HU213201B - Process for producing 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridineamines and their derivatives - Google Patents
Process for producing 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridineamines and their derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU213201B HU213201B HU912673A HU267391A HU213201B HU 213201 B HU213201 B HU 213201B HU 912673 A HU912673 A HU 912673A HU 267391 A HU267391 A HU 267391A HU 213201 B HU213201 B HU 213201B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- benzisoxazol
- compound
- hydrogen
- formula
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás benzizoxazolil-származékok előállítására.
Ismertek olyan (VB) általános képletű vegyületek, amelyek a kolinergiás funkció csökkenésével kapcsolatos emlékezetkiesés (Alzheimer-kór), továbbá gyulladással és fájdalommal járó rendellenességek kezelésére hasznosak (az 1990. október 9-én benyújtott 07/594 497 számú USA-beli szabadalmi bejelentés). A fenti általános képletben
X jelentése OH, Ο, NOH, NH2, alkil-amino-, cikloalkil-amino-, aril-alkil-amino- vagy aril-amino-csoport;
R, jelentése hidrogénatom, alkil-karbonil-, aril-karbonil-, aril-alkil-karbonil-, alkil- vagy aril-alkil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, aril-alkil- vagy arilcsoport; és
R3 jelentése (ha jelen van) hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, aril-alkíl- vagy arilcsoport, azzal a megkötéssel, ha X jelentése OH vagy NH2 csoport, akkor Rb R2 és R3 jelentése egyidejűleg nem lehet hidrogénatom.
Igény mutatkozik további hatóanyagok előállítására, amelyek a fenti betegségek és állapotok kezelésére alkalmasak.
A találmány eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben
Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik és ahol alkalmazható - azok geometriai és optikai izomerjeinek és azok racém keverékeinek előállítására. Az eljárás során egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben Rj és R2 jelentése a fenti - rövid szénláncú oldószerben bázissal reagáltatunk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek használhatók fájdalomcsillapító hatású, a kolinergiás funkció csökkenése által jellemzett különböző emlékezetkieséseket csökkentő, az öregkori elmebaj, így az Alzheimer-kór kezelésében a felismerést elősegítő és különböző bőrgyulladások, így külső eredetű bőrgyulladások (így napsugarak okozta leégés, fényallergiás bőrgyulladás, csalánkiütés, kontakt és allergiás bőrgyulladás), belső eredetű bőrgyulladások (így atopiás, korpás és foltszerű bőrgyulladás), ismeretlen eredetű bőrgyulladások (így általános, hámlással járó bőrgyulladás) és egyéb, gyulladással járó rendellenességek (így pikkelysömör) kezelésében helyi gyulladásgátló hatású szerként.
A leírásban és a csatolt igénypontokban egy adott kémiai képlet vagy név magában foglalja annak valamennyi sztereo-, optikai és geometriai izomerjét és racém elegyeit, ahol ilyen izomerek és elegyek léteznek.
A találmány szerinti eljárás a következő módon kivitelezhető:
Egy (Π) általános képletű oximot egy bázis jelenlétében ciklizálva (I) általános képletű vegyületet kapunk. Ez a reakció jellemző módon erős bázis, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kálium-tere-butoxid és hasonlók jelenlétében megy végbe rövid szénláncú oldószerben, így metanolban, etanolban és hasonlókban 0 és 100 ’C (vagy reflux) közötti hőmérsékleten 1-24 óra időtartamig.
(II) általános képletű vegyületet úgy állítunk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatunk egy alkalmas oldószerben, így piridinben vagy etanolban egy alkalmas bázis, így nátrium-acetát jelenlétében 25 ’C és reflux közötti hőmérsékleten.
(ΙΠ) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyületből állítunk elő piridínium-dikromáttal vagy egyéb alkalmas szerrel egy alkalmas oldószerben, így dimetil-formamidban végzett oxidáció útján.
