JPH09506371A - 神経伝達物質放出増強薬としての新規な非環式および環式アミド類 - Google Patents

神経伝達物質放出増強薬としての新規な非環式および環式アミド類

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物（ここで、ｍ、Ｘ、Ｚ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ14および点線は、下記で定義する通りである）、その薬学的に許容されろ塩、それらを含有する医薬組成物ならびに、それらを用いて、アルツハイマー病、年齢が関連した記憶障害、パーキンソン病ならびに他の中枢神経系疾患を治療する方法に関する。この特許請求している化合物は、アセチルコリン、ドーパミンおよびセロトニンのような神経伝達物質の放出を増大させる能力を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 神経伝達物質放出増強薬としての新規な非環式および環式アミド類 本発明は、新規な置換複素環式化合物、その薬学的に許容される塩、それらを 含有する医薬組成物ならびに、それらを用いて、アルツハイマー病、年齢が関連 した記憶障害、パーキンソン病ならびに精神遅滞、発育障害、破滅行動疾患、器 質性精神病（痴呆および精神活性化物質が誘導する器質性精神病を含む）、精神 活性化物質乱用疾患、気分障害、不安障害、身体型疾患(somatoform disorders) 、解離疾患、多動症候群、精神分裂病および人格障害のような他の中枢神経系疾 患を治療する方法に関する。この特許請求している化合物は、アセチルコリン、 ドーパミンおよびセロトニンのような神経伝達物質の放出を増大させる能力を有 する。 １９９３年７月２２日に公開された世界特許出願ＷＯ９３／１４０８５は、ア セチルコリンの放出を増大させる能力を有する特定のインドール誘導体について 述べている。アセチルコリンの放出を増大させる類似の化合物の能力については 、Wilkerson 等，J．Med．Chem.，36，2899-2907(1993)、Smith等，Drug Develo pment Research ，29，262-270(1993)およびZaczek等，Curr．Opin．Invest．Dru gs ，2(10)，1097-1104(1993)により述べられている。 アセチルコリン放出を増大させる置換多環式化合物については、１９９４年１ 月１１日に発行された米国特許５，２７８，１６２および１９９３年７月２２日 に公開された世界特許出願ＷＯ９３／１４０９２に述べられている。 発明の概要 本発明は、下記一般式の化合物に関する ｛ここで、両方の点線は、任意の二重結合を表し； ｍは、０から４までの整数であり； Ｚは、環Ａに二重結合している場合、酸素または硫黄であり、Ｚが環Ａに単結 合している場合、Ｚは、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル−Ｓ−、アダマン チ−２−イル−Ｓ−、ベンジル−Ｓ−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−Ｓ−、（ Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｓ−または（Ｈ，Ｈ）（即ち、 Ｚは、そのそれぞれが環Ａの同じ炭素に単結合している２個の水素原子を表す） であり； Ｘは、ＣＨ2ＣＨ2、ＮＲ1、ＣＨＲ1または、Ｚが結合している炭素とＲ3およ びＲ4が結合している炭素間の直接の結合であり； Ｒ1は、環Ａが飽和である場合（即ち、環Ａが二重結合を含有しない場合）、 水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルフェニルであり、環Ａ が二重結合を有する場合Ｒ1は存在せず； Ｒ2およびＲ6は、ナフチル、フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルフェニル、１− アダマンチル、２−アダマンチル、（Ｃ1−Ｃ8）直鎖または分枝鎖のアルキル、 （Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルおよび（Ｃ8−Ｃ30）二環式もしくは三環式アルキ ルから独立に選ばれ；ここで、この（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル及びこの（Ｃ8 −Ｃ30）二環式もしくは三環式アルキルは、ヒドロキシ基で任意に置換すること ができ；ここで、このアダマンチル基は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロおよびヒ ドロキシから独立に選ばれる１個から３個の置換基で任意に置換することができ ； Ｒ3およびＲ4は、ベンジル（ここで、このベンジルのフェニル部分は、アミノ ま たはニトロ基で任意に置換することができる）、水素、フェニル、（Ｎ≡Ｃ）− （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6） アルキルおよびＨｅｔ−ＣＨ2（ここで、Ｈｅｔは、２−、３−または４−ピリ ジニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、 イソオキサゾリル、チオフェニルおよびトリアゾリルから選ばれる）から独立に 選ばれ； Ｒ5は、水素、フェニル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルまた は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−であり； Ｗは、水素、ＯＲ7、ヒドロキシ、Ｒ11またはＮＲ12Ｒ13であり； Ｒ7およびＲ11のそれぞれは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選ばれ； Ｒ12およびＲ13のそれぞれは、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから独立に選ばれ； Ｒ14は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ベンジルまたはフェニルであり； 但し、（ａ）一般式ＩＡの２つの点線のうちただ１つは、いずれかの１つの化 合物内の二重結合を表すことができ、（ｂ）Ｚが（Ｈ，Ｈ）である場合、Ｘは、 ＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり、（ｃ）Ｚが酸素または（Ｈ，Ｈ）でありＸがＣ ＨＲ1である場合、Ｒ1は水素でなければならず、（ｄ）Ｚが硫黄でありＸがＮＲ1 である場合、Ｒ1は水素でなければならず、（ｅ）Ｒ3およびＲ4のうち１つは、 Ｈｅｔ−ＣＨ2でなければならない｝。 事実上塩基性である一般式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの化合物は、種々の無 機および有機酸と種々の塩を形成することができる。事実上塩基性である一般式 Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するのに用いることのできる酸 は、非毒性酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫 酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サ リチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石 酸、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸 塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩、サッカラート、蟻酸塩、安息香酸塩、グルタ ミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［即ち、１，１´−メチレン−ビス− （２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］のような薬学的に許容される陰イオン を含有する塩を形成するものである。 また、本発明は、一般式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの化合物の薬学的に許容 される酸付加塩に関する。 本明細書で用いた"アルキル"としては、特に断らない限り、直鎖、分枝もしく は環式部分またはその組み合わせを有する飽和した一価の炭化水素基が挙げられ る。 本発明の好ましい化合物としては、Ｒ3およびＲ4のうちの１方が２−、３−ま たは４−ピリジニルメチルである、一般式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの化合物 が挙げられる。 本発明の他の好ましい化合物としては、Ｒ3およびＲ4のうちの１方が２−、３ −または４−ピリジニルメチルで他方がＨｅｔ−ＣＨ2であり、Ｒ2またはＲ6が １−アダマンチル、２−アダマンチルまたはシクロオクチルである、一般式ＩＡ 、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの化合物が挙げられる。 本発明の他の好ましい化合物としては、ＸがＣＨ2であり、Ｚが酸素であり、 Ｒ2が１−もしくは２−アダマンチルまたはシクロオクチルである、一般式ＩＡ の化合物が挙げられる。 本発明の他の好ましい化合物としては、Ｒ2が１−または２−アダマンチルで ある一般式ＩＡの化合物および、Ｒ6が１−もしくは２−アダマンチルまたはシ クロオクチルである一般式ＩＢの化合物が挙げられる。 本発明の他の好ましい化合物としては、Ｚが（Ｈ，Ｈ）でＸがＣＨ2である一 般式ＩＡの化合物が挙げられる。 本発明の他の好ましい化合物としては、Ｒ14が水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキ ルである一般式ＩＣの化合物が挙げられる。 本発明の他の好ましい化合物としては：（ａ）Ｒ3およびＲ4が、２−、３−ま たは４−ピリジニルメチルから独立に選ばれ、Ｒ2が１−または２−アダマンチ ルであり、Ｚが酸素であり、ＸがＣＨ2である一般式ＩＡの化合物；および（ｂ ）Ｒ3およびＲ4が、２−、３−または４−ピリジニルメチルから独立に選ばれ、 Ｒ2がシクロオクチルであり、Ｚが酸素であり、ＸがＣＨ2である一般式ＩＡの化 合物が挙げられる。 本発明の他の態様としては： （ａ）Ｘが、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2またはＮＲ1である一般式ＩＡの化合物； （ｂ）Ｘが、Ｚが結合している炭素とＲ3およびＲ4が結合している炭素間の直 接結合であり、Ｚが、（Ｈ，Ｈ）または酸素である一般式ＩＡの化合物； （ｃ）ＸがＮＨである一般式ＩＡの化合物； （ｄ）ＸがＣＨ2である一般式ＩＡの化合物； （ｅ）Ｚが酸素である一般式ＩＡの化合物； （ｆ）Ｒ5が水素である一般式ＩＢの化合物； （ｇ）Ｒ2またはＲ6が、それぞれ、１−または２−アダマンチルである一般式 ＩＡまたはＩＢの化合物； （ｈ）Ｒ2またはＲ6が、それぞれ、（Ｃ5−Ｃ10）シクロアルキルである一般 式ＩＡまたはＩＢの化合物； （ｉ）Ｒ5が（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである一般式ＩＢの化合物； （ｊ）Ｒ5が（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−である一般式ＩＢの化合物 ； （ｋ）ＸがＮＲ1であり、Ｚが酸素である一般式ＩＡの化合物； （ｌ）ＸがＮＨであり、Ｚが硫黄である一般式ＩＡの化合物； （ｍ）Ｘが、ＣＨ2ＣＨ2、ＮＲ1またはＣＨＲ1である一般式ＩＡの化合物； （ｎ）ＸがＣＨＲ1であり、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルフェニル以外である一 般式ＩＡの化合物； （ｏ）Ｒ3およびＲ4が、２−、３−または４−ピリジニルメチルから独立に選 ばれる一般式ＩＣの化合物； （ｐ）Ｗがメチルであり、Ｒ6が１−アダマンチルである一般式ＩＣの化合物 ； （ｑ）Ｒ6が１−または２−アダマンチルである一般式ＩＣの化合物； （ｒ）Ｒ6が１−または２−アダマンチルである一般式ＩＤの化合物； （ｓ）Ｗが（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである一般式ＩＣの化合物； （ｔ）ＷがＯＲ7である一般式ＩＣの化合物； （ｕ）Ｗがヒドロキシである一般式ＩＣの化合物； （ｖ）Ｗが置換アミノ基である一般式ＩＣの化合物； （ｗ）Ｒ14が水素である一般式ＩＢの化合物； （ｘ）Ｒ14が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである一般式ＩＢの化合物； （ｙ）Ｒ6が、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルまたは（Ｃ8−Ｃ30）二環式また は 三環式アルキルである一般式ＩＤの化合物；および （ｚ）Ｒ3およびＲ4の一方または両方が、２−、３−および４−ピリジニルメ チルから選ばれる一般式ＩＣの化合物が挙げられる。 また、本発明は、下記一般式の化合物に関する （ここで、Ｒ3およびＲ4は、一般式ＩＡおよびＩＢの化合物のために上記した通 りに定義され、Ｒ8は（Ｃ1−Ｃ10）アルキルである）。これらの化合物は、一般 式ＩＡの化合物の合成における中間物質として有用である。 一般式ＩＩの化合物の例としては、（ａ）Ｒ8がメチルであり、Ｒ3およびＲ4 が、独立に２−、３−および４−ピリジニルメチルから選ばれる；（ｂ）Ｒ8が （Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、Ｒ3およびＲ4が、独立に２−、３−および４−ピ リジニルメチルから選ばれる；および（ｃ）Ｒ3およびＲ4のうち一方が、２−、 ３−および４−ピリジニルメチルであり、他方がＨｅｔ−ＣＨ2である（ここで 、Ｈｅｔは、一般式ＩＡおよびＩＢの化合物のために上記した通りに定義され、 Ｒ8は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである）ような化合物が挙げられる。 また、本発明は、下記一般式の化合物に関する （ここで、Ｒ7は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、Ｒ3およびＲ4は、一般式ＩＡお よびＩＢの化合物のために上記した通りに定義される）。これらの化合物は、一 般式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの化合物の合成における中間物質として有用で ある。一般式Ｘの化合物の例としては、（ａ）Ｒ3およびＲ4が、独立に２−、３ −または ４−ピリジニルメチルから選ばれ、Ｒ7がメチルである；（ｂ）Ｒ3およびＲ4の うち一方が４−ピリジニルメチルであり、Ｒ7が（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである； および（ｃ）Ｒ3およびＲ4のうち一方が、４−ピリジニルメチルであり、他方が Ｈｅｔ−ＣＨ2である（ここで、Ｈｅｔは、一般式ＩＡおよびＩＢの化合物のた めに上記した通りに定義され、Ｒ7は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである）ような化合 物が挙げられる。 上記の一般式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩおよびＸの化合物は、キラルセン ターを含有することができ、従って、異なる鏡像異性形態で存在することができ る。本発明は、一般式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩおよびＸの化合物の全ての 光学異性体および全ての他の立体異性体ならびにそれらの混合物に関する。 上記一般式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＩおよびＸの化合物には、上記したも のと同一であるが、１つ以上の水素または炭素原子がその同位体により置換され るという事実からすると同一でない化合物も含まれる。このような化合物は、代 謝薬物速度論研究および結合アッセイにおける調査および診断手段として有用で ある。 また、本発明は、ヒトにおけるアルツハイマー病、年齢が関連した記憶障害ま たはパーキンソン病のような症状を治療または予防するのに効果的である量の一 般式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物または薬学的に許容されるその塩、 および薬学的に許容される担体を含んで成る、このような疾患を治療または予防 するための医薬組成物に関する。 また、本発明は、ヒトにおけるアルツハイマー病、年齢が関連した記憶障害ま たはパーキンソン病を治療または予防するのに効果的である量の一般式ＩＡ、Ｉ Ｂ、ＩＣもしくはＩＤの化合物または薬学的に許容されるその塩をこのヒトに投 与して成る、このような症状を治療または予防する方法に関する。 また、本発明は、アセチルコリン、ドーパミンまたはセロトニン放出を増大さ せるのに効果的な量の一般式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物または薬学 的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含んで成る、ヒトにお けるアルツハイマー病、年齢が関連した記憶障害またはパーキンソン病を治療ま たは予防するための医薬組成物に関する。 また、本発明は、アセチルコリン、ドーパミンまたはセロトニン放出を増大さ せるのに効果的な量の一般式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物または薬学 的に 許容されるその塩をヒトに投与して成る、このヒトにおけるアルツハイマー病、 年齢が関連した記憶障害またはパーキンソン病を治療または予防する方法に関す る。 また、本発明は、ヒトにおける精神遅滞、発育障害、破滅行動疾患、器質性精 神病（痴呆および精神活性化物質が誘導する器質性精神病を含む）、精神活性化 物質乱用疾患、気分障害、不安障害、身体型疾患、解離疾患、多動症候群、精神 分裂病および人格障害から選ばれる症状を治療または予防するのに効果的である 量の一般式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物または薬学的に許容されるそ の塩、および薬学的に許容される担体を含んで成る、このような症状を治療また は予防するための医薬組成物に関する。 また、本発明は、ヒトにおける精神遅滞、発育障害、破滅行動疾患、器質性精 神病（痴呆および精神活性化物質が誘導する器質性精神病を含む）、器質性精神 病、精神活性化物質乱用疾患、気分障害、不安障害、身体型疾患、解離疾患、多 動症候群、精神分裂病および人格障害から選ばれる症状を治療または予防するの に効果的である量の一般式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物または薬学的 に許容されろその塩をこのヒトに投与して成る、このような症状を治療または予 防する方法に関する。 また、本発明は、アセチルコリン、ドーパミンまたはセロトニン放出を増大さ せるのに効果的な量の一般式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物または薬学 的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含んで成る、ヒトにお ける精神遅滞、発育障害、破滅行動疾患、器質性精神病（痴呆および精神活性化 物質が誘導する器質性精神病を含む）、精神活性化物質乱用疾患、気分障害、不 安障害、身体型疾患、解離疾患、多動症候群、精神分裂病および人格障害から選 ばれる症状を治療または予防するための医薬組成物に関する。 また、本発明は、アセチルコリン、ドーパミンまたはセロトニン放出を増大さ せるのに効果的な量の一般式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物または薬学 的に許容されるその塩をヒトに投与して成る、このヒトにおける精神遅滞、発育 障害、破滅行動疾患、器質性精神病（痴呆および精神活性化物質が誘導する器質 性精神病を含む）、精神活性化物質乱用疾患、気分障害、不安障害、身体型疾患 、解離疾患、多動症候群、精神分裂病および人格障害から選ばれる症状を治療ま たは予防する方 法に関する。 また、本発明は、アセチルコリン、ドーパミンまたはセロトニン放出を増大さ せるのに効果的な量の一般式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物または薬学 的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含んで成る、ヒトにお けるアセチルコリン、ドーパミンまたはセロトニン放出を増大させることにより その治療または予防を達成する又は容易にすることができる疾患または症状を治 療または予防するための医薬組成物に関する。 また、本発明は、アセチルコリン、ドーパミンまたはセロトニン放出を増大さ せるのに効果的な量の一般式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物または薬学 的に許容されるその塩をヒトに投与して成る、このヒトにおけるアセチルコリン 、ドーパミンまたはセロトニン放出を増大させることによりその治療または予防 を達成する又は容易にすることができる疾患または症状を治療または予防する方 法に関する。 また、本発明の化合物は、前記の症状を治療または予防するためにアセチルコ リンエステラーゼ阻害物質と組み合わせて用いることもできる。 また、本発明は、アセチルコリン放出を増大させる量の一般式ＩＡ、ＩＢ、Ｉ ＣもしくはＩＤの化合物または薬学的に許容されるその塩、アセチルコリンエス テラーセを阻害する量のアセチルコリンエステラーゼ阻害物質または薬学的に許 容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含んで成る、ヒトにおけるア ルツハイマー病、年齢が関連した記憶障害またはパーキンソン病の治療または予 防用医薬組成物に関する。 また、本発明は、アセチルコリンエステラーゼを阻害する量のアセチルコリン エステラーゼ阻害物質または薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、アセチ ルコリン放出を増大させる量の一般式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物ま たは薬学的に許容されるその塩をヒトに投与して成る、このヒトにおけるアルツ ハイマー病、年齢が関連した記憶障害またはパーキンソン病を治療または予防す る方法に関する。 