FI103970B - Menetelmä kivun lievittämiseen sekä ihotautien ja muistin toimintahäiriöiden hoitoon tarkoitettujen 3-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-4-pyridiiniamiinien ja näiden johdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä kivun lievittämiseen sekä ihotautien ja muistin toimintahäiriöiden hoitoon tarkoitettujen 3-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-4-pyridiiniamiinien ja näiden johdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI103970B FI103970B FI913800A FI913800A FI103970B FI 103970 B FI103970 B FI 103970B FI 913800 A FI913800 A FI 913800A FI 913800 A FI913800 A FI 913800A FI 103970 B FI103970 B FI 103970B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydrogen
- benzisoxazol
- lower alkyl
- arylalkyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
103970
Menetelmä kivun lievittämiseen sekä ihotautien ja muistin toimintahäiriöiden hoitoon tarkoitettujen 3-(l,2-bent-sisoksatsol-3-yyli)-4-pyridiiniamiinien ja näiden johdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee kaavan I mukaisten 3-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-4-pyridiiniamiinien valmistusta CT0*·
N
15 jossa
Ri on vety, alempi alkyyli, aryylialkyyli tai asyyli, R2 on vety, alempi alkyyli tai aryylialkyyli, X on vety, halogeeni, nitro tai amino; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojen valmistamiseksi ja 20 mikäli mahdollista myös niiden geometristen ja optisten isomeerien ja raseemisten seosten valmistamiseksi tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä additiosuolojen valmistamiseksi .
Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat käyt-; '1 25 tökelpoisia analgeettisina aineina, lievittämään erilaisia ·;··; muistin toimintahäiriöitä, joille on tunnusomaista alen- :*·*; tunut kolinerginen toiminta, tajunnan edistäjinä hoidet- taessa vanhuuden tylsistymistä, kuten Alzheimerin tautia, ja paikallisesti käytettyinä tulehduksenvastaisina aineina • · v 30 hoidettaessa erilaisia ihotauteja, mukaanlukien esimerkik- si eksogeeniset ihotaudit (esimerkiksi auringonpolttama, *,·,! valoallerginen ihotulehdus, nokkosrokko, kosketuksen aihe- : : uttama ihotulehdus, yliherkkyyden aiheuttama ihotulehdus), endogeeniset ihotaudit [esimerkiksi atooppinen ihotuleh- f · 35 dus, liiallisesta talinerityksestä johtuva ihotauti, num- I · 2 103970 mulaarinen (kolikon muotoinen) ihotulehdus], tuntemattomasta syystä johtuvat ihosairaudet (esimerkiksi yleistynyt suomuileva ihottuma), ja muut ihohäiriöt, joihin liittyy tulehduskomponentti (esimerkiksi psoriasis).
5 Läpi selityksen ja oheisissa patenttivaatimuksissa määrätty kemiallinen kaava tai nimi käsittää yhdisteen kaikki stereo-, optiset- ja geometriset isomeerit sekä ra-seemiset seokset, silloin kun tällaisia isomeerejä ja seoksia on mahdollista esiintyä.
10 Ellei toisin ole mainittu tai ilmaistu, seuraavat määritelmät pätevät koko selityksessä ja oheisissa patenttivaatimuksissa.
Käsite "alempi alkyyli" viittaa suoraketjuiseen tai haaroittuneeseen hiilivetyyn, jossa on 1 - 6 hiiltä, ja 15 jossa ei ole tyydyttymättömyyttä, esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, 2-butyyli, neopentyyli, n-heksyyli ja vastaavat; käsite "aryylialkyyli" viittaa yhdenarvoiseen substituenttiin, joka koostuu "aryyli"-ryhmästä, esimerkiksi fenyyli, o-tolyyli, m-metoksifenyyli ja 20 /==V^ (Z)>
vastaavat, määriteltynä kaavalla / , jossa Z
on alla määritelty, ja n on kokonaisluku 1-3, liitettynä alkyleeniryhmän kautta, jossa on vapaa valenssisidos alky- ; 25 leeniryhmän hiilestä, ja jolla on kaava • :7: /=v^ (Z>1 -alkyleeni—/ m · · ’ 30 jossa Z on vety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkok- » f » si, trifluorimetyyli, nitro tai amino; käsite "alkyleeni" viittaa alemman haaroittuneen tai haaroittumattoman alkyy-liryhmän kahdenarvoiseen radikaaliin, joka on peräisin al-kyyliryhmästä, jonka 2 päätyhiilessä on valenssisidoksia, ,·/; 35 esimerkiksi metyleeni(-CH2-), etyleeni (-CH2CH2-), propylee- « · 103970 3 ni (-CH2CH2CH2-), isopropyleeni (CH3CHCH2-) ja vastaavat;
O
IV
käsite "asyyli" viittaa kaavan alempi alkyyli-C- tai O
»I
5 aryyli-C- mukaiseen substituenttiin, esimerkiksi asetyyli, bentsoyyli ja vastaavat, ja käsite "halogeeni" viittaa ha-logeeniperheen jäseneen joukosta fluori, kloori, bromi ja jodi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan seuraaval-10 la tavalla. Ellei toisin ole mainittu, substituentit Ra, R2 ja X merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty.