(IV) általános képletű vegyületet a következő módon állíthatunk elő. Egy (V) általános képletű vegyületet - amely képletben R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - n-butil-lítiummal reagáltatunk, és a kapott dianiont a (VI) képletű orto-fluor-benzaldehiddel reagáltatva a (IV) általános képletű vegyületet kapjuk. [Ezt a reakciót szemléltethetjük (1) képletű 2,2-dimetil-N-(4-piridinil)-propán-amid kiindulási anyag használatával.] Az első reakciót rendszerint alkalmas oldószerben, így tetrahidrofuránban végezzük -78 °C+25 ’C hőmérsékleten. A második reakciót is alkalmas oldószerben, így tetrahidrofánban végezzük.
Az R[ szubsztituens helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) és (II) általános képletű vegyületek N-acilamino-csoportjait bázissal a megfelelő aminokká hidrolizálhatjuk, azaz olyan (IV) és (II) általános képletű vegyületekké, amelyek képletében Rj és R2 jelentése hidrogénatom, ahol az utóbbi szubsztituens esetén a reakció ciklizálás során játszódik le. A hidrolízist lefolytathatjuk bázis, így nátrium-hidroxid útján, többek között metanolban.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hasznosak fájdalomcsillapító szerként. Ezt az alkalmasságot a fájdalomcsillapítás egy szokásos vizsgálati módszere, az egerekkel végzett fenil-para-kinon vonaglási vizsgálat útján szemléltetjük [Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med., 95, 729 (1957)]. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fájdalomcsillapító hatását az 1. táblázat mutatja be a vonaglás százalékban kifejezett gátlásaként.
1. táblázat
| Gátló vegyület | Dózis (mg/kg testtömeg) | Vonaglás (%) |
| 3-(l,2-benzizoxa- zol-3-il)-4-piridin- amin-maleát | 20 | 40 |
| Propoxifén (szokásos) | 3,9 | 50 |
Fájdalomcsillapító alkalmazása következtében a fájdalom elmúlását akkor érjük el, amikor az ilyen kezelést igénylő egyednek a találmány szerinti eljárás2
HU 213 201 Β sál előállított vegyületeket 0,1-25 mg/kg testtömeg/nap hatásos orális, parenterális vagy intravénás dózisban alkalmazzuk, különösen hatásos mennyiség 5 mg/kg testtömeg/nap. Magától értetődik, hogy minden egyes egyednek saját szükségletének és a fenti vegyületet beadó vagy a beadást felügyelő személy szakmai tudásának megfelelően sajátos adagolási módra van szüksége. Megjegyezzük továbbá, hogy a leírásban közölt adagolások csupán példaként szolgálnak, és egyáltalán nem korlátozzák a találmányt vagy annak gyakorlati megoldását.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmazhatók a kolinergiás funkció csökkenése által jellemzett különféle emlékezetzavarok, így az Alzheimer-kór kezelésére is. Ezt az alkalmasságot a sötétség elkerülési vizsgálattal szemléltetjük.
Sötétség elkerülési vizsgálat
Ebben a vizsgálatban egereket vizsgálunk azon képességükre, hogyan emlékeznek egy kellemetlen ingerre 24 órás időszakon keresztül. Egy egeret egy olyan kamrába helyezünk, amelynek van egy sötét része; az egeret erős fehérizzás-fény kényszeríti a kamra sötét részébe, ahol a padlón elhelyezett fémlemezen keresztül elektrosokkot kap. Az állatot eltávolítjuk a vizsgáló berendezésből, és 24 óra eltelte után vizsgáljuk az elektrosokkra való emlékezés képessége szempontjából.
Ha szkopolamint, ismeretesen emlékezetromlást okozó antikolinergiás anyagot adunk be az állatnak, mielőtt azt először a vizsgálati kamrába helyezzük, az állat a kamra sötét részébe megy röviddel azután, hogy 24 óra eltelte után ismét a vizsgáló kamrába helyezzük. A szkopolamin hatását aktív vizsgált vegyülettel blokkolva nagyobb időintervallum telik el addig, amíg az állat a kamra sötét részébe lép.