また、本発明は、アセチルコリン放出を増大させる量の一般式ＩＡ、ＩＢ、Ｉ ＣもしくはＩＤの化合物または薬学的に許容されるその塩、アセチルコリンエス テラーゼを阻害する量のアセチルコリンエステラーゼ阻害物質または薬学的に許 容され るその塩、および薬学的に許容される担体を含んで成る、ヒトにおける精神遅滞 、発育障害、破滅行動疾患、器質性精神病（痴呆および精神活性化物質が誘導す る器質性精神病を含む）、精神活性化物質乱用疾患、気分障害、不安障害、身体 型疾患、解離疾患、多動症候群、精神分裂病および人格障害から選ばれる症状の 治療または予防用医薬組成物に関する。 また、本発明は、アセチルコリンエステラーゼを阻害する量のアセチルコリン エステラーゼ阻害物質または薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、アセチ ルコリン放出を増大させる量の一般式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物ま たは薬学的に許容されるその塩をヒトに投与して成る、このヒトにおける精神遅 滞、発育障害、破滅行動疾患、器質性精神病（痴呆および精神活性化物質が誘導 する器質性精神病を含む）、精神活性化物質乱用疾患、気分障害、不安障害、身 体型疾患、解離疾患、多動症候群、精神分裂病および人格障害から選ばれる症状 を治療または予防する方法に関する。 発明の詳細な説明 一般式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣまたはＩＤの化合物の調製について、以下に述べる。 以下の反応模式図および考察において、ｍ、Ｘ、Ｚ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、 Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、上記の通りに定義される 。 模式図１は、ＸがＮＲ1であり、Ｚが酸素である一般式ＩＡの化合物を調製す る方法を具体的に説明している。Ｒ1が水素であるような化合物は、以後、一般 式ＩＡ−ａの化合物と称し、Ｒ1が水素以外であるような化合物は、以後、一般 式ＩＡ−ｂの化合物と称する。模式図２は、ＸがＮＨであり、Ｚが硫黄である一 般式ＩＡの化合物（以後、一般式ＩＡ−ｃの化合物と称する）および、ＸがＮで あり、Ｚが（Ｃ1−Ｃ10）アルキル−Ｓ−または２−アダマンチル−Ｓ−である 一般式ＩＡの化合物（以後、一般式ＩＡ−ｄの化合物と称する）を調製する方法 を具体的に説明している。 模式図３は、ＸがＣＨ2であり、Ｚが酸素である一般式ＩＡの化合物（以後、 一般式ＩＡ−ｅの化合物と称する）および、ＸがＣＨ2であり、Ｚが（Ｈ，Ｈ） である一般式ＩＡの化合物（以後、一般式ＩＡ−ｆの化合物と称する）の合成に ついて具体的に説明している。また、この模式図は、Ｒ5およびＲ14が水素であ り、ｍが１である一般式ＩＢの化合物（以後、一般式ＩＢ−ａの化合物と称する ）の合成についても具体的に説明している。模式図４は、Ｒ14が水素であり、Ｒ5 が（Ｃ1−Ｃ10）アルキルまたはフェニル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである一般式 ＩＢの化合物（以後、一般式ＩＢ−ｂの化合物と称する）の合成について具体的 に説明している。 模式図５は、Ｒ4が水素であり、ＷがＯＲ7である一般式ＩＣの化合物（以後、 一般式ＩＣ−ａの化合物と称する）および、ＷがＯＲ7である一般式ＩＣの化合 物（以後、一般式ＩＣ−ｂの化合物と称する）の調製法について具体的に説明し ている。 模式図６は、Ｒ5およびＲ14が水素であり、ｍが０である一般式ＩＢの化合物 （以後、一般式ＩＢ−ｃの化合物と称する）、ＷがＲ11または水素である一般式 ＩＣの化合物（以後、それぞれ、一般式ＩＣ−ｃまたはＩＣ−ｅの化合物と称す る）の合成法について具体的に説明している。また、模式図６は、ＷがＮＲ12Ｒ13 である一般式ＩＣの化合物（以後、一般式ＩＣ−ｄの化合物と称する）および 、Ｒ5が水素であり、ｍが０であり、Ｒ14がＲ11（即ち、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル から選ばれる）である一般式ＩＢの化合物（以後、一般式ＩＢ−ｄの化合物と称 する）の調製についても具体的に説明している。 模式図７は、一般式ＩＤの化合物および、ｍが０であり、Ｒ14が水素であり、 Ｒ5が水素以外である一般式ＩＢの化合物（以後、一般式ＩＢ−ｅの化合物と称 する） を調製する方法を示している。 模式図１に言及すると、一般式ＩＩＩの化合物を、約−７０℃の温度でＴＨＦ （テトラヒドロフラン）中でカリウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応さ せる。約３０分間攪拌後、Ｘが適切な脱離基（例えば、塩化物または臭化物）で ある一般式２−、３−または４−ピリジニルメチル−Ｘの化合物を加え、反応混 合物を約室温に温める。この反応により、単離することのできる、又はその場で 反応して一般式Ｖの化合物を形成することのできる、Ｒ4が２−、３−または４ −ピリジニルメチルである一般式ＩＶの化合物を得る。 Ｒ3置換基の一般式ＩＶの化合物への付加により、一般式Ｖの化合物を得る。 これは、２−、３−または４−ピリジニルメチル−Ｘの代わりに一般式Ｒ3Ｘの 化合物を用いることを除いては一般式ＩＶの化合物を製造するために上記したの と同じ手法を行うことにより達成する。（しかしながら、Ｒ3Ｘは、上記で示し たように２−、３−または４−ピリジニルメチル−Ｘであってもよい。） 一般式ＩＩの化合物は、一般式Ｖの相当する化合物と酸とを反応させることに より形成することができる。酸は、好ましくは、塩酸、硝酸または硫酸のような 鉱酸である。この反応は、代表的には、エチルエーテル、テトラヒドロフラン（ ＴＨＦ）またはアセトニトリルのような有機助溶剤、好ましくはエチルエーテル を用いて行う。反応温度は、約−５℃から約３５℃の範囲であってもよく、好ま しくは約０℃から約室温の間である。 その結果できた一般式ＩＩの化合物と一般式Ｒ2ＮＣＯのイソシアン酸塩との 反応により一般式ＶＩの相当する尿素を得る。通常、この反応は、メタノール、 エタノールまたは塩化メチレンのようなプロトン性溶媒、好ましくはメタノール およびエタノール中で、約室温から約７８℃の温度で、好ましくは溶媒の約還流 温度で行う。反応は、好ましくは約６時間から８時間行うが、より長いまたは短 い時間（例えば、約半日から約２日）行うこともできる。 一般式ＶＩの尿素は、単離することができるか又は、その場で一般式ＩＡ−ａ の相当するヒダントイン誘導体に変換することができる。（薄層クロマトグラフ ィー（ＴＬＣ）を用いて、前述の反応で出発物質が消費されてしまった時点を測 定することができる。）変換は、触媒量のシアン化カリウムの存在下、前述の反 応に用い たものと同じ又は類似している、反応に不活性な溶媒中で、一般式ＶＩの化合物 を加熱することにより達成する。この反応は、好ましくは溶媒の還流温度で行う が、より低い温度（例えば、約室温から約７８℃）も適している。 一般式ＩＡ−ｂの化合物は、一般式ＩＡ−ａの相当する化合物と強塩基（例え ば水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、水素化リチウムまたは水 素化カリウム）、続いてＸが脱離基（例えば、塩化物、沃化物または臭化物）で ある一般式Ｒ1Ｘの化合物を反応させることにより形成することができるが、好 ましい塩基は、水素化ナトリウムであり、好ましい脱離基は、沃化物または臭化 物である。溶媒は、代表的には、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）また は、エチルエーテルのようなエーテルのような非プロトン性溶媒である。好まし くはＤＭＦである。反応温度は、約−７８℃から約７０℃の範囲であってもよい 。約０℃から約室温の温度が好ましい。 模式図２に言及すると、一般式ＩＡ−ｃおよびＩＡ−ｄの化合物は、以下の通 りに形成することができる。一般式ＩＩの化合物を一般式Ｒ2ＮＣＳの化合物と 反応させて一般式ＩＡ−ｃの相当する化合物を形成する。一般式ＶＩＩの中間物 質を通じて進行するこの反応は、通常、一般式ＶＩの尿素の形成のために上記し たものと類似した溶媒を用い類似した条件下で行う。Ｒ2がアダマンチルである 場合、大過剰のリアクタントＲ2ＮＣＳを用い、約２日から１週間反応を続行す るのが好ましい。 その結果できた一般式ＩＡ−ｃの化合物は、次いで、それと一般式ＱＸの化合 物（ここで、Ｑは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、２−アダマンチル、フェニル−Ｃ（ ＝Ｏ）ＣＨ2−または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−であり、Ｘ は、上記で定義したように脱離基である）とを反応させることにより一般式ＩＡ −ｄの相当する化合物に変換することができる。この反応は、代表的には、炭酸 塩または三級有機アミンのような塩基捕獲剤の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはア セトニトリルまたはアヤトンのような極性溶媒、好ましくはアセトン中で行う。 炭酸カリウムが好ましい。反応温度は、約−７８℃から約１４０℃の範囲であっ てもよく、約０℃から約室温が好ましい。Ｑが、アダマンチルまたは、シクロヘ キシルのような他のかさばった置換基である場合、反応は、好ましくは、ＤＭＦ 中で約２５℃から約還流温度の温度で行う。 模式図３に言及すると、一般式ＩＸの化合物は、ジエチルマロン酸塩とナトリ ウムエトキシド、続いてＸが脱離基（例えば、クロロまたはブロモ）である２− 、３−または４−ピリジニルメチル−Ｘと反応させることにより調製することが できる。モノアルキル化生成物は、次いで、ナトリウムエトキシド、続いて一般 式Ｒ3Ｘの化合物（ここで、Ｘは上記で定義したように脱離基である）と反応さ せる。（２−、３−または４−ピリジニルメチル−ＸとＲ3Ｘとの反応は、同時 にまたは連続的に行うことができる。しかしながら、Ｒ3とＲ4が異なる場合、Ｒ3 Ｘを用いたジアルキル化生成物の形成に先立ち、モノアルキル化生成物を単離 および精製するのが好ましい。）ビスエステルを、次いで、２から３当量の水酸 化ナトリウムまたはカリウムで加水分解する。好ましくは、水酸化ナトリウムま たはカリウムの添加後、反応混合物を、約４８時間まで攪拌する。これらのエス テル加水分解反応は、通常、約０℃から約６０℃の温度で、エーテル／アルコー ル／水溶媒、好ましくはＴＨＦ：メタノール：水混合物中で行う。 一般式ＩＸの化合物は、約０℃から約５０℃の温度で、これと、一般式ＩＸの 化合物内の塩基性官能性１につき１当量の酸の量（例えば、Ｒ3およびＲ3の両方 が４−ピリジニルメチルである場合、４当量の酸）の過剰の塩酸または臭化水素 酸のような無水酸および、一般式Ｒ7ＯＨのアルコールとを反応させ、次いで、 反応混合物を蒸発乾固することにより一般式Ｘの相当する化合物に変換すること ができる。 あるいは、Ｒ3およびＲ4が酸感受性である場合、一般式Ｘの化合物は、Krapch o等，J．Org．Chem.，43，138(1978)により述べられた通りに調製することがで きる。この手法は、ビス−アルキル化マロン酸塩のジメチルスルホキシド（ＤＭ ＳＯ）、塩化リチウムおよび水での処理を含んでおり、下記の実施例１２に例示 する。 一般式ＩＡ−ｅのピロリジン−２，５−ジオン誘導体は、一般式Ｘの相当する 化合物とアミド塩基、続いて上記で定義したようにＸが脱離基である一般式Ｒ2 ＮＨＣＯＣＨ2Ｘの化合物とを反応させることにより調製することができる。適 切な塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシ ラジドおよびリチウムジエチルアミドが挙げられる。適切な溶媒としては、ＴＨ Ｆ、エチルエーテル、ＤＭＦ、ベンゼンおよびトルエンのような非プロトン性溶 媒が挙げられる。反応は、約−７８℃から約室温の範囲の温度で行うことができ る。好ましくは、こ の反応は、ＴＨＦ中で、塩基としてリチウムジイソプロピルアミド、脱離基とし て臭化物を用い、約−７８℃から約室温の温度で行う。 その結果できた一般式ＩＡ−ｅの化合物と水素化硼素塩との反応により、一般 式ＩＢ−ａおよびＸＩの相当する化合物を得る。形成された主要な生成物は、一 般式ＩＢ−ａの化合物である。この反応は、通常、低級アルコールのようなプロ トン性溶媒、好ましくはイソプロパノール中で、約−２０℃から約５０℃の温度 で、好ましくは約室温で、大過剰の水素化硼素塩を用いて行う。水素化硼素ナト リウムが好ましいリアクタントであるが、他の水素化硼素塩（例えば、水素化硼 素リチウム）も用いることができる。 上記工程で形成された一般式ＩＢ−ａの化合物は、これとホスフィン（例えば 、トリブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィン）およびアゾジカルボン 酸塩（例えば、ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩またはジエチルアゾジカルボ ン酸塩）とを反応させることにより一般式ＩＡ−ｆの相当する化合物に変換する ことができる。この反応（Mitsunobu反応）に好適な溶媒としては、ＴＨＦ、塩 化メチレンまたはアセトニトリルのような非プロトン性溶媒が挙げられ、ＴＨＦ が好ましい。好適な温度は、約０℃から約４０℃の範囲であり、約室温が好まし い。 一般式ＩＢ−ｂの化合物は、下記に述べ、模式図４に描いたように調製するこ とができる。模式図４に言及すると、一般式Ｘの化合物を、ＴＨＦ中で、約−７ ８℃から約０℃の温度でリチウムジイソプロピルアミドと反応させる。次いで、 Ｒ5が（Ｃ1−Ｃ10）アルキルまたはフェニル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである一般 式Ｒ5ＯＣＨ2（ＣＨ2）mＢｒの化合物を加え、反応混合物を約０℃に温める。 上記反応により一般式ＸＩＩの化合物を生成し、次いで、これを加水分解して 一般式ＸＩＩＩの相当する化合物を形成する。加水分解は、当業者等に周知の標 準手法を用いて達成することができる。これは、メタノール／水、エタノール／ 水またはＴＨＦ／水のような溶媒中で、約室温から約７０℃の温度で、好ましく は約７０℃で、一般式ＸＩＩの化合物と水酸化ナトリウムとを反応させることに より好ましく達成される。 次いで、一般式ＩＢ−ｂの相当する（即ち、Ｒ5が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまた はフェニル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである）化合物を、上記工程で形成された一 般式Ｘ ＩＩＩの化合物と一般式Ｒ6ＮＨ2の化合物および１−（３−ジメチルアミノプロ ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩と反応させることにより調製する。代 表的には、この反応は、ＴＨＦまたはＴＨＦ／水混合物のような極性溶媒中で、 好ましくはＴＨＦ／水混合物中で、約５−７のｐＨで、約０℃から約６０℃の温 度で、好ましくは約室温で行う。 Ｒ5が（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−である一般式ＩＢの化合物は、Ｒ5 が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはフェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである相当する化 合物と一般式Ｒ9−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ10の無水物（ここで、Ｒ9お よびＲ10は、独立に（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選ばれる）とを、触媒量の４−ジ メチルアミノピリジンの存在下で反応させることにより調製することができる。 適切な溶媒としては、ピリジン、ピリジン／ＴＨＦまたは塩化メチレンのような 非プロトン性溶媒が挙げられる。反応は、約０℃から約６０℃の範囲の温度で行 うことができる。好ましくはピリジン中で約０℃から約室温の温度で行う。 模式図５は、ＷがＯＲ7である一般式ＩＣの化合物を調製する２つの方法を具 体的に説明している。模式図５に言及すると、第一の方法は、一般式ＸＩＶの化 合物と一般式Ｒ6−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの化合物とをリチウムジイソプロピルアミド（Ｌ ＤＡ）の存在下で反応させて一般式ＸＶＩの化合物を形成することを含む。この 反応は、代表的には、エーテル、ジオキサンまたはＴＨＦ溶媒中で、約−７８℃ から約０℃の温度で行う。好ましくはＴＨＦ中で約−７８℃行う。 あるいは、一般式ＸＶＩの中間物質は、一般式ＸＶの化合物と一般式ＮＨ2Ｒ6 の化合物とを塩基の存在下で反応させることにより調製することができる。Scho tten-Baumann反応であるこの反応は、好ましくは、塩基として水酸化カリウムお よび溶媒としてエチルエーテルを用いるか又は、塩基としてトリエチルアミンお よび溶媒として塩化メチレンを用いて行う。反応は、約−２０℃から約４０℃の 範囲の温度で行うことができ、好ましくは約０℃から約室温で行う。 このように形成した一般式ＸＶＩの化合物は、マロン酸エステルアルキル化を 通じて、Ｒ4が水素でありＷがＯＲ7である一般式ＩＣの活性化合物（即ち、一般 式ＩＣ−ａの化合物）に変換することができる。マロン酸エステルアルキル化は 、一般式ＮａＯＲ7のナトリウムアルコキシドおよび一般式Ｒ7ＯＨのアルコール 溶媒の存 在下、約０℃から約６０℃の温度で、一般式ＸＶＩの化合物とＸが塩素または臭 素である一般式ＸＣＨ2Ｈｅｔの化合物とを反応させることにより達成する。好 ましくは、この反応は、約室温で行う。 ２番目のマロン酸エステルアルキル化は、上記工程で形成した一般式ＩＣ−ａ の化合物に非−水素Ｒ4基を付加して、模式図５で述べたような一般式ＩＣ−ｂ の類似した化合物に変換するのに用いることができる。この反応は、上記と同じ 条件下で同じ試薬を用いて行う。 一般式ＩＣ−ｂの化合物を調製する代替法は、リチウムジイソプロピルアミド の存在下、一般式ＸＩＶの化合物からの一般式ＸＶＩの化合物の調製のために上 記したもとの同様の溶媒および条件を用い、模式図５で述べたような一般式Ｘの 化合物と一般式Ｒ6Ｎ＝Ｃ＝Ｏの化合物とを反応させることである。 模式図６は、一般式ＩＣ−ｂの化合物からの一般式ＩＢ−ｃ、ＩＢ−ｄ、ＩＣ −ｃ、ＩＣ−ｄおよびＩＣ−ｅの化合物の調製を具体的に説明している。模式図 ６に言及すると、一般式ＩＣ−ｂの化合物の還元により一般式ＩＢ−ｃの相当す る化合物（Ｒ5が水素であり、ｍが０である）を得る。還元は、還元剤として水 素化硼素ナトリウムまたは水素化硼素リチウムを用い、溶媒としてメタノール、 エタノールまたはイソプロパノール、好ましくはメタノールを用いて達成するこ とができる。好適な反応温度は、約０℃から約室温の範囲である。約室温が好ま しい。 一般式ＩＢ−ｃの化合物は、以下の２工程の手順により一般式ＩＣ−ｅの相当 する化合物に変換することができる。初めに、一般式ＩＢ−ｃの化合物を、約− ７８℃から約−５５℃の温度で、好ましくは約−７８℃で、ジメチルスルホキシ ド（ＤＭＳＯ）および、塩化メチレン、クロロホルムまたはジエチルエーテルの いずれか、好ましくは塩化メチレン中の塩化オキサリル［（ＣｌＣＯ）2］と反 応させる。次いで、トリエチルアミンを加え、反応混合物を室温に温める。 上記工程から得た一般式ＩＣ−ｅの化合物をグリニャール反応に供することに より、一般式ＩＢ−ｄの相当する化合物を生成する。この反応は、通常、臭化第 一銅の存在下、ＴＨＦまたはエチルエーテル溶媒中で、好ましくはＴＨＦ中で、 Ｘが塩素または臭素である一般式Ｒ11ＭｇＸのグリニャール試薬を用いて行う。 好ましくは、この反応は、約−７８℃で開始し、約室温に温める。 一般式ＩＣ−ｄの化合物は、一般式ＩＣ−ｂの相当する化合物と一般式ＬｉＮ Ｒ12Ｒ13の化合物とを反応させることにより調製することができる。この反応は 、通常、ＴＨＦまたはエチルエーテル溶媒中で、好ましくはＴＨＦ中で、約−７ ８℃から約室温、好ましくは約０℃から約室温の温度で行う。 一般式ＩＣ−ｂの化合物、即ち模式図６の反応の出発物質も、以下の手順によ り一般式ＩＣ−ｃの相当する化合物および一般式ＩＢ−ｄの化合物を調製するの に用いることができる。一般式ＩＣ−ｂの化合物を、初めに、臭化第一銅の存在 下、エチルエーテル溶媒中で、約０℃から約室温の温度で、好ましくは約室温で 、Ｘが塩素または臭素である一般式Ｒ11ＭｇＸのグリニャール試薬で処理する。 その結果できた一般式ＩＣ−ｃの化合物を、次いで、水素化硼素ナトリウムまた は水素化硼素リチウムのいずれかで還元して一般式ＩＢ−ｄの相当する化合物を 生成する。代表的には、後者の反応は、メタノール、エタノールまたはイソプロ パノールのような低級アルカノール溶媒、好ましくはメタノール中で、約０℃か ら約室温で、好ましくは約室温で行う。 模式図７は、一般式ＩＣ−ｂの化合物からの一般式ＩＤの化合物の調製を具体 的に説明している。また、一般式ＩＢ−ｃの化合物からの一般式ＩＢ−ｅの化合 物の調製についても具体的に説明している。 一般式ＩＤの化合物を形成するために、一般式ＩＣ−ｂの相当する化合物をグ リニャール反応に供する。グリニャール試薬は、好ましくは、一般式ＣＨ3Ｍｇ Ｂｒの化合物であり、反応は、好ましくは、臭化第一銅の存在下、ＴＨＦ中で行 う。好適な反応温度は、約０℃から約５０℃の範囲であってもよく、約５０℃が 好ましい。 一般式ＩＢ−ｅの化合物は、約０℃から約５０℃の温度で、一般式ＩＢ−ｃの 相当する化合物と強塩基および、Ｘがハロゲンである一般式Ｒ5Ｘのハロゲン化 アルキルとを反応させることにより調製することができる。ウィリアムソンのエ ーテル合成として知られるこの反応は、好ましくは、約室温で、塩基として水素 化ナトリウムを用いて行う。 前述の実験部分で詳述していない一般式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの他の化 合物の調製は、当業者等に明白である上記反応の組み合わせを用いて達成するこ とができる。 上記模式図１から７で考察または具体的に説明した各反応における圧力は、特 に示さない限り重要ではない。約０．５気圧から約４気圧の圧力が、通常、許容 され、常圧、即ち、約１気圧が、便宜上好ましい。 一般式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの新規な化合物ならびに薬学的に許容され るその塩（以後"本発明の治療化合物"）は、神経伝達物質放出増強薬として有用 である、即ち、ヒトにおけるアセチルコリン、ドーパミンおよびセロトニンのよ うな神経伝達物質の放出を増大または促進する能力を有する。従って、これらは 、アセチルコリン、ドーパミンまたはセロトニン放出の増強または促進によりそ の治療または予防を成し遂げるまたは容易にすることのできる、ヒトにおける種 々の症状の治療における治療薬として機能することができる。このような症状と しては、アルツハイマー病、年齢が関連した記憶障害およびパーキンソン病が挙 げられる。また、精神遅滞、発育障害、破滅行動疾患、器質性精神病（痴呆およ び精神活性化物質が誘導する器質性精神病を含む）、精神活性化物質乱用疾患、 気分障害、不安障害、身体型疾患(somatoform disorders)、解離疾患、多動症候 群、精神分裂病および人格障害が挙げられる。 事実上塩基性である一般式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの化合物は、種々の無 機酸および有機酸と種々の異なる塩を形成することができる。このような塩は、 動物に投与するのに薬学的に許容されねばならないが、実際には、初めに一般式 Ｉの化合物を反応混合物から薬学的に許容されない塩として単離し、次いで、ア ルカリ試薬で処理することにより後者を遊離の塩基化合物に単純に変換し、次い で、後者の遊離塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変換するのがしばしば好ま しい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体中またはメタノールもし くはエタノールのような適切な有機溶媒中の実質的に同量の選択した鉱酸または 有機酸で塩基化合物を処理することにより容易に調製される。溶媒の慎重な蒸発 により、所望の固形塩が容易に得られる。また、所望の酸塩は、有機溶媒中の遊 離塩基溶液に適切な鉱酸または有機酸を加えることにより溶液から沈殿させるこ ともできる。 本発明の治療化合物は、経口的に、経皮的に（例えば、貼布の使用を介して） 、非経口的にまたは局所的に投与することができる。経口投与が好ましい。治療 されるヒトの体重および症状ならびに選択した特定の投与経路に依存して変型が 生じて もよいが、通常、これらの化合物は、１日当たり約１．０ｍｇから約５００ｍｇ までの範囲の投与量で最も好ましく投与され、好ましくは１日当たり約１から約 １００ｍｇである。ある場合には、前述の範囲の下限より低い投与量水準が、よ り適切であるかもしれず、一方、別の場合には、より大きい投与量を、有害な副 作用を起こすことなく用いることができるかもしれないが、但し、このようなよ り大きい投与量は、初めに、１日を通じた投与のいくつかの小さい投与量に分割 する。 本発明の治療化合物は、既に示した２つの経路のいずれかにより、単独でまた は、薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と組み合わせて投与することができ 、このような投与は、１回量または複数回量で行うことができる。更に詳しくは 、本発明の新規な治療化合物は、種々の異なる剤形で投与することができる、即 ち、これらは、錠剤、カプセル剤、バッカル錠剤、トローチ剤、ハードキャンデ ィー剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、膏薬剤、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、パ スタ剤、ローション剤、軟膏剤、エリキシル剤、シロップ剤等の形態で、種々の 薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。このような担体と しては、固形希釈剤もしくは賦形剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性有機溶媒 等が挙げられる。更には、経口医薬組成物は、適切に甘味および／または着香す ることができる。 経口投与には、デンプン（および、好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまた はタピオカデンプン）、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩のような種々の崩 壊剤ならびにポリビニルピロリドン、白糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのよう な造粒結合剤と共に、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム 、燐酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の医薬品添加物を含有する錠剤 を用いることができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリ ウムおよびタルクのような滑沢剤は、錠剤化目的にはしばしば非常に有用である 。同様の型の固形組成物もゼラチンカプセル剤の賦形剤として用いることができ 、また、これに関する好ましい材料としては、乳糖および高分子量ポリエチレン グリコールが挙げられる。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤を経口投与に 所望である場合、有効成分を、種々の甘味剤もしくは着香剤、着色剤もしくは染 料と、所望であれば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよ びそれらの種々の組み合わせのような希釈剤と共に乳化剤および／または懸濁化 剤と組み合わせることができる。 非経口投与には、ゴマ油もしくは落花生油または水性プロピレングリコールの いずれか中の本発明の化合物の液剤を用いることができる。水性液剤は、適切に 緩衝化すべきであり、必要であれば、液体希釈剤を初めに等張にすべきである。 これらの液剤は、静脈注射目的に適している。油性液剤は、関節内、筋肉内およ び皮下注射目的に適している。滅菌条件下でのこれら全ての液剤の調製は、当業 者等に周知の標準製薬技法により容易に成し遂げられる。 更に、本発明の化合物を局所的に投与することも可能であり、これは、好まし くは、標準製薬慣習により、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、軟膏剤 等を介して行うことができる。 アセチルコリンまたは他の神経伝達物質放出増強薬としての本発明の化合物の 活性は、対照と比較した、ラットの脳組織におけるインビトロでのカリウムが刺 激するアセチルコリンまたは他の神経伝達物質の放出を増大させるその能力によ り測定することができる。この手法を以下に述べる。 インビトロでのカリウムが刺激する神経伝達物質放出 雄性のSprague Dawley ラット（１８０−２５０ｇ）を断頭し、脳を取り出し 、１２４ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのグルコース、５ｍＭの塩化カリウム 、２６ｍＭの重炭酸ナトリウム、１．２ｍＭの燐酸二水素カリウム、１．３ｍＭ の硫酸マグネシウムおよび０．７５ｍＭの塩化カルシウムを含有する冷たい、酸 素処理したクレブス緩衝液に浸すことにより冷却した。脳を冷たい皿の上におき 、線条体組織を取り出し、組織チョッパー（例えば、Mcllwain組織チョッパー） で切断して０．４ｘ０．４ｍｍブロックの組織を得る。酸素処理した緩衝液で組 織を４回洗浄し、（3Ｈ）コリン、（3Ｈ）ドーパミンまたは（14Ｃ）セロトニン のいずれかを含有する緩衝液中で３０分間インキュベートする。ドーパミンまた はセロトニンを用いるアッセイには、１０μＭのパルジリンを加える。取り込ま れていない標識を除去するために調製物を８回洗浄し、次いで、Nitexナイロン スクリーンで端を密封した５ｍｌの注射器に充填する。注射器を、酸素処理した 緩衝液中で繰り返し４分間インキュベートする。１５ｍＭの塩化カリウムを用い たカリウムの脱分極化（塩化ナトリウムの濃度の減少により等張性を維持する） を、７番目（Ｓ１）および１５番目（Ｓ２）の４分間分画時に導入する。２回目 （Ｓ２）のカリウム刺激前に薬物を３ つの画分（１２分）に導入し、Ｓ２の間中浴中に保つ。実験の最後に、組織を、 １％ＳＤＳ即ちドデシル硫酸ナトリウム中で可溶化し、組織に残った標識の量を 液体シンチレーションカウンティングにより測定する。標識の放出は、４分間の インキュベーション緩衝液中に放出されたＣＰＭｓ（１分当たりのカウント数） をそれぞれ４分の分画時点で組織に存在すると算定されたＣＰＭｓで割ることに より分画放出として表す。放出に対する薬物の影響を測定するために、薬物処理 した状態のＳ２／Ｓ１を、対照のスライスのＳ２／Ｓ１と比較し、対照のパーセ ントとして表す。このようにして、それぞれのスライスの状態をそれ自身の対照 として役立てる。 上記手法により試験した場合、本出願で例示した全化合物は、対照と比較して アセチルコリン放出刺激において少なくとも１０パーセントの増加を示した。 アセチルコリンエステラーゼ阻害物質ＴＨＡ（テトラヒドロアミノアクリジン ）により誘導されたラットにおける低体温症に対する以下に示すアセトコリンコ リン放出増強薬ＤＰ−９９６、ＣＰ−３１２，３０１およびＣＰ−２４１，１０ ８の増強作用を、下記表１のデータにより示す。 表１のデータは、以下のプロトコールにより得た。 方法．２５０−４００グラムの体重がある標準研究室条件下で飼育した雄性の ＣＤラットを、これらの実験における被験動物として役立てる。化合物を蒸留水 に溶解し、皮下的に投与する。注射容量は、代表的には１ｍｌ／ｋｇである。動 物を任意に処理群に割り当て、個別にならし時間の３０分間プラスティックのケ ージに入れる。３．２ｍｇ／ｋｇの投与量で投与するコリンエステラーゼ阻害物 質ＴＨＡに３０分先立ち、試験化合物を投与する。基線（Ｔ−６０）ならびにＴ ＨＡ投与の３０、６０および１２０分後の直腸温の測定に小探針付きデジタル温 度計を用いる。データを、ANOVA続いてNewman-Keuls多重比較を用いて分析する 。 以下の実施例により本発明を具体的に説明する。しかしながら、本発明が、こ れらの実施例の特定の細部に制限されるものではないことは当然のことである。 実施例１ ３−フェニル−５−ピリジニル−４イルメチル− イミダゾリジン−２，４−ジオン Ａ．２−ベンズヒドリリデンアミノ−３−ピリジン−４−イル−プロピオン酸 メチルエステル カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．３４４ｇ、１．７２ミリモル ） を、窒素雰囲気下、１０ｍｌの乾燥ＴＨＦに加え、その結果できた溶液を−７０ ℃に冷却した。この透明な溶液に０．４３６ｇ（１．７２ミリモル）のベンズヒ ドリリデン酢酸メチルを加え、その結果できた黄色がかった赤色溶液を−７０℃ で３０分間攪拌し、この時点で０．２１９ｇ（１．７２ミリモル）の塩化４−ピ コリルを加えた。反応物を室温に温め、攪拌を２時間継続した。この時点で、同 容量の酢酸エチル／水中で反応物を反応停止し、有機層を分離し、硫酸ナトリウ ム（ＮａＳＯ4）上で乾燥し、真空で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィ ーにかけて所望の生成物を結晶固形物として得ることにより、モノアルキル化生 成物を単離することができる。 1H NMR(CDCl3): 3.12-3.48(m-2H)，3.73(s-3H)，4.26-4.30(m-1H)，6.67(d-2H )，6.95(d-2H)，7.25-7.39(m-6H)，7.54(d-2H)，8.39(d-2H)，13C NMR(CDCl3): 39.12，52.54，66.21，125.24，127.7，128.23，128.48，128.78，128.91，130. 7，135.79，139.1，147.19，149.68，171.63，171.81． Ｂ．２−ベンズヒドリリデンアミノ−３−ピリジン−４−イル-２−ピリジン −４−イルメチル−プロピオン酸メチルエステル 反応物を再度−７０℃に冷却し、更なる０．３４４ｇ（１．７２ミリモル）の カリウムビス（トリメチルシリル）アミドを加え、反応物を−７０℃で更に３０ 分間攪拌した。透明な溶液を得た後、更に０．２１９ｇ（１．７２ミリモル）の 塩化４−ピコリルを加えた。次いで、反応物を室温に温め、更に１８時間攪拌し 、同容量の酢酸エチル／水（ＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏ）中で反応停止した。有機層を 分離し、水（１ｘ）、食塩水（１ｘ）で洗浄し、ＮａＳＯ4上で乾燥し、濾過し 、濃縮した。粗生成物を、１００％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で開始するシリカ ゲル上のクロマトグラフィーにかけて０．１３ｇ（２２％）のモノアルキル化生 成物を得た。カラム溶出液を、次いで、４：１の酢酸エチル／メタノール（Ｅｔ ＯＡｃ／ＭｅＯＨ）に切り替えて０．５２７ｇ（７０．５％）の標記化合物を黄 色泡状物質として得、これを酢酸エチル／ヘキサン（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）から 晶出した。 1H NMR(CDCl3): 3.11(s-3H)，3.25(s-4H)，6.79(d-2H)，7.11(d-4H)，7.27-7. 44(m-6H)，7.55(d-2H)，8.5(d-4H)．13C NMR (CDCl3): 44.05，51.11，69.69，125.87，127.72，127.84，128.02，128.44，12 8.59，130.42，136.14，140.27，145.61，149.32，167.16，172.73． 上記"Ａ"および"Ｂ"の標記化合物を、２回目の添加に単に１／２相当量のカリ ウムビス（トリメチルシリル）アミドおよび塩化４−ピコリル試薬を加えるとい う上記手法の変法を用いた方法によっても調製した。そこで、窒素（Ｎ2）雰囲 気下、８０ｍｌの乾燥ＴＨＦおよび３．９６ｇ（１９．９ミリモル）を合わせ、 攪拌して溶液にし、−７０℃に冷却した。ベンズヒドリリデンアミノ酢酸メチル （５．０２ｇ、１９．９ミリモル）を一度に加え、攪拌して溶液にし、温度を− ７０℃で３０分間維持し、この時点で２．５３ｇ（１９．９ミリモル）の塩化ピ コリルを加えた。反応物を室温に温め、２時間攪拌し、次いで、再度-７０℃に 冷却した。更に（２．０ｇ、１０ミリモル）加え、全固形物が溶解するまで反応 物を撹拌した。−７０℃で更に３０分後、更に１．２５ｇ（９．８ミリモル）の 塩化ピコリルを加え、反応物を室温に温め、更に１８時間攪拌した。上記の通り に仕上げを行い３．１７ｇのモノアルキル化生成物（４６％収率）および３．１ ２ｇのビスアルキル化生成物（４７．９％収率）を得た。 Ｃ．２−アミノ−３−ピリジン−４イル−２−ピリジン−４−イルメチル−プ ロピオン酸メチルエステル（トリスＨＣｌ塩） 一つ首丸底フラスコ内でジエチルエーテル（１０ｍｌ）およびビスピリジルメ チルグリシンイミン（０．５１ｇ、１．１７ミリモル）を合わせた。その結果で きた懸濁液を０℃に冷却し、１Ｎの塩酸（ＨＣｌ）（３．４ｍｌ）を加え、全材 料が溶解するまで反応物を０℃で攪拌し、この時点で室温に温め、更に１８時間 攪拌した。エーテル層を分離し、次いで、水性部分をエーテル（１ｘ）で再抽出 し、真空で濃縮して粗標記化合物を得た。メタノールを加え、その結果できた溶 液を真空で濃縮（２ｘ）して標記化合物を得、これをエーテルと共にこねて０． ４ｇ（８８．９％）のこのような化合物を淡黄色固形物として得た。 上記標記化合物の遊離塩基を以下の通りに調製した： ビスピリジルメチルグリシンイミントリＨＣｌ塩（１２．３ｇ、２８．３ミリ モル）をジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）（２２５ｍｌ）に懸濁し、０℃に冷却し た。１ＮのＨＣｌ（８９ｍｌ）を滴下し、全固形物が溶解するまで溶液を０℃で 撹拌し、 次いで、室温で一晩攪拌した。Ｅｔ2Ｏ層を分離し、水性抽出物を更なるＥｔ2Ｏ （１ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。水性部分のｐＨを固形重炭酸ナトリウム（Ｎａ ＨＣＯ3）で８超に調整し、この溶液を塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）で飽和させ 、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせ、ＮａＳＯ4上で 乾燥し、真空で濃縮して７．１２ｇ（９３．７％）の遊離塩基を固形物として得 た。 1H NMR(CDCl3): 1.57(幅広一重-2H)，2.77(d-2H)，3.24(d-2H)，3.61(s-3H)， 7.04(d-4H)，8.46(d-4H)．13C NMR(CDCl3): 45.56，52.17，62.56，125.12，144 .65，149.86，175.06． 同様の様式で２−アミノ−３−ピリジン−４イル−プロピオン酸メチルエステ ルビスＨＣｌ塩および相当する遊離塩基を調製した。 ビスＨＣｌ塩：1H NMR(D2O): 3.52-3.7(m-2H)，3.79(s-3H)，4.67-4.69(m-1H) ，8.06(d-2H)，8.77(d-2H)．13C NMR(D2O): 38.09，54.89，56.43，130.81，143 .87，159.17，171.48． 実施例２ ３−（ベンジル）−５−ピリジン−４−イルメチル− イミダゾリジン−２，４−ジオン Ａ．２−（３−（１−ベンジル−ウレイド）−３−ピリジン−４−イル−プロ ピオン酸 窒素（Ｎ2）雰囲気下、１０ｍｌの塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、０．１８ｇ （１ミリモル）のモノピリジルメチルメチルグリシナートおよび０．１３３ｇ（ １ミリモル）のベンジルイソシアナートを合わせた。反応物を室温で１８時間攪 拌した。ＴＬＣは、全ての出発物質が消費されたことを示した。粗反応混合物を 濃縮し、標記化合物をＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（酢酸エチル／ヘキサン）から晶出し た。 Ｂ．３−（ベンジル）−５−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２ ，４−ジオン 工程Ａの結果できた尿素を、１０ｍｌのＥｔＯＨおよび５−１０ｍｇのシアン 化カリウム（ＫＣＮ）と合わせ、環化が終了するまで還流加熱した（反応の進行 をＴＬＣにより監視した）。２時間後、反応物を冷まし、濃縮し、３５ｍｌのＥ ｔＯＡｃ／５ｍｌのＨ2Ｏに分配した。有機層を分離し、乾燥および濃縮して標 記化合物を 得、これをＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏから晶出して０．１３ｇ標記化合物を得た。 実施例３ ３−（１−アダマンチル）−５，５−ビス−ピリジン−４イルメチル− イミダゾリジン−２，４−ジオン Ａ．２−（３−（１−アダマンチル−ウレイド））−３−ピリジン−４−イル −２−ピリジン−４−イルメチル−プロピオン酸 窒素（Ｎ2）雰囲気下、０．３５４ｇ（２ミリモル）の１−アダマンチルイソ シアナート、０．２７１ｇ（１ミリモル）のビスピリジルメチル メチルグリシ ナートおよび１５ｍｌのエタノール（ＥｔＯＨ）を合わせ、その結果できた溶液 を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により測定しながら反応が終了するまで 還流した（６−８時間）。反応混合物を、次いで、冷まし、真空で濃縮し、生成 物をイソプロピルエーテルから晶出して０．３４ｇ（８１．７％）の標記化合物 を得た。 Ｂ．３−（１−アダマンチル）−５，５−ビス−ピリジン−４イルメチル−イ ミダゾリジン−２，４−ジオン その結果できた上記尿素０．２９ｇ（０．６５ミリモル）を、次いで、１５ｍ ｌのＥｔＯＨ、５−１０ｍｇのＫＣＮと合わせ、その結果できた溶液を、環化が 終了するまで（約２時間；環化の進行は、薄層クロマトグラフィーにより監視し た）還流した。反応混合物を冷まし、真空で濃縮し、粗生成物を５０ｍｌのＥｔ ＯＡｃ／５ｍｌのＭｅＯＨに溶解した。有機溶液をＨ2Ｏ（１ｘ５ｍｌ）、食塩 水（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物 を得、これを、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘと共にこねた後濾過することにより単離して ０．２３ｇ（８５．２％）の標記化合物を融点２８４．５−２８６℃の白色固形 物として得た。 尿素の単離が望ましくないと考えられる場合、ＫＣＮを加える前に全アミノ酸 エステルが消費されたならば、メチルグルシナートのヒダントインへの変換を、 １度の工程で行った。 Ｃ．３−（１−アダマンチル）−５，５−ビス−ピリジン−４イルメチル−イ ミダゾリジン−２，４−ジオンビスＨＣｌ塩 ５０ｍｌのＥｔＯＡｃ中の工程Ｅから得た上記ヒダントイン１．９１ｇ（４６ ミリモル）の急速に攪拌する懸濁液に、塩化水素（ＨＣｌ）ガスで飽和した２０ ｍｌ のＥｔＯＡｃを一度に加えた。懸濁液を１５分間攪拌し、同容量のＥｔ2Ｏを加 え、攪拌を１０分間継続し、次いで、白色固形物を、焼結したガラス漏斗を用い て濾過した。固形物をＥｔ2Ｏで十分洗浄し、Ｎ2下で乾燥して２．３１ｇの標記 化合物を得た。 1H NMR(D2O): 1.48-1.60(m-6H)，1.73(d-6H)，1.93(bs-3H)，3.5(d-2H)，3.67 (d-2H)，7.91(d-4H)，8.78(d-4H)． 13C NMR(D2O): 31.98，32.09，37.94，38.04，41.76，41.90，44.7，44,8，64 .21，66.8，131.84，144.29，157.92，160.31，177.8． 実施例４ ３−フェニル−５，５−ビス−ピリジン−４−イルメチル-２−チオキソ− イミダゾリジン−４−オン Ｎ2雰囲気下、０．５４２ｇ（２．０ミリモル）のビスピリジルメチル メチル グリシナート、２５ｍｌのＥｔＯＨ、および０．２６ｍｌ（２．２ミリモル）の フェニルイソチオシアナートを合わせ、その結果できた溶液を４８時間還流した 。反応物を、次いで、冷まし、濃縮し、生成物を、シリカゲル上のカラムクロマ トグラフィー（９５／５ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）を介して精製して０．６５２ｇ （８６．９％）の標記化合物を白色固形物として得た。 1H NMR(DMSO): 3.18(d-2H)，3.34(d-2H)，6.21-6.24(m-2H)，7.22(d-4H)，7.3 1-7.33(m-3H)，8.51(d-4H)，10.9(s-1H)． 13C NMR(DMSO): 41.03，69.09，125.29，127.56，128.79，132.32，142.88，1 49.48，173.63，180.91． 実施例５ ３−メチル-２−（２−アダマンチル）−スルファニル-５，５−ビス−ピリジン −４−イルメチル-３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン Ａ．３−（１−アダマンチル）−５，５−ビス−ピリジン−４−イルメチル− ２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン Ｎ2雰囲気下、ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）に１．０８４ｇ（４ミリモル）のビスピ リジルメチル メチルグリシナート４および過剰の１−アダマンチル イソチオシ アナート（１．５４ｇ、８ミリモル）を混合した。反応混合物を還流加熱し、１ ４４時間 攪拌した。反応混合物を冷まし、真空で濃縮し、粗生成物を、カラムクロマトグ ラフィー（シリカゲル、９：１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して０．５５ ７ｇ（３２．２％）の標記化合物を得、これを、酢酸エチル／ヘキサン（ＥｔＯ Ａｃ／Ｈｅｘ）から結晶固形物として単離した。 1H NMR(DMSO): 1.45(bs-6H)，1.86(bs-3H)，2.05(d-6H)，2.98(d-2H)，3.12(d -2H)，7.14(d-4H)，8.48(d-4H)，10.35(s-1H)． 13C NMR(DMSO): 28.88，35.21，38.65，41.14，61.71，66.54，125.11，142.7 4，149.11，175.8，182.46． Ｂ．３−（１−アダマンチル−２−メチル）−スルファニル-５，５−ビス− ピリジン−４−イルメチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン Ｎ2雰囲気下、５０ｍｌのアセトンに０．４３２ｇ（１ミリモル）のビスピリ ジルメチルＮ−１−アダマンチルチオヒダントイン、０．１３８ｇ（１ミリモル ）の炭酸カリウムおよび０．１４２ｇ（１ミリモル）の沃化メチルを混合し、反 応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、１００ｍｌの ＥｔＯＡｃ／１０ｍｌのＨ2Ｏに分配した。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ（４ｘ１０ｍ ｌ）、食塩水（１ｘ）で洗浄し、ＮａＳＯ4上で乾燥し、真空で濃縮した。粗生 成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：９２．５／７．２５ＥｔＯＡｃ ／ＭｅＯＨ）を介して精製し、イソプロピルエーテル／ヘキサン（ＩＰＥ／Ｈｅ ｘ）から晶出してＮ−１−アダマンチルイミダゾリノンを得た。 13C NMR(CDCl3): 15.28，29.48，35.6，39.55，42.7，60.35，74.38，125.4， 144.23，149.05，162.83，182.66． 実施例６ ３−メチル-５，５−ビス−ピリジン−４−イルメチル−２−チオキソ− イミダゾリジン−４−オン Ｎ2雰囲気下、１５ｍｌのＥｔＯＨに０．６５ｇ（２．４ミリモル）のビスピ リジルメチル メチルグリシナート４および１．５ｇ（２０．５ミリモル）のメ チルイソチオシアナートを混合し、反応混合物を７２時間加熱還流し、この時点 で１５ｍｇのＫＣＮを加え、反応物を更に６時間加熱した。反応混合物を、次い で、冷まし、シリカゲルカラムに直接移し、９：１のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出 し、ＥｔＯＡｃ ／Ｈｅｘとこねた後、０．７４ｇの標記化合物を融点２２５−２２７℃の淡黄褐 色の固形物として得た。 IH NMR(DMSO): 2.55(s-3H)，3.07(d-2H)，3.23(d-2H)，7.12(d-4H)，8.46(d-4 H)，10.61(s-1H)． 13C NMR(DMSO): 26.13，40.81，68.52，125，142.77，149.3，174.24，181.45 ． 実施例７ ３−メチル−２−（２−アダマンチル）−スルファニル−５，５−ビス−ピリジ ン−４−イルメチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン Ｎ2雰囲気下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８ｍｌ）に０．６２４ｇ（ ２ミリモル）の３−メチル−５，５−ビス−ピリジン−４−イルメチル−２−チ オキソ−イミダゾリジン−４−オン、０．２７６ｇ（２ミリモル）の炭酸カリウ ム（Ｋ2ＣＯ3）および０．４３ｇ（２ミリモル）の２−ブロモアダマンタンを混 合した。反応混合物を穏やかに還流加熱し、４８時間攪拌し、冷まし、次いで、 １２５ｍｌのＥｔＯＡｃおよび５０ｍｌのＨ2Ｏに分配した。有機抽出物をＨ2Ｏ （３ｘ２５ｍｌ）、食塩水（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過およ び濃縮し、９：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いシリカゲル上のクロマトグラフ ィーにかけて０．５２２ｇの標記化合物を得、これを、Ｅｔ2Ｏ／Ｈｅｘから晶 出した、融点１５６．５−１５８。 C26H30N4OSから算定した理論値：C，69.92; H，6.77; N，12.55。測定値：C， 70.04; H，6.43; N，12.50。 1H NMR(CDCl3): 1.62-1.97(m-15H)，2.49(s-3H)，3.03-3.12(m-4H)，4.25(s-1 H)，7.15(d-4H)，8.41(d-4H) 13C NMR(CDCl3): 25.87，26.96，27.26，32.89，33.48，37.32，38.48，42.2 ，52.51，75.43，125.31，144.3，149.17，161.47，181,51． 実施例８ １−アダマンタン−１−イル-３，３−ビス−ピリジン−４−イルメチル− ピロリジン−２，５−ジオン Ａ．ビスピリジルメチル ジエチルマロナート Ｎ2雰囲気下、５０ｍｌの無水ＥｔＯＨに１．５５ｇ（６７．４ミリモル）の 新た に削った金属ナトリウムを加えた。全金属ナトリウムが溶解するまで混合物を攪 拌した。次いで、１０．１ｍｌ（６７．４ミリモル）のジエチルマロナートを滴 下し、その結果できた溶液を１時間攪拌した。次いで、８．６ｇ（６７．４ミリ モル）の新たに調製した塩化４−ピコリルを３分間にわたって加えた。反応混合 物は、初めは淡緑色に変化し、次いで、塩化ナトリウム沈殿物を形成するにつれ 濁った。反応混合物を更に２時間攪拌し、次いで、３時間還流し、最後に室温で 一晩攪拌した。粗反応物を、５００ｍｌの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）および２５ ０ｍｌの水（Ｈ2Ｏ）中で反応停止し、水層を分離し、２００ｍｌの新たなＥｔ ＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｈ2Ｏ（３ｘ２５０ｍｌ）および食塩 水（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して１５．５ ｇの淡いピンク色の油状物質を得たところ、これのＮＭＲは、開始ジエチルマロ ナートならびにモノおよびビスアルキル化生成物の予想される混合物であること を示した。この混合物を、溶媒としてＥｔＯＡｃで開始するシリカゲル上のクロ マトグラフィーにより精製して７．１１ｇのモノアルキル化生成物を無色油状物 質として得、続いて４：１の酢酸エチル／メタノールで溶出して５．３７ｇの所 望のビスピリジルメチル ジエチルマロナートを淡黄色油状物質として得た。 1H NMR(CDCl3): 1.12(t-3H)，3.16(s-4H)，4.1(q-4H)，7.05(d-4H)，8.49(d-4 H)． 13C NMR(CDCl3): 13.82，38.99，59.04，61.81，125.25，145.08，149.72，16 9.97. モノアルキル化物質は、容易に所望のビスアルキル化物質に再循環することが できる。塩化４−ピコリル遊離塩基を以下の手法を用い新たに調製した：塩化４ −ピコリルＨＣｌをＨ2Ｏに溶解し、同容量のＣＨ2Ｃｌ2を加え、十分な濃水酸 化アンモニウム（ＮＨ4ＯＨ）を加えてｐＨを１０超に上げた。ＣＨ2Ｃｌ2層を 、次いで、分離し、ＣＨ2Ｃｌ2層が透明にきらめくまで撹拌しながらＮａ2ＳＯ4 上で乾燥した。有機抽出物を濾過し、真空で濃縮し、恒量に達するまでポンプで 高真空にし、直接用いた。 Ｂ．ビスピリジルメチルマロン酸、ジ−ナトリウム塩 １２５ｍｌのＨ2Ｏ中の４．０ｇ（１００ミリモル）のＮａＯＨの溶液に、１ ００ ｍｌのＴＨＦおよび２５ｍｌのメタノール（ＭｅＯＨ）中の１３．０ｇ（３８ミ リモル）のビスピリジルメチルジエチルマロナートの溶液を加えた。その結果で きた溶液を室温で４８時間攪拌し、次いで、真空で濃縮して油状固形物を得、こ れを、エタノール（ＥｔＯＨ）（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。その結果できた 白色固形物を３５０ｍｌのＥｔＯＨで７２時間スラリー状にし、濾過し、初めに ＥｔＯＨで、次いでジエチルエーテルで十分洗浄した。生成物を、最後にＮ2下 で乾燥して８．６ｇ（６９．４％）の所望の生成物を得た。 Ｃ．メチル−３−ピリジン−４−イル-２−ピリジン−４−イルメチル−プロ ピオン酸 ０℃の冷ＭｅＯＨ４０ｍｌに５ｍｌのアセチルクロリドを徐々に加え、その結 果できた溶液を５分間攪拌した。次いで、２．２ｇ（６．６ミリモル）のビスピ リジルメチルマロン酸ジ−ナトリウム塩を加え、反応混合物を１８時間還流加熱 した。反応混合物を、次いで、冷まし、真空で濃縮し、残分を２０ｍｌのＨ2Ｏ に溶解し、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）で塩基性にした。溶液を、次いで 、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）で飽和し、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ２０ｍｌ）で抽出し た。抽出物を乾燥し、真空で濃縮して、そのまま用いるのに十分良好であるか又 は真空蒸留を介して更に精製することのできる１．２２ｇの標記化合物を粘稠な 油状物質として得た。 1H NMR(CDCl3): 2.71-2.79(m-2H)，2.89-3.02(m-3H)，3.47(s-3H)，7.03(d-4H )，8.46(d-4H)． 13C NMR(CDCl3): 37.38，47.48，51.81，124.12，147.43，150.04，174.02． Ｄ．Ｎ−アダマンタン−１−イル−２−ブロモ−アセトアミド 窒素雰囲気下、１−アダマンタンアミン（４．４４５ｇ、２９．３９ミリモル ）およびトリエチルアミン（４．９２ｍｌ、３５．２７ミリモル）を含有する０ ℃の無水トルエン溶液（２５ｍｌ）に、攪拌しながらブロモアセチルブロミド（ １０ｍｌのトルエン中の２．５６ｍｌ、２９．３９ミリモル）溶液を滴下した。 溶液を室温に温め２．５時間攪拌した。トリエチルアミン（ＴＥＡ）塩を濾過し 、トルエンで洗浄した。濾液を１ＭのＨＣｌおよび食塩水で抽出し、乾燥し（Ｎ ａ2ＳＯ4）、真空で濃縮して５．７４ｇ（７１％）の標記化合物を淡褐色固形物 として得、これを、エーテル／ヘキサンから晶出した。 Ｅ．１−アダマンタン−１−イル−３，３−ビス−ピリジン−４−イルメチル −ピロリジン−２，５−ジオン 窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（金属ナトリウムから蒸留した１．１３ ｍｌ、８．０３２ミリモル）を含有する−７８℃の蒸留ＴＨＦ溶液（３０ｍｌ） に、ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）（８．０３２ミリモル）を加えた。溶液を、約 −２５℃に温め、−７８℃に再冷却し、１時間攪拌した。リチウムジイソプロピ ルアミド（ＬＤＡ）溶液を、−７８℃のＴＨＦ（３０ｍｌ）中の３−ピリジン− ４−イル−２−ピリジン−４−イルメチル−プロピオン酸エチルエステル（２． ０５６ｇ、８．０３２ミリモル）を入れた分液フラスコに（カニューレを介して ）加えた。赤色混合物を約−２５℃に温め、−７８℃に再冷却し、１時間攪拌し た。このリチウムエノラート溶液に、−７８℃のＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ−ア ダマンタン−１−イル−２−ブロモ−アセトアミド（２．１８６ｇ、８．０３２ ミリモル）溶液を（カニューレを介して）加えた。混合物を−７８℃で１６時間 保ち、室温に温め、更に２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで反応停止し、同 容量のＨ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空で褐色油状物 質に濃縮した。粗混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（１：１ アセトン：ヘキサン）４７５ｍｇ（１４％）の標記化合物を白色固形物として得 、これをイソプロピルエーテルから再晶出した、融点１３７−１３８．５℃。 1H NMR(CDCl3): 1.59-1.61(m，7H)，2.00-2.02(m，8H)，2.40(s，2H)，2.67(d ，2H)，3.23(d，2H)，7.06(m，4H)，8.51(m，4H)ppm． 13C NMR(CDCl3): 29.67，36.05，36.24，39.10，43.25，47.96，61.77，125.4 6，144.29，150.26，175.45，181.26 ppm． C26H29N3O2から算定した理論値：C，75.15; H，7.03; N，10.11．測定値：C， 75.22; H，7.32; N，9.89． 実施例９ Ｎ−アダマンタン−１−イル−４−ヒドロキシ−２，２−ビス−ピリジン− ４−イルメチル−ブチルアミド Ｎ2雰囲気下、１−アダマンタン−１−イル−３，３−ビス−ピリジン−４− イルメチル−ピロリジン−２，５−ジオン（０．５ｇ、１．２ミリモル）および ２０ｍ ｌのイソプロピルアルコールを合わせた。この溶液に大過剰の水素化硼素ナトリ ウム（１．０ｇ、２６．３ミリモル）を加え、懸濁液を１１日間攪拌した。反応 物をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏの２：１の混合物中で反応停止させ、有機層を分離し、 水層を抽出し（１ｘＥｔＯＡｃ）、次いで、有機層を合わせ、４ｘ２５ｍｌのＨ2 Ｏ、１ｘの食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過および濃縮して生成 物の混合物を含有する０．３５ｇのゴム状物質を得た。この混合物をシリカゲル カラム上に置き、８５：１５のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いて溶出して初めに更 なる精製（シリカゲルクロマトグラフィー、９５：５のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ） を必要とし最終的収率３８ｍｇ、７．５％の透明な物質に帰する６２ｍｇの少量 のアルコール生成物および、０．２２ｇ（４３．５％）の標記化合物を更なる精 製を必要としない白色固形物として得た。 1H NMR(CDCl3): 1.55-1.6(m-8H)，2.0(s-3H)，2.65(d-2H)，3.22(d-2H)，3.87 (t-2H)，5.93(s-1H)，7.12(d-4H)，および8.37(d-4H) 13C NMR(CDCl3)29.32，34.34，36.21，41.3，42.8，50.65，52.51，57.86，12 5.82，146.63，149.26，172.55． 実施例１０ １−アダマンタン−１−イル３，３−ビス−ピリジン−４−イルメチル− ピロリジン−２−オン Ｎ2雰囲気下、５ｍｌのＴＨＦ中でＮ−アダマンタン−１−イル−４−ヒドロ キシ−２，２−ビス−ピリジン−４−イルメチル−ブチルアミド（５０ｍｇ、０ ．２４ミリモル）、トリフェニルホスフィン（６３ｍｇ、０．２４ミリモル）お よびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０４７ｍｌ ０．２４ミリモ ル）を混合し、その結果できた溶液を１８時間撹拌した。反応混合物を、次いで 、シリカゲルカラム上に直接置き、８５：１５混合のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶 出して、順次イソプロピルエーテル／ヘキサンから結晶させて所望の生成物を融 点１６３．５−１６５℃の白色固形物として得ることのできる４６ｍｇの生成物 をゴム状物質として得た。 1H NMR(CDCl3)：1.67(s-6H)，1.9-1.93(m-8H)，2.05(s-3H)，2.69 (d-2H)，3.1(d-2H)，3.42(t-2H)，7.18(d-4H),および8.49(d-4H)． 13C NMR(CDCl3): 29.99，36.86，43.0，44.73，49.23，54.51，66.18，126.07 ，146.63，149.65，160.45． 実施例１１ ３−アダマンタン−１−イル５，５−ビス−フラン−３−イルメチル−１−メチ ル−イミダゾリジン−２，４−ジオン Ｎ2雰囲気下、２ｍｌの乾燥ＴＨＦに３−アダマンタン−１−イル５，５−ビ ス−フラン−３−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（０．１００ｇ 、０．２５ミリモル）を合わせた。この溶液に水素化ナトリウム（１１．１ｍｇ 、０．２８ミリモル）の６０％分散液を加え、懸濁液を１．５時間攪拌した。こ の反応混合物に、次いで、沃化メチル（３２μｌ、０．５０８ミリモル）を加え 、反応混合物を３０分間攪拌し、水で反応停止し、２ｘ３０ｍｌの塩化メチレン （ＣＨ2Ｃｌ2）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、 真空で濃縮して０．１０３ｇの標記化合物を得た。 1H NMR(CDCl3): 1.23-2.10(m-15H)，2.84(d，J=12.5Hz-2H)，2.88(s-3H)，2.9 6(d，J=12.2Hz-2H)，6.15(s-2H)，7.19(s-2H)，7.30(s-2H)． 13C NMR(CDCl3): 24.73，29.59，30.06，36.08，39.45，67.34，111.18，117. 47，140.77，143.08，156.2，175.21． 実施例１２ １−アダマンタン−１−イル−３−（フラン−３−イルメチル）−３−（ピリジ ン−４−イルメチル）−ピロリジン−２，５−ジオン Ａ．３−フラン−３−イル−２−ピリジン−４−イルメチルプロピオン酸エチ ルエステル 窒素雰囲気下、ジエチル−２−フラニルメチル−２−ピリジルメチルマロナー ト（５．８０ｇ、１７．５ミリモル）（ジエチルピリジルメチルマロナートおよ び３−ブロモメチルフランの標準アルキル化により調製した）および、３１５μ ｌのＨ2Ｏを含有するジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１０ｍｌ）中の塩化 リチウム （１．４８ｇ、３５．０ミリモル）を混合した。混合物を２時間還流加熱した。 反応物を冷まし、ＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで反応停止し、有機層を分離し、Ｈ2Ｏ（３ ｘ）、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残分 を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（１：１のヘキサン：ＥｔＯＡ ｃ）標記化合物と出発マロン酸塩との４：１の混合物を得た。 Ｂ．１−アダマンタン−１−イル−３−（フラン−３−イルメチル）−３−（ ピリジン−４−イルメチル）−ピロリジン−２，５−ジオン 窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（２．７２ｍｌ、６．７９ミリモル）お よび無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）を混合し、溶液を−７８℃に冷却した。２．５Ｍの ブチルリチウム（２．７２ｍｌ、６．７９ミリモル）を加え、溶液を約−２５℃ に温め、次いで、−７８℃に再冷却し、１時間攪拌した。３−フラン−３−イル −２−ピリジン−４−イルメチル プロピオン酸エチルエステル（２．２０ｇ（ ８０％純粋）、６．７９ミリモル）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）を滴下し、溶液を− ７８℃で１時間攪拌した。この溶液に、−７８℃で１．８５ｇ（６．７９ミリモ ル）のＮ−アダマンチル−１−イル−２−ブロモ−アセトアミドを加え、混合物 を−７８℃で１６時間保ち、次いで、室温に３時間温めた。シリカゲルクロマト グラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）後の標準反応仕上げにより３００ ｍｇの標記化合物を得た。 1H NMR(CDCl3): 1.20-2.20(m-13H)，2.38(m-2H)，2.78(dd-2H)，2.92(dd-2H) ，6.19(s-1H)，7.02(d-2H)，7.20(d-1H)，7.29(s-1H)，8.45(d-2H)． 下記表に示す実施例１３−１２６の化合物も、この応用で述べた方法により調 製した。表において、以下の省略記号：Ｂｎ＝ベンジル、ＮＡＰＴＨ＝ナフチル 、ＡＤＭ＝アダマンチル、ＦＵＲ＝フリル、５−ＨＴ＝セロトニン、ＤＡ＝ドー パミン、ＡＣｈ＝アセチルコリン、ＰＹＲ＝ピリジニル、Ｍｅ＝メチル、ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン、ｃＰｒ＝シクロプロピル、Ｅｔ＝エチル、Ｐｈ＝フェニ ル、ｉＰｒ＝イソプロピル、ｃ−ｈｅｘ＝シクロヘキサン、およびｃ−ｏｃｔ＝ シクロオクタンを用いる。 実施例１２７ Ｎ−アダマンタン−１−イル−２，２−ビス−ピリジン−４−イルメチル− マロナミン酸メチルエステル ドライアイス／アセトン浴で冷却したテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中の ３−ピリジン−４−イル−２−ピリジン−４−イルメチル−プロピオン酸メチル エステル（２４．４４ｇ、９５ミリモル）の攪拌溶液に、リチウムジイソプロピ ルアミド（シクロヘキサン中の１．５Ｍ溶液７０ｍｌ、１０５ミリモルのリチウ ム ジイソプロピルアミド）を１５分にわたって滴下した。２０分間攪拌後、溶 液の温度を−４０℃に上げた。−４０℃で３０分攪拌後、テトラヒドロフラン（ １００ｍｌ）中のイソシアン酸アダマンチル（１６．９２ｇ、９５ミリモル）溶 液を１０分にわたって滴下した。１５分攪拌後、冷却浴を取り除き、次いで、反 応液を室温で３時間攪拌した。反応液を、次いで、氷水浴中で冷却し、氷酢酸（ １４ｍｌ）を１０分にわたって滴下した。室温で２０分間攪拌後、溶媒を真空で 除去し、残分を水／塩化メチレン（それぞれ３００ｍｌ）中に抽出した。水相を 、２００ｍｌずつの新たな塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を 乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、真空で油状物質（４９．６ｇ）に濃縮した。 全試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメッシュ ；初めにアセトン／ヘキサン＝容量で３：７、アセトン濃度を増加していき、最 後にアセトン／ヘキサン＝容量で１：１を用いて溶出）により、油状固形物（１ ６．１９ｇ）を得、これを、初めに酢酸エチル／ヘキサン＝容量で５：９５、次 いで純粋なヘキサンと共にこねて標記生成物（１４．９２ｇ）を無色の無定形固 形物として得た。 13C NMR(CDCl3): 173.66，166.69，149.77，145.05，124.68，59.62，52.29， 52.20，43.51，41.12，36.20，29.25． 実施例１２８ Ｎ−アダマンタン−１−イル−２−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−４−イル −２−ピリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド メタノール（１７５ｍｌ）中のＮ−アダマンタン−１−イル−２，２−ビス− ピリジン−４−イルメチル−マロナミン酸メチルエステル（１４．９２ｇ、３４ ミリ モル）の十分に攪拌している溶液に、水素化硼素ナトリウム（６．５０ｇ、１７ ２ミリモル）を１時間にわたって少しずつ加えた（室温）。室温で１８時間攪拌 後、溶媒を真空で除去し、残分を水性重炭酸ナトリウム／クロロホルム（それぞ れ３００ｍｌ）で抽出した。水層を、次いで、同容量のクロロホルムで３回抽出 した。合わせた有機抽出物を、真空で油状物質（１３．５５ｇ）に濃縮した。全 試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメッシュ；メ タノール／クロロホルム＝容量で４：９６を用いて溶出）により、（遊離塩基の ）標記化合物を油状物質（７．９ｇ）として得た。 13C NMR(CDCl3): 172.62，149.17，146.78，126.00，62.39，51.98，51.40，4 1.49，40.21，36.32，29.39． 実施例１２９ Ｎ−アダマンタン−１−イル−２−メトキシメチル−３−ピリジン−４−イル− ２−ピリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド 無水テトラヒドロフラン（０．５０ｍｌ）中のＮ−アダマンタン−１−イル− ２−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−４−イル−２−ピリジン−４−イルメチ ル−プロピオンアミド（４０ｍｇ、０．１ミリモル）の十分に攪拌している懸濁 液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液を７．８ｍｇ；０．２ミリモルの水 素化ナトリウム）を加えた。室温で３０分間攪拌後、沃化メチル（１２．５μｌ 、０．２ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌後、反応物を、水／塩化メチレ ン（それぞれ１０ｍｌ）の添加により反応停止した。混合物を、次いで、１０ｍ ｌずつの塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（無水硫酸 ナトリウム）、真空で油状物質（６０ｍｇ）に濃縮した。全試料のフラッシュク ロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメッシュ；メタノール／酢酸エチ ル＝容量で１：９を用いて溶出）により、標記化合物（遊離塩基）を無定形固形 物（１６ｍｇ）として得た。 13C NMR(CDCl3): 172.03，149.60，146.11，125.77，72.32，58.61，51.83，5 1.11，41.44，40.29，36.32，29.38． 実施例１３０ Ｎ−アダマンタン−１−イル−２−エトキシメチル−３−ピリジン−４−イル− ２ −ピリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド 無水テトラヒドロフラン（０．５０ｍｌ）中のＮ−アダマンタン−１−イル− ２−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−４−イル−２−ピリジン−４−イルメチ ル−プロピオンアミド（４０ｍｇ、０．１ミリモル）の十分に攪拌している懸濁 液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液を７．８ｍｇ；０．２ミリモルの水 素化ナトリウム）を加えた。室温で１５分間撹拌後、沃化エチル（１５．８μｌ 、０．２０ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌後、反応物を、希釈水性重炭 酸ナトリウム／塩化メチレン（それぞれ１０ｍｌ）の添加により反応停止した。 混合物を、次いで、１０ｍｌずつの塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機 抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、真空で油状物質（５４ｍｇ）に濃縮し た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメッシュ；メタ ノール／酢酸エチル＝容量で１：９を用いて溶出）により、標記化合物（遊離塩 基）（１９ｍｇ）を無定形固形物として得た。 13C NMR(CDCl3): 172.23，171.12，149.55，146.22，125.80，70.58，66.74， 51.80，50.93，41.44，40.42，36.33，29.38，15.15． 実施例１３１ Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−２，２−ビス−ピリジン−４− イルメチル−ブチルアミド ５℃に冷却したＮ−アダマンタン−１−イル−２，２−ビス−ピリジン−４− イルメチル−マロナミン酸メチルエステル（７５０ｍｇ、１．６８ミリモル）溶 液に、臭化第一銅（１０．０ｍｇ）およびジエチルエーテル中の３．０Ｍのメチ ルマグネシウムブロミド（１．６７ｍｌ、５．０３ミリモルのメチルマグネシウ ムブロミド）溶液を加えた。室温で１８時間攪拌後、２回目のジエチルエーテル 中のメチルマグネシウムブロミド３．０Ｍを１．６７ｍｌ加えた。その３時間後 、最後の１．６７ｍｌの３．０Ｍのメチルマグネシウムブロミドを加えた。室温 で更に１８時間攪拌後、反応物を、２５０μｌの濃硫酸を含有する１５ｍｌの氷 水の添加により反応停止した。次いで、混合物を、５０ｍｌずつの塩化メチレン で３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、真空で油状 物質（５２０ｍｇ）に濃縮した。全試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリ カゲル、４０ミクロンメ ッシュ；メタノール／塩化メチレン＝容量で４：９６を用いて溶出）により、標 記化合物（遊離塩基）を無色油状物質（２３６ｍｇ）として得た 13C NMR(CDCl3): 209.13，167.60，149.88，144.90，124.62，63.64，52.50， 41.17，40.50，36.18，29.28，27.57． 実施例１３２ Ｎ−アダマンタン−１−イル−２−ホルミル−３−ピリジン−４−イル−２− ピリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド 塩化メチレン（４．５ｍｌ）中の塩化オキサリル（１６３μｌ、１．９１ミリ モル）のドライアイス／アセトン浴冷却した十分な攪拌溶液に、−５５℃未満の 温度を維持しながら、塩化メチレン（２．２５ｍｌ）中のジメチルスルホキシド （２５９μｌ、３．６ミリモル）溶液を滴下した。反応物をこの温度で５分間攪 拌した後、塩化メチレン（２．２５ｍｌ）中のＮ−アダマンタン−１−イル−２ −ヒドロキシメチル−３−ピリジン−４−イル−２−ピリジン−４−イルメチル −プロピオン−アミド（７００ｍｇ、１．７３ミリモル）を加え、反応物を３０ 分間攪拌した。トリエチルアミン（１．２０ｍｌ、８．６５ミリモル）を加え、 冷浴を取り除く前に、反応物を５分間攪拌した。室温で２０分間攪拌後、反応物 を、水／塩化メチレン（それぞれ４０ｍｌ）の添加により反応停止した。次いで 、混合物を、４０ｍｌずつの塩化メチレンで３回抽出した。合わせた抽出物を乾 燥し（無水硫酸ナトリウム）、真空で濃縮して黄色油状物質（１．１４ｇ）を得 た。全試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメッシ ュ；初めにメタノール／塩化メチレン＝容量で３：９７、溶出中のメタノール濃 度を増加していき、最後にメタノール／塩化メチレン＝容量で１：９を用いて溶 出）により、標記化合物（４７５ｍｇ）を油状物質として得た。 1H NMR(CDCl3):1.44-1.74(m，12H)，1.84-2.10(m，3H)，2.97(d，1H)，3.46(d ，1H)，6.90(幅広s，1H)，6.98(d，4H)，8.42(d，4H)，9.65(s，1H)． 実施例１３３ ラセミ体の３−ヒドロキシ−２，２−ビス−ピリジン−４−イルメチル− ペンタン酸アダマンタン−１−イルアミド ジエチルエーテル（０．２５ｍｌ）中のＮ−アダマンタン−１−イル−２−ホ ルミル−３−ピリジン−４−イル−２−ピリジン−４−イルメチル−プロピオン アミド（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）の氷浴冷却溶液／懸濁液に、臭化第一銅 （２ｍｇ）および、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍのエチルマグネシウムブロ ミド（３００μｌ、３．０ミリモルのエチルマグネシウムブロミド）溶液を加え た。次いで、混合物を５℃で１０分間、室温で２時間攪拌した。同量の２回目の グリニャール試薬（エチルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン１．０Ｍ を３００μｌ）を加え、反応物を、２０μｌの濃硫酸を含有する２０ｍｌの氷水 で反応停止する前に、室温で１８時間攪拌した。重炭酸ナトリウムを添加するこ とによりｐＨを８．０に調整した。混合物を、次いで、塩化メチレン２０ｍｌず つで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、真空 で油状物質（１００ｍｇ）に濃縮した。全試料のフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル、４０ミクロンメッシュ；初めにメタノール／塩化メチレン＝容量 で４：９６、溶出中のメタノール濃度を増加していき、最後に容量で１：９のメ タノール／塩化メチレンを用いて溶出）により、標記化合物（遊離塩基）（５ｍ ｇ）を油状物質として得た。 1H NMR(CDCl3)δ1.00(t，3H)，1.40-2.20(m，2H)，1.70(m，6H)，2.00(m，6H) ，2.10(m，3H)，2.56(d，1H)，2.90-3.05(m，2H)，3.08(s，2H)，3.30-3.45(m， 1H)，6.60(幅広s，1H)，7.10(d，2H），7.16(d，2H)，8.50(d，4H)． 実施例１３４ Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−ヒドロキシ−２，２−ビス−ピリジン−４− イルメチル−ブチルアミド 前述の実施例の方法により、５０ｍｇ（０．１２ミリモル）のＮ−アダマンタ ン−１−イル−２−ホルミル−３−ピリジン−４−イル−２−ピリジン−４−イ ルメチル−プロピオンアミドを、標記化合物（遊離塩基）（９ｍｇ）に変換し、 油状物質として単離した。 1H NMR(CDCl3)δ1.36(d，3H)，1.70(m，6H)，2.00(m，5H)，2.10(m，4H)，2.8 0-3.25(m，5H)，3.82(m，1H)，6.80(幅広s，1H)，7.18(m，4H)，8.55(m，4H) 実施例１３５ １−アダマンタン−１−イル−３，３−ビス−ピリジン−４−イルメチル− アゼチジン−２，４−ジオン 無水テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中のＮ−アダマンタン−１−イル−２ ，２−ビス−ピリジン−４−イルメチル−マロナミン酸メチルエステル（１００ ｍｇ、０．２３ミリモル）溶液に、トルエン／テトラヒドロフラン中のメチルマ グネシウムブロミド（Aldrich Chemical Co.,３３０μｌ、０．４６ミリモルの メチルマグネシウムブロミド）の１．４Ｍ溶液および臭化第一銅（１．６ｍｇ） を加えた。反応物を５０℃で６時間加熱し、次いで、２００μｌの濃硫酸を含有 する氷水１５ｍｌの添加により反応停止した。次いで、水性重炭酸ナトリウムを 用いて混合物のｐＨを８．０に調整した。２つの塩化メチレン抽出物１５ｍｌを 合わせ、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、真空で油状物質（１０４ｍｇ）に濃縮 した。全試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメッ シュ；メタノール／塩化メチレン＝容量で４：９６を用いて溶出）により、標記 化合物（２０ｍｇ）を油状物質として得た。 13C NMR(CDCl3)δ170.75，149.54，144.06，125.24，71.18，57.84，39.40，3 6.66，35.44，28.52． 実施例１３６ Ｎ−（１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）− マロナミン酸メチルエステル 塩化メチレン中のＲ−（＋）−ボルニルアミン（Aldrich Chemical Co.,０． ５０ｇ、３．３０ミリモル）およびトリエチルアミン（０．４５ｍｌ、３．３０ ミリモル）の十分に撹拌している氷浴冷却溶液に、メチルマロニルクロリド（Al drich Chemical Co.,０．３５ｍｌ、３．３０ミリモル）を滴下した。反応物を 徐々に室温に温め、その温度で１８時間攪拌した。１５ｍｌの飽和水性重炭酸塩 の慎重な添加により反応停止した後、混合物を、同容量の塩化メチレンで抽出し た。有機抽出物を、次いで、同容量の水で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム ）、真空で濃縮して標記化合物（０．９５ｇ）を黄色油状物質として得た。 実施例１３７ ３−ピリジン−４−イル−２−ピリジン−４−イルメチル−２−（１，７，７− トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）− プロピオン酸メチルエステル メタノール（７ｍｌ）中のＮ−（１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２ ．１］ヘプト−２−イル）−マロナミン酸メチルエステル（０．９５ｇ、３．７ ミリモル）の溶液に、ナトリウムメトキシド（０．２０ｇ、３．７ミリモル）を 加え、混合物を室温で１時間攪拌した。塩化４−ピコリル（０．５３ｇ、塩化４ −ピコリル塩酸塩から新たに遊離した遊離塩基４．１ミリモル；Aldrich Chemic al Co.）を加え、次いで、反応物を室温で１８時間攪拌した。酢酸エチルおよび 水（それぞれ１５ｍｌ）を加え、混合物を十分振蕩した。分離した水性抽出物を 、次いで、同容量の新たな酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し （無水硫酸ナトリウム）、真空でオレンジ色の油状物質（１．１６ｇ）に濃縮し た。全試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメッシ ュ；初めに酢酸エチル、次いで、それぞれ容量で１：４までの比率のメタノール ／酢酸エチルを用いて溶出）により、標記化合物（１２ｍｇ）を油状物質として 得た。 実施例１３８ ２−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−４−イル−２−ピリジン−４−メチル− Ｎ−（１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル ）−プロピオンアミド（Ｒ−（＋）ボルニルアミンから誘導） メタノール（０．５ｍｌ）中の３−ピリジン−４−イル−２−ピリジン−４− イルメチル−２−（１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト− ２−カルバモイル）プロピオン酸メチルエステル（１２ｍｇ、０．０２７ミリモ ル）の溶液に、水素化硼素ナトリウム（５ｍｇ、０．１３ミリモル）を加え、反 応物を室温で１８時間攪拌した。更なる８ｍｇ（０．２１ミリモル）の水素化硼 素ナトリウムを加え、最後の８ｍｇの水素化硼素ナトリウムを加える前に反応物 を更に１８時間攪拌した。最後の１８時間の攪拌後、反応物を、水／塩化メチレ ン（それぞれ１０ｍｌ）を加えることにより反応停止した。混合物を、５ｍｌず つの塩化メチレンで４回抽出し、これを合わせ、同容量の水で抽出し、乾燥し（ 無水硫酸ナトリウム）、真空で濃縮して１１ｍｇの残分を得た。フラッシュクロ マトグラフィー（シ リカゲル、４０ミクロンメッシュ；初めにメタノール／塩化メチレン＝容量で４ ：９６、溶出中のメタノール濃度を増加していき最後にそれぞれ１：１０を用い て溶出）により、標記化合物（６ｍｇ）を無色油状物質として得た。 実施例１３９ １−アダマンタン−１−イル−３−ピリジン−４−イルメチル−３−ピリミジ ン−４−イルメチル−ピロリジン−２，５−ジオン、二塩酸塩 Ａ．ピリジン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルメチルジエチルマロナ ート 無水エタノール（ＥｔＯＨ）（１３ｍｌ）にナトリウム（０．２５３ｇ、１１ ．０ミリモル）を加え、室温で溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＥｔＯＨ（８ｍ ｌ）中のピリジン−４−イルメチルジエチルマロナート（実施例８Ａで述べた通 りに調製）（２．６０ｇ、１０．３ミリモル）溶液を滴下した。５０分後、４− クロロメチルピリミジン（１．４６ｇ、１１．４ミリモル）を加え、その結果で きた混合物を室温で一晩（１６時間）攪拌した。混合物を濃縮し、残分をＥｔＯ ＡｃおよびＨ2Ｏに分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に よる精製により、標記生成物（２．５５ｇ、７２％）を透明な油状物質として得 た。 1H NMR(CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.64(d，1H，J=5.3Hz)，8.39(d，2H，J=6.1Hz) ，7.41(d，1H，J=5.2Hz)，7.18(d，2H，J=6.1Hz)，4.82(s，2H)，4.16(q，2H，J =7.1Hz)，3.34(d，2H，J=13.2Hz)，1.13(t，3H，J=7.1H)． CIMS m/e(相対強度)344([M＋1]+，100)． Ｂ．３−ピリジン−４−イル−３−ピリミジン−４−イルメチルプロパン酸、 メチルエステル ． １：１のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ）中の工程Ａで得たジエステル（１．２ ５ｇ、３．６４ミリモル）およびＮａＯＨ（０．４４ｇ、１０．９２ミリモル） の混合物を、６５℃で一晩（１６時間）加熱した。混合物を５ｍｌの容量に濃縮 し、更なるＨ2Ｏ（２ｍｌ）続いて濃ＨＣｌ（０．６６ｍｌ）を加えた。ＣＯ2の 発生が止む（３０分）まで混合物を室温で攪拌した。反応物を濃縮し、ＭｅＯＨ （４０ｍｌ） 中の３％ＨＣｌ溶液を残分に加えた。その結果できた混合物を３時間還流加熱し た。混合物を濃縮し、残分をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃから５ ％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）により精製して標記化合物（０．６２４ｇ、６６％） を黄色油状物質として得た。 1H-NMR(D2O)δ 8.96(s，1H)，8.61(d，1H，J=5.3Hz)，8.37(d，2H，J=6.2Hz) ，7.42(d，1H，J=5.3Hz)，7.25(d，2H，J=6.2Hz)，3.56(s，3H)，3.33-3.46(m， 1H)，2.91-3.18(m，4H)． CIMS m/e（相対強度）258([M＋1]+，100)． Ｃ．１−アダマンタン−１−イル−３−ピリジン−４−イルメチル−３−ピリ ミジン−４−イルメチル−ピロリジン−２，５−ジオン、二塩酸塩 ＴＨＦ（５ｍｌ）中の工程Ｂで得たエステル（０．３０ｇ、１．１７ミリモル ）の冷却（−７８℃）溶液に、新たに調製したＩＭのＬＤＡ（１．２９ｍｌ、１ ．２９ミリモル）を加えた。３０分後、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中のＮ−アダマン タン−１−イル−２−ブロモアセトアミド（実施例８Ｄで述べた通りに調製）（ ０．３２ｇ、１．１７ミリモル）の溶液を加え、反応物を室温で一晩（１６時間 ）攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏに分配し、分離した水層をＥｔＯ Ａｃ（２ｘ）で再抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残分を、フラッシュクロマトグラフィー（４０→ ７０％アセトン−ヘキサン）および調製用ＨＰＬＣ（Dynamax-60 AC18；流速＝ ２３ｍｌ／分；溶媒A：５０ｍＭのＮＨ4ＯＡｃ ｐＨ４．５５；溶媒Ｂ＝ＣＨ3Ｃ Ｎ；勾配：１０→６０％Ｂ ４５分にわたって）により精製して遊離塩基の標記 化合物（０．０３１ｇ、６．４％）を透明な油状物質として得た。Ｅｔ2Ｏ中の 遊離塩基溶液へのエーテル性ＨＣｌの添加および濃縮後、二塩酸塩（０．０２４ ｇ、６６％）をオフホワイトの固形物として得た。 融点１３４℃（ゴム状物質） 1H-NMR（DMSO-d 6）δ9.03(s，1H)，8.88(d，2H，J=6.4Hz)，8.72(d，1H，J=5. 1Hz)，7.94(d，2H，J=6.4Hz)，7.41(d，1H，J=5.1Hz)，3.19-3.32(m，3H)，3.04 (d，1H，J=14.9Hz)，2.67(s，2H)，2.08(s，6H)，1.99(br s，3H)，1.59(s，6H) ． CIMS m/e（相対強度）417([M＋1]+，100)． C25H28N4O2から算定したFABHRMS：416.2302．測定値：416.2242． 実施例１４０ ３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル −２−ピリミジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル、二塩酸塩． Ａ．３−Ｎ−アダマンタン−１−イル-３−オキソ−プロパン酸、エチルエス テル ． ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｌ）中の１−アダマンタンアミン（２０．０ｇ、０．１ ３２モル）およびトリエチルアミン（２０．３７ｍｌ、０．１４６モル）の冷却 （０℃）溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中のエチルマロニルクロリド（１０． ７ｍｌ、０．１３２モル）溶液を滴下した。添加終了後、混合物を室温で３０分 間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾 過し、濃縮して粗標記化合物（３３．８４ｇ、９２％）をオフホワイトの固形物 として得た。 融点98 - 100℃ 1H-NMR（CDCl3）δ4.18(q，2H，J=7.2Hz)，3.21(s，2H)，2.00-2.10(m，9H)， 1.67(s，6H)，1.28(t，3H，J=7.1Hz)． CIMS m/e（相対強度）266([M＋1]+，100)． Ｂ．３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イル メチル−プロパン酸、エチルエステル（ａ）および３−Ｎ−アダマンタン−１− イル−３−オキソ−２，２−ビス−ピリジン−４−イルメチル−プロパン酸、エ チルエステル（ｂ）． 無水ＥｔＯＨ（４００ｍｌ）中の工程Ａで得たエステル（３３．８４ｇ、０． １２２モル）の混合物に、エタノール中のナトリウムエトキシド（６８．３ｍｌ 、０．１８３モル）の２１重量％溶液を室温で加えた。２５分後、無水ＥｔＯＨ （２０ｍｌ）中の遊離塩基の塩化ピコリル（１８．０ｇ、０．１４１モル）溶液 を加えた。暗色の反応混合物を室温で一晩（１６時間）攪拌し、次いで６０℃で ２時間加熱した。混合物を濃縮し、残分をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏに分配した。 分離した水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で再抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗 浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ ー（ＥｔＯＡｃ）による 精製により、標記化合物（ａ）（８．８４ｇ、１９．４％）を黄色固形物として 、標記化合物（ｂ）（１９．０ｇ、３３．３％）をオフホワイトの固形物として 得た。標記化合物（ａ）をフラッシュクロマトグラフィー（３０％アセトン−ヘ キサン）により更に精製して純粋な生成物（５．１６ｇ、１１．４％）を白色固 形物として得た。 （ａ）融点 111 - 112℃ 1H-NMR（CDCl3）δ8.50(d，2H，J=5.8Hz)，7.13(d，2H，J=5.8Hz)，5.95(br s ，1H)，4.07-4.19(m，2H)，3.26-3.38(m，1H)，3.09-3.24(m，2H)，2.06(br s， 3H)，1.92-1.94(m，6H)，1.64-1.66(m，6H)，1.20(t，3H，J=7.1Hz)． CIMS m/e（相対強度）357([M＋1]+，100)． （ｂ）融点105−106℃ 1H-NMR（CDCl3）δ 8.48(d，2H，J=6.OHz)，7.05(d，2H，J=6.0Hz)，4.16(q， 2H，J=7.2Hz)，3.57(d，2H，J=12.9Hz)，3.10(d，2H，J=12.9Hz)，2.03(br s，3 H)，1.81-1.83(m，6H)，1.62-1.64(m，6H)，1.36(t，3H，J=7.1Hz)． CIMS m/e（相対強度）448([M＋1]+，100)． Ｃ．３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イル メチル−２−ピリミジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル、二塩 酸塩． 反応混合物を室温で一晩（１６時間）だけ攪拌したことを除いては、ＥｔＯＨ （６ｍｌ）中の工程Bで得たエステル（ａ）（０．５０ｇ、１．４０ミリモル） 溶液、エタノール中のナトリウムエトキシド（０．５７５ｍｌ、１．５４ミリモ ル）の２１重量％溶液および、ＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）中の４−クロロメチル− ピリミジン（０．１９８ｇ、１．５４ミリモル）溶液を用い、工程Ｂで述べたも のと同じ手法に従った。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）による精 製により、遊離塩基の標記化合物（０．３２７ｇ、５２％）を黄色泡状物質とし て得た。Ｅｔ2Ｏ／ＥｔＯＨ中の遊離塩基（０．１１６ｇ、０．２６ミリモル） 溶液へのエタノール性ＨＣｌの添加、濃縮およびＥｔ2Ｏと共にこねた後、二塩 酸塩（０．９５ｇ、７０％）をオフホワイトの固形物として得た。 融点＞140℃（分解） 1H-NMR（DMSO-d 6）δ 9.1(d，1H，J=0.9Hz)，8.85(d，2H，J=6.5Hz)，8.72(d ，1H，J=5.2Hz)，7.90(d，2H，J=6.4Hz)，7.49(s，1H)，7.40(dd，1H，J=5.0Hz ，J=1.1Hz)，4.08(q，2H，J=6.9Hz)，3.52(AB q，2H，J=13.3Hz)，3.32(s，2H) ，1.98(br s，3H)，1.84(s，6H)，1.59(s，6H)，1.10(t，3H，J=7.0Hz)． CIMS m/e（相対強度）449([M＋1]+，100)． 実施例１４１ Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルメチル −２−ピリミジン−４−イルメチル−プロパンアミド、二塩酸塩 ． ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−２− ピリジン−４−イルメチル−２−ピリミジン−４−イルメチル−プロパン酸、エ チルエステル、（実施例１４０で述べた通りに調製）（０．０６１ｇ、０．１３ ６ミリモル）の溶液に、室温で水素化硼素ナトリウム（ＮａＢＨ4）（０．１０ ３ｇ、２．７２ミリモル）を加えた。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により出発物質が少 量しか又は全く検出されなくなるまで、１時間間隔の各時間に更なるＮａＢＨ4 （０．０５２−０．１０３ｇ、１．３６−２．７２ミリモル）を加えた。反応混 合物を徐々にＨ2Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した水層をＥｔＯＡｃ （２ｘ）で再抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4 ）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１から５％ＭｅＯＨ− ＣＨ2Ｃｌ2）による精製により、遊離塩基の標記化合物（０．０３２ｇ、５８％ ）を黄色泡状物質として得た。ＥｔＯＨ中の遊離塩基溶液へのエタノール性ＨＣ ｌの添加、濃縮およびＥｔ2Ｏと共にこねた後、二塩酸塩（０．０２３ｇ、６１ ％）をオフホワイトの固形物として得た。 融点 152 - 154℃（分解） 1H-NMR（DMSO-d 6）δ9.10(s，1H)，8.84(d，2H，J=6.3Hz)，8.71(d，1H，J=5. 0Hz)，7.98(d，2H，J=6.4Hz)，7.40(d，1H，J=4.8Hz)，7.34(s，1H)，3.40-3.55 (m，2H)，3.22(AB q，2H，J=12.6Hz)，3.00(AB q，2H，J=13.5Hz)，1.99(br d， 3H)，1.87(s，6H)，1.60(s，6H)． CIMS m/e（相対強度）407([M＋1]+，100)． C24H30N4O2・2HCl・H2Oから算定した理論値：C，57.95; H，6.89; N，11.26．測 定値：C，57.87; H，7.15; N，11.36． 実施例１４２ ３−Ｎ−アダマンタン−２−イル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチ ル−２−ピリミジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル、二塩酸塩 ． 反応物を６０℃で一晩（１６時間）加熱したことを除いては、ＥｔＯＨ（９ｍ ｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−２−イル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イ ルメチル−プロパン酸、エチルエステル（０．７５０ｇ、２．１０ミリモル）溶 液、ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ（０．８６３ｍｌ、２．３１ミリモル）の２１重量 ％溶液および、４−クロロメチルピリミジン（０．２９７ｇ、２．３１ミリモル ）を用い、実施例１４０Ｂで述べた手法に従った。遊離塩基の標記化合物（０． ５７１ｇ、６１％）をオフホワイトの泡状物質として得た。遊離塩基の一部（０ ．１１９ｇ、０．２７ミリモル）を、実施例１４０Ｃで述べたようにエタノール 性ＨＣｌで処理して二塩酸塩（０．１０３ｇ、７４％）を淡黄色固形物として得 た。 融点 154 - 156℃（分解） 1H-NMR（DMSO-d 6）δ9.01(s，1H)，8.82(d，2H，J=6.5Hz)，8.70(d，1H，J=5. 2Hz)，8.28(d，1H，J=7.3Hz)，7.77(d，2H，J=6.5Hz)，7.39(d，1H，J=5.2Hz)， 4.09(q，2H，J=7.0Hz)，3.70-3.77(m，1H)，3.54(s，2H)，3.47(s，2H)，1.55-1 .78(m，12H)，1.36-1.48(m，2H)，1.07(t，3H，J=7.0Hz)． CIMS m/e（相対強度）449([M＋1]+，100)． 実施例１４３ Ｎ−アダマンタン−２−イル−３−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルメチ ル−２−ピリミジン−４−イルメチル−プロパンアミド、二塩酸塩． ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−２−イル−３−オキソ−２ −ピリジン−４−イルメチル−２−ピリミジン−４−イルメチル−プロパン酸、 エチルエステル、（実施例１４２で述べた通りに調製）（０．２１４ｇ、０．４ ７７ミリモル）の遊離塩基を用い、実施例１４１で述べた手法に従って標記化合 物（０．０６６ｇ、２９％）をオフホワイトの固形物として得た。 融点 138 - 140℃（分解） 1H-NMR（DMSO-d 6）δ9.07(s，1H)，8.82(d，2H，J=6.4Hz)，8.69(d，1H，J=5. 2Hz)，7.94(d，2H，J=6.5Hz)，7.37(d，1H，J=5.2Hz)，3.81(br d，1H，J=6.2Hz )，3.64(d，1H，J=11.1Hz)，3.46(d，1H，J=10.9Hz)，3.33(d，1H，J=12.6Hz)， 3.18(d，1H，J=12.6Hz)，3.12(d，1H，J=13.7Hz)，2.96(d，1H，J=13.6Hz)，1.6 0-1.83(m，12H)，1.39-1.50(m，2H)． CIMS m/e（相対強度）407([M＋1]+，100)． C24H30N4O2・2HCl・0.5H2Oから算定した理論値：C，59.02 H，6.81; N，11.47． 測定値：C，59.13; H，7.15; N，11.29． 実施例１４４ ３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−２−ピリミジン−４−イルメ チル−プロパン酸、エチルエステル（ａ）および、３−Ｎ−アダマンタン−１− イル−３−オキソ−２，２−ビス−ピリミジン−４−イルメチル−プロパン酸、 エチルエステル、二塩酸塩（ｂ）． 反応物を室温で一晩（１６時間）攪拌したことを除いては、ＥｔＯＨ（７ｍｌ ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−プロパン酸、エチルエス テル（実施例１４０Ａで述べた通りに調製）（１．１３ｇ、４．２５ミリモル） 溶液、ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ（２．０６ｍｌ、５．５３ミリモル）の２１重量 ％溶液および、４−クロロメチルピリミジン（０．６０ｇ、４．６７ミリモル） を用い、実施例１４０Ｂで述べた手法に従った。フラッシュクロマトグラフィー （ＥｔＯＡｃから５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による精製により標記化合物（ａ ）（０．４９７ｇ、３３％）および遊離塩基の標記化合物（ｂ）（０．３８１ｇ 、２０％）を黄色泡状物質として得た。遊離塩基の標記化合物（ｂ）の一部（０ ．１８５ｇ、０．４１ミリモル）を、実施例１４０Ｃで述べたようにエタノール 性ＨＣｌで処理して二塩酸塩（ｂ）（０．１７９ｇ、８３％）を黄色固形物とし て得た。 （ａ） 1H-NMR（CDCl3）δ9.08(s，1H)，8.72(d，1H，J=5.3Hz)，7.27(d，1H ，J=5.3Hz)，6.02(br s，1H)，4.07-4.23(m，2H)，3.86(t，2H，J=7.2Hz)，3.35 (d，2H，J=7.2Hz)，2.05(br s，3H)，1.92-1.94(m，6 H)，1.65-1.67(m，6H)，1.24(t，3H，J=7.1Hz)． CIMS m/e（相対強度）358([M＋1]+，100)． （ｂ）融点115 - 117℃（分解） 1H-NMR（DMSO-d 6）δ9.06(s，2H)，8.70(d，2H，J=5.2Hz)，7.51(s，1H)，7 .43(d，2H，J=5.2Hz)，4.04(q，2H，J=7.1Hz)，3.40(AB q，4H，J=14.7Hz)，1.9 7(br s，3H)，1.81(s，6H)，1.58(s，6H)，1.04(t，3H，J=7.1Hz)． CIMS m/e（相対強度）450([M＋1]+，100)． 実施例１４５ Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−ヒドロキシ−２，２−ビス−ピリミジン− ４−イルメチル−プロパンアミド、二塩酸塩． ＭｅＯＨ（７ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−２， ２−ビス−ピリミジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル（実施例 １４４で述べた通りに調製）（０．１７５ｇ、０．３８９ミリモル）の遊離塩基 を用い、実施例１４１で述べた手法に従い、フラッシュクロマトグラフィー（５ ％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）および塩形成後、標記化合物（０．０８０ｇ、４３％ ）をオフホワイトの固形物として得た。 融点＞120℃（分解） 1H-NMR（DMSO-d 6）δ9.10(s，2H)，8.70(d，2H，J=5.2Hz)，7.47(d，2H，J=5. 2Hz)，7.38(s，1H)，3.55(s，2H)，3.13(d，2H，J=13.6Hz)，3.00(d，2H，J=13. 6Hz)，1.97(br s，3H)，1.85(s，6H），1.59(s，6H)． CIMS m/e （相対強度） 408([M＋1]+，100)． C23H29N5O2・2HCl・1.75H2Oから算定した理論値：C，52.96; H，6.79; N，13.67 ．測定値：C，54.01; H，7.16; N，13.46． 実施例１４６ ３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−２−ピリジン−３−イルメチ ル−２−ピリミジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル、二塩酸塩 ． 反応物を６０℃で一晩（１６時間）加熱したことを除いては、ＥｔＯＨ（３ｍ ｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−２−ピリミジン−４− イ ルメチル−プロパン酸、エチルエステル［実施例１４４で述べた通りに調製］（ ０．２２５ｇ、０．６２９ミリモル）溶液、ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ（０．３０ ６ｍｌ、０．８１８ミリモル）の２１重量％溶液および、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中 の３−クロロメチルピリジン（０．０８８ｇ、０．６９２ミリモル）溶液を用い 、実施例１４０Ｂで述べた手法に従った。フラッシュクロマトグラフィー（７５ から１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）後、遊離塩基の標記化合物（０．１１９ｇ 、４２％）を黄色固形物として得た。遊離塩基の一部（０．０３９ｇ、０．０８ ７ミリモル）を、実施例１４０Ｃで述べたようにエタノール性ＨＣｌで処理して 二塩酸塩（０．０３０ｇ、６６％）を淡黄色固形物として得た。 融点＞170℃（分解） 1H-NMR（DMSO-d 6）δ9.09(s，1H)，8.85(d，1H，J=5.3Hz)，8.77(s，1H)，8.7 2(d，1H，J=5.1Hz)，8.44(d，1H，J=8.3Hz)，8.04(dd，1H，J=7.9Hz，J=5.7Hz) ，7.49(s，1H)，7.41(d，1H，J=5.1Hz)，4.07(q，2H，J=7.1Hz)，3.28-3.53(m， 4H)，1.98(br s，3H)，1.82(s，6H)，1.58(s，6H)，1.08(t，3H，J=7.2Hz)． CIMS m/e （相対強度） 449([M＋1]+，100)． C26H32N4O3・2HClから算定した理論値：C，59.88; H，6.57; N，10.74．測定値 ：C，60.26; H，6.99; N，10.81． 実施例１４７ Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルメチ ル−２−ピリミジン−４−イルメチル−プロパンアミド、二塩酸塩． ＭｅＯＨ（３．５ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ− ２−ピリジン−３−イルメチル−２−ピリミジン−４−イルメチル−プロパン酸 、エチルエステル、（実施例１４６で述べた通りに調製）（０．０７５ｇ、０． １６７ミリモル）の遊離塩基を用い、実施例１４１で述べた手法に従って標記化 合物（０．０３４ｇ、４２％）をオフホワイトの固形物として得た。 融点 162 - 164℃（分解） 1H-NMR（DMSO-d 6）δ9.09(s，1H)，8.81(d，1H，J=5.4Hz)，8.77(s，1H)，8.6 9(d，1H，J=5.1Hz)，8.50(d，1H，J=8.1Hz)，8.02(dd，1H，J =7.8Hz)，7.39(d，1H，J=4.7Hz)，7.29(s，1H)，3.35-3.51(m，2H)，3.13(AB q ，2H，J=13.4Hz)，2.98(AB q，2H，J=13.7Hz)，1.97(br s，3H)，1.84(s，6H)， 1.58(s，6H)． CIMS m/e（相対強度）407([M＋1]+，100)． C24H30N4O2・2HCl・1.5H2Oから算定した理論値：C，56.92; H，6.97; N，11.06 ．測定値：C，57.10; H，6.96; N，11.01． 実施例１４８ ３−Ｎ−アダマンタン−２−イル−３−オキソ−２−ピラゾール−１−イルメ チル−２−ピリジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル、二塩酸塩 ． 反応物を室温で一晩（１６時間）だけ攪拌したことを除いては、ＥｔＯＨ（６ ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−２−ピリジン−４− イルメチル−プロパン酸、エチルエステル（実施例１４０Ｂで述べた通りに調製 ）（０．５００ｇ、１．４０ミリモル）溶液、ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ（０．６ ８１ｍｌ、１．８２ミリモル）の２１重量％溶液および、ＥｔＯＨ（１．５ｍｌ ）中の１−クロロメチルピラゾール（０．１８０ｇ、１．５４ミリモル）溶液を 用い、実施例１４０Ｂで述べた手法に従った。フラッシュクロマトグラフィー（ ２０％アセトン−ヘキサン）後、遊離塩基の標記化合物（０．２０８ｇ、３４％ ）を透明な油状物質として得、これをヘキサンから晶出した。遊離塩基の一部（ ０．０５３ｇ、０．１２ミリモル）を、実施例１４０Ｃで述べたようにエタノー ル性ＨＣｌで処理して二塩酸塩（０．０３５ｇ、５６％）を白色固形物として得 た。 融点 143 - 146℃（分解） 1H-NMR（DMSO-d 6）δ8.87(d，2H，J=6.4Hz)，8.01(d，2H，J=6.5Hz)，7.61(d ，1H，J=2.2Hz)，7.53(d，1H，J=1.7Hz)，6.27(t，1H，J=2.0Hz)，4.59(AB q，2 H，J=14.6Hz)，4.08-4.17(m，2H)，3.55(d，1H，J=13.4Hz)，3.42(d，1H，J=13. 9Hz)，2.00(br s，3H)，1.87（s，6H)，1.60(s，6H)，1.18(t，3H，J＝7.2Hz)． CIMS m/e （相対強度） 437([M＋1]+，100)． 実施例１４９ Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−ヒドロキシ−２−ピラゾール−１−イルメチ ル−２−ピリジン−４−イルメチル−プロパンアミド、二塩酸塩． ＭｅＯＨ（７ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−２− ピラゾール−１−イルメチル−２−ピリジン−４−イルメチル−プロパン酸、エ チルエステル、（実施例１４８で述べた通りに調製）（０．１４７ｇ、０．３７ ７ミリモル）の遊離塩基を用い、実施例１４１で述べた手法に従い、フラッシュ クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ→５％ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ）後、標記化合物 （０．０９１ｇ、５８％）を白色固形物として得た。 融点＞120℃（ゴム状物質） 1H-NMR（DMSO-d 6）δ8.85(d，2H，J=6.3Hz)，8.01(d，2H，J=6.5Hz)，7.63(d ，1H，J=2.1Hz)，7.48(d，1H，J=1.7Hz)，7.41(s，1H)，6.27(t，1H，J=2.0Hz) ，4.44(d，1H，J=14.2Hz)，4.28(d，1H，J=14.3Hz)，3.45(d，1H，J=11.2Hz)，3 .27(d，1H，J=11.2Hz)，3.10-3.15(m，2H)，1.99(br s，3H)，1.89(s，6H)，1.6 0(s，6H)． CIMS m/e（相対強度）395([M＋1]+，100)． 実施例１５０ ３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−２−フラン−３−イルメチル−３−オキソ −２−ピリジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル、塩酸塩． 反応物を室温で一晩（１６時間）だけ攪拌したことを除いては、ＥｔＯＨ（７ ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−２−ピリジン−４− イルメチル−プロパン酸、エチルエステル（実施例１４０Ｂで述べた通りに調製 ）（０．５０ｇ、１．４０ミリモル）溶液、ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ（０．６８ １ｍｌ、１．８２ミリモル）の２１重量％溶液および、ＥｔＯＨ（１．５ｍｌ） 中の３−ブロモメチルフラン（０．２４８ｇ、１．５４ミリモル）溶液を用い、 実施例１４０Ｂで述べた手法に従った。遊離塩基の標記化合物（０．１４７ｇ、 ２４％）を透明な油状物質として得た。遊離塩基の一部（０．０７０ｇ、０．１ ６ミリモル）を、実施例１４０Ｃで述べたようにエタノール性ＨＣｌで処理して 塩酸塩（０．０２６ｇ、３４％）を淡黄色固形物として得た。 融点＞100℃（ゴム状物質） 1H-NMR（DMSO-d 6）δ8.76(d，2H，J=6.0Hz)，7.67(d，2H，J=6.1Hz)， 7.60(s，1H)，7.48(s，1H)，7.39(s，1H)，6.28(s，1H)，4.08(q，2H，J=7.1Hz) ，3.32(AB q，2H，13.6Hz)，3.01(s，2H)，2.00(br s，3H)，1.87(s，6H)，1.60 (s，6H），1.16(t，3H，J＝7.1Hz)． CIMS m/e （相対強度） 437([M＋1]+，100)． C26H32N2O4・HCl・H2Oから算定した理論値：C，63.60; H，7.18; N，5.70．測定 値：C，63.55; H，7.22; N，5.65． 実施例１５１ Ｎ−アダマンタン−１−イル−２−フラン−３−イルメチル−３−ヒドロキシ −２−ピリジン−４−イルメチル−プロパンアミド、塩酸塩． ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１−イル-２−フラン−３− イルメチル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチル エステル、（実施例１５０で述べた通りに調製）（０．０７５ｇ、０．１７２ミ リモル）の遊離塩基を用い、実施例１４１で述べた手法に従い、フラッシュクロ マトグラフィー（７５％ＥｔＯＡＣ−ヘキサン）および塩形成後、標記化合物（ ０．０２１ｇ，２８％）を白色固形物として得た。 融点 ＞120℃（ゴム状物質） 1H-NMR（DMSO-d 6）δ8.77(d，2H，J=5.9Hz)，7.76(d，2H，J=6.1Hz)，7.55(d ，1H，J=1.6Hz)，7.39(s，1H)，7.19(s，1H)，6.31(d，1H，J=1.3Hz)，3.32(s， 2H)，3.17(d，1H，J=12.6Hz)，2.97(d，1H，J=12.6Hz)，2.81(d，1H，J=14.0Hz) ，2.54(d，1H，J=14.0Hz)，2.00(br s，3H)，1.91(s，6H)，1.61(s，6H)． CIMS m/e（相対強度）395([M＋1]+，100)． C24H30N2O3・HCl・H2Oから算定した理論値：C，64.20; H，7.41; N，6.24．測定 値：C，64.00; H，7.58; N，6.08． 実施例１５２ ３−Ｎ−アダマンタン−２−イル−２−（３，５−ジメチル）イソオキサゾー ル−４−イルメチル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イル−プロパン酸、エチ ルエステル、塩酸塩． 反応物を室温で一晩（１６時間）だけ撹拌したことを除いては、ＥｔＯＨ（５ ｍ ｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イ ルメチル−プロパン酸、エチルエステル（実施例１４０Ｂで述べた通りに調製） （０．５０ｇ、１．４０ミリモル）溶液、ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ（０．５８ｍ ｌ、１．５４ミリモル）の２１重量％溶液および、４−クロロメチル−３，５− ジメチルイソオキサゾール（０．２２４ｇ、１．５４ミリモル）を用い、実施例 １４０Ｂで述べた手法に従った。フラッシュクロマトグラフィー（２０から５０ ％アセトン−ヘキサン）後、遊離塩基の標記化合物（０．４０９ｇ、６３％）を 黄色油状物質として得た。遊離塩基の一部（０．１８２ｇ、０．３９ミリモル） を、実施例１４０Ｃで述べたようにエタノール性ＨＣｌで処理して塩酸塩（０． １９６ｇ、９３％）を黄色固形物として得た。 融点92 - 94℃ 1H-NMR（CDCl3）δ8.70(d，2H，J=6.0Hz)，7.90(s，1H)，7.75(d，2H，J=5.9H z)，4.17-4.22(m，2H)，3.87(d，1H，J=13.0Hz)，3.31(d，1H，J=13.1Hz)，3.15 (d，1H，J=14.7Hz)，2.97(d，1H，14.7Hz)，2.30(s，3H)，2.16(s，3H)，2.04(m ，3H)，1.81(m，6H)，1.64(m，6H)，1.32(t，3H，J=7.2Hz)． CIMS m/e（相対強度）466([M＋1]+，100)． C27H35N3O4・HClから算定した理論値：C，64.59; H，7.23; N，8.37．測定値： C，64.42; H，7.55; N，8.34． 実施例１５３ Ｎ−アダマンタン−１−イル−２−（３，５−ジメチル）イソオキサゾール− ４−イルメチル−３−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルメチル−プロパンア ミド、塩酸塩． ０℃のＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−２−（３，５ −ジメチル）イソオキサゾール−４−イルメチル−３−オキソ−２−ピリジン− ４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル（実施例１５２で述べた通りに調 製）（０．１５６ｇ、０．３６ミリモル）溶液に、水素化アルミニウムリチウム （ＬｉＡｌＨ4）（０．０１７ｇ、０．４４ミリモル）を加えた。１５分後、硫 酸ナトリウム１０水塩（過剰）を徐々に加え、混合物を室温で攪拌した。反応物 を、セライト ハッドを介して濾過（ＥｔＯＡｃ洗浄）し、濾液を濃縮した。残分を、放射状ク ロマトグラフィー（Chromatroton １→５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）により精製 し、実施例１４０Ｃで述べたように塩形成後、標記化合物（０．１１４ｇ、６８ ％）を白色固形物として得た。 1H-NMR（CDCl3）δ8.57(br d，2H，J=5.5Hz)，7.98(br d，2H，J=5.5Hz)，6.4 6(s，1H)，3.62(d，1H，J=12.2Hz)，3.54(s，2H)，2.93(d，1H，J=14.7Hz)，2.8 3(d，1H，J=12.2Hz)，2.61(d，1H，J= 14.7Hz)，2.41(s，3H)，2.26(s，3H），2 .04(br s，3H)，1.85(m，6H)，1.64(m，6H) CIMS m/e （相対強度） 424([M＋1]+，100)． C25H33N3O3・HCl・1.5H2Oから算定した理論値：C，61.65; H，7.66; N，8.62． 測定値：C，61.99; H，7.95; N，8.51． 実施例１５４ ３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチ ル−２−トリアゾール−１−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル、二塩酸 塩． ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−２− ピリジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル（実施例１４０Ｂで述 べた通りに調製）（０．５０ｇ、１．４０ミリモル）溶液、ＥｔＯＨ中のＮａＯ Ｅｔ（０．５８ｍｌ、１．５４ミリモル）の２１重量％溶液および、ＥｔＯＨ（ １ｍｌ）中の１−クロロメチルトリアゾール（０．１８１ｇ、１．５４ミリモル ）溶液を用い、実施例１４０Ｂで述べた手法に従った。フラッシュクロマトグラ フィー（４０％アセトン−ヘキサン）後、遊離塩基の標記化合物（０．１６８ｇ 、２７％）を白色泡状物質として得た。遊離塩基の一部（０．０５１ｇ、０．１ ２ミリモル）を、実施例１４０Ｃで述べたようにエタノール性ＨＣｌで処理して 二塩酸塩（０．０５５ｇ、９２％）を白色固形物として得た。 融点78 - 80℃ 1H-NMR（DMSO-d 6）δ8.89(d，2H，J=6.4Hz)，8.47(s，1H)，8.08(s，1H)，7.9 8(d，2H，J=6.4Hz)，7.52(s，1H)，4.68(AB q，2H，J=14.2Hz)，4.10-4.15(m，2 H)，3.55(AB q，2H，J=14.5Hz)，1.99(br s，3H)，1.87(s，6H)，1.60(s，6H)， 1.18(t，3H，J=7.0Hz)． CIMS m/e （相対強度） 438([M＋1]+，100)． 実施例１５５ Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルメチ ル−２−トリアゾール−１−イルメチル−プロパンアミド、二塩酸塩． ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−２ −ピリジン−４−イルメチル−２−トリアゾール−１−イルメチル−プロパン酸 、エチルエステル、（実施例１５４で述べた通りに調製）（０．２１０ｇ、０． ４８ミリモル）の遊離塩基を用い、実施例１４１で述べた手法に従い、標記化合 物（０．０７６ｇ、３４％）を白色固形物として得た。 融点 80 - 82℃ 1H-NMR（DMSO-d 6）δ8.86(d，2H，J=6.5Hz)，8.47(s，1H)，8.07(s，1H)，7.9 7(d，2H，J=6.5Hz)，7.36(s，1H)，4.54(d，1H，J=14.5Hz)，4.36(d，1H，J=14. 3Hz)，3.48(d，1H，J=12.6Hz)，3.31(d，1H，J=12.6Hz)，3.20(AB q，2H，J=14. 2Hz)，1.99(br s，3H)，1.88(s，6H)，1.60(s，6H)． CIMS m/e（相対強度）396([M＋1]+，100)． C22H29N5O2・2HCl・H2Oから算定した理論値：C，54.32; H，6.894; N，14.40． 測定値：C，54.56; H，6.72; N，14.49． 実施例１５６ ３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−２−（３−メチル）イソオキサゾール−５ −イルメチル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチ ルエステル、塩酸塩． 反応物を６０℃で２時間加熱したことを除いては、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の３ −Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル− プロパン酸、エチルエステル（実施例１４０Ｂで述べた通りに調製）（０．５０ ｇ、１．４０ミリモル）溶液、ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ（０．７８ｍｌ、２．１ ０ミリモル）の２１重量％溶液および、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中の５−クロロメチ ル−３−メチルイソオキサゾール（０．２０３ｇ、１．５４ミリモル）溶液を用 い、実施例１４０Ｂで述べた手法に従った。フラッシュクロマトグラフィー（２ ０％アセトン− ヘキサン）後、遊離塩基の標記化合物（０．３４３ｇ、５４％）を透明な油状物 質として得た。遊離塩基の一部（０．０９５ｇ、０．２１ミリモル）を、実施例 ２Ｃで述べたようにエタノール性ＨＣｌで処理して塩酸塩（０．０９７ｇ、８８ ％）を白色固形物として得た。 融点 78 - 80℃ 1H-NMR（CDCl3）δ8.69(br s，2H)，7.72(br s，2H)，7.42(s，1H)，5.90(s， 1H)，4.18-4.36(m，2H)，3.72(d，1H，J=14.2Hz)，3.55(d，1H，J=15.7Hz)，3.3 8(d，1H，J=15.7Hz)，3.31(d，1H，J=14.2Hz)，2.26（s，3H)，2.05(br s，3H) ，1.85(s，3H)，1.64(s，3H)，1.32(t，3H，J=6.9Hz)． CIMS m/e （相対強度） 452([M＋1]+，100)． C26H33N3O4・HCl・H2Oから算定した理論値：C，61.71; H，7.17; N，8.30．測定 値：C，61.35; H，7.51; N，7.99． 実施例１５７ Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−ヒドロキシ−２−（３−メチル）イソオキ サゾール−５−イルメチル−２−ピリジン−４−イルメチル−プロパンアミド、 塩酸塩． ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−２−（３−メチ ル）イソオキサゾール−５−イルメチル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イル メチル−プロパン酸、エチルエステル、（実施例１５６で述べた通りに調製）（ ０．２５ｇ、０．５６ミリモル）の遊離塩基を用い、実施例１４１で述べた手法 に従い、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）および塩形成後、標記化合物（０． １０４ｇ、３９％）をオフホワイトの固形物として得た。 融点 105 - 107℃ 1H-NMR（DMSO-d 6）δ8.82(d，2H，J=6.4Hz)，7.82(d，2H，J=6.5Hz)，7.27(s ，1H)，6.05(s，1H)，3.37(s，2H)，3.21(d，1H，J=14.2Hz)，3.05-3.13(m，2H) ，2.95(d，1H，J=14.2Hz)，2.17(s，3H)，2.00(br s，3H)，1.90(s，6H)，1.61( s，6H)． CIMS m/e（相対強度）410([M＋1]+，100)． 実施例１５８ ３−Ｎ−アダマンタン−１−イル-３−オキソ−２−ピラジン−２−イルメチ ル−２−ピリジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル、二塩酸塩． 反応物を６０℃で一晩（１６時間）加熱したことを除いては、ＥｔＯＨ（５ｍ ｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イ ルメチル−プロパン酸、エチルエステル（実施例１４０Ｂで述べた通りに調製） （０．５０ｇ、１．４０ミリモル）溶液、ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ（０．７８ｍ ｌ、２．１０ミリモル）の２１重量％溶液および、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中の２− クロロメチルピラジン（０．３９６ｇ、３．０８ミリモル）溶液を用い、実施例 １４０Ｂで述べた手法に従った。フラッシュクロマトグラフィー（５０→１００ ％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製後、遊離塩基の標記化合物（０．１５ｇ、 ２４％）を薄茶色泡状物質として得た。遊離塩基の一部（０．０４９ｇ、０．１ １ミリモル）を、実施例１４０Ｃで述べたようにエタノール性ＨＣｌで処理して 二塩酸塩（０．０５３ｇ、９２％）を薄茶色固形物として得た。 融点 75 - 77℃ 1H-NMR（DMSO-d 6）δ8.86(d，2H，J=6.5Hz)，8.59(dd，1H，J=2.6Hz，J=1.6Hz )，8,54(d，1H，J=2.6Hz)，8.52(d，1H，J=1.4Hz)，7.92(d，2H，J=6.6Hz)，4.0 8(q，2H，J=7.1Hz)，3.51(AB q，2H，J=13.2Hz)，3.35(AB q，2H，J=14.７Hz)， 1.99(br s，3H)，1.84(s，6H)，1.59(s，3H)，1.11(t，3H，J=7.1Hz)． CIMS m/e （相対強度） 449([M＋1]+，100)． 実施例１５９ Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルメチ ル−２−ピリジン−４−イルメチル−２−プロパンアミド、二塩酸塩． ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−２− ピラジン−２−イルメチル−２−ピリジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチ ルエステル、（実施例１５８で述べた通りに調製）（０．１０７ｇ、０．２４ミ リモル）の遊離塩基を用い、実施例１４１で述べた手法に従い、標記化合物（０ ．０６９ｇ、６０％）をオフホワイトの固形物として得た。 融点 72 - 74℃ 1H-NMR（DMSO-d 6）δ8.84(d，2H，J=6.61Hz)，8.56(dd，1H，J=2.5Hz，J=1.5H z)，8.52(d，1H，J=1.5Hz)，8.49(d，1H，J=2.6Hz)，7.97(d，2H，J=6.6Hz)，7. 32(s，1H)，3.41-3.45(m，2H)，3.28(d，1H，J=12.6Hz)，3.15(d，1H，J=12.8Hz )，3.02-3.08(m，2H)，1.99(br s，3H)，1.85(s，6H），1.59(s，6H)． CIMS m/e（相対強度）407([M＋1]+，100)． C24H30N4O2・2HCl・1.5H2Oから算定した理論値：C，56.91; H，6.96; N，11.06 ．測定値：C，57.06; H，7.35; N，11.01． 実施例１６０ ３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−２，２−ビス−ピリジン−４ −イルメチル−プロパン酸、１，１−ジメチルエチルエステル、二塩酸塩． Ａ．３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−プロパン酸、１，１−ジ メチルエチルエステル． 新たに作ったリチウムジイソプロピルアミド（９．４７ｍｌ、９．４７ミリモ ル）の１Ｍ溶液を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ 、８．６１ミリモル）の冷（−７８℃）溶液に加えた。５分後、ＴＨＦ（７ｍｌ ）中のイソシアン酸１−アダマンチル（１．５３ｇ、８．６１ミリモル）溶液を 加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏに分配し た。分離した水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で再抽出した。合わせた有機層を食塩水 で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。得られた黄色ろう状固形 物をヘキサンと共にこねて標記化合物（１．５８ｇ、６２％）を白色粉末として 得た。 1H-NMR（CDCl3）δ3.12(s，2H)，2.00-2.10(m，9H)，1.68(s，6H)，1.47(s，9 H) CIMS m/e （相対強度） 293([M＋1]+，100)． Ｂ．３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−２，２−ビス−ピリジン −４−イルメチル−プロパン酸、１，１−ジメチルエチルエステル、二塩酸塩． tＢｕＯＨ（５ｍｌ）中の工程Ａで得たエステル（０．１０ｇ、０．３４ミリ モル）の溶液に、tＢｕＯＨ中のＫＯtＢｕ（０．４４２ｍｌ、０．４４２ミリモ ル） の１Ｍ溶液を室温で加えた。１０分後、tＢｕＯＨ（１ｍｌ）中の遊離塩基の塩 化ピコリル（０．０４８ｇ、０．３７４ミリモル）溶液を加えた。反応混合物を 室温で４時間攪拌した。混合物を濃縮し、残分をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏに分配 した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で再抽出した。合わせた有機層を食塩 水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグ ラフィー（ＥｔＯＡｃから５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による精製により標記化 合物（０．０１３ｇ、１６％）を透明な油状物質として得た。遊離塩基を、実施 例１４０Ｃで述べたようにエタノール性ＨＣｌで処理して二塩酸塩（０．０１０ ｇ、５．３％）を白色固形物として得た。 融点＞165℃ 1H-NMR（CDCl3）δ8.82(d，4H，J=6.0Hz)，7.77(d，4H，J=5.8Hz)，7.54(s，1 H)，3.48(s，4H)，2.02(br s，3H)，5.01(s，6H)，1.62(s，6H)，1.28(s，9H)． CIMS m/e （相対強度） 476（[M＋1]+，100)． 実施例１６１ ３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−２，２−ビス−ピリミジン− ４−イルメチル−プロパン酸、１，１−ジメチルエチルエステル、二塩酸塩． tＢｕＯＨ（１０ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ− プロパン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（０．５０ｇ、１．７０ミリモル ）溶液、tＢｕＯＨ中のＫＯtＢｕ（２．２１ｍｌ、２．２１ミリモル）の１Ｍ溶 液およびtＢｕＯＨ（１．５ｍｌ）中の４−クロロメチルピリミジン（０．２４ ０ｇ、１．８７ミリモル）溶液を用い、実施例１６０で述べたのと同じ手法に従 った。標記化合物（０．０３９ｇ、９％）をオフホワイトの固形物として得た。 融点 120 - 122℃（分解） 1H-NMR（DMSO-d 6）δ9.06(d，2H，J=1.1Hz)，8.71(d，2H，J=5.2Hz)，7.45(dd ，2H，J=5.2Hz)，3.38(AB q，4H，J=14.8Hz)，1.99(br s，3H)，1.85(s，6H)，1 .59(s，6H)，1.29(s，9H)． CIMS m/e （相対強度） 478([M＋1]+，100)． 実施例１６２ ３−Ｎ´−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−２，２−ビス−ピリジン− ４−イルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド、二塩酸塩． ＴＨＦ中のジメチルアミン（２．３４ｍｌ、４．６８ミリモル）の２Ｍ溶液を 、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（２．４９ｍｌ、４．６８ミリモル）の１．８８Ｍ 溶液に０℃で加えた。５分後、ＴＨＦ（６ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１ −イル−３−オキソ−２，２−ビス−ピリジン−４−イルメチル−プロパン酸、 エチルエステル（実施例１４０Ｂで述べた通りに調製）（１．００ｇ、２．２３ ミリモル）を滴下し、反応物を室温で攪拌した。２０分後、反応物を５％ＨＣｌ （５０ｍｌ）上に注いだ。４０％ＮａＯＨの添加によりｐＨを７に調整し、混合 物をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、 濃縮した。残分を、フラシュクロマトグラフィー（４０から１００％アセトン− ヘキサン）により精製して標記化合物（遊離塩基）（０．１７４ｇ、１７％）を オフホワイトの固形物として得た。遊離塩基を、実施例１４０Ｃで述べたように エタノール性ＨＣｌで処理して二塩酸塩（０．１７０ｇ、定量的）をオフホワイ トの固形物として得た。 融点 294 - 296℃（分解） 1H-NMR（DMSO-d 6）δ8.78(d，4H，J=5.8Hz)，7.78(d，4H，J=6.0Hz)，7.57(s ，1H)，3.63(d，2H，J=13.0Hz)，3.39(d，2H，J=13.0Hz)，2.91(s，3H)，2.85(s ，3H)，1.99(br s，3H)，1.88(s，6H)，1.59(s，6H)． CIMS m/e （相対強度） 447([M＋1]+，100)． 実施例１６３ ２−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−４−イル-２−ピリジン−４−メチル −Ｎ−（１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル） −プロピオンアミド（Ｒ−（＋）−ボルニルアミンから誘導した） Ａ．３−ピリジン−４−イル−２−ピリジン−４−イルメチル−２−（１，７ ，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）− プロピオン酸メチルエステル メタノール（７ｍｌ）中のＮ−（１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２ ．１］ヘプト−２−イル）−マロナミン酸メチルエステル（０．９５ｇ、３．７ ミリモル）の溶液に、ナトリウムメトキシド（０．２０ｇ、３．７ミリモル）を 加え、 混合物を、次いで、室温で１時間攪拌した。塩化４−ピコリル(塩化４−ピコリ ル塩酸塩から新たに遊離した遊離塩基０．５３ｇ、４．１ミリモル；Aldrich Ch emical Co.)を加え、次いで、反応物を室温で１８時間撹拌した。酢酸エチルお よび水（それぞれ１５ｍｌ）を加え、混合物を十分振蕩した。分離した水性部分 を、次いで、同容量の新たな酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥 し（無水硫酸ナトリウム）、真空でオレンジ色の油状物質（１．１６ｇ）に濃縮 した。全試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメッ シュ；初めに酢酸エチル、次いでそれぞれ容量で１:４比までのメタノール／酢 酸エチルを用いて溶出）により標記化合物（１２ｍｇ）を油状物質として得た。 Ｂ．２−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−４−イル−２−ピリジン−４−メ チル−Ｎ−（１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イ ル）−プロピオンアミド（Ｒ−（＋）−ボルニルアミンから誘導した） メタノール（０．５ｍｌ）中の３−ピリジン−４−イル−２−ピリジン−４− イルメチル−２−（１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト− ２−カルバモイル）−プロピオン酸メチルエステル（１２ｍｇ、０．０２７ミリ モル）溶液に、水素化硼素ナトリウム（５ｍｇ、０．１３ミリモル）を加え、反 応物を、次いで、室温で１８時間攪拌した。更に８ｍｇ（０．２１ミリモル）の 水素化硼素ナトリウムを加え、反応物を、最後の８ｍｇの水素化硼素ナトリウム を加える前に、更に１８時間攪拌した。最後の１８時間攪拌後、反応物を、水／ 塩化メチレン（各１０ｍｌ）の添加により反応停止した。混合物を５ｍｌずつの 塩化メチレンで４回抽出し、これらを合わせ、同容量の水で抽出し、乾燥し（無 水硫酸ナトリウム）、真空で濃縮して１１ｍｇの残渣を得た。フラッシュクロマ トグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメッシュ；初めにメタノール／塩化メ チレン＝容量で４．９６、溶出中、メタノール濃度を増加していき、最後にそれ ぞれ１：１０を用いて溶出）により、標記化合物（６ｍｇ）を無色油状物質とし て得た。 質量スペクトル：m/z 408(M+).
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３１ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３１ ２４１ 9159−4Ｃ ２４１ ２４９ 9159−4Ｃ ２４９ 401/14 ２０７ 9159−4Ｃ 401/14 ２０７ ２３３ 9159−4Ｃ ２３３ ２３９ 9159−4Ｃ ２３９ 405/06 ２１３ 9159−4Ｃ 405/06 ２１３ 405/14 ２０７ 9159−4Ｃ 405/14 ２０７ 413/06 ２１３ 9159−4Ｃ 413/06 ２１３ (72)発明者 ブライト， ジェン， エム. アメリカ合衆国06340コネチカット州グロ トン市テイラー・アベニュー 329 (72)発明者 ヴィラロボス， アナベラ アメリカ合衆国06357コネチカット州ナイ アンティック市グリーンクリフ・ドライブ 47 (72)発明者 シーモア， パトリシア， エー. アメリカ合衆国06382コネチカット州アン キャスビル市ブロードビュー・アベニュー 23 【要約の続き】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記一般式の化合物又はこのような化合物の薬学的に許容される塩 ｛ここで、両方の点線は、任意の二重結合を表し； ｍは、０から４までの整数であり； Ｚは、環Ａに二重結合している場合、酸素または硫黄であり、Ｚが環Ａに単結 合している場合、Ｚは、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル−Ｓ−、アダマン チ−２−イル−Ｓ−、ベンジル−Ｓ−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−Ｓ−、（ Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｓ−または（Ｈ，Ｈ）であり； Ｘは、ＣＨ2ＣＨ2、ＮＲ1、ＣＨＲ1または、Ｚが結合している炭素とＲ3およ びＲ4が結合している炭素間の直接の結合であり； Ｒ2およびＲ6は、ナフチル、フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルフェニル、１− アダマンチル、２−アダマンチル、（Ｃ1−Ｃ8）直鎖または分枝鎖のアルキル、 （Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルおよび（Ｃ8−Ｃ30）二環式もしくは三環式アルキ ルから独立に選ばれ；ここで、当該（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル及び当該（Ｃ8 −Ｃ30）二環式もしくは三環式アルキルは、ヒドロキシ基で任意に置換すること ができ；ここで、当該アダマンチル基は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロおよびヒ ドロキシから独立に選ばれる１個から３個の置換基で任意に置換することができ ； Ｒ3およびＲ4は、ベンジル（ここで、当該ベンジルのフェニル部分は、アミノ またはニトロ基で任意に置換することができる）、水素、フェニル、（Ｎ≡Ｃ） −（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキルおよびＨｅｔ−ＣＨ2（ここで、Ｈｅｔは、２−、３−または４−ピ リジニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル 、イソオキサゾリル、チオフェニルおよびトリアゾリルから選ばれる）から独立 に選ばれ； Ｒ5は、水素、フェニル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルまた は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−であり； Ｗは、水素、ＯＲ7、ヒドロキシ、Ｒ11またはＮＲ12Ｒ13であり； Ｒ7およびＲ11のそれぞれは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選ばれ； Ｒ12およびＲ13のそれぞれは、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから独立に選ばれ； Ｒ14は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ベンジルまたはフェニルであり； 但し、（ａ）一般式ＩＡの２つの点線のうちただ１つは、いずれかの１つの化 合物内の二重結合を表すことができ、（ｂ）Ｚが（Ｈ，Ｈ）である場合、Ｘは、 ＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり、（ｃ）Ｚが酸素または（Ｈ，Ｈ）でありＸがＣ ＨＲ1である場合、Ｒ1は水素でなければならず、（ｄ）Ｚが硫黄でありＸがＮＲ1 である場合、Ｒ1は水素でなければならず、（ｅ）Ｒ3およびＲ4のうち１つは、 Ｈｅｔ−ＣＨ2でなければならない｝。 ２．ＸがＣＨ2であり、Ｚがオキソであり、Ｒ2が１−または２−アダマンチル である一般式ＩＡを有する請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ2が１−または２−アダマンチルである一般式ＩＡを有する請求項１に 記載の化合物。 ４．Ｒ2が（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルである一般式ＩＡを有する請求項１に 記載の化合物。 ５．Ｒ6が１−アダマンチルまたは２−アダマンチルである一般式ＩＢを有す る請求項１に記載の化合物。 ６．Ｒ6が（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルである一般式ＩＢを有する請求項１に 記載の化合物。 ７．ＸがＣＨ2である一般式ＩＡを有する請求項１に記載の化合物。 ８．Ｚが（Ｈ，Ｈ）である一般式ＩＡを有する請求項１に記載の化合物。 ９．Ｚが（Ｈ，Ｈ）である請求項７に記載の化合物。 １０．Ｚが酸素である一般式ＩＡを有する請求項１に記載の化合物。 １１．Ｚが硫黄である一般式ＩＡを有する請求項１に記載の化合物。 １２．ＸがＮＨである請求項１１に記載の化合物。 １３．Ｒ5が水素である一般式ＩＢを有する請求項１に記載の化合物。 １４．Ｒ5が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである一般式ＩＢを有する請求項１に記載 の化合物。 １５．Ｒ5が（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−である一般式ＩＢを有する 請求項１に記載の化合物。 １６．Ｒ3およびＲ4のうち一つまたは両方が、２−、３−および４−ピリジニ ルメチルである一般式ＩＡを有する請求項１に記載の化合物。 １７．Ｒ3およびＲ4の一つが、２−または３−フリルである請求項１に記載の 化合物。 １８．Ｒ3およびＲ4の一つが、（Ｎ≡Ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである請求 項１に記載の化合物。 １９．Ｒ3およびＲ4の一つが、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルである請求項１に記載の化合物。 ２０．Ｒ3およびＲ4の一つが、１−または２−トリアゾリルである請求項１に 記載の化合物。 ２１．Ｚがヒドロキシ以外である一般式ＩＡを有する請求項１に記載の化合物 。 ２２．ＸがＮＲ1であり、Ｒ1が存在する又は存在しない一般式ＩＡを有する請 求 項１に記載の化合物。 ２３．Ｒ3およびＲ4が、独立にＨｅｔ−ＣＨ2から選ばれる、一般式ＩＡ、Ｉ Ｂ、ＩＣまたはＩＤを有する請求項１に記載の化合物。 ２４．Ｒ3およびＲ4の一つが、２−、３−または４−ピリジニルメチルである −般式ＩＢを有する請求項１に記載の化合物。 ２５．Ｒ2またはＲ6が（Ｃ8−Ｃ30）二環式または三環式アルキルから選ばれ る請求項１に記載の化合物。 ２６．ＷがＯＲ7である一般式ＩＣを有する請求項１に記載の化合物。 ２７．Ｗが（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである一般式ＩＣを有する請求項１に記載の 化合物。 ２８．Ｒ14が水素である一般式ＩＢの化合物。 ２９．Ｒ3およびＲ4のうち一つまたは両方が、２−、３−または４−ピリジニ ルメチルである一般式ＩＣまたはＩＤを有する請求項１に記載の化合物。 ３０．下記一般式の化合物 （ここで、Ｒ7およびＲ8は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、Ｒ3およびＲ4の一つ は、２−、３−または４−ピリジニルメチルであり、他は、水素、（Ｎ≡Ｃ）− （Ｃ1− Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ ルおよびＨｅｔ−ＣＨ2から選ばれ、Ｈｅｔは、２−、３−または４−ピリジニ ル、フリル、トリアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリルおよびイソオ キサゾリルから選ばれる）。 ３１．Ｒ7またはＲ8が、それぞれ、メチルである一般式ＩＩまたはＸを有する 請求項２４に記載の化合物。 ３２．Ｒ3およびＲ4の両方が、２−、３−および４−ピリジニルメチルから選 ばれる請求項２４に記載の化合物。 ３３．ヒトにおけるアルツハイマー病、年齢が関連した記憶障害またはパーキ ンソン病を治療または予防するための医薬組成物であって、このような症状を治 療または予防するのに効果的である量の請求項１に記載の化合物、および薬学的 に許容される担体を含んで成る前記医薬組成物。 ３４．ヒトにおけるアルツハイマー病、年齢が関連した記憶障害またはパーキ ンソン病を治療または予防する方法であって、このような症状を治療または予防 するのに効果的である量の請求項１に記載の化合物を当該ヒトに投与して成る前 記方法。 ３５．ヒトにおけるアルツハイマー病、年齢が関連した記憶障害またはパーキ ンソン病を治療または予防するための医薬組成物であって、アセチルコリン放出 を増大させるのに効果的な量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容され る担体を含んで成る前記医薬組成物。 ３６．ヒトにおけるアルツハイマー病、年齢が関連した記憶障害またはパーキ ンソン病を治療または予防する方法であって、アセチルコリン、ドーパミンまた はヤロトニン放出を増大させるのに効果的な量の請求項１に記載の化合物を当該 ヒトに投与して成る前記方法。 ３７．ヒトにおけるアセチルコリン、ドーパミンまたはセロトニン放出を増大 させることによりその治療または予防を達成または容易にすることのできる疾患 または症状を治療または予防するための医薬組成物であって、アセチルコリン、 ドーパミンまたはセロトニン放出を増大させるのに効果的な量の請求項１に記載 の化合物および薬学的に許容される担体を含んで成る前記医薬組成物。 ３８．ヒトにおけるアセチルコリン放出を増大させることによりその治療また は 予防を達成または容易にすることのできる疾患または症状を治療または予防する ための方法であって、アセチルコリン、ドーパミンまたはセロトニン放出を増大 させるのに効果的な量の請求項１に記載の化合物を当該ヒトに投与して成る前記 方法。 ３９．ヒトにおける精神遅滞、発育障害、破滅行動疾患、器質性精神病、精神 活性化物質乱用疾患、気分障害、不安障害、身体型疾患、解離疾患、多動症候群 、精神分裂病および人格障害から選ばれる症状を治療または予防するための医薬 組成物であって、このような症状を治療または予防するのに効果的である量の請 求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含んで成る前記医薬組成 物。 ４０．ヒトにおける精神遅滞、発育障害、破滅行動疾患、器質性精神病、精神 活性化物質乱用疾患、気分障害、不安障害、身体型疾患、解離疾患、多動症候群 、精神分裂病および人格障害から選ばれる症状を治療または予防する方法であっ て、このような症状を治療または予防するのに効果的である量の請求項１に記載 の化合物を当該ヒトに投与して成る前記方法。 ４１．ヒトにおける精神遅滞、発育障害、破滅行動疾患、器質性精神病、精神 活性化物質乱用疾患、気分障害、不安障害、身体型疾患、解離疾患、多動症候群 、精神分裂病および人格障害から選ばれる症状を治療または予防するための医薬 組成物であって、アセチルコリン、ドーパミンまたはセロトニン放出を増大させ るのに効果的な量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含 んで成る前記医薬組成物。 ４２．ヒトにおける精神遅滞、発育障害、破滅行動疾患、器質性精神病、精神 活性化物質乱用疾患、気分障害、不安障害、身体型疾患、解離疾患、多動症候群 、精神分裂病および人格障害から選ばれる症状を治療または予防する方法であっ て、アセチルコリン、ドーパミンまたはセロトニン放出を増大させるのに効果的 な量の請求項１に記載の化合物を当該ヒトに投与して成る前記方法。 ４３．ヒトにおけるアルツハイマー病、年齢が関連した記憶障害またはパーキ ンソン病の治療または予防用医薬組成物であって、アセチルコリン放出を増大さ せるのに効果的な量の請求項１に記載の化合物、アセチルコリンエステラーゼを 阻害するのに効果的な量のアセチルコリンエステラーゼ阻害物質または薬学的に 許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含んで成る前記医薬組成物 。 ４４．ヒトにおけるアルツハイマー病、年齢が関連した記憶障害またはパーキ ンソン病を治療または予防する方法であって、アセチルコリンエステラーゼを阻 害するのに効果的な量のアセチルコリンエステラーゼ阻害物質または薬学的に許 容されるその塩と組み合わせて、アセチルコリン放出を増大させるのに効果的な 量の請求項１に記載の化合物を当該ヒトに投与して成る前記方法。 ４５．ヒトにおける精神遅滞、発育障害、破滅行動疾患、器質性精神病、精神 活性化物質乱用疾患、気分障害、不安障害、身体型疾患、解離疾患、多動症候群 、精神分裂病および人格障害から選ばれる症状の治療または予防用医薬組成物で あって、アセチルコリンエステラーゼを阻害するのに効果的な量のアセチルコリ ンエステラーゼ阻害物質または薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、アセ チルコリン放出を増大させるのに効果的な量の請求項１に記載の化合物、および 薬学的に許容される担体を含んで成る前記医薬組成物。 ４６．ヒトにおける精神遅滞、発育障害、破滅行動疾患、器質性精神病、精神 活性化物質乱用疾患、気分障害、不安障害、身体型疾患、解離疾患、多動症候群 、精神分裂病および人格障害から選ばれる症状を治療または予防する方法であっ て、アセチルコリンエステラーゼを阻害するのに効果的な量のアセチルコリンエ ステラーゼ阻害物質または薬学的に許容されるその塩と組み合わせて、アセチル コリン放出を増大させるのに効果的な量の請求項１に記載の化合物を当該ヒトに 投与して成る前記方法。
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