C 6.63%H 12.70%N 8.04%Cl
실측치 : 54.16%C 6.66%H 12.58%N 8.10%Cl
(실시예 41)
3-[4-[1-(2-벤조티아졸릴)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논
3-(4-브로모부틸)-4-티아졸리디논(4.00g), 1-(2-벤조티아졸릴)피페라진(4.05g), KCO(7.01g), NaI(250mg) 및 아세토니트릴(160ml)의 혼합물을 질소하에 93℃(욕온도)에서 가열한다. 19시간 후에 TLC 분석 (실리카겔, 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드) 결과 출발물질인 브롬화물은 존재하지 않으며, Rf=0.26 주 생성물이 존재함이 나타났다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(100ml)를 가하고, 혼합물을 여과한다. 여액을 진공농축하여 고체를 수득하고 뜨거운 에틸 아세테이트중에 재용해시켜 백색 고체를 침전시킨다. 혼합물을 재여과하고 여액을 진공농축하여 6.43g의 회백색 고체를 수득한다. 조생성물 HPLC(Water Prep 500, 1 실리카겔 컴럼, 5% 메탄올/메틸렌 틀로라이드)로 크로마토그래피하여 5.44g의 회백색 고체를 수득한다. 고체(3.08g)이ㅡ 시료를 메틸렌 클로라이드(15ml)/헥산(85ml)으로부터 재결정하여 융점이 111 내지 112℃인 2.28g의 결정상 고체를 수득한다.
원소분석 : CHNOS
계산치 : 57.42%C 6.42%H 14.88%N
실측치 : 57.36%C 6.38%H 14.83%N
(실시예 42)
3-[4-[1-(3-이소퀴놀리닐)-4-피페라지닐]부틸]-5,5-디메틸-4-티아졸리디논
3-(4-브로모부틸)-4-티아졸리디논(4.00g), 1-(3-이소퀴놀리닐)피페라진(3.53g), KCO(6.22g), NaI(300mg) 및 아세토니트릴(190ml)의 혼합물을 N2하에 75℃(욕온도)에서 가열한다. 16시간 후에, TLC 분석 (실리카겔, 40% EtOAc/헥산) 결과 출발물질인 브롬화물은 부재하고 Rf=0.22 주 생성물(실리카겔, 5% MeCH/CHC)이 나타났다. 반응 혼합물을 주위온도로 냉각하고 여과한후, 무기 고체를 뜨거운 에틸 아세테이트로 세척하고, 세척물의 상기의 여액과 합하고 진공농축하여 미가공 고체를 수득한다. 고체를 뜨거운 에틸 아세테이트(300ml)로 연마하고 혼합물을 여과한다. 여액을 진공농축하여 만든 고체를 크로마토그래피(Water Prep 500, 1 실리카겔 컬럼, 5% MeCH/CHCl) 하여 5.10g의 미가공 고체를 수득한다. 고체를 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정하여 융점이 145 내지 146.5℃인 2.99g의 담록색 결정을 수득한다.
원소분석 : CHNOS
계산치 : 66.29%C 7.59%H 14.06%N
실측치 : 66.45%C 7.60%H 14.00%N

Claims (14)

  1. 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
    Figure kpo00019
    상기식에서
    n은 0 또는 1이고;
    A는
    Figure kpo00020
    S 및 T는 각각 수소, 할로겐, 저급알킬, 하이드록시, 니트로, 저급알콕시, 아미노, 시아노 또는 트리플루오로메틸, m은 1 또는 2이다)이며, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 저급알킬 또는 아릴(여기에서, 아릴은 비치환된 페닐그룹, 또는 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 할로겐, 저급알킬티오, 시아노, 아미노 및 트리플루오로메틸중에서 각각 독립적으로 선택된 1,2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐 그룹을 의미한다)이거나, R1 및 R2가 이들의 결합된 탄소원자와 함께 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 피란, 티오피란, 피롤리딘 또는 피페리딘 환을 형성하고 R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 저급알킬이러나, R3 및 R4가 이들의 결합된 탄소원자와 함께 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 피란, 티오피란, 피롤리딘 또는 피페리딘 환을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, n은 0인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로 수소, 저급알킬 또는 아릴이고, R3 또는 R4는 독립적으로 수소 또는 저급알킬이며, A는 라디칼
    Figure kpo00021
    (여기에서, X, S 및 T는 제1항에서 정의한 바와 같아)인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로 수소, 메틸 또는 페닐이고, R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 메틸이며, A가 라디칼
    Figure kpo00022
    (여기에서, X는 메틸, 메톡시, Cl, F 또는 CF3이다)인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 2-메틸-3-[4-[1-(4-플루오로페닐)-4-피페라지닐]부틸]-4-티아졸리디논인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
  6. 제1항에 있어서, 3-[4-[1-(3-메틸페닐)-4-피페라지닐]-부틸]-4-티아졸리디논인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
  7. 제1장에 있어서, 3-[4-[1-(2,3-디메틸페닐)-4-피페라지닐]-부틸]-4-티아졸리디논인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
  8. 제1항에 있어서, 3-[4-[1-(4-클로로페닐)-4-피페라지닐]-부틸]-4-티아졸리디논인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
  9. 제1항에 있어서, 3-[4-[1-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-4-피페라지닐]-부틸]-5,5-디메틸-4-티아졸리디논인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
  10. 활성 성분으로서 제1항에 따른 화합물 및 이에 대한 적합한 담체를 포함하는, 정신병 치료 활성을 갖는 약제학적 조성물.
  11. 일반식(III)의 화합물을 일반식(IV)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 제1하에 따른 화합물의 제조방법
    Figure kpo00023
    상기식에서
    n, R1, R2, R3, R4및 A는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  12. 제11항에 있어서, 수득된 n이 0인 일반식(I)의 화합물을 반응시켜 n이 1인 일반식(I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  13. 활성 성분으로서 제 1항에 따른 화합물 및 이에 대한 적합한 담체를 포함하는, 진통 활성을 갖는 약제학적 조성물.
  14. 활성 성부능로서 제 1항에 따른 화합물 및 이에 대한 적합한 담체를 포함하는, 진경 활성을 갖는 약제학적 조성물.
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