Egy aktív vegyületre vonatkozó eredményeket egy állatcsoport azon százalékaként fejezzük ki, amelyre a szkopolamin blokkolása jellemző, amit a vizsgálati kamrába való helyezés és a kamra sötét részébe történő ismételt belépés közötti időintervallum megnövekedéseként definiálunk. A 2. táblázat vizsgálati eredményeket tüntet fel, amelyek néhány, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületre, és egy kontrollvegyületre vonatkoznak.
2. táblázat
| Alkalmazott vegyület | Dózis (mg/kg) | Szkopolamint kapott állatok %-a Emlékezetkiesés visszatérése |
| N-[3-(l,2-benzizo- xazol-3-il)-4-piri- dinil]-2,2-dimetil- propán-amid | 3,0 | 20 |
| 3-(l,2-benzizoxa- zol-3-il)-4-piridin- amin-maleát | o | 33 21 |
| Fizosztigmin (kontroll) | 0,31 | 20 |
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a korábban említettek szerint különböző bőrbetegségek kezelésére alkalmazott helyi gyulladásgátló szerként is hasznosak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek bőrgyógyászati aktivitását a következő módszerrel állapítottuk meg.
Bőrgyógyászati vizsgálati módszerek
TPA által kiváltott fülödéma (TPAEE)
Ennek a vizsgálatnak azon képesség megállapítása a célja, hogy milyen mértékben képes egy helyileg alkalmazott vegyület meggátolni TPA (fórból 12 - mirisztát-acetát) helyi alkalmazásával kiváltott fülödémát. Nőstény Swiss Webster egerek jobb fülükön helyileg alkalmazva (10 p.g/fül) TPA-t kaptak, míg bal fülükön a hordozóanyagot. A vizsgált vegyületet (10pg/fül mennyiségben) mindkét fülön alkalmaztuk. 5 óra eltelte után az állatokat elpusztítottuk, és mindkét fülből (4 mm) lyukasztással mintát vettünk. A jobb és bal fülből származó minták tömegének különbségét minden egyes állat esetén meghatároztuk az aktivitás jellemzésére (szokásosan alkalmazott ellenőrző anyag: hidrokortizon ED50 = 47 pg/fül) [Young, J. M. és munkatársai: J. Invest. Dermacol., 80, 48-52 (1983)].
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek bőrgyógyászati aktivitását jellemző adatokat a 3. táblázat mutat be.
3. táblázat
| Vegyület | TPAEE (10 pg) |
| N-[3-( 1,2-benzizoxazol-3-il)4-piridinil]-2,2-dimetil-propán-amid | -23% |
| 3-(l,2-benzizoxazol-3-il)-4- piridin-amin-maleát | -29% |
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásos mennyiségei különböző módszerek bármelyikével, így kapszulákban vagy tablettákban orálisan, steril oldatok vagy szuszpenziók alakjában parenterálisan és bizonyos esetekben steril oldatok alakjában intravénásán beadhatók. Bár a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek önmaguk hatásosak, a stabilitás, a kristályosítás kedvező kivitele, megnövelt oldhatóság és hasonló okok miatt gyógyászatilag elfogadható addíciós sóik alakjában is formálhatók és beadhatók.
Az előnyös, gyógyászatilag elfogadható addíciós sók magukban foglalják szervetlen savak, így hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav és perklórsav sóit, valamint szerves savak, így borkősav, citromsav, ecetsav, szukcinsav, maleinsav, fumársav és oxálsav sóit.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok beadhatók orálisan, így inért hígítóanyaggal vagy emészthető hordozóanyaggal. A hatóanyagokat tartalmazhatják zselatin kapszulák vagy sajtolt tabletták. Orális gyógyászati alkalmazás céljából a vegyületeket tartalmazhatják hígítóanyagok, és azok alkalmazhatók tabletta, pasztilla, kapszula, elixír, szuszpenzió, szirup,
HU 213 201 Β ostya, rágógumi és hasonlók alakjában. Ezek a készítmények tartalmazzanak legalább 0,5% hatóanyagot, ez azonban az egyedi alaktól függően változhat, és kiteheti az illető egység tömegének 4-75%-át. Az ilyen készítményben lévő vegyület mennyisége olyan, hogy alkalmas dózist kapjunk. A találmánynak megfelelően az előnyös összetételeket és készítményeket úgy állítjuk elő, hogy egy orális adagolási egység 1,0-300 mg hatóanyagot tartalmazzon.