Kaavan II mukainen oksiimi V Λ />« 15 20 syklisoidaan emäksen läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste. Tämä reaktio tapahtuu tyypillisesti voimakkaan emäksen kuten natriumhydroksidin, kaliumhydrok-sidin, kalium-t-butoksidin ja vastaavien läsnä ollessa
( I
alemmassa alkanoliliuottimessa, kuten metanolissa, etano- • 25 lissa ja vastaavissa, lämpötilassa noin 0 - 100 °C (tai ·:·*; refluksoiden) 1-24 tunnin ajan.
Yhdiste II valmistetaan saattamalla kaavan III mukainen yhdiste • · · v .·:·. 30 Rl\ /*2 o ·.· * n ?.
Γ; (ήίΥΐ (ΠΙ F/^ 35 I · 103970 4 reagoimaan hydroksyyliamiinihydrokloridin kanssa sopivassa liuottimessa, kuten pyridiinissa tai etanolissa sopivan emäksen kuten natriumasetaatin läsnä ollessa lämpötilassa 25 eC refluksoiden.
5 Yhdiste III valmistetaan kaavan IV mukaisesta yh disteestä R. n \ / 2
N OH F
cVV)-x <iv> hapettamalla pyridiiniumdikromaatilla tai muilla sopivilla 15 reagensseilla sopivassa liuottimessa, kuten dimetyylifor-mamidissa.
Kaavan IV mukainen yhdiste voidaan valmistaa seu-raavalla tavalla. 2,2-dimetyyli-N-(4-pyridinyyli)propan-amidi, jolla on kaava 20 0 xS.
6
; t; 25 N
saa reagoida n-butyylilitiumin kanssa, ja tulokseksi saatu dianioni saa reagoida orto-fluoribentsaldehydin kanssa, jolla on kaava
··» F
V : i -CHO
s 0> jolloin saadaan kaavan IV mukainen yhdiste. Ensimmäinen reaktio suoritetaan tyypillisesti sopivassa liuottimessa, « t 35 kuten tetrahydrofuraanissa, lämpötilassa noin -78 - 25 °C.
• · 103970 5
Myös toinen reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa.
Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat käyttökelpoisia analgeettisinä aineina. Tätä käyttökelpoisuut-5 ta havainnollistetaan hiirissä fenyyli-para-kinoni-väänte-lehtimismäärityksellä, joka on standardimääritys analge-siassa: Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 95 (1957) 729. Kaavan I mukaisten yhdisteiden analgeettinen vaikutus esitetään taulukossa 1 ilmaistuna vääntelehtimisenesto prosentteina.
10
Taulukko 1 annos (mg/kg kehon- vääntelehti-yhdiste painoa ihonalaisesti) misenesto-% 3-(1,2-bentsisoksatsol- 20 40 15 3-yyli)-4-pyridiini- amiinimaleaatti propoksifeeni (standardi) 3,9 50
Kivun analgeettinen lievittäminen saavutetaan, kun 20 keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä annetaan tällaista hoitoa vaativalle kohteelle tehokas oraalinen, parenteraalinen tai laskimonsisäinen annos 0,1 - 25 mg per kehon painokilo/päivä, erityisen tehokas määrä on noin 5 mg per kehon painokilo/ päivä. On ymmärrettävä, että eri-t 25 tyinen annosteluohje on säädettävä kullekin spesifiselle • · kohteella yksilöllisen tarpeen ja yhdistettä antavan tai antoa valvovan henkilön ammatillisen arvion mukaisesti.
• · ·
Edelleen on ymmärrettävä, että tässä esitetyt annokset ... ovat vain esimerkinomaisia, ja etteivät ne millään lailla ♦ · 9 30 rajoita keksintöä tai sen toteutusta.
» · · « '•j * Keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan ? ·*· myös käyttää hoidettaessa erilaisia muistin toimintahäiri öitä, joille on tunnusomaista alentunut kolinerginen toiminta, kuten Alzheimerin taudissa. Tätä käyttökelpoisuutta \ 35 havainnollistetaan pimeänvälttämismäärityksellä.