A tabletták, pirulák, kapszulák, pasztillák és hasonlók a következő alkotókat is tartalmazhatják: kötőanyagot, így mikrokristályos cellulózt, tragantmézgát vagy zselatint; hígítóanyagot, így keményítőt vagy laktózt; szétesést elősegítő szert, így alginsavat, Primogel kereskedelmi nevű terméket, kukoricakeményítőt és hasonlókat; kenőanyagot, így magnézium-sztearátot vagy Sterotex kereskedelmi nevű terméket; csúsztatóanyagot, így kolloid szilícium-dioxidot; és édesítőszert, így szukrónt vagy szacharint vagy illatosítószert, így borsmentát, metil-szalicilátot; vagy narancsillatú illatosító anyag adagolható. Ha az adagolási egység kapszula, ez a fent megadott típusú anyagokon túl folyékony hordozót, így zsíros olajat tartalmazhat. Más adagolási alakok különböző egyéb anyagokat tartalmazhatnak, amelyek például bevonatként módosítják az adagolási egység fizikai alakját. így tabletták vagy pirulák bevonhatók cukorral, sellakkal vagy egyéb, bélben oldódó bevonóanyaggal. A hatóanyagon kívül szirupok tartalmazhatnak édesítőszerként szukrózt és bizonyos konzerváló anyagokat, festékeket és színező- és illatosító anyagokat. Ezen különféle készítmények előállítása során alkalmazott anyagoknak gyógyászatilag tisztának és az alkalmazott mennyiségben nem mérgezőknek kell lenniük.
Parenterális gyógyászati alkalmazás céljából a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat tartalmazhatja oldat vagy szuszpenzió. Ezen készítmények legalább 0,1%-ot tartalmazzanak a fenti vegyületből, azonban a vegyület tartalma a készítmény tömegére vonatkoztatva 0,5-30% között változhat. Ezen készítményekben a hatóanyag mennyisége olyan, hogy alkalmas adagolást kapjunk. A találmánynak megfelelő előnyös összetételeket és készítményeket úgy készítjük, hogy egy parenterális adagolási egység 0,5100 mg hatóanyagot tartalmazzon.
Az oldatok vagy szuszpenziók tartalmazhatják a következő komponenseket is; steril hígítóanyag, így víz injekciók céljára, sóoldat, keményített olajok, polietilénglikolok, glicerin, propilén-glikol vagy más szintetikus oldószerek; baktériumölő szerek, így benzil-alkohol vagy metil-parabének; antioxidánsok, így aszkorbinsav vagy nátrium-hidrogén-szulfit; kelátképzőszerek, így etilén-diamin-tetraecetsav; pufferek, így acetátok, citrátok vagy foszfátok, és a tonicitás szabályozására adagolt szerek, így nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítményt tartalmazhatják ampullák, eldobható injekciós tűk vagy többszörös adagot tartalmazó, üvegből vagy műanyagból készült ampullák.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekre példák a következők:
N-[3-(l,2-benzizoxazol-3-il)-4-piridinil]-N-metil-2,2dimetil-propán-amid;
3-(l,2-benzizoxazol-3-il)-N-metil-4-piridin-amin;
3-(l,2-benzizoxazol-3-il)-N-fenil-metil-4-piridinamin;
3-(5-nitro-1,2-benzizoxazol-3-il)-4-piridin-amin; 3-(5-amino-l,2-benzizoxazol-3-il)-4-piridin-amin; és 3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-4-piridin-amin.
A következőkben a találmányt nem korlátozó jellegű példákkal szemléltetjük.
1. példa
a) a-(2-Fluor-fenil)-4-amino-piridin-3-metanolhidroklorid g a-[4-(2,2,-dimetil-propion-amido)-3-piridinil]-oc-(2-fluor-fenil)-metanol -200 ml metanolban készített oldatát és 20 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot 75-80 °C hőmérsékleten 2 óra időtartamig keverünk, majd lehűtjük, betöményítjük, vízzel keverjük, és etil-acetát-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd (vízmentes magnézium-szulfáttal) szárítjuk, szűrjük, és 13 g olajjá töményítjük be. A kapott olajat elárasztásos kromatográfiás eljárással (szilikagélen, 20% metanolt tartalmazó diklór-metánnal) tisztítjuk, amelynek során 11,5 g terméket kapunk 60-65 °C olvadáspontú szilárd anyagként. A kapott termék 3 g-ját metanol-éter elegyben hidroklorid sóvá alakítjuk, ennek során 2,8 g 210-213 “C olvadáspontú szilárd anyagot kapunk. Ennek metanol-éter elegyből történő kristályosításával 2,2 g a-(2-fluorfenil)-4-amino-piridin-3-metanol-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 215-216 °C.
A C12H|2C1FN2O összegképlet alapján: számított: C 56,59% H 4,75% NI 1,00% talált: C 56,60% H 4,475% N 10,94%.
b) (4-Amino-3-piridinil)-(2-fluor-fenil)-metanonoxim g (4-Amino-3-piridinil)-(2-fluor-fenil)-metanon és 31 g hidroxil-amin-hidroklorid 125 ml piridinben készített oldatát 2 órán keresztül keveijük reflux hőmérsékleten, majd lehűtjük, és bepároljuk. A maradékot vízzel keverjük, nátrium-hidrogén-karbonáttal lúgosítjuk, és etil-acetát-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, (vízmentes magnézium-szulfáttal) szárítjuk, szüljük, és bepároljuk, amelynek során 25 g olajat kapunk. Ezt az olajat diklórmetánban lévő 10% metanollal szilikagélen elárasztásos kromatográfiás módszerrel eluáljuk, amelynek során 14,6 g 170-180 °C olvadáspontú szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyag 3 g-ját acetonitrilból kristályosítjuk, ennek során 1,7 g (4-amino-3-piridinil)-2-(fluor-fenil)-metanon-oximot kapunk 212-214 °C olvadáspontú szilárd anyagként.
AC12H10FN3O összegképlet alapján: számított: C 62,33% H 4,36% N 18,18% talált: C 62,11% H4,41% N 17,99%.
HU 213 201 Β
c) N-[3-(l,2-Benzizoxazol-3-il)-4-piridinil]-2,2-dimetil-propán-amid
2,3 g [4-(2,2-dimetil-propion-amido)-3-piridinil]2-fluor-fenil-metanon-oxim 20 ml metanolban készített oldatát és 2 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot 2 óra időtartamig keverünk reflux hőmérsékleten, majd lehűtjük, vízzel keverjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A (vízmentes magnézium-szulfáttal) szárított szerves réteget szűrjük, és 2,4 g szilárd anyaggá töményítjük be. A kapott anyagot egy korábbi kísérletből származó 1,5 g termékkel egyesítjük, és szilikagélen diklór-metánban (DCM) lévő 5% etilacetáttal elárasztásos oszlopkromatográfiás módszerrel eluáljuk, amelynek során 2,5 g 133-134 ’C olvadáspontú szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot metanolból kristályosítjuk, amelynek során 2,3 g 137-138 ’C olvadáspontú N-[3-(l,2-benzizoxazol-3il)-4-piridinil]-2,2-dimetil-propán-amidot kapunk.
A C17H,7N3O2 összegképlet alapján: számított: C 69,13% H 5,80% N 14,23% talált: C 69,11% H 5,82% N 14,19%.
2. példa
3-(J ,2-Benzizoxazol-3-il)-4-piridin-amm-maleát
5,2 g [4-(2,2,-dimetil-propion-amido)-3-piridinil]-2-fluor-fenil-metanon-oxim 60 ml metanolban készített oldatát és 10 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot 4 órán keresztül keverünk reflux hőmérsékleten, majd lehűtjük, vízzel keverjük, és DCMmel extraháljuk. A (vízmentes magnézium-szulfáttal) szárított szerves réteget szűrjük, és 3,7 g olajjá töményítjük be. Ezt az olajat szilikagélen DCM-ben lévő 20% etil-acetáttal, majd etil-acetáttal elárasztásos oszlopkromatográfiás módszerrel eluáljuk, amelynek során 2,2 g terméket kapunk 146-148 ’C olvadáspontú szilárd anyagként. Ezt a szilárd anyagot metanolban maleátsóvá alakítjuk, majd metanolból kristályosítva 3,3 g 3-(l,2-benzizoxazol-3-il)-4-piridinamin-maleátot kapunk, amely 188-190 ’C hőmérsékleten bomlik.