I I I
• ( I « « 6 103970
Pimeänvälttämismääritys Tässä määrityksessä testataan hiirten kykyä muistaa epämiellyttävä ärsytys 24 tunnin ajan. Hiiri sijoitetaan kammioon, jossa on pimeä osasto; voimakkaan valkohehkuinen 5 valo ajaa hiiren pimeään osastoon, jossa annetaan sähköisku lattiassa olevien metallilevyjen kautta. Eläin poistetaan testauslaitteesta, ja 24 tuntia myöhemmin testataan sen kyky muistaa sähköisku.
Jos ennen eläimen ensimmäistä testikammiolle altista-10 mistä annetaan skopolamiinia, antikolinergistä ainetta, jonka tiedetään aiheuttavan muistin heikkenemistä, eläin menee jälleen pimeään osastoon pian sen jälkeen, kun se on sijoitettu testikammioon 24 tuntia myöhemmin. Skopolamiinin vaikutus estetään aktiivisella testiyhdisteellä, mikä aiheuttaa 15 pitemmän ajanjakson kulumisen ennen pimeään osastoon uudelleen menemistä.
Tulokset ilmoitetaan niiden eläinten prosenttimääränä eläinryhmästä tietylle aktiiviselle yhdisteelle, joissa skopolamiinin vaikutus estyy, osoitettuna pidentyneellä ajan-20 jaksolla testikammioon sijoittamisen ja pimeään osastoon uudelleen menemisen välillä. Joidenkin keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden ja vertailuyhdisteen tulokset on esi- • « '···' tetty taulukossa 2.
• « . ,' Taulukko 2 • 25 % eläimiä, joilla skopolamiininindu-annos soima huonomuisti- yhdiste mg/kg s.c. suus kumoutui 30 N-[3-( 1,2-bentsisoksatsol- 3,0 20 i « i 3-yyli )-4-pyridinyyli] - f · · 2,2-dimetyylipropanamidi 3-(1,2-bentsisoksatsol- 10,0 33 :.ft· 3-yyli )-4-pyridiiniamiini- 1,0 21 : 35 maleaatti '· fysostigmiini (vertailu) 0,31 20 103970 7
Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat käyttökelpoisia myös paikallisesti käytettävinä tulehduksen-vastaisina aineina aikaisemmin mainittujen erilaisten ihosairaus ten hoidossa. Keksinnön mukaisesti saatavien yhdis-5 teiden dermatologinen aktiivisuus otettiin selville seu-raavien menetelmien mukaisesti.
Dermatologiset testimenetelmät TPA:n indusoima korvan turvotus (ΤΡΆΕΕ) Tämän määrityksen tarkoitus oli määrittää paikalli-10 sesti annetun yhdisteen kyky estää korvan turvotusta, joka on indusoitu TPA:n (forboli-12-myristaattiasetaatti) paikallisella käytöllä. Naaraspuoliset Swiss Webster -hiiret saivat paikallisesti TPA:ta (10 pg/korva) oikeaan korvaan, ja väliainetta vasempaan. Testiyhdistettä (10 pg/korva) 15 lisättiin molempiin korviin. 5 tunnin kuluttua eläimet tapettiin, ja kummastakin korvasta otettiin korvanlävistys-näyte (4 mm). Määritettiin oikean ja vasemman korvan lä-vistysnäytteiden painoero aktiivisuuden selville saamiseksi. (Standardi: hydrokortisoni ED50 = 47 pg/korva). Katso 20 julkaisua: Young, J.M. et ai.; J. Invest. Dermatol. 80 (1983) 48 - 52.
I f
Keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden '«··' dermatologiset aktiivisuudet esitetään taulukossa 3.
f «
• * I
• I I
« · • */ 25 Taulukko 3 yhdiste TPAEE (10 pg) • · · • « --- • · · N-[3-(l,2-bentslsoksatsol-3-yyli)-4- -23 % pyridinyyli] -2,2-dimetyylipropanamidi • · · 30 3-( 1,2-bentsisoksatsol-3-yyli )-4- -29 % 9 9 4 pyridiiniamiinimaleaatti • · · 4 * r _ ______ ________ _ _
Keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden tehok-35 kaita annoksia voidaan antaa kohteelle millä hyvänsä eri- 103970 δ laisista menetelmistä, esimerkiksi oraalisesti kapseleina tai tabletteina, parenteraalisesti steriilien liuosten tai suspensioiden muodossa, ja joissain tapauksissa laskimonsisäisesti steriilien liuosten muodossa. Keksinnön mukai-5 sesti saatavat yhdisteet, vaikkakin ne ovat sinänsä tehokkaita, voidaan formuloida ja antaa stabiiliudesta, kiteyt-tämisen mukavuudesta, lisääntyneestä liukoisuudesta ja vastaavista syistä johtuen farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojensa muodossa.
10 Edullisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä additio- suoloja ovat mm. epäorgaanisten happojen kuten suola-, bromivety-, rikki-, typpi-, fosfori- ja perkloorihappojen suolat; samoin kuin orgaanisten happojen kuten viini-, sitruuna-, etikka-, meripihka-, maleiini-, fumaari- ja 15 oksaalihappojen suolat.
Keksinnön mukaisesti valmistettavat aktiiviset yhdisteet voidaan antaa oraalisesti esimerkiksi inertin lai-mennusaineen tai syötävän apuaineen kanssa. Ne voidaan sulkea gelatiinikapseleihin tai puristaa tableteiksi.
20 Oraalista terapeuttista antoa varten yhdisteet yhdistää täyteaineiden kanssa ja käyttää tablettien, suussa liukenevien tablettien, kapseleiden, eliksiirien, suspensioi-den, siirappien, vohvelien, purukumien ja vastaavien muo- 1 1 dossa. Näiden valmisteiden pitäisi sisältää ainakin 0,5 % • .· 25 aktiivista yhdistettä, mutta tämä voi vaihdella riippuen *;*·: kyseisestä muodosta, ja voi sopivasti olla 4 - noin 75 % :*·*: yksikön painosta. Tällaisessa koostumuksessa läsnä olevan yhdisteen määrä on sellainen, että saavutetaan sopiva an-nos. Keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden edulliset • i r 30 koostumukset ja valmisteet valmistetaan niin, että oraali-
I I I
nen yksikköannosmuoto sisältää aktiivista yhdistettä 1,0 -; 300 mg.
Tabletit, pillerit, kapselit, suussa liukenevat tabletit ja vastaavat voivat sisältää myös seuraavia val-35 mistusaineita; sideainetta, kuten mikrokiteistä selluloo- 103970 9 saa, traganttikumia tai gelatiinia; täyteainetta, kuten tärkkelystä tai laktoosia, hajoamista edistävää ainetta, kuten algiinihappoa, Primogel™: ä, maissitärkkelystä ja vastaavia; voiteluainetta, kuten magnesiumstearaattia tai 5 Sterotex*: tä; liukuainetta, kuten kolloidista piidioksidia.
Myös makeutusainetta, kuten sakkaroosia tai sakkariinia tai aromiainetta, kuten piparminttua tai metyylisalisy-laattia tai appelsiiniaromiainetta voidaan lisätä. Kun an-nosmuoto on kapseli, se voi sisältää edellä mainitun tyyp-10 pisten materiaalien lisäksi nestemäistä apuainetta kuten rasvaöljyä. Muut annosmuotoyksiköt voivat sisältää muita erilaisia aineita, jotka modifioivat annosmuodon fysikaalista muotoa, esimerkiksi päällysteinä. Siten tabletit tai pillerit voidaan päällystää sokerilla, sellakalla, tai 15 muilla suolistossa liukenevilla päällystysaineilla. Siirappi voi sisältää aktiivisten yhdisteiden lisäksi sakkaroosia makeutusaineena, ja määrättyjä säilöntäaineita, väriaineita ja värejä ja aromiaineita. Näiden erilaisten koostumusten valmistuksessa käytettyjen materiaalien pi-20 täisi olla farmaseuttisesti puhtaita ja käytetyissä määrissä ei-toksisia.
4
Parenteraalista terapeuttista antoa varten keksin- I | '··' nön mukaisesti valmistettavat aktiiviset yhdisteet voidaan i i '.V lisätä liuokseen tai suspensioon. Näiden valmisteiden pi- ; V 25 täisi sisältää ainakin 0,1 % edellä mainittua yhdistettä, *!*"· mutta määrä voi vaihdella välillä 0,5 ja noin 30 % valmis- teen painosta. Aktiivisen yhdisteen määrä tällaisissa * koostumuksissa on sellainen, että saadaan sopiva annos. Keksinnön mukaisesti saatavat edulliset koostumukset ja 30 valmisteet valmistetaan niin, että parenteraalinen an-nosyksikkö sisältää aktiivista yhdistettä välillä 0,5 -100 mg.
* · ί.,,ϊ Liuokset tai suspensiot voivat myös sisältää seu- raavia komponentteja; steriili laimennusaine, kuten injek- * « 35 tiovesi, suolaliuos, haihtumattomat öljyt, polyetyleeni- • r » 4 > 103970 10 glykolit, glyseriini, propyleeniglykoli tai muut synteettiset liuottimet; antibakteriaaliset aineet kuten bentsyy-lialkoholi tai metyyliparabeenit; hapetuksenestoaineet, kuten askorbiinihappo tai natriumbisulfiitti; kelatoivat 5 aineet, kuten etyleenidiamiinitetraetikkahappo; puskuroin-tiaineet, kuten asetaatit, sitraatit tai fosfaatit, ja aineet toonisuuden säätöön kuten natriumkloridi tai deks-troosi. Parenteraalinen valmiste voi olla suljettu ampulleihin, kertakäyttöisin ruiskuihin tai usean annoksen pik-10 kupulloihin, jotka on valmistettu lasista tai muovista.
Esimerkkejä keksinnön mukaisesti saatavista yhdisteistä ovat mm.; N-[3—(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-4-pyridinyyli]-N-metyy-li-2,2-dimetyylipropanamidi; 15 3-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-N-metyyli-4-pyridiiniamii- ni; 3-( 1,2-bentsisoksatsol-3-yyli )-N-fenyylimetyyli-4-pyridii-niamiini; 3-(5-nitro-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-4-pyridiiniamiini; 20 3-(5-amino-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-4-pyridiiniamiini; ja 3-( 6-fluori-l, 2-bentsisoksatsol-3-yyli )-4-pyridiiniamiini.
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu kuvaamaan keksintöä; eikä niitä pidä katsoa rajoittaviksi.
. . 25 Esimerkki 1 • · ·;··· a. o- (2-fluorifenyyli)-4-aminopyridiini-3-metanoli- hydrokloridi
Liuosta, jossa oli a-[4-(2,2-dimetyylipropiona-mido)-3-pyridinyyli] -a-(2-fluorifenyyli)metanolia (18 g) • f · #I..t 30 200 ml:ssa metanolia ja 20 ml 10-prosenttista natrium- • · · hydroksidin vesiliuosta, sekoitettiin 2 tuntia 75 - 80 °C:ssa, sitten jäähdytettiin, haihdutettiin, sekoitettiin * « < ϊ,,,ί veden kanssa ja uutettiin etyyliasetaatti/eetterillä. Or- ;v. gaaninen kerros pestiin vedellä ja kylläisellä natriumklo- • « ]·,'· 35 ridilla, sitten kuivattiin (vedetön MgS04), suodatettiin ja • «t • i 103970 11 haihdutettiin, jolloin saatiin 13 g öljyä. Tämä puhdistettiin flash-kromatografialla (silikageeli, 20 % metanolia dikloorimetaanissa), jolloin saatiin 11,5 g tuotetta kiinteänä aineena, sp. 60 - 65 eC. 3 g tuotetta muutettiin 5 hydrokloridisuolakseen metanoli/eetterissä, jolloin saatiin 2,8 g kiinteää ainetta, sp. 210 - 213 °C. Tämä kiteytettiin metanoli/eetteristä, jolloin saatiin 2,2 g a-(2-f luorifenyyli) -4-aminopyridiini-3-metanolihydrokloridia, sp. 215 - 216 eC.
10 Alkuaineanalyysi C12H12C1FN20:lie:
Laskettu: 56,59 % C, 4,75 % H, 11,00 % N;
Saatu: 56,60 % C, 4,75 % H, 10,94 % N.
b. (4-amino-3-pyridinyyli)-(2-fluorifenyyli)me- tanonioks i imi 15 Liuosta, jossa oli (4-amino-3-pyridinyyli)-(2-fluo rifenyyli )metanonia (19 g) ja hydroksyyliamiinihydroklori-dia (31 g) 125 ml:ssa pyridiiniä, sekoitettiin 2 tuntia refluksoiden, ja sitten jäähdytettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin veden kanssa, säädettiin alkaliseen 20 pH-arvoon natriumbikarbonaatilla, ja uutettiin etyyliase-taatti/eetterillä. Orgaaninen uute pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridilla, kuivattiin (vedetön MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 25 g öljyä. Tämä öljy flash-kromatografoitiin 10-prosenttisella meta-
I
·.·,· 25 nolilla dikloorimetaanissa silikageelipylväällä, jolloin j saatiin 14,6 g kiinteää ainetta, sp. 170 - 180 °C. 3 g ·:··· tätä ainetta uudelleenkiteytettiin asetonitriilistä, jol- loin saatiin 1,7 g (4-amino-3-pyridinyyli)-(2-f luorifenyyli )metanonioksiimia kiinteänä aineena, sp. 212 - 214 eC.
30 Alkuaineanalyysi C12H10FN3O:lie: • · ·
Laskettu: 62,33 % C, 4,36 % H, 18,18 % N; \ 1 Saatu: 62,11 % C, 4,41 % H, 17,99 % N.
« « 1 I · t • < · • · · • « « • · « I I · • · • · • · « · 103970 12 c. N-[3-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-4-pyridinyy-li]-2,2-dimetyylipropanamidi
Liuosta, jossa oli [4-(2,2-dimetyylipropionamido)- 3-pyridinyyli]-2-fluorifenyylimetanonioksiimia (2,3 g) 5 20 ml:ssa metanolia ja 2 ml 10-prosenttista natriumhydrok- sidin vesiliuosta, sekoitettiin 2 tuntia refluksoiden, ja jäähdytettiin sitten, sekoitettiin veden kanssa ja uutettiin dikloorimetaanilla. Kuivattu (vedetön magnesiumsulfaatti) orgaaninen kerros suodatettiin ja haihdutettiin, 10 jolloin saatiin 2,4 g kiinteää ainetta. Tämä yhdistettiin 1,5 g:n kanssa tuotetta, joka saatiin aikaisemmasta ajosta, ja flash-kromatografoitiin silikageelipylväällä 5-pro-senttisella etyyliasetaatilla dikloorimetaanissa (DCM), jolloin saatiin 2,5 g kiinteää ainetta, sp. 133 - 134 °C.
15 Kiinteä aine uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 2,3 g N-[3-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-4-pyridi-nyyli]-2,2-dimetyylipropanamidia, sp. 137 - 138 °C. Alkuaineanalyysi C17H17N302:lie:
Laskettu: 69,13 % C, 5,80 % H, 14,23 % N; 20 Saatu: 69,11 % C, 5,82 % H, 14,19 % N.
Esimerkki 2 3- (1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-4-pyridiiniamiinima- leaatti » I 4
Liuosta, jossa oli [4-(2,2-dimetyylipropionamido)-
I I
·.1.· 25 3-pyridinyyli]-2-f luorifenyylimetanonioksiimia (5,2 g) ·· · • 1,i 60 ml:ssa metanolia ja 10 ml 10-prosenttista natriumhyd- :·1: roksidin vesiliuosta, sekoitettiin 4 tunnin ajan refluk- ·1·1: soiden, ja jäähdytettiin sitten, sekoitettiin veden kanssa ja uutettiin DCM:llä. Kuivattu (vedetön magnesiumsulfaat-30 ti) orgaaninen kerros suodatettiin ja haihdutettiin, joi- • · · loin saatiin 3,7 g öljyä. Tämä öljy flash-kromatografoi- • · · tiin silikageelipylvään läpi 20-prosenttisella etyyliase- taatilla DCM:ssä, ja sitten etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 2,2 g tuotetta kiinteänä aineena, sp. 146 - 148 :v. 35 °C. Tämä kiinteä aine muutettiin metanolissa maleaattisuo- • · 1 »· • · 103970 13 läksi, ja uudelleenkiteytettiin sitten metanolista, jolloin saatiin 3,3 g 3-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-4-pyri-diiniamiinimaleaattia, (hajoaa) 188 - 190 °C. Alkuaineanalyysi C16H13N305: lie: 5 Laskettu: 58,71 % C, 4,00 % H, 12,84 % N;
Saatu: 58,66 % C, 3,99 % H, 12,84 % N.
• i i • r • · · • · • · · • · · » · • · • * <·« t I 4 • « » * • « « « I | • » · • · · • · · • · » Ψ t i I « « • · · *
Claims (6)
1. Menetelmä kivun lievittämiseen sekä ihotautien ja muistin toimintahäiriöiden hoitoon tarkoitetun kaavan I 5 mukaisen 3-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-4-pyridiiniamii-nin ja sen johdannaisten valmistamiseksi mm jossa
15 Hi on vety, alempi alkyyli, aryylialkyyli tai asyyli, R2 on vety, alempi alkyyli tai aryylialkyyli, X on vety, halogeeni, nitro tai amino; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojen valmistamiseksi ja mikäli mahdollista myös sen geometristen ja optisten iso-20 meerien ja raseemisten seosten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan kaavan II mukainen yhdiste Ri R2 ‘ ‘ 1 25 ^ 25 | " F V: Qjf ζ)-» 30 * 1 1 jossa Rx on vety, alempi alkyyli, aryylialkyyli tai asyyli; III R2 on vety, alempi alkyyli tai aryylialkyyli, ja X on vety, halogeeni, nitro tai amiini reagoimaan emäksen kanssa alemmassa alkanoliliuottimessa, jolloin edellämainittu 35 asyyliryhmä viittaa kaavan I I a I i I I I « I 15 103970 o o Il II alempi alkyyli-C- tai aryyli-C- mukaiseen substituenttiin ja aryylialkyyliryhmä viittaa substituenttiin, jolla on kaava 5 /=v- m, -alkyleeni—^ Λ jossa Z on vety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkok- 10 si, trifluorimetyyli, nitro ja amino, n on kokonaisluku 1 - 3 ja jossa käsite "alkyleeni" viittaa alemman haaroittuneen tai haaroittumattoman alkyyliryhmän kahdenarvoiseen radikaaliin, joka on peräisin alkyyliryhmästä, jonka 2 päätyhiilessä on valenssisidoksia.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että emäs on natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi tai kalium-t-butoksidi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin on metanoli, etanoli 20 tai tetrahydrofuraani.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ... tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa Rx I ' « ;;; on asyyli. I I
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa Rx : V on vety.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[3-( 1,2-bent-sisoksatsolol-3-yyli)-4-pyridinyyli-2,2-dimetyylipropana- , 30 midi tai 3-(l, 2-bentsisoksatsol-3-yyli)-4-pyridiiniamiini tai sen maleaatti. • ♦ · > · I • « • « 1 · · • f · « « 103970 16
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/566,932 US5055476A (en) | 1990-08-13 | 1990-08-13 | 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and derivatives |
| US56693290 | 1990-08-13 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI913800A0 FI913800A0 (fi) | 1991-08-09 |
| FI913800A FI913800A (fi) | 1992-02-14 |
| FI103970B1 FI103970B1 (fi) | 1999-10-29 |
| FI103970B true FI103970B (fi) | 1999-10-29 |
Family
ID=24265033
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI913800A FI103970B (fi) | 1990-08-13 | 1991-08-09 | Menetelmä kivun lievittämiseen sekä ihotautien ja muistin toimintahäiriöiden hoitoon tarkoitettujen 3-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-4-pyridiiniamiinien ja näiden johdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5055476A (fi) |
| EP (1) | EP0471297B1 (fi) |
| JP (1) | JP3057829B2 (fi) |
| KR (1) | KR100191386B1 (fi) |
| AT (1) | ATE130004T1 (fi) |
| AU (1) | AU633791B2 (fi) |
| CA (1) | CA2048959C (fi) |
| CZ (1) | CZ280568B6 (fi) |
| DE (1) | DE69114405T2 (fi) |
| DK (1) | DK0471297T3 (fi) |
| ES (1) | ES2079531T3 (fi) |
| FI (1) | FI103970B (fi) |
| GR (1) | GR3018184T3 (fi) |
| HU (1) | HU213201B (fi) |
| IE (1) | IE70597B1 (fi) |
| IL (1) | IL99166A (fi) |
| MX (1) | MX9100639A (fi) |
| NO (1) | NO179519C (fi) |
| NZ (1) | NZ239326A (fi) |
| PT (1) | PT98645B (fi) |
| RU (1) | RU2012561C1 (fi) |
| TW (1) | TW202446B (fi) |
| YU (1) | YU140991A (fi) |
| ZA (1) | ZA916342B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5308826A (en) * | 1993-04-22 | 1994-05-03 | Zeneca Limited | Herbicidal 4-substituted pyridyl-3-carbinols |
| BR9507595A (pt) * | 1994-05-02 | 1997-09-16 | Zeneca Ltd | Composto composição herbicida processo para controlar vegetação indesejável |
| US5595958A (en) * | 1994-05-02 | 1997-01-21 | Zeneca Limited | 3-substituted pyridine compounds and derivatives thereof |
| EA031153B1 (ru) | 2011-06-10 | 2018-11-30 | Мерк Патент Гмбх | Применение пиримидиновых соединений с btk ингибирующей активностью |
| RU2626650C2 (ru) * | 2015-08-31 | 2017-07-31 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | 2-Арил-2,4-дигидрокси-2,5-дигидро-3-гетерил-5-оксо-1Н-пиррол-1-ил-4-метилбелзолсульфаниламиды, обладающие анальгетической активностью |
| WO2023083445A1 (en) | 2021-11-10 | 2023-05-19 | Symrise Ag | Compositions comprising trpm8 agonistic cooling agents |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4355037A (en) * | 1981-11-12 | 1982-10-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals | 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales |
| IL66866A (en) * | 1982-04-09 | 1987-08-31 | Hoechst Roussel Pharma | 1-(3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl)-4-(substituted)-piperazines and-piperidines,a process for the preparation thereof,and pharmaceutical compositions containing them |
| CA1335289C (en) * | 1987-10-26 | 1995-04-18 | Fujio Antoku | Piperidinyl benzisoxazole derivatives, their production and pharmaceutical use |
| MY107955A (en) * | 1990-07-27 | 1996-07-15 | Ici Plc | Fungicides. |
-
1990
- 1990-08-13 US US07/566,932 patent/US5055476A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-08-03 TW TW080106082A patent/TW202446B/zh active
- 1991-08-08 DK DK91113335.3T patent/DK0471297T3/da active
- 1991-08-08 ES ES91113335T patent/ES2079531T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-08 DE DE69114405T patent/DE69114405T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-08 AT AT91113335T patent/ATE130004T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-08 EP EP91113335A patent/EP0471297B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-09 FI FI913800A patent/FI103970B/fi active
- 1991-08-09 NZ NZ239326A patent/NZ239326A/en unknown
- 1991-08-12 MX MX9100639A patent/MX9100639A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 RU SU915001260A patent/RU2012561C1/ru active
- 1991-08-12 PT PT98645A patent/PT98645B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 IE IE285191A patent/IE70597B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 AU AU81765/91A patent/AU633791B2/en not_active Ceased
- 1991-08-12 CZ CS912489A patent/CZ280568B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 JP JP3201713A patent/JP3057829B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-12 NO NO913142A patent/NO179519C/no unknown
- 1991-08-12 CA CA002048959A patent/CA2048959C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-12 HU HU912673A patent/HU213201B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 IL IL9916691A patent/IL99166A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 ZA ZA916342A patent/ZA916342B/xx unknown
- 1991-08-13 KR KR1019910013939A patent/KR100191386B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-08-14 YU YU140991A patent/YU140991A/sh unknown
-
1995
- 1995-11-22 GR GR950403309T patent/GR3018184T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89916B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/4-(1-substituerade-4-piperazinyl)butyl/-4-tiazolidinoner | |
| AU2014346919A1 (en) | Compositions and methods for modulating Farnesoid X receptors | |
| EP2563123B1 (en) | Novel beta 3 adrenergic receptor agonists | |
| RO117791B1 (ro) | Derivati ai acidului 1-(2-oxo-acetil)-piperidin-2-carboxilic, procedeu de obtinere, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament | |
| WO2000053600A1 (fr) | Derives piperidiniques | |
| AU684537B2 (en) | Benzazepine derivative, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate for the same | |
| JP2004067629A (ja) | ミトコンドリア機能活性化剤及び新規なベンゾイミダゾール誘導体 | |
| JPH07145057A (ja) | 縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する薬剤 | |
| CZ252693A3 (en) | Retroviral protease inhibitors, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon | |
| FI103970B (fi) | Menetelmä kivun lievittämiseen sekä ihotautien ja muistin toimintahäiriöiden hoitoon tarkoitettujen 3-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-4-pyridiiniamiinien ja näiden johdannaisten valmistamiseksi | |
| EP2021003B1 (en) | Imidazoazephinone compounds | |
| US4833139A (en) | Enhancing cholinergic activity with 5-substituted 1-[4-(1-pyrrolidinyl)-2-butynyl]-2-pyrrolidinones and related compounds | |
| RU2038355C1 (ru) | Способ получения 3-(1-тиазолидинилбутил-4-пиперазинил)-1н-индазолов | |
| US4710498A (en) | Pyridyloxy derivatives | |
| US5051430A (en) | 3-(1H-indazol-3-yl)-4-pyridinamines | |
| KR20000069942A (ko) | 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염 | |
| US4772601A (en) | 5-Substituted 1-(4-(1-pyrrolidinyl)-2-butynyl)-2-pyrrolidinones, pharmaceutical compositions and use | |
| UA121046C2 (uk) | Похідні індолу | |
| CA2704454A1 (en) | Enantiomerically enriched imidazoazepinone compounds | |
| CN111372928A (zh) | 用作钾通道抑制剂的苯并咪唑衍生物 | |
| JPH02286663A (ja) | アゾール―１―アルカンアミドおよびそれらの製法 | |
| US5332738A (en) | Imidazolidine antipsychotic agents | |
| US4925857A (en) | Pyridinyl-1H-pyrazole-1-alkanamides as antiarrhythmic agents | |
| US5166163A (en) | 3-(1H-indazol-3-yl)-4-pyridinamines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC. |