AC16H]3N3O5 összegképlet alapján: számított: C 58,71% H 4,00% N 12,84% talált: C 58,66% H 3,99% N 12,84%.
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - amely képletbenR[ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkanoilcsoport,R2 jelentése hidrogénatom vagy gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik és ahol alkalmazható - azok geometriai és optikai izomerjeinek és azok racém keverékeinek előállítására, azzal jellemezye, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R, és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - rövid szénláncú oldószerben egy bázissal reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületből az acilcsoportot eltávolítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként nátrium-, kálium-hidroxidot és/vagy kálium-terc-butoxidot alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként metanolt, etanolt és/vagy tetrahidfuránt alkalmazunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R] jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[3-(l,2-benzizoxazol-3-il)-4-piridinil]-2,2-dimetil-propán-amid, 3-(l,2-benzizoxazol-3-il)-4-piridin-amin és/vagy maleátja előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/566,932 US5055476A (en) | 1990-08-13 | 1990-08-13 | 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU912673D0 HU912673D0 (en) | 1992-01-28 |
| HUT61755A HUT61755A (en) | 1993-03-01 |
| HU213201B true HU213201B (en) | 1997-03-28 |
Family
ID=24265033
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU912673A HU213201B (en) | 1990-08-13 | 1991-08-12 | Process for producing 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridineamines and their derivatives |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5055476A (hu) |
| EP (1) | EP0471297B1 (hu) |
| JP (1) | JP3057829B2 (hu) |
| KR (1) | KR100191386B1 (hu) |
| AT (1) | ATE130004T1 (hu) |
| AU (1) | AU633791B2 (hu) |
| CA (1) | CA2048959C (hu) |
| CZ (1) | CZ280568B6 (hu) |
| DE (1) | DE69114405T2 (hu) |
| DK (1) | DK0471297T3 (hu) |
| ES (1) | ES2079531T3 (hu) |
| FI (1) | FI103970B1 (hu) |
| GR (1) | GR3018184T3 (hu) |
| HU (1) | HU213201B (hu) |
| IE (1) | IE70597B1 (hu) |
| IL (1) | IL99166A (hu) |
| MX (1) | MX9100639A (hu) |
| NO (1) | NO179519C (hu) |
| NZ (1) | NZ239326A (hu) |
| PT (1) | PT98645B (hu) |
| RU (1) | RU2012561C1 (hu) |
| TW (1) | TW202446B (hu) |
| YU (1) | YU140991A (hu) |
| ZA (1) | ZA916342B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5308826A (en) * | 1993-04-22 | 1994-05-03 | Zeneca Limited | Herbicidal 4-substituted pyridyl-3-carbinols |
| ZA953390B (en) * | 1994-05-02 | 1996-01-12 | Zeneca Ltd | Herbicidal hydroxybenzyl-substituted heteroaryl compounds and derivatives thereof |
| US5595958A (en) * | 1994-05-02 | 1997-01-21 | Zeneca Limited | 3-substituted pyridine compounds and derivatives thereof |
| CA2833771C (en) | 2011-06-10 | 2021-08-03 | Merck Patent Gmbh | Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity |
| RU2626650C2 (ru) * | 2015-08-31 | 2017-07-31 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | 2-Арил-2,4-дигидрокси-2,5-дигидро-3-гетерил-5-оксо-1Н-пиррол-1-ил-4-метилбелзолсульфаниламиды, обладающие анальгетической активностью |
| WO2023083445A1 (en) | 2021-11-10 | 2023-05-19 | Symrise Ag | Compositions comprising trpm8 agonistic cooling agents |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4355037A (en) * | 1981-11-12 | 1982-10-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals | 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales |
| IL66866A (en) * | 1982-04-09 | 1987-08-31 | Hoechst Roussel Pharma | 1-(3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl)-4-(substituted)-piperazines and-piperidines,a process for the preparation thereof,and pharmaceutical compositions containing them |
| CA1335289C (en) * | 1987-10-26 | 1995-04-18 | Fujio Antoku | Piperidinyl benzisoxazole derivatives, their production and pharmaceutical use |
| IE74711B1 (en) * | 1990-07-27 | 1997-07-30 | Ici Plc | Fungicides |
-
1990
- 1990-08-13 US US07/566,932 patent/US5055476A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-08-03 TW TW080106082A patent/TW202446B/zh active
- 1991-08-08 AT AT91113335T patent/ATE130004T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-08 EP EP91113335A patent/EP0471297B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-08 ES ES91113335T patent/ES2079531T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-08 DE DE69114405T patent/DE69114405T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-08 DK DK91113335.3T patent/DK0471297T3/da active
- 1991-08-09 NZ NZ239326A patent/NZ239326A/en unknown
- 1991-08-09 FI FI913800A patent/FI103970B1/fi active
- 1991-08-12 AU AU81765/91A patent/AU633791B2/en not_active Ceased
- 1991-08-12 MX MX9100639A patent/MX9100639A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 NO NO913142A patent/NO179519C/no unknown
- 1991-08-12 ZA ZA916342A patent/ZA916342B/xx unknown
- 1991-08-12 IE IE285191A patent/IE70597B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 PT PT98645A patent/PT98645B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 HU HU912673A patent/HU213201B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 RU SU915001260A patent/RU2012561C1/ru active
- 1991-08-12 JP JP3201713A patent/JP3057829B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-12 CA CA002048959A patent/CA2048959C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-12 IL IL9916691A patent/IL99166A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 CZ CS912489A patent/CZ280568B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-13 KR KR1019910013939A patent/KR100191386B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-08-14 YU YU140991A patent/YU140991A/sh unknown
-
1995
- 1995-11-22 GR GR950403309T patent/GR3018184T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0892796B1 (en) | Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics | |
| US6737424B2 (en) | Alpha-substituted pyridazino quinoline compounds | |
| JPH09506371A (ja) | 神経伝達物質放出増強薬としての新規な非環式および環式アミド類 | |
| KR100218562B1 (ko) | 4-치환된 디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘,이를 포함하는 피부 질환 치료용 또는 통증 완화용 약제학적 조성물 및 당해 화합물의 제조방법 | |
| NZ243013A (en) | ((arylalkylpiperidin-4-yl)methyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2h)-acenaphthylen-1- one derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| HU213201B (en) | Process for producing 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridineamines and their derivatives | |
| DE3320102C2 (hu) | ||
| JP3042915B2 (ja) | ３−（１ｈ−インダゾール−３−イル）−４−ピリジンアミンおよびその製造法 | |
| JPH08827B2 (ja) | 精神弛緩剤の２−置換パーヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａピラジン | |
| KR100190783B1 (ko) | 아미노피리디닐메탄올및아미노메틸피리딘아민및관련화합물이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 | |
| US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
| JP2676170B2 (ja) | ビシクロラクタム誘導体 | |
| HU218479B (hu) | Biciklolaktámszármazékok alkalmazása anxiolitikus hatású gyógyászati készítmények előállítására | |
| US5166163A (en) | 3-(1H-indazol-3-yl)-4-pyridinamines | |
| AU716997C (en) | Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics | |
| JPH032182A (ja) | テトラヒドロイソキノ〔２，１―ｃ〕〔１，３〕ベンゾジアゼピン類 | |
| JPH07206817A (ja) | 尿素誘導体 | |
| HUT73242A (en) | N-substituted piperidine carboxylic acids and esters thereof | |
| JPH11349481A (ja) | シグマ受容体結合剤 | |
| CZ380498A3 (cs) | Nové pyridazinové sloučeniny |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INCORPORATED, US |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |