JP3158103B2 - 神経伝達物質放出増強剤としての新規な環式アミド類 - Google Patents

神経伝達物質放出増強剤としての新規な環式アミド類

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な環式アミド
類、その薬学的に許容される塩、及びそれらを含有する
医薬組成物に関する。前記医薬組成物は、アルツハイマ
ー病、年齢が関連した記憶障害、パーキンソン病ならび
に精神遅滞、発育障害、破滅行動疾患、器質性精神病
（痴呆および精神活性化物質が誘導する器質性精神病を
含む）、精神活性化物質乱用疾患、気分障害、不安障
害、身体型疾患（somatoform disorders)、解離疾患、
多動症候群、精神分裂病および人格障害のような他の中
枢神経系疾患の治療に有用である。この特許請求してい
る化合物は、アセチルコリン、ドーパミンおよびセロト
ニンのような神経伝達物質の放出を増大させる能力を有
する。
【０００２】
【従来の技術】１９９３年７月２２日に公開された世界
特許出願ＷＯ９３／１４０８５は、アセチルコリンの放
出を増大させる能力を有する特定のインドール誘導体に
ついて述べている。アセチルコリンの放出を増大させる
類似の化合物の能力については、Wilkerson等, J. Med.
Chem., 36, 2899-2907 (1993)、Smith等, Drug Develo
pment Research, 29, 262-270 (1993)およびZaczek等,
Curr. Opin. Invest. Drugs, 2 (10), 1097-1104 (199
3)により述べられている。アセチルコリン放出を増大さ
せる置換多環式化合物については、１９９４年１月１１
日に発行された米国特許５，２７８，１６２および１９
９３年７月２２日に公開された世界特許出願ＷＯ９３／
１４０９２に述べられている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明は、下記一般式の化合物に関する
【化２】 ｛ここで、Ｒ6は、ナフチル、フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルフェニル、１−アダマンチル、２−アダマンチ
ル、（Ｃ1−Ｃ8）直鎖または分枝鎖のアルキル、（Ｃ3
−Ｃ10）シクロアルキルおよび（Ｃ8−Ｃ30）二環式も
しくは三環式アルキルから選ばれ；ここで、この（Ｃ3
−Ｃ10）シクロアルキル及びこの（Ｃ8−Ｃ30）二環式
もしくは三環式アルキルは、ヒドロキシ基で任意に置換
することができ；ここで、このアダマンチル基は、（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル、ハロおよびヒドロキシから選ばれる
１個から３個の置換基で任意に置換することができ；Ｒ
3およびＲ4は、ベンジル（ここで、このベンジルのフェ
ニル部分は、アミノまたはニトロ基で任意に置換するこ
とができる）、水素、フェニル、（Ｎ≡Ｃ）−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝
Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびＨｅｔ−ＣＨ2（こ
こで、Ｈｅｔは、２−、３−または４−ピリジニル、フ
リル、テトラヒドロフリル、ピリミジル、ピラジニル、
ピラゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニルおよびト
リアゾリルから選ばれる）から独立に選ばれ；但し、Ｒ
3およびＲ4のうち１つは、Ｈｅｔ−ＣＨ2でなければな
らない｝。
【０００４】事実上塩基性である一般式ＩＤの化合物
は、種々の無機および有機酸と種々の塩を形成すること
ができる。事実上塩基性である一般式ＩＤの化合物の薬
学的に許容される酸付加塩を調製するのに用いることの
できる酸は、非毒性酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素
酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸
塩、酸性燐酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、
サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸
塩、パントテン酸塩、重酒石酸、アスコルビン酸塩、コ
ハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸
塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩、サッカラート、蟻酸
塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［即ち、１，１´
−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエー
ト）］のような薬学的に許容される陰イオンを含有する
塩を形成するものである。
【０００５】また、本発明は、一般式ＩＤの化合物の薬
学的に許容される酸付加塩に関する。
【０００６】本明細書で用いた「アルキル」としては、
特に断らない限り、直鎖、分枝もしくは環式部分または
その組み合わせを有する飽和した一価の炭化水素基が挙
げられる。
【０００７】本発明の好ましい化合物としては、Ｒ3お
よびＲ4のうちの１方が２−、３−または４−ピリジニ
ルメチルである、一般式ＩＤの化合物が挙げられる。
【０００８】本発明の他の好ましい化合物としては、Ｒ
3およびＲ4のうちの１方が２−、３−または４−ピリジ
ニルメチルで他方がＨｅｔ−ＣＨ2であり、Ｒ6が１−ア
ダマンチル、２−アダマンチルまたはシクロオクチルで
ある、一般式ＩＤの化合物が挙げられる。
【０００９】本発明の他の態様としては： （ａ）Ｒ6が１−または２−アダマンチルである一般式
ＩＤの化合物；および （ｂ）Ｒ6が、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルまたは（Ｃ
8−Ｃ30）二環式または三環式アルキルである一般式Ｉ
Ｄの化合物が挙げられる。
【００１０】上記の一般式ＩＤの化合物は、キラルセン
ターを含有することができ、従って、異なる鏡像異性形
態で存在することができる。本発明は、一般式ＩＤの化
合物の全ての光学異性体および全ての他の立体異性体な
らびにそれらの混合物に関する。
【００１１】上記一般式ＩＤの化合物には、上記したも
のと同一であるが、１つ以上の水素または炭素原子がそ
の同位体により置換されるという事実からすると同一で
ない化合物も含まれる。このような化合物は、代謝薬物
速度論研究および結合アッセイにおける調査および診断
手段として有用である。
【００１２】また、本発明は、ヒトにおけるアルツハイ
マー病、年齢が関連した記憶障害またはパーキンソン病
のような症状を治療または予防するのに効果的である量
の一般式ＩＤの化合物または薬学的に許容されるその
塩、および薬学的に許容される担体を含んで成る、この
ような疾患を治療または予防するための医薬組成物に関
する。
【００１３】また、本発明は、アセチルコリン、ドーパ
ミンまたはセロトニン放出を増大させるのに効果的な量
の一般式ＩＤの化合物または薬学的に許容されるその
塩、および薬学的に許容される担体を含んで成る、ヒト
におけるアルツハイマー病、年齢が関連した記憶障害ま
たはパーキンソン病を治療または予防するための医薬組
成物に関する。
【００１４】また、本発明は、ヒトにおける精神遅滞、
発育障害、破滅行動疾患、器質性精神病（痴呆および精
神活性化物質が誘導する器質性精神病を含む）、精神活
性化物質乱用疾患、気分障害、不安障害、身体型疾患、
解離疾患、多動症候群、精神分裂病および人格障害から
選ばれる症状を治療または予防するのに効果的である量
の一般式ＩＤの化合物または薬学的に許容されるその
塩、および薬学的に許容される担体を含んで成る、この
ような症状を治療または予防するための医薬組成物に関
する。
【００１５】また、本発明は、アセチルコリン、ドーパ
ミンまたはセロトニン放出を増大させるのに効果的な量
の一般式ＩＤの化合物または薬学的に許容されるその
塩、および薬学的に許容される担体を含んで成る、ヒト
における精神遅滞、発育障害、破滅行動疾患、器質性精
神病（痴呆および精神活性化物質が誘導する器質性精神
病を含む）、精神活性化物質乱用疾患、気分障害、不安
障害、身体型疾患、解離疾患、多動症候群、精神分裂病
および人格障害から選ばれる症状を治療または予防する
ための医薬組成物に関する。
【００１６】また、本発明は、アセチルコリン、ドーパ
ミンまたはセロトニン放出を増大させるのに効果的な量
の一般式ＩＤの化合物または薬学的に許容されるその
塩、および薬学的に許容される担体を含んで成る、ヒト
におけるアセチルコリン、ドーパミンまたはセロトニン
放出を増大させることによりその治療または予防を達成
する又は容易にすることができる疾患または症状を治療
または予防するための医薬組成物に関する。
【００１７】また、本発明の化合物は、前記の症状を治
療または予防するためにアセチルコリンエステラーゼ阻
害物質と組み合わせて用いることもできる。また、本発
明は、アセチルコリン放出を増大させる量の一般式ＩＤ
の化合物または薬学的に許容されるその塩、アセチルコ
リンエステラーゼを阻害する量のアセチルコリンエステ
ラーゼ阻害物質または薬学的に許容されるその塩、およ
び薬学的に許容される担体を含んで成る、ヒトにおける
アルツハイマー病、年齢が関連した記憶障害またはパー
キンソン病の治療または予防用医薬組成物に関する。
【００１８】また、本発明は、アセチルコリン放出を増
大させる量の一般式ＩＤの化合物または薬学的に許容さ
れるその塩、アセチルコリンエステラーゼを阻害する量
のアセチルコリンエステラーゼ阻害物質または薬学的に
許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含
んで成る、ヒトにおける精神遅滞、発育障害、破滅行動
疾患、器質性精神病（痴呆および精神活性化物質が誘導
する器質性精神病を含む）、精神活性化物質乱用疾患、
気分障害、不安障害、身体型疾患、解離疾患、多動症候
群、精神分裂病および人格障害から選ばれる症状の治療
または予防用医薬組成物に関する。
【００１９】
【発明の実施の形態】一般式ＩＤの化合物の調製につい
て、以下に述べる。すなわち、一般式ＩＤの化合物は以
下に示す反応模式図５及び７に図示された方法により調
製できる。以下の反応模式図および考察において、一般
式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物の各構造式は以下の通
りである
【化３】 ｛ここで、Ｒ3およびＲ4は、一般式ＩＤの化合物のため
に上記した通りに定義され；両方の点線は、任意の二重
結合を表し；Ｚは、環Ａに二重結合している場合、酸素
または硫黄であり、Ｚが環Ａに単結合している場合、Ｚ
は、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル−Ｓ−、アダ
マンチ−２−イル−Ｓ−、ベンジル−Ｓ−、フェニル−
Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｓ−または（Ｈ，Ｈ）であり；Ｘ
は、ＣＨ2ＣＨ2、ＮＲ1、ＣＨＲ1または、Ｚが結合して
いる炭素とＲ3およびＲ4が結合している炭素間の直接の
結合であり；Ｒ1は、環Ａが飽和である場合（即ち、環
Ａが二重結合を含有しない場合）、水素、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルフェニルであり、
環Ａが二重結合を有する場合Ｒ1は存在せず；Ｒ2は、ナ
フチル、フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルフェニル、１
−アダマンチル、２−アダマンチル、（Ｃ1−Ｃ8）直鎖
または分枝鎖のアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキ
ルおよび（Ｃ8−Ｃ30）二環式もしくは三環式アルキル
から独立に選ばれ；ここで、当該（Ｃ3−Ｃ10）シクロ
アルキル及び当該（Ｃ8−Ｃ30）二環式もしくは三環式
アルキルは、ヒドロキシ基で任意に置換することがで
き；ここで、当該アダマンチル基は、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル、ハロおよびヒドロキシから独立に選ばれる１個か
ら３個の置換基で任意に置換することができ；但し、
（ａ）一般式ＩＡの２つの点線のうちただ１つは、いず
れかの１つの化合物内の二重結合を表すことができ、
（ｂ）Ｚが（Ｈ，Ｈ）である場合、Ｘは、ＣＨ2または
ＣＨ2ＣＨ2であり、（ｃ）Ｚが酸素または（Ｈ，Ｈ）で
ありＸがＣＨＲ1である場合、Ｒ1は水素でなければなら
ず、（ｄ）Ｚが硫黄でありＸがＮＲ1である場合、Ｒ1は
水素でなければならない｝、
【化４】 ｛ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6は、一般式ＩＤの化合物
のために上記した通りに定義され；ｍは、０から４まで
の整数であり；Ｒ5は、水素、フェニル−（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ14は、水素、（Ｃ1
−Ｃ4）アルキル、ベンジルまたはフェニルである｝、
【化５】 ｛ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6は、一般式ＩＤの化合物
のために上記した通りに定義され；Ｗは、水素、Ｏ
Ｒ7、ヒドロキシ、Ｒ11またはＮＲ12Ｒ13であり；Ｒ7お
よびＲ11のそれぞれは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立
に選ばれ；Ｒ12およびＲ13のそれぞれは、（Ｃ1−Ｃ3）
アルキルから独立に選ばれる｝。
【００２０】また、以下の反応模式図および考察におい
て、ｍ、Ｘ、Ｚ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、上記の通り
に定義される。
【００２１】
【化６】 模式図１
【００２２】
【化７】 模式図１（続き）
【００２３】
【化８】 模式図２
【００２４】
【化９】 模式図３
【００２５】
【化１０】 模式図（続き）
【００２６】
【化１１】 模式図４
【００２７】
【化１２】 模式図５
【００２８】
【化１３】 模式図６
【００２９】
【化１４】 模式図７
【００３０】模式図１は、ＸがＮＲ1であり、Ｚが酸素
である一般式ＩＡの化合物を調製する方法を具体的に説
明している。Ｒ1が水素であるような化合物は、以後、
一般式ＩＡ−ａの化合物と称し、Ｒ1が水素以外である
ような化合物は、以後、一般式ＩＡ−ｂの化合物と称す
る。模式図２は、ＸがＮＨであり、Ｚが硫黄である一般
式ＩＡの化合物（以後、一般式ＩＡ−ｃの化合物と称す
る）および、ＸがＮであり、Ｚが（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
ル−Ｓ−または２−アダマンチル−Ｓ−である一般式Ｉ
Ａの化合物（以後、一般式ＩＡ−ｄの化合物と称する）
を調製する方法を具体的に説明している。
【００３１】模式図３は、ＸがＣＨ2であり、Ｚが酸素
である一般式ＩＡの化合物（以後、一般式ＩＡ−ｅの化
合物と称する）および、ＸがＣＨ2であり、Ｚが（Ｈ，
Ｈ）である一般式ＩＡの化合物（以後、一般式ＩＡ−ｆ
の化合物と称する）の合成について具体的に説明してい
る。また、この模式図は、Ｒ5およびＲ14が水素であ
り、ｍが１である一般式ＩＢの化合物（以後、一般式Ｉ
Ｂ−ａの化合物と称する）の合成についても具体的に説
明している。模式図４は、Ｒ14が水素であり、Ｒ5が
（Ｃ1−Ｃ10）アルキルまたはフェニル−（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルである一般式ＩＢの化合物（以後、一般式ＩＢ
−ｂの化合物と称する）の合成について具体的に説明し
ている。
【００３２】模式図５は、Ｒ4が水素であり、ＷがＯＲ7
である一般式ＩＣの化合物（以後、一般式ＩＣ−ａの化
合物と称する）および、ＷがＯＲ7である一般式ＩＣの
化合物（以後、一般式ＩＣ−ｂの化合物と称する）の調
製法について具体的に説明している。
【００３３】模式図６は、Ｒ5およびＲ14が水素であ
り、ｍが０である一般式ＩＢの化合物（以後、一般式Ｉ
Ｂ−ｃの化合物と称する）、ＷがＲ11または水素である
一般式ＩＣの化合物（以後、それぞれ、一般式ＩＣ−ｃ
またはＩＣ−ｅの化合物と称する）の合成法について具
体的に説明している。また、模式図６は、ＷがＮＲ12Ｒ
13である一般式ＩＣの化合物（以後、一般式ＩＣ−ｄの
化合物と称する）および、Ｒ5が水素であり、ｍが０で
あり、Ｒ14がＲ11（即ち、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選
ばれる）である一般式ＩＢの化合物（以後、一般式ＩＢ
−ｄの化合物と称する）の調製についても具体的に説明
している。
【００３４】模式図７は、一般式ＩＤの化合物および、
ｍが０であり、Ｒ14が水素であり、Ｒ5が水素以外であ
る一般式ＩＢの化合物（以後、一般式ＩＢ−ｅの化合物
と称する）を調製する方法を示している。
【００３５】模式図１に言及すると、一般式ＩＩＩの化
合物を、約−７０℃の温度でＴＨＦ（テトラヒドロフラ
ン）中でカリウムビス（トリメチルシリル）アミドと反
応させる。約３０分間攪拌後、Ｘが適切な脱離基（例え
ば、塩化物または臭化物）である一般式２−、３−また
は４−ピリジニルメチル−Ｘの化合物を加え、反応混合
物を約室温に温める。この反応により、単離することの
できる、又はその場で反応して一般式Ｖの化合物を形成
することのできる、Ｒ4が２−、３−または４−ピリジ
ニルメチルである一般式ＩＶの化合物を得る。
【００３６】Ｒ3置換基の一般式ＩＶの化合物への付加
により、一般式Ｖの化合物を得る。これは、２−、３−
または４−ピリジニルメチル−Ｘの代わりに一般式Ｒ3
Ｘの化合物を用いることを除いては一般式ＩＶの化合物
を製造するために上記したのと同じ手法を行うことによ
り達成する。（しかしながら、Ｒ3Ｘは、上記で示した
ように２−、３−または４−ピリジニルメチル−Ｘであ
ってもよい。）
【００３７】一般式ＩＩの化合物は、一般式Ｖの相当す
る化合物と酸とを反応させることにより形成することが
できる。酸は、好ましくは、塩酸、硝酸または硫酸のよ
うな鉱酸である。この反応は、代表的には、エチルエー
テル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはアセトニト
リルのような有機助溶剤、好ましくはエチルエーテルを
用いて行う。反応温度は、約−５℃から約３５℃の範囲
であってもよく、好ましくは約０℃から約室温の間であ
る。
【００３８】その結果できた一般式ＩＩの化合物と一般
式Ｒ2ＮＣＯのイソシアン酸塩との反応により一般式Ｖ
Ｉの相当する尿素を得る。通常、この反応は、メタノー
ル、エタノールまたは塩化メチレンのようなプロトン性
溶媒、好ましくはメタノールおよびエタノール中で、約
室温から約７８℃の温度で、好ましくは溶媒の約還流温
度で行う。反応は、好ましくは約６時間から８時間行う
が、より長いまたは短い時間（例えば、約半日から約２
日）行うこともできる。
【００３９】一般式ＶＩの尿素は、単離することができ
るか又は、その場で一般式ＩＡ−ａの相当するヒダント
イン誘導体に変換することができる。（薄層クロマトグ
ラフィー（ＴＬＣ）を用いて、前述の反応で出発物質が
消費されてしまった時点を測定することができる。）変
換は、触媒量のシアン化カリウムの存在下、前述の反応
に用いたものと同じ又は類似している、反応に不活性な
溶媒中で、一般式ＶＩの化合物を加熱することにより達
成する。この反応は、好ましくは溶媒の還流温度で行う
が、より低い温度（例えば、約室温から約７８℃）も適
している。
【００４０】一般式ＩＡ−ｂの化合物は、一般式ＩＡ−
ａの相当する化合物と強塩基（例えば水素化ナトリウ
ム、リチウムジイソプロピルアミド、水素化リチウムま
たは水素化カリウム）、続いてＸが脱離基（例えば、塩
化物、沃化物または臭化物）である一般式Ｒ1Ｘの化合
物を反応させることにより形成することができるが、好
ましい塩基は、水素化ナトリウムであり、好ましい脱離
基は、沃化物または臭化物である。溶媒は、代表的に
は、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または、
エチルエーテルのようなエーテルのような非プロトン性
溶媒である。好ましくはＤＭＦである。反応温度は、約
−７８℃から約７０℃の範囲であってもよい。約０℃か
ら約室温の温度が好ましい。
【００４１】模式図２に言及すると、一般式ＩＡ−ｃお
よびＩＡ−ｄの化合物は、以下の通りに形成することが
できる。一般式ＩＩの化合物を一般式Ｒ2ＮＣＳの化合
物と反応させて一般式ＩＡ−ｃの相当する化合物を形成
する。一般式ＶＩＩの中間物質を通じて進行するこの反
応は、通常、一般式ＶＩの尿素の形成のために上記した
ものと類似した溶媒を用い類似した条件下で行う。Ｒ2
がアダマンチルである場合、大過剰のリアクタントＲ2
ＮＣＳを用い、約２日から１週間反応を続行するのが好
ましい。
【００４２】その結果できた一般式ＩＡ−ｃの化合物
は、次いで、それと一般式ＱＸの化合物（ここで、Ｑ
は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、２−アダマンチル、フェニ
ル−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−であり、Ｘは、上記で定義した
ように脱離基である）とを反応させることにより一般式
ＩＡ−ｄの相当する化合物に変換することができる。こ
の反応は、代表的には、炭酸塩または三級有機アミンの
ような塩基捕獲剤の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセ
トニトリルまたはアセトンのような極性溶媒、好ましく
はアセトン中で行う。炭酸カリウムが好ましい。反応温
度は、約−７８℃から約１４０℃の範囲であってもよ
く、約０℃から約室温が好ましい。Ｑが、アダマンチル
または、シクロヘキシルのような他のかさばった置換基
である場合、反応は、好ましくは、ＤＭＦ中で約２５℃
から約還流温度の温度で行う。
【００４３】模式図３に言及すると、一般式ＩＸの化合
物は、ジエチルマロン酸塩とナトリウムエトキシド、続
いてＸが脱離基（例えば、クロロまたはブロモ）である
２−、３−または４−ピリジニルメチル−Ｘと反応させ
ることにより調製することができる。モノアルキル化生
成物は、次いで、ナトリウムエトキシド、続いて一般式
Ｒ3Ｘの化合物（ここで、Ｘは上記で定義したように脱
離基である）と反応させる。（２−、３−または４−ピ
リジニルメチル−ＸとＲ3Ｘとの反応は、同時にまたは
連続的に行うことができる。しかしながら、Ｒ3とＲ4が
異なる場合、Ｒ3Ｘを用いたジアルキル化生成物の形成
に先立ち、モノアルキル化生成物を単離および精製する
のが好ましい。）ビスエステルを、次いで、２から３当
量の水酸化ナトリウムまたはカリウムで加水分解する。
好ましくは、水酸化ナトリウムまたはカリウムの添加
後、反応混合物を、約４８時間まで攪拌する。これらの
エステル加水分解反応は、通常、約０℃から約６０℃の
温度で、エーテル／アルコール／水溶媒、好ましくはＴ
ＨＦ：メタノール：水混合物中で行う。
【００４４】一般式ＩＸの化合物は、約０℃から約５０
℃の温度で、これと、一般式ＩＸの化合物内の塩基性官
能性１につき１当量の酸の量（例えば、Ｒ3およびＲ3の
両方が４−ピリジニルメチルである場合、４当量の酸）
の過剰の塩酸または臭化水素酸のような無水酸および、
一般式Ｒ7ＯＨのアルコールとを反応させ、次いで、反
応混合物を蒸発乾固することにより一般式Ｘの相当する
化合物に変換することができる。
【００４５】あるいは、Ｒ3およびＲ4が酸感受性である
場合、一般式Ｘの化合物は、Krapcho等, J. Org. Che
m., 43, 138 (1978)により述べられた通りに調製するこ
とができる。この手法は、ビス−アルキル化マロン酸塩
のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、塩化リチウムお
よび水での処理を含んでおり、下記の調製例１２に例示
する。
【００４６】一般式ＩＡ−ｅのピロリジン−２，５−ジ
オン誘導体は、一般式Ｘの相当する化合物とアミド塩
基、続いて上記で定義したようにＸが脱離基である一般
式Ｒ2ＮＨＣＯＣＨ2Ｘの化合物とを反応させることによ
り調製することができる。適切な塩基としては、リチウ
ムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラ
ジドおよびリチウムジエチルアミドが挙げられる。適切
な溶媒としては、ＴＨＦ、エチルエーテル、ＤＭＦ、ベ
ンゼンおよびトルエンのような非プロトン性溶媒が挙げ
られる。反応は、約−７８℃から約室温の範囲の温度で
行うことができる。好ましくは、この反応は、ＴＨＦ中
で、塩基としてリチウムジイソプロピルアミド、脱離基
として臭化物を用い、約−７８℃から約室温の温度で行
う。
【００４７】その結果できた一般式ＩＡ−ｅの化合物と
水素化硼素塩との反応により、一般式ＩＢ−ａおよびＸ
Ｉの相当する化合物を得る。形成された主要な生成物
は、一般式ＩＢ−ａの化合物である。この反応は、通
常、低級アルコールのようなプロトン性溶媒、好ましく
はイソプロパノール中で、約−２０℃から約５０℃の温
度で、好ましくは約室温で、大過剰の水素化硼素塩を用
いて行う。水素化硼素ナトリウムが好ましいリアクタン
トであるが、他の水素化硼素塩（例えば、水素化硼素リ
チウム）も用いることができる。
【００４８】上記工程で形成された一般式ＩＢ−ａの化
合物は、これとホスフィン（例えば、トリブチルホスフ
ィンまたはトリフェニルホスフィン）およびアゾジカル
ボン酸塩（例えば、ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩
またはジエチルアゾジカルボン酸塩）とを反応させるこ
とにより一般式ＩＡ−ｆの相当する化合物に変換するこ
とができる。この反応（Mitsunobu反応）に好適な溶媒
としては、ＴＨＦ、塩化メチレンまたはアセトニトリル
のような非プロトン性溶媒が挙げられ、ＴＨＦが好まし
い。好適な温度は、約０℃から約４０℃の範囲であり、
約室温が好ましい。
【００４９】一般式ＩＢ−ｂの化合物は、下記に述べ、
模式図４に描いたように調製することができる。模式図
４に言及すると、一般式Ｘの化合物を、ＴＨＦ中で、約
−７８℃から約０℃の温度でリチウムジイソプロピルア
ミドと反応させる。次いで、Ｒ5が（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
ルまたはフェニル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである一般式
Ｒ5ＯＣＨ2（ＣＨ2）mＢｒの化合物を加え、反応混合物
を約０℃に温める。
【００５０】上記反応により一般式ＸＩＩの化合物を生
成し、次いで、これを加水分解して一般式ＸＩＩＩの相
当する化合物を形成する。加水分解は、当業者等に周知
の標準手法を用いて達成することができる。これは、メ
タノール／水、エタノール／水またはＴＨＦ／水のよう
な溶媒中で、約室温から約７０℃の温度で、好ましくは
約７０℃で、一般式ＸＩＩの化合物と水酸化ナトリウム
とを反応させることにより好ましく達成される。
【００５１】次いで、一般式ＩＢ−ｂの相当する（即
ち、Ｒ5が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはフェニル−（Ｃ1
−Ｃ6）アルキルである）化合物を、上記工程で形成さ
れた一般式ＸＩＩＩの化合物と一般式Ｒ6ＮＨ2の化合物
および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩と反応させることにより調製す
る。代表的には、この反応は、ＴＨＦまたはＴＨＦ／水
混合物のような極性溶媒中で、好ましくはＴＨＦ／水混
合物中で、約５−７のｐＨで、約０℃から約６０℃の温
度で、好ましくは約室温で行う。
【００５２】Ｒ5が（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）
−である一般式ＩＢの化合物は、Ｒ5が（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキルまたはフェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである相当
する化合物と一般式Ｒ9−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｒ10の無水物（ここで、Ｒ9およびＲ10は、独立に
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選ばれる）とを、触媒量の４
−ジメチルアミノピリジンの存在下で反応させることに
より調製することができる。適切な溶媒としては、ピリ
ジン、ピリジン／ＴＨＦまたは塩化メチレンのような非
プロトン性溶媒が挙げられる。反応は、約０℃から約６
０℃の範囲の温度で行うことができる。好ましくはピリ
ジン中で約０℃から約室温の温度で行う。
【００５３】模式図５は、ＷがＯＲ7である一般式ＩＣ
の化合物を調製する２つの方法を具体的に説明してい
る。模式図５に言及すると、第一の方法は、一般式ＸＩ
Ｖの化合物と一般式Ｒ6−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの化合物とをリチ
ウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の存在下で反応さ
せて一般式ＸＶＩの化合物を形成することを含む。この
反応は、代表的には、エーテル、ジオキサンまたはＴＨ
Ｆ溶媒中で、約−７８℃から約０℃の温度で行う。好ま
しくはＴＨＦ中で約−７８℃行う。
【００５４】あるいは、一般式ＸＶＩの中間物質は、一
般式ＸＶの化合物と一般式ＮＨ2Ｒ6の化合物とを塩基の
存在下で反応させることにより調製することができる。
Schotten-Baumann反応であるこの反応は、好ましくは、
塩基として水酸化カリウムおよび溶媒としてエチルエー
テルを用いるか又は、塩基としてトリエチルアミンおよ
び溶媒として塩化メチレンを用いて行う。反応は、約−
２０℃から約４０℃の範囲の温度で行うことができ、好
ましくは約０℃から約室温で行う。
【００５５】このように形成した一般式ＸＶＩの化合物
は、マロン酸エステルアルキル化を通じて、Ｒ4が水素
でありＷがＯＲ7である一般式ＩＣの活性化合物（即
ち、一般式ＩＣ−ａの化合物）に変換することができ
る。マロン酸エステルアルキル化は、一般式ＮａＯＲ7
のナトリウムアルコキシドおよび一般式Ｒ7ＯＨのアル
コール溶媒の存在下、約０℃から約６０℃の温度で、一
般式ＸＶＩの化合物とＸが塩素または臭素である一般式
ＸＣＨ2Ｈｅｔの化合物とを反応させることにより達成
する。好ましくは、この反応は、約室温で行う。
【００５６】２番目のマロン酸エステルアルキル化は、
上記工程で形成した一般式ＩＣ−ａの化合物に非−水素
Ｒ4基を付加して、模式図５で述べたような一般式ＩＣ
−ｂの類似した化合物に変換するのに用いることができ
る。この反応は、上記と同じ条件下で同じ試薬を用いて
行う。
【００５７】一般式ＩＣ−ｂの化合物を調製する代替法
は、リチウムジイソプロピルアミドの存在下、一般式Ｘ
ＩＶの化合物からの一般式ＸＶＩの化合物の調製のため
に上記したもとの同様の溶媒および条件を用い、模式図
５で述べたような一般式Ｘの化合物と一般式Ｒ6Ｎ＝Ｃ
＝Ｏの化合物とを反応させることである。
【００５８】模式図６は、一般式ＩＣ−ｂの化合物から
の一般式ＩＢ−ｃ、ＩＢ−ｄ、ＩＣ−ｃ、ＩＣ−ｄおよ
びＩＣ−ｅの化合物の調製を具体的に説明している。模
式図６に言及すると、一般式ＩＣ−ｂの化合物の還元に
より一般式ＩＢ−ｃの相当する化合物（Ｒ5が水素であ
り、ｍが０である）を得る。還元は、還元剤として水素
化硼素ナトリウムまたは水素化硼素リチウムを用い、溶
媒としてメタノール、エタノールまたはイソプロパノー
ル、好ましくはメタノールを用いて達成することができ
る。好適な反応温度は、約０℃から約室温の範囲であ
る。約室温が好ましい。
【００５９】一般式ＩＢ−ｃの化合物は、以下の２工程
の手順により一般式ＩＣ−ｅの相当する化合物に変換す
ることができる。初めに、一般式ＩＢ−ｃの化合物を、
約−７８℃から約−５５℃の温度で、好ましくは約−７
８℃で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および、塩
化メチレン、クロロホルムまたはジエチルエーテルのい
ずれか、好ましくは塩化メチレン中の塩化オキサリル
［（ＣｌＣＯ）2］と反応させる。次いで、トリエチル
アミンを加え、反応混合物を室温に温める。
【００６０】上記工程から得た一般式ＩＣ−ｅの化合物
をグリニャール反応に供することにより、一般式ＩＢ−
ｄの相当する化合物を生成する。この反応は、通常、臭
化第一銅の存在下、ＴＨＦまたはエチルエーテル溶媒中
で、好ましくはＴＨＦ中で、Ｘが塩素または臭素である
一般式Ｒ11ＭｇＸのグリニャール試薬を用いて行う。好
ましくは、この反応は、約−７８℃で開始し、約室温に
温める。
【００６１】一般式ＩＣ−ｄの化合物は、一般式ＩＣ−
ｂの相当する化合物と一般式ＬｉＮＲ12Ｒ13の化合物と
を反応させることにより調製することができる。この反
応は、通常、ＴＨＦまたはエチルエーテル溶媒中で、好
ましくはＴＨＦ中で、約−７８℃から約室温、好ましく
は約０℃から約室温の温度で行う。
【００６２】一般式ＩＣ−ｂの化合物、即ち模式図６の
反応の出発物質も、以下の手順により一般式ＩＣ−ｃの
相当する化合物および一般式ＩＢ−ｄの化合物を調製す
るのに用いることができる。一般式ＩＣ−ｂの化合物
を、初めに、臭化第一銅の存在下、エチルエーテル溶媒
中で、約０℃から約室温の温度で、好ましくは約室温
で、Ｘが塩素または臭素である一般式Ｒ11ＭｇＸのグリ
ニャール試薬で処理する。その結果できた一般式ＩＣ−
ｃの化合物を、次いで、水素化硼素ナトリウムまたは水
素化硼素リチウムのいずれかで還元して一般式ＩＢ−ｄ
の相当する化合物を生成する。代表的には、後者の反応
は、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールの
ような低級アルカノール溶媒、好ましくはメタノール中
で、約０℃から約室温で、好ましくは約室温で行う。
【００６３】模式図７は、一般式ＩＣ−ｂの化合物から
の一般式ＩＤの化合物の調製を具体的に説明している。
また、一般式ＩＢ−ｃの化合物からの一般式ＩＢ−ｅの
化合物の調製についても具体的に説明している。
【００６４】一般式ＩＤの化合物を形成するために、一
般式ＩＣ−ｂの相当する化合物をグリニャール反応に供
する。グリニャール試薬は、好ましくは、一般式ＣＨ3
ＭｇＢｒの化合物であり、反応は、好ましくは、臭化第
一銅の存在下、ＴＨＦ中で行う。好適な反応温度は、約
０℃から約５０℃の範囲であってもよく、約５０℃が好
ましい。
【００６５】一般式ＩＢ−ｅの化合物は、約０℃から約
５０℃の温度で、一般式ＩＢ−ｃの相当する化合物と強
塩基および、Ｘがハロゲンである一般式Ｒ5Ｘのハロゲ
ン化アルキルとを反応させることにより調製することが
できる。ウィリアムソンのエーテル合成として知られる
この反応は、好ましくは、約室温で、塩基として水素化
ナトリウムを用いて行う。
【００６６】前述の実験部分で詳述していない一般式Ｉ
Ｄの他の化合物の調製は、当業者等に明白である上記反
応の組み合わせを用いて達成することができる。
【００６７】上記模式図１から７で考察または具体的に
説明した各反応における圧力は、特に示さない限り重要
ではない。約０．５気圧から約４気圧の圧力が、通常、
許容され、常圧、即ち、約１気圧が、便宜上好ましい。
【００６８】一般式ＩＤの新規な化合物ならびに薬学的
に許容されるその塩（以後「本発明の治療化合物」）
は、神経伝達物質放出増強薬として有用である、即ち、
ヒトにおけるアセチルコリン、ドーパミンおよびセロト
ニンのような神経伝達物質の放出を増大または促進する
能力を有する。従って、これらは、アセチルコリン、ド
ーパミンまたはセロトニン放出の増強または促進により
その治療または予防を成し遂げるまたは容易にすること
のできる、ヒトにおける種々の症状の治療における治療
薬として機能することができる。このような症状として
は、アルツハイマー病、年齢が関連した記憶障害および
パーキンソン病が挙げられる。また、精神遅滞、発育障
害、破滅行動疾患、器質性精神病（痴呆および精神活性
化物質が誘導する器質性精神病を含む）、精神活性化物
質乱用疾患、気分障害、不安障害、身体型疾患（somato
form disorders)、解離疾患、多動症候群、精神分裂病
および人格障害が挙げられる。
【００６９】事実上塩基性である一般式ＩＤの化合物
は、種々の無機酸および有機酸と種々の異なる塩を形成
することができる。このような塩は、動物に投与するの
に薬学的に許容されねばならないが、実際には、初めに
一般式Ｉの化合物を反応混合物から薬学的に許容されな
い塩として単離し、次いで、アルカリ試薬で処理するこ
とにより後者を遊離の塩基化合物に単純に変換し、次い
で、後者の遊離塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変
換するのがしばしば好ましい。本発明の塩基化合物の酸
付加塩は、水性溶媒媒体中またはメタノールもしくはエ
タノールのような適切な有機溶媒中の実質的に同量の選
択した鉱酸または有機酸で塩基化合物を処理することに
より容易に調製される。溶媒の慎重な蒸発により、所望
の固形塩が容易に得られる。また、所望の酸塩は、有機
溶媒中の遊離塩基溶液に適切な鉱酸または有機酸を加え
ることにより溶液から沈殿させることもできる。
【００７０】本発明の治療化合物は、経口的に、経皮的
に（例えば、貼布の使用を介して）、非経口的にまたは
局所的に投与することができる。経口投与が好ましい。
治療されるヒトの体重および症状ならびに選択した特定
の投与経路に依存して変型が生じてもよいが、通常、こ
れらの化合物は、１日当たり約１．０ｍｇから約５００
ｍｇまでの範囲の投与量で最も好ましく投与され、好ま
しくは１日当たり約１から約１００ｍｇである。ある場
合には、前述の範囲の下限より低い投与量水準が、より
適切であるかもしれず、一方、別の場合には、より大き
い投与量を、有害な副作用を起こすことなく用いること
ができるかもしれないが、但し、このようなより大きい
投与量は、初めに、１日を通じた投与のいくつかの小さ
い投与量に分割する。
【００７１】本発明の治療化合物は、既に示した２つの
経路のいずれかにより、単独でまたは、薬学的に許容さ
れる担体もしくは希釈剤と組み合わせて投与することが
でき、このような投与は、１回量または複数回量で行う
ことができる。更に詳しくは、本発明の新規な治療化合
物は、種々の異なる剤形で投与することができる、即
ち、これらは、錠剤、カプセル剤、バッカル錠剤、トロ
ーチ剤、ハードキャンディー剤、散剤、スプレー剤、ク
リーム剤、膏薬剤、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ
剤、ローション剤、軟膏剤、エリキシル剤、シロップ剤
等の形態で、種々の薬学的に許容される不活性担体と組
み合わせることができる。このような担体としては、固
形希釈剤もしくは賦形剤、滅菌水性媒体および種々の非
毒性有機溶媒等が挙げられる。更には、経口医薬組成物
は、適切に甘味および／または着香することができる。
【００７２】経口投与には、デンプン（および、好まし
くはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプ
ン）、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩のような種
々の崩壊剤ならびにポリビニルピロリドン、白糖、ゼラ
チンおよびアラビアゴムのような造粒結合剤と共に、微
結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、燐酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の医
薬品添加物を含有する錠剤を用いることができる。更
に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ムおよびタルクのような滑沢剤は、錠剤化目的にはしば
しば非常に有用である。同様の型の固形組成物もゼラチ
ンカプセル剤の賦形剤として用いることができ、また、
これに関する好ましい材料としては、乳糖および高分子
量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁剤お
よび／またはエリキシル剤を経口投与に所望である場
合、有効成分を、種々の甘味剤もしくは着香剤、着色剤
もしくは染料と、所望であれば、水、エタノール、プロ
ピレングリコール、グリセリンおよびそれらの種々の組
み合わせのような希釈剤と共に乳化剤および／または懸
濁化剤と組み合わせることができる。
【００７３】非経口投与には、ゴマ油もしくは落花生油
または水性プロピレングリコールのいずれか中の本発明
の化合物の液剤を用いることができる。水性液剤は、適
切に緩衝化すべきであり、必要であれば、液体希釈剤を
初めに等張にすべきである。これらの液剤は、静脈注射
目的に適している。油性液剤は、関節内、筋肉内および
皮下注射目的に適している。滅菌条件下でのこれら全て
の液剤の調製は、当業者等に周知の標準製薬技法により
容易に成し遂げられる。
【００７４】更に、本発明の化合物を局所的に投与する
ことも可能であり、これは、好ましくは、標準製薬慣習
により、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、軟
膏剤等を介して行うことができる。
【００７５】アセチルコリンまたは他の神経伝達物質放
出増強薬としての本発明の化合物の活性は、対照と比較
した、ラットの脳組織におけるインビトロでのカリウム
が刺激するアセチルコリンまたは他の神経伝達物質の放
出を増大させるその能力により測定することができる。
この手法を以下に述べる。
【００７６】インビトロでのカリウムが刺激する神経伝
達物質放出 雄性のSprague Dawleyラット（１８０−２５０ｇ）を断
頭し、脳を取り出し、１２４ｍＭの塩化ナトリウム、１
０ｍＭのグルコース、５ｍＭの塩化カリウム、２６ｍＭ
の重炭酸ナトリウム、１．２ｍＭの燐酸二水素カリウ
ム、１．３ｍＭの硫酸マグネシウムおよび０．７５ｍＭ
の塩化カルシウムを含有する冷たい、酸素処理したクレ
ブス緩衝液に浸すことにより冷却した。脳を冷たい皿の
上におき、線条体組織を取り出し、組織チョッパー（例
えば、Mcllwain組織チョッパー）で切断して０．４ｘ
０．４ｍｍブロックの組織を得る。酸素処理した緩衝液
で組織を４回洗浄し、（3Ｈ）コリン、（3Ｈ）ドーパミ
ンまたは（14Ｃ）セロトニンのいずれかを含有する緩衝
液中で３０分間インキュベートする。ドーパミンまたは
セロトニンを用いるアッセイには、１０μＭのパルジリ
ンを加える。取り込まれていない標識を除去するために
調製物を８回洗浄し、次いで、Nitexナイロンスクリー
ンで端を密封した５ｍｌの注射器に充填する。注射器
を、酸素処理した緩衝液中で繰り返し４分間インキュベ
ートする。１５ｍＭの塩化カリウムを用いたカリウムの
脱分極化（塩化ナトリウムの濃度の減少により等張性を
維持する）を、７番目（Ｓ１）および１５番目（Ｓ２）
の４分間分画時に導入する。２回目（Ｓ２）のカリウム
刺激前に薬物を３つの画分（１２分）に導入し、Ｓ２の
間中浴中に保つ。実験の最後に、組織を、１％ＳＤＳ即
ちドデシル硫酸ナトリウム中で可溶化し、組織に残った
標識の量を液体シンチレーションカウンティングにより
測定する。標識の放出は、４分間のインキュベーション
緩衝液中に放出されたＣＰＭｓ（１分当たりのカウント
数）をそれぞれ４分の分画時点で組織に存在すると算定
されたＣＰＭｓで割ることにより分画放出として表す。
放出に対する薬物の影響を測定するために、薬物処理し
た状態のＳ２／Ｓ１を、対照のスライスのＳ２／Ｓ１と
比較し、対照のパーセントとして表す。このようにし
て、それぞれのスライスの状態をそれ自身の対照として
役立てる。
【００７７】上記手法により試験した場合、本出願で例
示した全化合物は、対照と比較してアセチルコリン放出
刺激において少なくとも１０パーセントの増加を示し
た。
【００７８】アセチルコリンエステラーゼ阻害物質ＴＨ
Ａ（テトラヒドロアミノアクリジン）により誘導された
ラットにおける低体温症に対する以下に示すアセトコリ
ンコリン放出増強薬ＤＰ−９９６、ＣＰ−３１２，３０
１およびＣＰ−２４１，１０８の増強作用を、下記表１
のデータにより示す。
【化１５】
【００７９】表１のデータは、以下のプロトコールによ
り得た。方法．２５０−４００グラムの体重がある標準
研究室条件下で飼育した雄性のＣＤラットを、これらの
実験における被験動物として役立てる。化合物を蒸留水
に溶解し、皮下的に投与する。注射容量は、代表的には
１ｍｌ／ｋｇである。動物を任意に処理群に割り当て、
個別にならし時間の３０分間プラスティックのケージに
入れる。３．２ｍｇ／ｋｇの投与量で投与するコリンエ
ステラーゼ阻害物質ＴＨＡに３０分先立ち、試験化合物
を投与する。基線（Ｔ−６０）ならびにＴＨＡ投与の３
０、６０および１２０分後の直腸温の測定に小探針付き
デジタル温度計を用いる。データを、ANOVA続いてNewma
n-Keuls多重比較を用いて分析する。
【００８０】
【表１】
【００８１】
【実施例】以下、実施例及び調製例によって本発明を具
体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するも
のではない。
【調製例１】《３−フェニル−５−ピリジニル−４イル
メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン》Ａ．２−ベンズヒドリリデンアミノ−３−ピリジン−４
−イル−プロピオン酸メチルエステル カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．３４４
ｇ、１．７２ミリモル）を、窒素雰囲気下、１０ｍｌの
乾燥ＴＨＦに加え、その結果できた溶液を−７０℃に冷
却した。この透明な溶液に０．４３６ｇ（１．７２ミリ
モル）のベンズヒドリリデン酢酸メチルを加え、その結
果できた黄色がかった赤色溶液を−７０℃で３０分間攪
拌し、この時点で０．２１９ｇ（１．７２ミリモル）の
塩化４−ピコリルを加えた。反応物を室温に温め、攪拌
を２時間継続した。この時点で、同容量の酢酸エチル／
水中で反応物を反応停止し、有機層を分離し、硫酸ナト
リウム（ＮａＳＯ4）上で乾燥し、真空で濃縮し、シリ
カゲル上でクロマトグラフィーにかけて所望の生成物を
結晶固形物として得ることにより、モノアルキル化生成
物を単離することができる。1 H NMR (CDCl3): 3.12 - 3.48 (m - 2 H), 3.73 (s - 3
H), 4.26 - 4.30 (m- 1 H), 6.67 (d - 2 H), 6.95 (d
- 2 H), 7.25 - 7.39 (m - 6 H), 7.54 (d -2 H), 8.3
9 (d - 2 H), 13C NMR (CDCl3): 39.12, 52.54, 66.2
1, 125.24, 127.7, 128.23, 128.48, 128.78, 128.91,
130.7, 135.79, 139.1, 147.19, 149.68, 171.63, 171.
81.
【００８２】Ｂ．２−ベンズヒドリリデンアミノ−３−
ピリジン−４−イル−２−ピリジン−４−イルメチル−
プロピオン酸メチルエステル 反応物を再度−７０℃に冷却し、更なる０．３４４ｇ
（１．７２ミリモル）のカリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミドを加え、反応物を−７０℃で更に３０分間攪
拌した。透明な溶液を得た後、更に０．２１９ｇ（１．
７２ミリモル）の塩化４−ピコリルを加えた。次いで、
反応物を室温に温め、更に１８時間攪拌し、同容量の酢
酸エチル／水（ＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏ）中で反応停止し
た。有機層を分離し、水（１ｘ）、食塩水（１ｘ）で洗
浄し、ＮａＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生
成物を、１００％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で開始する
シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて０．１３ｇ
（２２％）のモノアルキル化生成物を得た。カラム溶出
液を、次いで、４：１の酢酸エチル／メタノール（Ｅｔ
ＯＡｃ／ＭｅＯＨ）に切り替えて０．５２７ｇ（７０．
５％）の標記化合物を黄色泡状物質として得、これを酢
酸エチル／ヘキサン（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）から晶出し
た。1 H NMR (CDCl3): 3.11 (s - 3 H), 3.25 (s - 4 H), 6.
79 (d - 2 H), 7.11 (d - 4 H), 7.27 - 7.44 (m - 6
H), 7.55 (d - 2 H), 8.5 (d - 4 H). 13C NMR(CDC
l3): 44.05, 51.1 1, 69.69, 125.87, 127.72, 127.84,
128.02, 128.44,128.59, 130.42, 136.14, 140.27, 14
5.61, 149.32, 167.16, 172.73.
【００８３】上記「Ａ」および「Ｂ」の標記化合物を、
２回目の添加に単に１／２相当量のカリウムビス（トリ
メチルシリル）アミドおよび塩化４−ピコリル試薬を加
えるという上記手法の変法を用いた方法によっても調製
した。そこで、窒素（Ｎ2）雰囲気下、８０ｍｌの乾燥
ＴＨＦおよび３．９６ｇ（１９．９ミリモル）を合わ
せ、攪拌して溶液にし、−７０℃に冷却した。ベンズヒ
ドリリデンアミノ酢酸メチル（５．０２ｇ、１９．９ミ
リモル）を一度に加え、攪拌して溶液にし、温度を−７
０℃で３０分間維持し、この時点で２．５３ｇ（１９．
９ミリモル）の塩化ピコリルを加えた。反応物を室温に
温め、２時間攪拌し、次いで、再度−７０℃に冷却し
た。更に（２．０ｇ、１０ミリモル）加え、全固形物が
溶解するまで反応物を攪拌した。−７０℃で更に３０分
後、更に１．２５ｇ（９．８ミリモル）の塩化ピコリル
を加え、反応物を室温に温め、更に１８時間攪拌した。
上記の通りに仕上げを行い３．１７ｇのモノアルキル化
生成物（４６％収率）および３．１２ｇのビスアルキル
化生成物（４７．９％収率）を得た。
【００８４】Ｃ．２−アミノ−３−ピリジン−４イル−
２−ピリジン−４−イルメチル−プロピオン酸メチルエ
ステル（トリスＨＣｌ塩） 一つ首丸底フラスコ内でジエチルエーテル（１０ｍｌ）
およびビスピリジルメチルグリシンイミン（０．５１
ｇ、１．１７ミリモル）を合わせた。その結果できた懸
濁液を０℃に冷却し、１Ｎの塩酸（ＨＣｌ）（３．４ｍ
ｌ）を加え、全材料が溶解するまで反応物を０℃で攪拌
し、この時点で室温に温め、更に１８時間攪拌した。エ
ーテル層を分離し、次いで、水性部分をエーテル（１
ｘ）で再抽出し、真空で濃縮して粗標記化合物を得た。
メタノールを加え、その結果できた溶液を真空で濃縮
（２ｘ）して標記化合物を得、これをエーテルと共にこ
ねて０．４ｇ（８８．９％）のこのような化合物を淡黄
色固形物として得た。
【００８５】上記標記化合物の遊離塩基を以下の通りに
調製した：ビスピリジルメチルグリシンイミントリＨＣ
ｌ塩（１２．３ｇ、２８．３ミリモル）をジエチルエー
テル（Ｅｔ2Ｏ）（２２５ｍｌ）に懸濁し、０℃に冷却
した。１ＮのＨＣｌ（８９ｍｌ）を滴下し、全固形物が
溶解するまで溶液を０℃で攪拌し、次いで、室温で一晩
攪拌した。Ｅｔ2Ｏ層を分離し、水性抽出物を更なるＥ
ｔ2Ｏ（１ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。水性部分のｐＨ
を固形重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）で８超に調整
し、この溶液を塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）で飽和さ
せ、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。抽出物
を合わせ、ＮａＳＯ4上で乾燥し、真空で濃縮して７．
１２ｇ（９３．７％）の遊離塩基を固形物として得た。1 H NMR (CDCl3): 1.57 (幅広一重 - 2 H), 2.77 (d - 2
H), 3.24 (d - 2 H),3.61 (s - 3 H), 7.04 (d - 4
H), 8.46 (d - 4 H). 13C NMR (CDCl3): 45.56, 52.1
7, 62.56, 125.12, 144.65, 149.86, 175.06.
【００８６】同様の様式で２−アミノ−３−ピリジン−
４イル−プロピオン酸メチルエステルビスＨＣｌ塩およ
び相当する遊離塩基を調製した。 ビスＨＣｌ塩：1H NMR (D2O): 3.52 - 3.7 (m - 2 H),
3.79 (s - 3 H), 4.67- 4.69 (m - 1 H), 8.06 (d - 2
H), 8.77 (d - 2 H). 13C NMR (D2O): 38.09, 54.89,
56.43, 130.81, 143.87, 159.17, 171.48.
【００８７】
【調製例２】《３−（ベンジル）−５−ピリジン−４−
イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン》Ａ．２−（３−（１−ベンジル−ウレイド）−３−ピリ
ジン−４−イル−プロピ オン酸 窒素（Ｎ2）雰囲気下、１０ｍｌの塩化メチレン（ＣＨ2
Ｃｌ2）、０．１８ｇ（１ミリモル）のモノピリジルメ
チル メチルグリシナートおよび０．１３３ｇ（１ミリ
モル）のベンジルイソシアナートを合わせた。反応物を
室温で１８時間攪拌した。ＴＬＣは、全ての出発物質が
消費されたことを示した。粗反応混合物を濃縮し、標記
化合物をＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（酢酸エチル／ヘキサン）
から晶出した。
【００８８】Ｂ．３−（ベンジル）−５−ピリジン−４
−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン 工程Ａの結果できた尿素を、１０ｍｌのＥｔＯＨおよび
５−１０ｍｇのシアン化カリウム（ＫＣＮ）と合わせ、
環化が終了するまで還流加熱した（反応の進行をＴＬＣ
により監視した）。２時間後、反応物を冷まし、濃縮
し、３５ｍｌのＥｔＯＡｃ／５ｍｌのＨ2Ｏに分配し
た。有機層を分離し、乾燥および濃縮して標記化合物を
得、これをＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏから晶出して０．１３
ｇ標記化合物を得た。
【００８９】
【調製例３】《３−（１−アダマンチル）−５，５−ビ
ス−ピリジン−４イルメチル−イミダゾリジン−２，４
−ジオン》Ａ．２−（３−（１−アダマンチル−ウレイド））−３
−ピリジン−４−イル−２−ピリジン−４−イルメチル
−プロピオン酸 窒素（Ｎ2）雰囲気下、０．３５４ｇ（２ミリモル）の
１−アダマンチルイソシアナート、０．２７１ｇ（１ミ
リモル）のビスピリジルメチル メチルグリシナートお
よび１５ｍｌのエタノール（ＥｔＯＨ）を合わせ、その
結果できた溶液を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）
により測定しながら反応が終了するまで還流した（６−
８時間）。反応混合物を、次いで、冷まし、真空で濃縮
し、生成物をイソプロピルエーテルから晶出して０．３
４ｇ（８１．７％）の標記化合物を得た。
【００９０】Ｂ．３−（１−アダマンチル）−５，５−
ビス−ピリジン−４イルメチル−イミダゾリジン−２，
４−ジオン その結果できた上記尿素０．２９ｇ（０．６５ミリモ
ル）を、次いで、１５ｍｌのＥｔＯＨ、５−１０ｍｇの
ＫＣＮと合わせ、その結果できた溶液を、環化が終了す
るまで（約２時間；環化の進行は、薄層クロマトグラフ
ィーにより監視した）還流した。反応混合物を冷まし、
真空で濃縮し、粗生成物を５０ｍｌのＥｔＯＡｃ／５ｍ
ｌのＭｅＯＨに溶解した。有機溶液をＨ2Ｏ（１ｘ５ｍ
ｌ）、食塩水（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥
し、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを、Ｅ
ｔＯＡｃ／Ｈｅｘと共にこねた後濾過することにより単
離して０．２３ｇ（８５．２％）の標記化合物を融点２
８４．５−２８６℃の白色固形物として得た。尿素の単
離が望ましくないと考えられる場合、ＫＣＮを加える前
に全アミノ酸エステルが消費されたならば、メチルグル
シナートのヒダントインへの変換を、１度の工程で行っ
た。
【００９１】Ｃ．３−（１−アダマンチル）−５，５−
ビス−ピリジン−４イルメチル−イミダゾリジン−２，
４−ジオン ビスＨＣｌ塩 ５０ｍｌのＥｔＯＡｃ中の工程Ｅから得た上記ヒダント
イン１．９１ｇ（４６ミリモル）の急速に攪拌する懸濁
液に、塩化水素（ＨＣｌ）ガスで飽和した２０ｍｌのＥ
ｔＯＡｃを一度に加えた。懸濁液を１５分間攪拌し、同
容量のＥｔ2Ｏを加え、攪拌を１０分間継続し、次い
で、白色固形物を、焼結したガラス漏斗を用いて濾過し
た。固形物をＥｔ2Ｏで十分洗浄し、Ｎ2下で乾燥して
２．３１ｇの標記化合物を得た。1 H NMR (D2O): 1.48 - 1.60 (m - 6 H), 1.73 (d - 6
H), 1.93 (bs - 3 H),3.5 (d - 2 H), 3.67 (d - 2 H),
7.91 (d - 4 H), 8.78 (d - 4 H).13 C NMR (D2O): 31.98, 32.09, 37.94, 38.04, 41.76,
41.90, 44.7, 44,8, 64.21, 66.8, 131.84, 144.29, 15
7.92, 160.31, 177.8.
【００９２】
【調製例４】《３−フェニル−５，５−ビス−ピリジン
−４−イルメチル−２−チオキソ−イミダゾリジン−４
−オン》 Ｎ2雰囲気下、０．５４２ｇ（２．０ミリモル）のビス
ピリジルメチル メチルグリシナート、２５ｍｌのＥｔ
ＯＨ、および０．２６ｍｌ（２．２ミリモル）のフェニ
ルイソチオシアナートを合わせ、その結果できた溶液を
４８時間還流した。反応物を、次いで、冷まし、濃縮
し、生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ー（９５／５ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）を介して精製して
０．６５２ｇ（８６．９％）の標記化合物を白色固形物
として得た。1 H NMR (DMSO): 3.18 (d - 2 H), 3.34 (d - 2 H), 6.2
1 - 6.24 (m - 2 H),7.22 (d - 4 H), 7.31 - 7.33 (m
- 3 H), 8.51 (d - 4 H), 10.9 (s - 1 H).13 C NMR (DMSO): 41.03, 69.09, 125.29, 127.56, 128.
79, 132.32, 142.88,149.48, 173.63, 180.91.
【００９３】
【調製例５】《３−メチル−２−（２−アダマンチル）
−スルファニル−５，５−ビス−ピリジン−４−イルメ
チル−３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン》Ａ．３−（１−アダマンチル）−５，５−ビス−ピリジ
ン−４−イルメチル−２−チオキソ−イミダゾリジン−
４−オン Ｎ2雰囲気下、ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）に１．０８４ｇ
（４ミリモル）のビスピリジルメチル メチルグリシナ
ート４および過剰の１−アダマンチル イソチオシアナ
ート（１．５４ｇ、８ミリモル）を混合した。反応混合
物を還流加熱し、１４４時間攪拌した。反応混合物を冷
まし、真空で濃縮し、粗生成物を、カラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル、９：１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）に
より精製して０．５５７ｇ（３２．２％）の標記化合物
を得、これを、酢酸エチル／ヘキサン（ＥｔＯＡｃ／Ｈ
ｅｘ）から結晶固形物として単離した。1 H NMR (DMSO): 1.45 (bs - 6 H), 1.86 (bs - 3 H),
2.05 (d - 6 H), 2.98(d - 2 H), 3.12 (d - 2 H), 7.1
4 (d - 4 H), 8.48 (d - 4 H), 10.35 ( s - 1H).13 C NMR (DMSO): 28.88, 35.21, 38.65, 41.14, 61.71,
66.54, 125.11, 142.74, 149.11, 175.8, 182.46.
【００９４】Ｂ．３−（１−アダマンチル−２−メチ
ル）−スルファニル−５，５−ビス−ピリジン−４−イ
ルメチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン Ｎ2雰囲気下、５０ｍｌのアセトンに０．４３２ｇ（１
ミリモル）のビスピリジルメチルＮ−１−アダマンチル
チオヒダントイン、０．１３８ｇ（１ミリモル）の炭酸
カリウムおよび０．１４２ｇ（１ミリモル）の沃化メチ
ルを混合し、反応混合物を室温で４８時間攪拌した。反
応混合物を真空で濃縮し、１００ｍｌのＥｔＯＡｃ／１
０ｍｌのＨ2Ｏに分配した。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ（４
ｘ１０ｍｌ）、食塩水（１ｘ）で洗浄し、ＮａＳＯ4上
で乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル：９２．５／７．２５ＥｔＯＡ
ｃ／ＭｅＯＨ）を介して精製し、イソプロピルエーテル
／ヘキサン（ＩＰＥ／Ｈｅｘ）から晶出してＮ−１−ア
ダマンチルイミダゾリノンを得た。13 C NMR (CDCl3): 15.28, 29.48, 35.6, 39.55, 42.7,
60.35, 74.38, 125.4,144.23, 149.05, 162.83, 182.6
6.
【００９５】
【調製例６】《３−メチル−５，５−ビス−ピリジン−
４−イルメチル−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−
オン》 Ｎ2雰囲気下、１５ｍｌのＥｔＯＨに０．６５ｇ（２．
４ミリモル）のビスピリジルメチル メチルグリシナー
ト４および１．５ｇ（２０．５ミリモル）のメチルイソ
チオシアナートを混合し、反応混合物を７２時間加熱還
流し、この時点で１５ｍｇのＫＣＮを加え、反応物を更
に６時間加熱した。反応混合物を、次いで、冷まし、シ
リカゲルカラムに直接移し、９：１のＥｔＯＡｃ／Ｈｅ
ｘで溶出し、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘとこねた後、０．７４
ｇの標記化合物を融点２２５−２２７℃の淡黄褐色の固
形物として得た。1 H NMR (DMSO): 2.55 (s - 3 H), 3.07 (d - 2 H), 3.2
3 (d - 2 H), 7.12 (d- 4 H), 8.46 (d - 4 H), 10.61
(s - 1 H).13 C NMR (DMSO): 26.13, 40.81, 68.52, 125, 142.77,
149.3, 174.24, 181.45.
【００９６】
【調製例７】《３−メチル−２−（２−アダマンチル）
−スルファニル−５，５−ビス−ピリジン−４−イルメ
チル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン》 Ｎ2雰囲気下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８ｍ
ｌ）に０．６２４ｇ（２ミリモル）の３−メチル−５，
５−ビス−ピリジン−４−イルメチル−２−チオキソ−
イミダゾリジン−４−オン、０．２７６ｇ（２ミリモ
ル）の炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）および０．４３ｇ（２
ミリモル）の２−ブロモアダマンタンを混合した。反応
混合物を穏やかに還流加熱し、４８時間攪拌し、冷ま
し、次いで、１２５ｍｌのＥｔＯＡｃおよび５０ｍｌの
Ｈ2Ｏに分配した。有機抽出物をＨ2Ｏ（３ｘ２５ｍ
ｌ）、食塩水（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥
し、濾過および濃縮し、９：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ
を用いシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて０．
５２２ｇの標記化合物を得、これを、Ｅｔ2Ｏ／Ｈｅｘ
から晶出した、融点１５６．５−１５８。 C26H30N4OSから算定した理論値：C, 69.92; H, 6.77;
N, 12.55。測定値：C,70.04; H, 6.43; N, 12.50。1 H NMR(CDCl3): 1.62 - 1.97 (m - 15 H), 2.49 (s - 3
H), 3.03 - 3.12 (m- 4 H), 4.25 (s - 1 H), 7.15 (d
- 4 H), 8.41 (d - 4 H).13 C NMR (CDCl3): 25.87, 26.96, 27.26, 32.89, 33.4
8, 37.32, 38.48, 42.2, 52.51, 75.43, 125.31, 144.
3, 149.17, 161.47, 181,51.
【００９７】
【調製例８】《１−アダマンタン−１−イル−３，３−
ビス−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−２，５
−ジオン》Ａ．ビスピリジルメチル ジエチルマロナート Ｎ2雰囲気下、５０ｍｌの無水ＥｔＯＨに１．５５ｇ
（６７．４ミリモル）の新たに削った金属ナトリウムを
加えた。全金属ナトリウムが溶解するまで混合物を攪拌
した。次いで、１０．１ｍｌ（６７．４ミリモル）のジ
エチルマロナートを滴下し、その結果できた溶液を１時
間攪拌した。次いで、８．６ｇ（６７．４ミリモル）の
新たに調製した塩化４−ピコリルを３分間にわたって加
えた。反応混合物は、初めは淡緑色に変化し、次いで、
塩化ナトリウム沈殿物を形成するにつれ濁った。反応混
合物を更に２時間攪拌し、次いで、３時間還流し、最後
に室温で一晩攪拌した。粗反応物を、５００ｍｌの酢酸
エチル（ＥｔＯＡｃ）および２５０ｍｌの水（Ｈ2Ｏ）
中で反応停止し、水層を分離し、２００ｍｌの新たなＥ
ｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｈ2Ｏ（３
ｘ２５０ｍｌ）および食塩水（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して１５．５ｇ
の淡いピンク色の油状物質を得たところ、これのＮＭＲ
は、開始ジエチルマロナートならびにモノおよびビスア
ルキル化生成物の予想される混合物であることを示し
た。この混合物を、溶媒としてＥｔＯＡｃで開始するシ
リカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して７．１
１ｇのモノアルキル化生成物を無色油状物質として得、
続いて４：１の酢酸エチル／メタノールで溶出して５．
３７ｇの所望のビスピリジルメチル ジエチルマロナー
トを淡黄色油状物質として得た。1 H NMR (CDCl3): 1.12 (t - 3 H), 3.16 (s - 4 H), 4.
1 (q - 4 H), 7.05 (d- 4 H), 8.49 (d - 4 H).13 C NMR (CDCl3): 13.82, 38.99, 59.04, 61.81, 125.2
5, 145.08, 149.72, 169.97.
【００９８】モノアルキル化物質は、容易に所望のビス
アルキル化物質に再循環することができる。塩化４−ピ
コリル遊離塩基を以下の手法を用い新たに調製した：塩
化４−ピコリルＨＣｌをＨ2Ｏに溶解し、同容量のＣＨ2
Ｃｌ2を加え、十分な濃水酸化アンモニウム（ＮＨ4Ｏ
Ｈ）を加えてｐＨを１０超に上げた。ＣＨ2Ｃｌ2層を、
次いで、分離し、ＣＨ2Ｃｌ2層が透明にきらめくまで攪
拌しながらＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。有機抽出物を濾過
し、真空で濃縮し、恒量に達するまでポンプで高真空に
し、直接用いた。
【００９９】Ｂ．ビスピリジルメチルマロン酸、ジ−ナ
トリウム塩 １２５ｍｌのＨ2Ｏ中の４．０ｇ（１００ミリモル）の
ＮａＯＨの溶液に、１００ｍｌのＴＨＦおよび２５ｍｌ
のメタノール（ＭｅＯＨ）中の１３．０ｇ（３８ミリモ
ル）のビスピリジルメチルジエチルマロナートの溶液を
加えた。その結果できた溶液を室温で４８時間攪拌し、
次いで、真空で濃縮して油状固形物を得、これを、エタ
ノール（ＥｔＯＨ）（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。そ
の結果できた白色固形物を３５０ｍｌのＥｔＯＨで７２
時間スラリー状にし、濾過し、初めにＥｔＯＨで、次い
でジエチルエーテルで十分洗浄した。生成物を、最後に
Ｎ2下で乾燥して８．６ｇ（６９．４％）の所望の生成
物を得た。
【０１００】Ｃ．メチル−３−ピリジン−４−イル−２
−ピリジン−４−イルメチル−プロピオン酸 ０℃の冷ＭｅＯＨ４０ｍｌに５ｍｌのアセチルクロリド
を徐々に加え、その結果できた溶液を５分間攪拌した。
次いで、２．２ｇ（６．６ミリモル）のビスピリジルメ
チルマロン酸ジ−ナトリウム塩を加え、反応混合物を１
８時間還流加熱した。反応混合物を、次いで、冷まし、
真空で濃縮し、残分を２０ｍｌのＨ2Ｏに溶解し、重炭
酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）で塩基性にした。溶液
を、次いで、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）で飽和し、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。抽出物を乾燥
し、真空で濃縮して、そのまま用いるのに十分良好であ
るか又は真空蒸留を介して更に精製することのできる
１．２２ｇの標記化合物を粘稠な油状物質として得た。1 H NMR (CDCl3): 2.71 - 2.79 (m - 2 H), 2.89 - 3.02
(m - 3 H), 3.47 (s- 3 H), 7.03 (d - 4 H), 8.46 (d
- 4 H).13 C NMR (CDCl3): 37.38, 47.48, 51.81, 124.12, 147.
43, 150.04, 174.02.
【０１０１】Ｄ．Ｎ−アダマンタン−１−イル−２−ブ
ロモ−アセトアミド 窒素雰囲気下、１−アダマンタンアミン（４．４４５
ｇ、２９．３９ミリモル）およびトリエチルアミン
（４．９２ｍｌ、３５．２７ミリモル）を含有する０℃
の無水トルエン溶液（２５ｍｌ）に、攪拌しながらブロ
モアセチル ブロミド（１０ｍｌのトルエン中の２．５
６ｍｌ、２９．３９ミリモル）溶液を滴下した。溶液を
室温に温め２．５時間攪拌した。トリエチルアミン（Ｔ
ＥＡ）塩を濾過し、トルエンで洗浄した。濾液を１Ｍの
ＨＣｌおよび食塩水で抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、
真空で濃縮して５．７４ｇ（７１％）の標記化合物を淡
褐色固形物として得、これを、エーテル／ヘキサンから
晶出した。
【０１０２】Ｅ．１−アダマンタン−１−イル−３，３
−ビス−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−２，
５−ジオン 窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（金属ナトリウム
から蒸留した１．１３ｍｌ、８．０３２ミリモル）を含
有する−７８℃の蒸留ＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）に、ブチ
ルリチウム（ＢｕＬｉ）（８．０３２ミリモル）を加え
た。溶液を、約−２５℃に温め、−７８℃に再冷却し、
１時間攪拌した。リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤ
Ａ）溶液を、−７８℃のＴＨＦ（３０ｍｌ）中の３−ピ
リジン−４−イル−２−ピリジン−４−イルメチル−プ
ロピオン酸エチルエステル（２．０５６ｇ、８．０３２
ミリモル）を入れた分液フラスコに（カニューレを介し
て）加えた。赤色混合物を約−２５℃に温め、−７８℃
に再冷却し、１時間攪拌した。このリチウムエノラート
溶液に、−７８℃のＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ−アダマ
ンタン−１−イル−２−ブロモ−アセトアミド（２．１
８６ｇ、８．０３２ミリモル）溶液を（カニューレを介
して）加えた。混合物を−７８℃で１６時間保ち、室温
に温め、更に２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで反
応停止し、同容量のＨ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥
し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空で褐色油状物質に濃縮した。粗
混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて
（１：１アセトン：ヘキサン）４７５ｍｇ（１４％）の
標記化合物を白色固形物として得、これをイソプロピル
エーテルから再晶出した、融点１３７−１３８．５℃。1 H NMR (CD Cl3): 1.59 - 1.61 (m, 7 H), 2.00 - 2.02
(m, 8 H), 2.40 (s,2H), 2.67 (d, 2 H), 3.23 (d, 2
H), 7.06 (m, 4 H), 8.51 (m, 4 H) ppm.13 C NMR (CDCl3): 29.67, 36.05, 36.24, 39.10, 43.2
5, 47.96, 61.77, 125.46, 144.29, 150.26, 175.45, 1
81.26 ppm. C26H29N3O2から算定した理論値： C, 75.15; H, 7.03;
N, 10.11. 測定値： C, 75.22; H, 7.32; N, 9.89.
【０１０３】
【調製例９】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−４−ヒド
ロキシ−２，２−ビス−ピリジン−４−イルメチル−ブ
チルアミド》 Ｎ2雰囲気下、１−アダマンタン−１−イル−３，３−
ビス−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−２，５
−ジオン（０．５ｇ、１．２ミリモル）および２０ｍｌ
のイソプロピルアルコールを合わせた。この溶液に大過
剰の水素化硼素ナトリウム（１．０ｇ、２６．３ミリモ
ル）を加え、懸濁液を１１日間攪拌した。反応物をＥｔ
ＯＡｃ／Ｈ2Ｏの２：１の混合物中で反応停止させ、有
機層を分離し、水層を抽出し（１ｘＥｔＯＡｃ）、次い
で、有機層を合わせ、４ｘ２５ｍｌのＨ2Ｏ、１ｘの食
塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過および濃縮
して生成物の混合物を含有する０．３５ｇのゴム状物質
を得た。この混合物をシリカゲルカラム上に置き、８
５：１５のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いて溶出して初め
に更なる精製（シリカゲルクロマトグラフィー、９５：
５のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）を必要とし最終的収率３８
ｍｇ、７．５％の透明な物質に帰する６２ｍｇの少量の
アルコール生成物および、０．２２ｇ（４３．５％）の
標記化合物を更なる精製を必要としない白色固形物とし
て得た。1 H NMR (CDCl3): 1.55 - 1.6 (m - 8 H), 2.0 (s - 3
H), 2.65 (d - 2 H), 3.22 (d - 2 H), 3.87 (t - 2
H), 5.93 (s - 1 H), 7.12 (d - 4 H),および 8.37 (d
- 4 H).13 C NMR (CDCl3) 29.32, 34.34, 36.21, 41.3, 42.8, 5
0.65, 52.51, 57.86,125.82, 146.63, 149.26, 172.55.
【０１０４】
【調製例１０】《１−アダマンタン−１−イル３，３−
ビス−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−２−オ
ン》 Ｎ2雰囲気下、５ｍｌのＴＨＦ中でＮ−アダマンタン−
１−イル−４−ヒドロキシ−２，２−ビス−ピリジン−
４−イルメチル−ブチルアミド（５０ｍｇ、０．２４ミ
リモル）、トリフェニルホスフィン（６３ｍｇ、０．２
４ミリモル）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレ
ート（０．０４７ｍｌ、０．２４ミリモル）を混合し、
その結果できた溶液を１８時間攪拌した。反応混合物
を、次いで、シリカゲルカラム上に直接置き、８５：１
５混合のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶出して、順次イソプ
ロピルエーテル／ヘキサンから結晶させて所望の生成物
を融点１６３．５−１６５℃の白色固形物として得るこ
とのできる４６ｍｇの生成物をゴム状物質として得た。1 H NMR (CDCl3): 1.67 (s - 6 H), 1.9 - 1.93 (m - 8
H), 2.0 5 (s - 3 H),2.69 (d - 2 H), 3.1 (d - 2 H),
3.42 (t - 2 H), 7.18 (d - 4 H),および 8.49 (d - 4
H).13 C NMR (CDCl3): 29.99, 36.86, 43.0, 44.73, 49.23,
54.51, 66.18, 126.07, 146.63, 149.65, 160.45.
【０１０５】
【調製例１１】《３−アダマンタン−１−イル５，５−
ビス−フラン−３−イルメチル−１−メチル−イミダゾ
リジン−２，４−ジオン》 Ｎ2雰囲気下、２ｍｌの乾燥ＴＨＦに３−アダマンタン
−１−イル５，５−ビス−フラン−３−イルメチル−イ
ミダゾリジン−２，４−ジオン（０．１００ｇ、０．２
５ミリモル）を合わせた。この溶液に水素化ナトリウム
（１１．１ｍｇ、０．２８ミリモル）の６０％分散液を
加え、懸濁液を１．５時間攪拌した。この反応混合物
に、次いで、沃化メチル（３２μｌ、０．５０８ミリモ
ル）を加え、反応混合物を３０分間攪拌し、水で反応停
止し、２ｘ３０ｍｌの塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）で抽
出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過
し、真空で濃縮して０．１０３ｇの標記化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): 1.23 - 2.10 (m - 15 H), 2.84 (d, J
= 12.5 Hz - 2 H), 2.88 (s - 3 H), 2.96 (d, J = 1
2.2 Hz - 2 H), 6.15 (s - 2 H), 7.19 (s - 2H), 7.30
(s - 2 H).13 C NMR (CDCl3): 24.73, 29.59, 30.06, 36.08, 39.4
5, 67.34 , 111.18, 117.47, 140.77, 143.08, 156.2,
175.21.
【０１０６】
【調製例１２】《１−アダマンタン−１−イル−３−
（フラン−３−イルメチル）−３−（ピリジン−４−イ
ルメチル）−ピロリジン−２，５−ジオン》Ａ．３−フラン−３−イル−２−ピリジン−４−イルメ
チルプロピオン酸エチルエステル 窒素雰囲気下、ジエチル−２−フラニルメチル−２−ピ
リジルメチルマロナート（５．８０ｇ、１７．５ミリモ
ル）（ジエチルピリジルメチルマロナートおよび３−ブ
ロモメチルフランの標準アルキル化により調製した）お
よび、３１５μｌのＨ2Ｏを含有するジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）（１０ｍｌ）中の塩化リチウム（１．
４８ｇ、３５．０ミリモル）を混合した。混合物を２時
間還流加熱した。反応物を冷まし、ＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏ
で反応停止し、有機層を分離し、Ｈ2Ｏ（３ｘ）、食塩
水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空で濃
縮した。残分を、シリカゲル上でクロマトグラフィーに
かけて（１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）標記化合物と
出発マロン酸塩との４：１の混合物を得た。
【０１０７】Ｂ．１−アダマンタン−１−イル−３−
（フラン−３−イルメチル）−３−（ピリジン−４−イ
ルメチル）−ピロリジン−２，５−ジオン 窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（２．７２ｍｌ、
６．７９ミリモル）および無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）を混
合し、溶液を−７８℃に冷却した。２．５Ｍのブチルリ
チウム（２．７２ｍｌ、６．７９ミリモル）を加え、溶
液を約−２５℃に温め、次いで、−７８℃に再冷却し、
１時間攪拌した。３−フラン−３−イル−２−ピリジン
−４−イルメチル プロピオン酸エチルエステル（２．
２０ｇ（８０％純粋）、６．７９ミリモル）のＴＨＦ溶
液（５ｍｌ）を滴下し、溶液を−７８℃で１時間攪拌し
た。この溶液に、−７８℃で１．８５ｇ（６．７９ミリ
モル）のＮ−アダマンチル−１−イル−２−ブロモ−ア
セトアミドを加え、混合物を−７８℃で１６時間保ち、
次いで、室温に３時間温めた。シリカゲルクロマトグラ
フィー（１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）後の標準反応
仕上げにより３００ｍｇの標記化合物を得た。1 H NMR (CDCl3): 1.20 - 2.20 (m - 13 H), 2.38 (m -
2 H), 2.78 (dd - 2 H), 2.92 (dd - 2 H), 6.19 (s -
1 H), 7.02 (d - 2 H), 7.20 (d - 1 H), 7.29(s - 1
H), 8.45 (d - 2 H).
【０１０８】下記表に示す調製例１３−１２６の化合物
も、この応用で述べた方法により調製した。表におい
て、以下の省略記号：Ｂｎ＝ベンジル、ＮＡＰＴＨ＝ナ
フチル、ＡＤＭ＝アダマンチル、ＦＵＲ＝フリル、５−
ＨＴ＝セロトニン、ＤＡ＝ドーパミン、ＡＣｈ＝アセチ
ルコリン、ＰＹＲ＝ピリジニル、Ｍｅ＝メチル、ＴＨＦ
＝テトラヒドロフラン、ｃＰｒ＝シクロプロピル、Ｅｔ
＝エチル、Ｐｈ＝フェニル、ｉＰｒ＝イソプロピル、ｃ
−ｈｅｘ＝シクロヘキサン、およびｃ−ｏｃｔ＝シクロ
オクタンを用いる。
【０１０９】
【表２】
【０１１０】
【表３】
【０１１１】
【表４】
【０１１２】
【表５】
【０１１３】
【表６】
【０１１４】
【表７】
【０１１５】
【表８】
【０１１６】
【表９】
【０１１７】
【表１０】
【０１１８】
【表１１】
【０１１９】
【表１２】
【０１２０】
【表１３】
【０１２１】
【調製例１２７】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−２，
２−ビス−ピリジン−４−イルメチル−マロナミン酸メ
チルエステル》 ドライアイス／アセトン浴で冷却したテトラヒドロフラ
ン（３００ｍｌ）中の３−ピリジン−４−イル−２−ピ
リジン−４−イルメチル−プロピオン酸メチルエステル
（２４．４４ｇ、９５ミリモル）の攪拌溶液に、リチウ
ムジイソプロピルアミド（シクロヘキサン中の１．５Ｍ
溶液７０ｍｌ、１０５ミリモルのリチウムジイソプロピ
ルアミド）を１５分にわたって滴下した。２０分間攪拌
後、溶液の温度を−４０℃に上げた。−４０℃で３０分
攪拌後、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のイソシ
アン酸アダマンチル（１６．９２ｇ、９５ミリモル）溶
液を１０分にわたって滴下した。１５分攪拌後、冷却浴
を取り除き、次いで、反応液を室温で３時間攪拌した。
反応液を、次いで、氷水浴中で冷却し、氷酢酸（１４ｍ
ｌ）を１０分にわたって滴下した。室温で２０分間攪拌
後、溶媒を真空で除去し、残分を水／塩化メチレン（そ
れぞれ３００ｍｌ）中に抽出した。水相を、２００ｍｌ
ずつの新たな塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有
機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、真空で油状
物質（４９．６ｇ）に濃縮した。
【０１２２】全試料のフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、４０ミクロンメッシュ；初めにアセトン
／ヘキサン＝容量で３：７、アセトン濃度を増加してい
き、最後にアセトン／ヘキサン＝容量で１：１を用いて
溶出）により、油状固形物（１６．１９ｇ）を得、これ
を、初めに酢酸エチル／ヘキサン＝容量で５：９５、次
いで純粋なヘキサンと共にこねて標記生成物（１４．９
２ｇ）を無色の無定形固形物として得た。13 C NMR (CDCl3): 173.66, 166.69, 149.77, 145.05, 1
24.68, 59.62, 52.29,52.20, 43.51, 41.12, 36.20, 2
9.25.
【０１２３】
【調製例１２８】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−２−
ヒドロキシメチル−３−ピリジン−４−イル−２−ピリ
ジン−４−イルメチル−プロピオンアミド》 メタノール（１７５ｍｌ）中のＮ−アダマンタン−１−
イル−２，２−ビス−ピリジン−４−イルメチル−マロ
ナミン酸メチルエステル（１４．９２ｇ、３４ミリモ
ル）の十分に攪拌している溶液に、水素化硼素ナトリウ
ム（６．５０ｇ、１７２ミリモル）を１時間にわたって
少しずつ加えた（室温）。室温で１８時間攪拌後、溶媒
を真空で除去し、残分を水性重炭酸ナトリウム／クロロ
ホルム（それぞれ３００ｍｌ）で抽出した。水層を、次
いで、同容量のクロロホルムで３回抽出した。合わせた
有機抽出物を、真空で油状物質（１３．５５ｇ）に濃縮
した。全試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、４０ミクロンメッシュ；メタノール／クロロホル
ム＝容量で４：９６を用いて溶出）により、（遊離塩基
の）標記化合物を油状物質（７．９ｇ）として得た。13 C NMR (CDCl3): 172.62, 149.17, 146.78, 126.00, 6
2.39, 51.98, 51.40,41.49, 40.21, 36.32, 29.39.
【０１２４】
【調製例１２９】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−２−
メトキシメチル−３−ピリジン−４−イル−２−ピリジ
ン−４−イルメチル−プロピオンアミド》 無水テトラヒドロフラン（０．５０ｍｌ）中のＮ−アダ
マンタン−１−イル−２−ヒドロキシメチル−３−ピリ
ジン−４−イル−２−ピリジン−４−イルメチル−プロ
ピオンアミド（４０ｍｇ、０．１ミリモル）の十分に攪
拌している懸濁液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分
散液を７．８ｍｇ；０．２ミリモルの水素化ナトリウ
ム）を加えた。室温で３０分間攪拌後、沃化メチル（１
２．５μｌ、０．２ミリモル）を加えた。室温で２時間
攪拌後、反応物を、水／塩化メチレン（それぞれ１０ｍ
ｌ）の添加により反応停止した。混合物を、次いで、１
０ｍｌずつの塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有
機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、真空で油状
物質（６０ｍｇ）に濃縮した。全試料のフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメッシュ；
メタノール／酢酸エチル＝容量で１：９を用いて溶出）
により、標記化合物（遊離塩基）を無定形固形物（１６
ｍｇ）として得た。13 C NMR (CDCl3): 172.03, 149.60, 146.11, 12 5.77,
72.32, 58.61, 51.83,51.11, 41.44, 40.29, 36.32, 2
9.38.
【０１２５】
【調製例１３０】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−２−
エトキシメチル−３−ピリジン−４−イル−２−ピリジ
ン−４−イルメチル−プロピオンアミド》 無水テトラヒドロフラン（０．５０ｍｌ）中のＮ−アダ
マンタン−１−イル−２−ヒドロキシメチル−３−ピリ
ジン−４−イル−２−ピリジン−４−イルメチル−プロ
ピオンアミド（４０ｍｇ、０．１ミリモル）の十分に攪
拌している懸濁液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分
散液を７．８ｍｇ；０．２ミリモルの水素化ナトリウ
ム）を加えた。室温で１５分間攪拌後、沃化エチル（１
５．８μｌ、０．２０ミリモル）を加えた。室温で２時
間攪拌後、反応物を、希釈水性重炭酸ナトリウム／塩化
メチレン（それぞれ１０ｍｌ）の添加により反応停止し
た。混合物を、次いで、１０ｍｌずつの塩化メチレンで
３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（無水硫酸
ナトリウム）、真空で油状物質（５４ｍｇ）に濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０
ミクロンメッシュ；メタノール／酢酸エチル＝容量で
１：９を用いて溶出）により、標記化合物（遊離塩基）
（１９ｍｇ）を無定形固形物として得た。13 C NMR (CDCl3): 172.23, 171.12, 149.55, 146.22, 1
25.80, 70.58, 66.74,51.80, 50.93, 41.44, 40.42, 3
6.33, 29.38, 15.15.
【０１２６】
【調製例１３１】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−
オキソ−２，２−ビス−ピリジン−４−イルメチル−ブ
チルアミド》 ５℃に冷却したＮ−アダマンタン−１−イル−２，２−
ビス−ピリジン−４−イルメチル−マロナミン酸メチル
エステル（７５０ｍｇ、１．６８ミリモル）溶液に、臭
化第一銅（１０．０ｍｇ）およびジエチルエーテル中の
３．０Ｍのメチルマグネシウムブロミド（１．６７ｍ
ｌ、５．０３ミリモルのメチルマグネシウムブロミド）
溶液を加えた。室温で１８時間攪拌後、２回目のジエチ
ルエーテル中のメチルマグネシウムブロミド３．０Ｍを
１．６７ｍｌ加えた。その３時間後、最後の１．６７ｍ
ｌの３．０Ｍのメチルマグネシウムブロミドを加えた。
室温で更に１８時間攪拌後、反応物を、２５０μｌの濃
硫酸を含有する１５ｍｌの氷水の添加により反応停止し
た。次いで、混合物を、５０ｍｌずつの塩化メチレンで
３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（無水硫酸ナト
リウム）、真空で油状物質（５２０ｍｇ）に濃縮した。
全試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、
４０ミクロンメッシュ；メタノール／塩化メチレン＝容
量で４：９６を用いて溶出）により、標記化合物（遊離
塩基）を無色油状物質（２３６ｍｇ）として得た。13 C NMR (CDCl3): 209.13, 167.60, 149.88, 144.90, 1
24 .62, 63.64, 52.50,41.17, 40.50, 36.18, 29.28, 2
7.57.
【０１２７】
【調製例１３２】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−２−
ホルミル−３−ピリジン−４−イル−２−ピリジン−４
−イルメチル−プロピオンアミド》 塩化メチレン（４．５ｍｌ）中の塩化オキサリル（１６
３μｌ、１．９１ミリモル）のドライアイス／アセトン
浴冷却した十分な攪拌溶液に、−５５℃未満の温度を維
持しながら、塩化メチレン（２．２５ｍｌ）中のジメチ
ルスルホキシド（２５９μｌ、３．６ミリモル）溶液を
滴下した。反応物をこの温度で５分間攪拌した後、塩化
メチレン（２．２５ｍｌ）中のＮ−アダマンタン−１−
イル−２−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−４−イル
−２−ピリジン−４−イルメチル−プロピオン−アミド
（７００ｍｇ、１．７３ミリモル）を加え、反応物を３
０分間攪拌した。トリエチルアミン（１．２０ｍｌ、
８．６５ミリモル）を加え、冷浴を取り除く前に、反応
物を５分間攪拌した。室温で２０分間攪拌後、反応物
を、水／塩化メチレン（それぞれ４０ｍｌ）の添加によ
り反応停止した。次いで、混合物を、４０ｍｌずつの塩
化メチレンで３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し
（無水硫酸ナトリウム）、真空で濃縮して黄色油状物質
（１．１４ｇ）を得た。全試料のフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメッシュ；初めに
メタノール／塩化メチレン＝容量で３：９７、溶出中の
メタノール濃度を増加していき、最後にメタノール／塩
化メチレン＝容量で１：９を用いて溶出）により、標記
化合物（４７５ｍｇ）を油状物質として得た。1 H NMR (CDCl3):1.44 - 1.74 (m, 12 H), 1.84 - 2.10
(m, 3 H), 2.9 7 (d,1H), 3.46 (d, 1 H), 6.90 (幅広
s, 1 H), 6.98 (d, 4 H), 8.42 (d, 4 H), 9.65 (s, 1
H).
【０１２８】
【調製例１３３】《ラセミ体の３−ヒドロキシ−２，２
−ビス−ピリジン−４−イルメチル−ペンタン酸アダマ
ンタン−１−イルアミド》 ジエチルエーテル（０．２５ｍｌ）中のＮ−アダマンタ
ン−１−イル−２−ホルミル−３−ピリジン−４−イル
−２−ピリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド
（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）の氷浴冷却溶液／懸濁
液に、臭化第一銅（２ｍｇ）および、テトラヒドロフラ
ン中の１．０Ｍのエチルマグネシウムブロミド（３００
μｌ、３．０ミリモルのエチルマグネシウムブロミド）
溶液を加えた。次いで、混合物を５℃で１０分間、室温
で２時間攪拌した。同量の２回目のグリニャール試薬
（エチルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン
１．０Ｍを３００μｌ）を加え、反応物を、２０μｌの
濃硫酸を含有する２０ｍｌの氷水で反応停止する前に、
室温で１８時間攪拌した。重炭酸ナトリウムを添加する
ことによりｐＨを８．０に調整した。混合物を、次い
で、塩化メチレン２０ｍｌずつで３回抽出した。合わせ
た有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、真空で
油状物質（１００ｍｇ）に濃縮した。全試料のフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメッ
シュ；初めにメタノール／塩化メチレン＝容量で４：９
６、溶出中のメタノール濃度を増加していき、最後に容
量で１：９のメタノール／塩化メチレンを用いて溶出）
により、標記化合物（遊離塩基）（５ｍｇ）を油状物質
として得た。1 H NMR (CDCl3)δ1.00 (t, 3 H), 1.40 - 2.20 (m, 2
H), 1.70 (m, 6 H), 2.00 (m, 6 H), 2.10 (m, 3 H),
2.56 (d, 1 H), 2.90 - 3.05 (m, 2 H), 3.08 (s, 2
H), 3.30 - 3.45 (m, 1 H), 6.60 (幅広s, 1 H), 7.10
(d, 2 H), 7.16 (d,2 H), 8.50 (d, 4 H).
【０１２９】
【調製例１３４】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−
ヒドロキシ−２，２−ビス−ピリジン−４−イルメチル
−ブチルアミド》 前述の調製例の方法により、５０ｍｇ（０．１２ミリモ
ル）のＮ−アダマンタン−１−イル−２−ホルミル−３
−ピリジン−４−イル−２−ピリジン−４−イルメチル
−プロピオンアミドを、標記化合物（遊離塩基）（９ｍ
ｇ）に変換し、油状物質として単離した。1 H NMR (CDCl3)δ1.36 (d, 3 H), 1.70 (m, 6 H), 2.00
(m, 5 H), 2.10 (m,4 H), 2.80 - 3.25 (m, 5 H), 3.8
2 (m, 1 H), 6.80 (幅広s, 1 H), 7.18 (m,4H), 8.55
(m, 4 H).
【０１３０】
【実施例１】《１−アダマンタン−１−イル−３，３−
ビス−ピリジン−４−イルメチル−アゼチジン−２，４
−ジオン》 無水テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中のＮ−アダマ
ンタン−１−イル−２，２−ビス−ピリジン−４−イル
メチル−マロナミン酸メチルエステル（１００ｍｇ、
０．２３ミリモル）溶液に、トルエン／テトラヒドロフ
ラン中のメチルマグネシウムブロミド（Aldrich C hemi
cal Co.,３３０μｌ、０．４６ミリモルのメチルマグネ
シウムブロミド）の１．４Ｍ溶液および臭化第一銅
（１．６ｍｇ）を加えた。反応物を５０℃で６時間加熱
し、次いで、２００μｌの濃硫酸を含有する氷水１５ｍ
ｌの添加により反応停止した。次いで、水性重炭酸ナト
リウムを用いて混合物のｐＨを８．０に調整した。２つ
の塩化メチレン抽出物１５ｍｌを合わせ、乾燥し（無水
硫酸ナトリウム）、真空で油状物質（１０４ｍｇ）に濃
縮した。全試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル、４０ミクロンメッシュ；メタノール／塩化メチ
レン＝容量で４：９６を用いて溶出）により、標記化合
物（２０ｍｇ）を油状物質として得た。13 C NMR (CDCl3)δ170.75, 149.54, 144.06, 125.24, 7
1.18, 57.84, 39.40,36.66, 35.44, 28.52.
【０１３１】
【調製例１３５】《Ｎ−（１，７，７−トリメチル−ビ
シクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−マロナミン
酸メチルエステル》 塩化メチレン中のＲ−（＋）−ボルニルアミン（Aldric
h Chemical Co.,０．５０ｇ、３．３０ミリモル）およ
びトリエチルアミン（０．４５ｍｌ、３．３０ミリモ
ル）の十分に攪拌している氷浴冷却溶液に、メチルマロ
ニルクロリド（Aldrich Chemical Co.,０．３５ｍｌ、
３．３０ミリモル）を滴下した。反応物を徐々に室温に
温め、その温度で１８時間攪拌した。１５ｍｌの飽和水
性重炭酸塩の慎重な添加により反応停止した後、混合物
を、同容量の塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を、
次いで、同容量の水で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリ
ウム）、真空で濃縮して標記化合物（０．９５ｇ）を黄
色油状物質として得た。
【０１３２】
【調製例１３６】《３−ピリジン−４−イル−２−ピリ
ジン−４−イルメチル−２−（１，７，７−トリメチル
−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイ
ル）−プロピオン酸メチルエステル》 メタノール（７ｍｌ）中のＮ−（１，７，７−トリメチ
ル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−マロ
ナミン酸メチルエステル（０．９５ｇ、３．７ミリモ
ル）の溶液に、ナトリウムメトキシド（０．２０ｇ、
３．７ミリモル）を加え、混合物を室温で１時間攪拌し
た。塩化４−ピコリル（０．５３ｇ、塩化４−ピコリル
塩酸塩から新たに遊離した遊離塩基４．１ミリモル；Al
drich Chemical Co.）を加え、次いで、反応物を室温で
１８時間攪拌した。酢酸エチルおよび水（それぞれ１５
ｍｌ）を加え、混合物を十分振蕩した。分離した水性抽
出物を、次いで、同容量の新たな酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウ
ム）、真空でオレンジ色の油状物質（１．１６ｇ）に濃
縮した。全試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル、４０ミクロンメッシュ；初めに酢酸エチル、次
いで、それぞれ容量で１：４までの比率のメタノール／
酢酸エチルを用いて溶出）により、標記化合物（１２ｍ
ｇ）を油状物質として得た。
【０１３３】
【調製例１３７】《２−ヒドロキシメチル−３−ピリジ
ン−４−イル−２−ピリジン−４−メチル−Ｎ−（１，
７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−
２−イル）−プロピオンアミド（Ｒ−（＋）ボルニルア
ミンから誘導）》 メタノール（０．５ｍｌ）中の３−ピリジン−４−イル
−２−ピリジン−４−イルメチル−２−（１，７，７−
トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−カル
バモイル）プロピオン酸メチルエステル（１２ｍｇ、
０．０２７ミリモル）の溶液に、水素化硼素ナトリウム
（５ｍｇ、０．１３ミリモル）を加え、反応物を室温で
１８時間攪拌した。更なる８ｍｇ（０．２１ミリモル）
の水素化硼素ナトリウムを加え、最後の８ｍｇの水素化
硼素ナトリウムを加える前に反応物を更に１８時間攪拌
した。最後の１８時間の攪拌後、反応物を、水／塩化メ
チレン（それぞれ１０ｍｌ）を加えることにより反応停
止した。混合物を、５ｍｌずつの塩化メチレンで４回抽
出し、これを合わせ、同容量の水で抽出し、乾燥し（無
水硫酸ナトリウム）、真空で濃縮して１１ｍｇの残分を
得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４
０ミクロンメッシュ；初めにメタノール／塩化メチレン
＝容量で４：９６、溶出中のメタノール濃度を増加して
いき最後にそれぞれ１：１０を用いて溶出）により、標
記化合物（６ｍｇ）を無色油状物質として得た。
【０１３４】
【調製例１３８】《１−アダマンタン−１−イル−３−
ピリジン−４−イルメチル−３−ピリミジン−４−イル
メチル−ピロリジン−２，５−ジオン、二塩酸塩》Ａ．ピリジン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イル
メチル ジエチルマロナート 無水エタノール（ＥｔＯＨ）（１３ｍｌ）にナトリウム
（０．２５３ｇ、１１．０ミリモル）を加え、室温で溶
解した。溶液を０℃に冷却し、ＥｔＯＨ（８ｍｌ）中の
ピリジン−４−イルメチルジエチルマロナート（調製例
８Ａで述べた通りに調製）（２．６０ｇ、１０．３ミリ
モル）溶液を滴下した。５０分後、４−クロロメチルピ
リミジン（１．４６ｇ、１１．４ミリモル）を加え、そ
の結果できた混合物を室温で一晩（１６時間）攪拌し
た。混合物を濃縮し、残分をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏに
分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し
（Ｎａ2ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロ
マトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）による精製により、標記
生成物（２．５５ｇ、７２％）を透明な油状物質として
得た。1 H NMR (CDCl3)δ 9.00 (s, 1 H), 8.64 (d, 1 H, J =
5.3 Hz), 8.39 (d, 2H,J = 6.1 Hz), 7.41 (d, 1 H,J =
5.2 Hz), 7.18 (d, 2 H,J = 6.1 Hz), 4.82(s, 2 H),
4.16 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 3.34 (d, 2 H,J = 13.2 H
z), 1.13 (t,3 H, J = 7.1 H). CIMSm/e (相対強度)344 ([M + 1]+, 100).
【０１３５】Ｂ．３−ピリジン−４−イル−３−ピリミ
ジン−４−イルメチル プロパン酸、メチルエステル． １：１のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ）中の工程Ａで得
たジエステル（１．２５ｇ、３．６４ミリモル）および
ＮａＯＨ（０．４４ｇ、１０．９２ミリモル）の混合物
を、６５℃で一晩（１６時間）加熱した。混合物を５ｍ
ｌの容量に濃縮し、更なるＨ2Ｏ（２ｍｌ）続いて濃Ｈ
Ｃｌ（０．６６ｍｌ）を加えた。ＣＯ2の発生が止む
（３０分）まで混合物を室温で攪拌した。反応物を濃縮
し、ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中の３％ＨＣｌ溶液を残分に
加えた。その結果できた混合物を３時間還流加熱した。
混合物を濃縮し、残分をフラッシュクロマトグラフィー
（ＥｔＯＡｃから５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）により精
製して標記化合物（０．６２４ｇ、６６％）を黄色油状
物質として得た。1 H-NMR (D2O)δ 8.96 (s, 1 H), 8.61 (d, 1 H, J = 5.
3 Hz), 8.37 (d, 2 H,J = 6.2 Hz), 7.42 (d, 1 H,J =
5.3 Hz), 7.25 (d, 2 H,J = 6.2 Hz), 3.56 (s, 3 H),
3.33 - 3.46 (m, 1 H), 2.91 - 3.18 (m, 4 H). CIMSm/e (相対強度) 258 ([M + 1]+, 100).
【０１３６】Ｃ．１−アダマンタン−１−イル−３−ピ
リジン−４−イルメチル−３−ピリミジン−４−イルメ
チル−ピロリジン−２，５−ジオン、二塩酸塩 ＴＨＦ（５ｍｌ）中の工程Ｂで得たエステル（０．３０
ｇ、１．１７ミリモル）の冷却（−７８℃）溶液に、新
たに調製した１ＭのＬＤＡ（１．２９ｍｌ、１．２９ミ
リモル）を加えた。３０分後、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中
のＮ−アダマンタン−１−イル−２−ブロモアセトアミ
ド（調製例８Ｄで述べた通りに調製）（０．３２ｇ、
１．１７ミリモル）の溶液を加え、反応物を室温で一晩
（１６時間）攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ2
Ｏに分配し、分離した水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で再抽
出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎ
ａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残分を、フラッシュク
ロマトグラフィー（４０→７０％アセトン−ヘキサン）
および調製用ＨＰＬＣ（Dynamax-60A C18；流速＝２３
ｍｌ／分；溶媒Ａ：５０ｍＭのＮＨ4ＯＡｃ ｐＨ４．
５５；溶媒Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ；勾配：１０→６０％Ｂ ４
５分にわたって）により精製して遊離塩基の標記化合物
（０．０３１ｇ、６．４％）を透明な油状物質として得
た。Ｅｔ2Ｏ中の遊離塩基溶液へのエーテル性ＨＣｌの
添加および濃縮後、二塩酸塩（０．０２４ｇ、６６％）
をオフホワイトの固形物として得た。 融点１３４℃（ゴム状物質）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 9.03 (s, 1 H), 8.88 (d, 2 H,
J = 6.4 Hz), 8.72 (d, 1 H,J = 5.1 Hz), 7.94 (d, 2
H,J = 6.4 Hz), 7.41 (d, 1 H,J = 5.1 Hz),3.19 - 3.
32 (m, 3 H), 3.04 (d, 1 H,J = 14.9 Hz), 2.67 (s, 2
H), 2.08 (s,6 H), 1.99 (br s, 3 H), 1.59 (s, 6
H). CIMSm/e (相対強度) 417 ([M + 1]+, 100). C25H28N4O2から算定したFABHRMS：416.2302. 測定値：4
16.2242.
【０１３７】
【調製例１３９】《３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−
３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−２−ピリ
ミジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステ
ル、二塩酸塩．》Ａ．３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−プ
ロパン酸、エチルエステル． ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｌ）中の１−アダマンタンアミン
（２０．０ｇ、０．１３２モル）およびトリエチルアミ
ン（２０．３７ｍｌ、０．１４６モル）の冷却（０℃）
溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中のエチルマロニルク
ロリド（１０．７ｍｌ、０．１３２モル）溶液を滴下し
た。添加終了後、混合物を室温で３０分間攪拌した。反
応混合物をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ
4）、濾過し、濃縮して粗標記化合物（３３．８４ｇ、
９２％）をオフホワイトの固形物として得た。 融点98 - 100℃1 H-NMR (CDCl3) δ 4.18 (q, 2 H,J = 7.2 Hz), 3.21
(s, 2 H), 2.00 - 2.10(m, 9 H), 1.67 (s, 6 H), 1.2
8 (t, 3 H,J = 7.1 Hz). CIMSm/e (相対強度) 266 ([M + 1]+, 100).
【０１３８】Ｂ．３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３
−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−プロパン
酸、エチルエステル（ａ）および３−Ｎ−アダマンタン
−１−イル−３−オキソ−２，２−ビス−ピリジン−４
−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル（ｂ）． 無水ＥｔＯＨ（４００ｍｌ）中の工程Ａで得たエステル
（３３．８４ｇ、０．１２２モル）の混合物に、エタノ
ール中のナトリウムエトキシド（６８．３ｍｌ、０．１
８３モル）の２１重量％溶液を室温で加えた。２５分
後、無水ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の遊離塩基の塩化ピコ
リル（１８．０ｇ、０．１４１モル）溶液を加えた。暗
色の反応混合物を室温で一晩（１６時間）攪拌し、次い
で６０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、残分をＥ
ｔＯＡｃおよびＨ2Ｏに分配した。分離した水層をＥｔ
ＯＡｃ（２ｘ）で再抽出した。合わせた有機層を食塩水
で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）による精
製により、標記化合物（ａ）（８．８４ｇ、１９．４
％）を黄色固形物として、標記化合物（ｂ）（１９．０
ｇ、３３．３％）をオフホワイトの固形物として得た。
標記化合物（ａ）をフラッシュクロマトグラフィー（３
０％アセトン−ヘキサン）により更に精製して純粋な生
成物（５．１６ｇ、１１．４％）を白色固形物として得
た。
【０１３９】（ａ）融点 111 - 112℃1 H-NMR (CDCl3) δ 8.50 (d, 2 H,J = 5.8 Hz), 7.13
(d, 2 H,J = 5.8 Hz),5.95 (br s, 1 H), 4.07 - 4.19
(m, 2 H), 3.26 - 3.38 (m, 1 H), 3.09 - 3.24 (m, 2
H), 2.06 (br s, 3 H), 1.92 - 1.94 (m, 6 H), 1.64 -
1.66 (m, 6 H), 1.20 (t, 3 H,J = 7.1 Hz). CIMSm/e (相対強度) 357 ([M + 1]+, 100). (b) 融点105 - 106℃1 H-NMR (CDCl3) δ 8.48 (d, 2 H,J = 6.0 Hz), 7.05
(d, 2 H,J = 6.0 Hz),4.16 (q, 2 H,J = 7.2 Hz), 3.57
(d, 2 H,J = 12.9 Hz), 3.10 (d, 2 H, J = 12.9 Hz),
2.03 (br s, 3 H), 1.81 - 1.83 (m, 6 H), 1.62 - 1.
64 (m, 6 H), 1.36 (t, 3 H, J = 7.1 Hz). CIMSm/e (相対強度) 448 ([M + 1]+, 100).
【０１４０】Ｃ．３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３
−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−２−ピリミ
ジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル、
二塩酸塩． 反応混合物を室温で一晩（１６時間）だけ攪拌したこと
を除いては、ＥｔＯＨ（６ｍｌ）中の工程Ｂで得たエス
テル（ａ）（０．５０ｇ、１．４０ミリモル）溶液、エ
タノール中のナトリウムエトキシド（０．５７５ｍｌ、
１．５４ミリモル）の２１重量％溶液および、ＥｔＯＨ
（１．５ｍｌ）中の４−クロロメチル−ピリミジン
（０．１９８ｇ、１．５４ミリモル）溶液を用い、工程
Ｂで述べたものと同じ手法に従った。フラッシュクロマ
トグラフィー（ＥｔＯＡｃ）による精製により、遊離塩
基の標記化合物（０．３２７ｇ、５２％）を黄色泡状物
質として得た。Ｅｔ2Ｏ／ＥｔＯＨ中の遊離塩基（０．
１１６ｇ、０．２６ミリモル）溶液へのエタノール性Ｈ
Ｃｌの添加、濃縮およびＥｔ2Ｏと共にこねた後、二塩
酸塩（０．９５ｇ、７０％）をオフホワイトの固形物と
して得た。 融点＞140℃（分解）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 9.1 (d, 1 H,J = 0.9 Hz), 8.
85 (d, 2 H,J = 6.5Hz), 8.72 (d, 1 H,J = 5.2 Hz),
7.90 (d, 2 H,J = 6.4 Hz), 7.49 (s, 1 H),7.40 (dd,
1 H,J = 5.0 Hz, J = 1.1 Hz), 4.08 (q, 2 H,J = 6.9
Hz), 3.52 (ABq, 2 H, J = 13.3 Hz), 3.32 (s, 2 H),
1.98 (br s, 3 H), 1.84 (s, 6 H), 1.59 (s, 6 H), 1.
10 (t, 3 H,J = 7.0 Hz). CIMSm/e (相対強度) 449 ([M + 1]+, 100).
【０１４１】
【調製例１４０】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−
ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルメチル−２−ピリ
ミジン−４−イルメチル−プロパンアミド、二塩酸
塩．》 ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１−イ
ル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−２−
ピリミジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエス
テル、（調製例１３９で述べた通りに調製）（０．０６
１ｇ、０．１３６ミリモル）の溶液に、室温で水素化硼
素ナトリウム（ＮａＢＨ4）（０．１０３ｇ、２．７２
ミリモル）を加えた。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により出発
物質が少量しか又は全く検出されなくなるまで、１時間
間隔の各時間に更なるＮａＢＨ4（０．０５２−０．１
０３ｇ、１．３６−２．７２ミリモル）を加えた。反応
混合物を徐々にＨ2Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。
分離した水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で再抽出した。合わ
せた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、
濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１
から５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）による精製により、遊
離塩基の標記化合物（０．０３２ｇ、５８％）を黄色泡
状物質として得た。ＥｔＯＨ中の遊離塩基溶液へのエタ
ノール性ＨＣｌの添加、濃縮およびＥｔ2Ｏと共にこね
た後、二塩酸塩（０．０２３ｇ、６１％）をオフホワイ
トの固形物として得た。
【０１４２】融点 152 - 154℃（分解）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 9.10 (s, 1 H), 8.84 (d, 2 H,
J = 6.3 Hz), 8.71 (d, 1 H,J = 5.0 Hz), 7.98 (d, 2
H,J = 6.4 Hz), 7.40 (d, 1 H,J = 4.8 Hz),7.34 (s,
1 H), 3.40 - 3.55 (m, 2 H), 3.22 (AB q, 2 H,J = 1
2.6 Hz), 3.00(AB q, 2 H, J = 13.5 Hz), 1.99 (br
d, 3 H), 1.87 (s, 6 H), 1.60 (s, 6 H). CIMSm/e (相対強度) 407 ([M + 1]+, 100). C24H30N4O2・2HCl・H2Oから算定した理論値：C , 57.95;
H, 6.89; N, 11.26. 測定値：C, 57.87; H, 7.15; N, 11.36.
【０１４３】
【調製例１４１】《３−Ｎ−アダマンタン−２−イル−
３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−２−ピリ
ミジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステ
ル、二塩酸塩．》 反応物を６０℃で一晩（１６時間）加熱したことを除い
ては、ＥｔＯＨ（９ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−
２−イル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル
−プロパン酸、エチルエステル（０．７５０ｇ、２．１
０ミリモル）溶液、ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ（０．８６
３ｍｌ、２．３１ミリモル）の２１重量％溶液および、
４−クロロメチルピリミジン（０．２９７ｇ、２．３１
ミリモル）を用い、調製例１３９Ｂで述べた手法に従っ
た。遊離塩基の標記化合物（０．５７１ｇ、６１％）を
オフホワイトの泡状物質として得た。遊離塩基の一部
（０．１１９ｇ、０．２７ミリモル）を、調製例１３９
Ｃで述べたようにエタノール性ＨＣｌで処理して二塩酸
塩（０．１０３ｇ、７４％）を淡黄色固形物として得
た。 融点 154 - 156℃（分解）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 9.01 (s, 1 H), 8.82 (d, 2 H,
J = 6.5 Hz), 8.70 (d, 1 H,J = 5.2 Hz), 8.28 (d, 1
H,J = 7.3 Hz), 7.77 (d, 2 H,J = 6.5 Hz),7.39 (d,
1 H,J = 5.2 Hz), 4.09 (q, 2 H,J = 7.0 Hz), 3.70 -
3.77 (m, 1 H), 3.54 (s, 2 H), 3.47 (s, 2 H), 1.55
- 1.78 ( m, 12 H), 1.36 - 1.48 (m,2H), 1.07 (t, 3
H, J = 7.0 Hz). CIMSm/e (相対強度) 449 ([M + 1]+, 100).
【０１４４】
【調製例１４２】《Ｎ−アダマンタン−２−イル−３−
ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルメチル−２−ピリ
ミジン−４−イルメチル−プロパンアミド、二塩酸
塩．》 ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−２−
イル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−２
−ピリミジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエ
ステル、（調製例１４１で述べた通りに調製）（０．２
１４ｇ、０．４７７ミリモル）の遊離塩基を用い、調製
例１４０で述べた手法に従って標記化合物（０．０６６
ｇ、２９％）をオフホワイトの固形物として得た。 融点 138 - 140℃（分解）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 9.07 (s, 1 H), 8.82 (d, 2 H,
J = 6.4 Hz), 8.69 (d, 1 H,J = 5.2 Hz), 7.94 (d, 2
H,J = 6.5 Hz), 7.37 (d, 1 H,J = 5.2 Hz),3.81 (br
d, 1 H, J = 6.2 Hz), 3.64 (d, 1 H,J = 11.1 Hz), 3.
46 (d, 1 H, J= 10.9 Hz), 3.33 (d, 1 H, J = 12.6 H
z), 3.18 (d, 1 H, J = 12.6 Hz), 3.12 (d, 1 H, J =
13.7 Hz), 2.96 (d, 1 H, J = 13.6 Hz), 1.60 - 1.83
(m, 12H), 1.39 - 1.50 (m, 2 H). CIMSm/e (相対強度) 407 ([M + 1]+, 100). C24H30N4O2・2HCl・0.5H2Oから算定した理論値：C, 59.02
H, 6.81; N, 11.47. 測定値：C, 59.13; H, 7.15; N, 11.29.
【０１４５】
【調製例１４３】《３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−
３−オキソ−２−ピリミジン−４−イルメチル−プロパ
ン酸、エチルエステル（ａ）および、３−Ｎ−アダマン
タン−１−イル−３−オキソ−２，２−ビス−ピリミジ
ン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル、二
塩酸塩（ｂ）．》 反応物を室温で一晩（１６時間）攪拌したことを除いて
は、ＥｔＯＨ（７ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１
−イル−３−オキソ−プロパン酸、エチルエステル（調
製例１３９Ａで述べた通りに調製）（１．１３ｇ、４．
２５ミリモル）溶液、ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ（２．０
６ｍｌ、５．５３ミリモル）の２１重量％溶液および、
４−クロロメチルピリミジン（０．６０ｇ、４．６７ミ
リモル）を用い、調製例１３９Ｂで述べた手法に従っ
た。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃから５
％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による精製により標記化合物
（ａ）（０．４９７ｇ、３３％）および遊離塩基の標記
化合物（ｂ）（０．３８１ｇ、２０％）を黄色泡状物質
として得た。遊離塩基の標記化合物（ｂ）の一部（０．
１８５ｇ、０．４１ミリモル）を、調製例１３９Ｃで述
べたようにエタノール性ＨＣｌで処理して二塩酸塩
（ｂ）（０．１７９ｇ、８３％）を黄色固形物として得
た。
【０１４６】（ａ） 1H-NMR (CDCl3) δ 9.08 (s, 1
H), 8.72 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.27 (d, 1 H , J =
5.3 Hz), 6.02 (br s, 1 H), 4.07 - 4.23 (m, 2 H),
3.86 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.35 (d, 2 H, J = 7.2 H
z), 2.05 (br s, 3 H), 1.92 -1.94 (m, 6 H), 1.65 -
1.67 (m, 6 H), 1.24 (t, 3 H, J = 7.1 Hz). CIMSm/e (相対強度) 358 ([M + 1]+, 100). （ｂ）融点115 - 117℃（分解）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 9.06 (s, 2 H), 8.70 (d, 2 H,
J = 5.2 Hz), 7.51(s, 1 H), 7.43 (d, 2 H, J = 5.2
Hz), 4.04 (q,2 H, J = 7.1 Hz), 3.40 (ABq, 4 H, J =
14.7 Hz), 1.97 (br s, 3 H), 1.81 (s, 6 H), 1.58
(s, 6 H), 1.04 (t, 3 H, J = 7.1 Hz). CIMSm/e (相対強度) 450 ([M + 1]+, 100).
【０１４７】
【調製例１４４】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−
ヒドロキシ−２，２−ビス−ピリミジン−４−イルメチ
ル−プロパンアミド、二塩酸塩．》 ＭｅＯＨ（７ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１−イ
ル−３−オキソ−２，２−ビス−ピリミジン−４−イル
メチル−プロパン酸、エチルエステル（調製例１４３で
述べた通りに調製）（０．１７５ｇ、０．３８９ミリモ
ル）の遊離塩基を用い、調製例１４０で述べた手法に従
い、フラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ−Ｅ
ｔＯＡｃ）および塩形成後、標記化合物（０．０８０
ｇ、４３％）をオフホワイトの固形物として得た。 融点＞120℃（分解）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 9.10 (s, 2 H), 8.70 (d, 2 H,
J = 5.2 Hz), 7.47 (d, 2 H,J = 5.2 Hz), 7.38 (s, 1
H), 3.55 (s, 2 H), 3.13 (d, 2 H,J = 13.6Hz), 3.00
(d, 2 H, J = 13.6 Hz), 1.97 (br s, 3 H), 1. 85
(s, 6 H), 1.59(s, 6 H). CIMSm/e （相対強度） 408 ([M + 1]+, 100). C23H29N5O2・2HCl・1.75 H2Oから算定した理論値：C, 52.
96; H, 6.79; N, 13.67. 測定値：C, 54.01; H, 7.16;
N, 13.46.
【０１４８】
【調製例１４５】《３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−
３−オキソ−２−ピリジン−３−イルメチル−２−ピリ
ミジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステ
ル、二塩酸塩．》 反応物を６０℃で一晩（１６時間）加熱したことを除い
ては、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−
１−イル−３−オキソ−２−ピリミジン−４−イルメチ
ル−プロパン酸、エチルエステル［調製例１４３で述べ
た通りに調製］（０．２２５ｇ、０．６２９ミリモル）
溶液、ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ（０．３０６ｍｌ、０．
８１８ミリモル）の２１重量％溶液および、ＥｔＯＨ
（１ｍｌ）中の３−クロロメチルピリジン（０．０８８
ｇ、０．６９２ミリモル）溶液を用い、調製例１３９Ｂ
で述べた手法に従った。フラッシュクロマトグラフィー
（７５から１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）後、遊離塩
基の標記化合物（０．１１９ｇ、４２％）を黄色固形物
として得た。遊離塩基の一部（０．０３９ｇ、０．０８
７ミリモル）を、調製例１３９Ｃで述べたようにエタノ
ール性ＨＣｌで処理して二塩酸塩（０．０３０ｇ、６６
％）を淡黄色固形物として得た。 融点＞170℃（分解）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 9.09 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H,
J = 5.3 Hz), 8.77 (s, 1 H), 8.72 (d, 1 H, J = 5.1
Hz), 8.44 (d, 1 H,J = 8.3 Hz), 8.04 (dd,1 H, J =
7.9 Hz, J = 5.7 Hz), 7.49 (s, 1 H), 7.41 (d, 1 H,
J = 5.1 Hz),4.07 (q, 2 H,J = 7.1 Hz), 3.28 - 3.53
(m, 4 H), 1.98 (br s, 3 H), 1.82 (s, 6 H), 1.58
(s, 6 H), 1.08 (t, 3 H,J = 7.2 Hz). CIMSm/e （相対強度） 449 ([M + 1]+, 100). C26H32N4O3・2HClから算定した理論値：C, 59.88; H, 6.
57; N, 10.74. 測定値：C, 60.26; H, 6.99; N, 10.8
1.
【０１４９】
【調製例１４６】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−
ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルメチル−２−ピリ
ミジン−４−イルメチル−プロパンアミド、二塩酸
塩．》 ＭｅＯＨ（３．５ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１
−イル−３−オキソ−２−ピリジン−３−イルメチル−
２−ピリミジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチル
エステル、（調製例１４５で述べた通りに調製）（０．
０７５ｇ、０．１６７ミリモル）の遊離塩基を用い、調
製例１４０で述べた手法に従って標記化合物（０．０３
４ｇ、４２％）をオフホワイトの固形物として得た。 融点 162 - 164℃（分解）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 9.09 (s, 1 H), 8.81 (d, 1 H,
J = 5.4 Hz), 8.77 (s, 1 H), 8.69 (d, 1 H, J = 5.1
Hz), 8.50 (d, 1 H,J = 8.1 Hz), 8.02 (dd,1 H, J =
7.8 Hz), 7.39 (d, 1 H,J = 4.7 Hz), 7.29 (s, 1 H),
3.35 - 3.51 (m, 2 H), 3.13 (AB q, 2 H,J = 13.4 H
z), 2.98 (AB q, 2 H,J = 13.7 Hz), 1.97 (br s, 3
H), 1.84 (s, 6 H), 1.58 (s, 6 H). CIMSm/e (相対強度) 407 ([M + 1]+, 100). C24H30N4O2・2HCl・1.5 H2Oから算定した理論値：C, 56.9
2; H, 6.97; N, 11.06. 測定値：C, 57.10; H, 6.96;
N, 11.01.
【０１５０】
【調製例１４７】《３−Ｎ−アダマンタン−２−イル−
３−オキソ−２−ピラゾール−１−イルメチル−２−ピ
リジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステ
ル、二塩酸塩．》 反応物を室温で一晩（１６時間）だけ攪拌したことを除
いては、ＥｔＯＨ（６ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン
−１−イル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチ
ル−プロパン酸、エチルエステル（調製例１３９Ｂで述
べた通りに調製）（０．５００ｇ、１．４０ミリモル）
溶液、ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ（０．６８１ｍｌ、１．
８２ミリモル）の２１重量％溶液および、ＥｔＯＨ
（１．５ｍｌ）中の１−クロロメチルピラゾール（０．
１８０ｇ、１．５４ミリモル）溶液を用い、調製例１３
９Ｂで述べた手法に従った。フラッシュクロマトグラフ
ィー（２０％アセトン−ヘキサン）後、遊離塩基の標記
化合物（０．２０８ｇ、３４％）を透明な油状物質とし
て得、これをヘキサンから晶出した。遊離塩基の一部
（０．０５３ｇ、０．１２ミリモル）を、調製例１３９
Ｃで述べたようにエタノール性ＨＣｌで処理して二塩酸
塩（０．０３５ｇ、５６％）を白色固形物として得た。 融点143 - 146℃（分解）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 8.87 (d, 2 H,J = 6.4 Hz), 8.
01 (d, 2 H,J = 6.5 Hz), 7.61 (d, 1 H,J = 2.2 Hz),
7.53 (d, 1 H,J = 1.7 Hz), 6.27 (t, 1 H,J =2.0 Hz),
4.59 (AB q, 2 H, J = 14.6 Hz), 4.08 - 4.17 (m, 2
H), 3.55 (d,1 H, J = 13.4 Hz), 3.42 (d, 1 H, J = 1
3.9 Hz), 2.00 (br s, 3 H), 1.87 (s, 6 H), 1.60 (s,
6 H), 1.18 (t, 3 H, J = 7.2 Hz). CIMSm/e （相対強度） 437 ([M + 1]+, 100).
【０１５１】
【調製例１４８】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−
ヒドロキシ−２−ピラゾール−１−イルメチル−２−ピ
リジン−４−イルメチル−プロパンアミド、二塩酸
塩．》 ＭｅＯＨ（７ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１−イ
ル−３−オキソ−２−ピラゾール−１−イルメチル−２
−ピリジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエス
テル、（調製例１４７で述べた通りに調製）（０．１４
７ｇ、０．３７７ミリモル）の遊離塩基を用い、調製例
１４０で述べた手法に従い、フラッシュクロマトグラフ
ィー（ＥｔＯＡｃ→５％ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ）後、標
記化合物（０．０９１ｇ、５８％）を白色固形物として
得た。 融点＞120℃（ゴム状物質）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ8.85 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 8.
01 (d, 2 H,J = 6.5 Hz), 7.63 (d, 1 H,J = 2.1 Hz),
7.48 (d, 1 H,J = 1.7 Hz), 7.41 (s, 1 H), 6.27 (t,
1 H, J = 2.0 Hz), 4.44 (d, 1 H,J = 14.2 Hz), 4.28
(d, 1 H, J = 14.3 Hz), 3.45 (d, 1 H, J = 11.2 Hz),
3.27 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 3.10 -3.15 (m, 2 H),
1.99 (br s, 3 H), 1.89 (s, 6 H), 1.60 (s, 6 H). CIMSm/e (相対強度) 395 ([M + 1]+, 100).
【０１５２】
【調製例１４９】《３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−
２−フラン−３−イルメチル−３−オキソ−２−ピリジ
ン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル、塩
酸塩．》 反応物を室温で一晩（１６時間）だけ攪拌したことを除
いては、ＥｔＯＨ（７ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン
−１−イル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチ
ル−プロパン酸、エチルエステル（調製例１３９Ｂで述
べた通りに調製）（０．５０ｇ、１．４０ミリモル）溶
液、ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ（０．６８１ｍｌ、１．８
２ミリモル）の２１重量％溶液および、ＥｔＯＨ（１．
５ｍｌ）中の３−ブロモメチルフラン（０．２４８ｇ、
１．５４ミリモル）溶液を用い、調製例１３９Ｂで述べ
た手法に従った。遊離塩基の標記化合物（０．１４７
ｇ、２４％）を透明な油状物質として得た。遊離塩基の
一部（０．０７０ｇ、０．１６ミリモル）を、調製例１
３９Ｃで述べたようにエタノール性ＨＣｌで処理して塩
酸塩（０．０２６ｇ、３４％）を淡黄色固形物として得
た。 融点＞100℃（ゴム状物質）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 8.76 (d, 2 H,J = 6.0 Hz), 7.
67 (d, 2 H,J = 6.1 Hz), 7.60 (s, 1 H), 7.48 (s, 1
H), 7.39 (s, 1 H), 6.28 (s, 1 H ), 4.08 (q,2 H,J =
7.1 Hz), 3.32 (AB q, 2 H, 13.6 Hz), 3.01 (s, 2
H), 2.00 (br s,3 H), 1.87 (s, 6 H), 1.60 (s, 6 H),
1.16 (t, 3 H,J = 7.1 Hz). CIMSm/e （相対強度） 437 ([M + 1]+, 100). C26H32N2O4・HCl・H2Oから算定した理論値：C, 63.60; H,
7.18; N, 5.70. 測定値：C, 63.55; H, 7.22; N, 5.6
5.
【０１５３】
【調製例１５０】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−２−
フラン−３−イルメチル−３−ヒドロキシ−２−ピリジ
ン−４−イルメチル−プロパンアミド、塩酸塩．》 ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１−イ
ル−２−フラン−３−イルメチル−３−オキソ−２−ピ
リジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステ
ル、（調製例１４９で述べた通りに調製）（０．０７５
ｇ、０．１７２ミリモル）の遊離塩基を用い、調製例１
４０で述べた手法に従い、フラッシュクロマトグラフィ
ー（７５％ＥｔＯＡＣ−ヘキサン）および塩形成後、標
記化合物（０．０２１ｇ，２８％）を白色固形物として
得た。 融点＞120℃（ゴム状物質）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ8.77 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 7.
76 (d, 2 H,J = 6.1 Hz), 7.55 (d, 1 H,J = 1.6 Hz),
7.39 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.31 (d, 1 H,J = 1.3
Hz), 3.32 (s, 2 H), 3.17 (d , 1 H, J = 12.6 Hz),
2.97 (d, 1 H,J= 12.6 Hz), 2.81 (d, 1 H, J = 14.0 H
z), 2.54 (d, 1 H, J = 14.0 Hz), 2.00 (br s, 3 H),
1.91 (s, 6 H), 1.61 (s, 6 H). CIMSm/e (相対強度) 395 ([M + 1]+, 100). C24H30N2O3・HCl・H2O から算定した理論値：C, 64.20;
H, 7.41; N, 6.24. 測定値：C , 64.00; H, 7.58; N,
6.08.
【０１５４】
【調製例１５１】《３−Ｎ−アダマンタン−２−イル−
２−（３，５−ジメチル）イソオキサゾール−４−イル
メチル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イル−プロパ
ン酸、エチルエステル、塩酸塩．》 反応物を室温で一晩（１６時間）だけ攪拌したことを除
いては、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン
−１−イル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチ
ル−プロパン酸、エチルエステル（調製例１３９Ｂで述
べた通りに調製）（０．５０ｇ、１．４０ミリモル）溶
液、ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ（０．５８ｍｌ、１．５４
ミリモル）の２１重量％溶液および、４−クロロメチル
−３，５−ジメチルイソオキサゾール（０．２２４ｇ、
１．５４ミリモル）を用い、調製例１３９Ｂで述べた手
法に従った。フラッシュクロマトグラフィー（２０から
５０％アセトン−ヘキサン）後、遊離塩基の標記化合物
（０．４０９ｇ、６３％）を黄色油状物質として得た。
遊離塩基の一部（０．１８２ｇ、０．３９ミリモル）
を、調製例１３９Ｃで述べたようにエタノール性ＨＣｌ
で処理して塩酸塩（０．１９６ｇ、９３％）を黄色固形
物として得た。 融点92 - 94℃1 H-NMR (CDCl3) δ 8.70 (d, 2 H,J = 6.0 Hz), 7.90
(s, 1 H), 7.75 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 4.17 - 4.22
(m, 2 H), 3.87 (d, 1 H,J = 13.0 Hz), 3.31 (d, 1 H,
J = 13.1 Hz), 3.15 (d, 1 H, J = 14.7 Hz), 2.97
(d, 1 H, 14.7 Hz),2.30 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 2.
04 (m, 3 H), 1.81 (m, 6 H), 1.64 (m, 6H), 1.32 (t,
3 H,J = 7.2 Hz). CIMSm/e （相対強度） 466 ([M + 1]+, 100). C27H35N3O4・HClから算定した理論値：C, 64.59; H, 7.2
3; N, 8.37. 測定値：C, 64.42; H, 7.55; N, 8.34.
【０１５５】
【調製例１５２】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−２−
（３，５−ジメチル）イソオキサゾール−４−イルメチ
ル−３−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルメチル−
プロパンアミド、塩酸塩．》 ０℃のＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１
−イル−２−（３，５−ジメチル）イソオキサゾール−
４−イルメチル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イル
メチル−プロパン酸、エチルエステル（調製例１５１で
述べた通りに調製）（０．１５６ｇ、０．３６ミリモ
ル）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ
4）（０．０１７ｇ、０．４４ミリモル）を加えた。１
５分後、硫酸ナトリウム１０水塩（過剰）を徐々に加
え、混合物を室温で攪拌した。反応物を、セライトパッ
ドを介して濾過（ＥｔＯＡｃ洗浄）し、濾液を濃縮し
た。残分を、放射状クロマトグラフィー（Chromatroton
１→５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、調製例
１３９Cで述べたように塩形成後、標記化合物（０．１
１４ｇ、６８％）を白色固形物として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 8.57 (br d, 2 H, J = 5.5 Hz), 7.
98 (br d, 2 H, J = 5.5 Hz), 6.46 (s, 1 H ), 3.62
(d, 1 H, J = 12.2 Hz), 3.54 (s, 2 H), 2.93(d, 1 H,
J = 14.7 Hz), 2.83 (d, 1 H, J = 12.2 Hz), 2.61 (d,
1 H, J = 14.7Hz), 2.41 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H),
2.04 (br s, 3 H), 1.85 (m, 6 H), 1.64(m, 6 H). CIMSm/e （相対強度） 424 ([M + 1]+, 100). C25H33N3O3・HCl・1.5 H2Oから算定した理論値：C, 61.6
5; H, 7.66; N, 8.62.測定値：C, 61.99; H, 7.95; N,
8.51.
【０１５６】
【調製例１５３】《３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−
３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−２−トリ
アゾール−１−イルメチル−プロパン酸、エチルエステ
ル、二塩酸塩．》 ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１−イ
ル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−プロ
パン酸、エチルエステル（調製例１３９Ｂで述べた通り
に調製）（０．５０ｇ、１．４０ミリモル）溶液、Ｅｔ
ＯＨ中のＮａＯＥｔ（０．５８ｍｌ、１．５４ミリモ
ル）の２１重量％溶液および、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中の
１−クロロメチルトリアゾール（０．１８１ｇ、１．５
４ミリモル）溶液を用い、調製例１３９Ｂで述べた手法
に従った。フラッシュクロマトグラフィー（４０％アセ
トン−ヘキサン）後、遊離塩基の標記化合物（０．１６
８ｇ、２７％）を白色泡状物質として得た。遊離塩基の
一部（０．０５１ｇ、０．１２ミリモル）を、調製例１
３９Ｃで述べたようにエタノール性ＨＣｌで処理して二
塩酸塩（０．０５５ｇ、９２％）を白色固形物として得
た。 融点78 - 80℃1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 8.89 (d, 2 H,J = 6.4 Hz), 8.
47 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.98 (d, 2 H,J = 6.4 H
z), 7.52 (s, 1 H), 4.68 (AB q, 2 H,J = 14.2 Hz),
4.10 - 4.15 (m, 2 H), 3.55 (AB q, 2 H,J = 14.5 H
z), 1.99 (br s, 3H), 1.8 7 (s, 6 H), 1.60 (s, 6
H), 1.18 (t, 3 H, J = 7.0 Hz). CIMSm/e （相対強度） 438 ([M + 1]+, 100).
【０１５７】
【調製例１５４】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−
ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルメチル−２−トリ
アゾール−１−イルメチル−プロパンアミド、二塩酸
塩．》 ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１−
イル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−２
−トリアゾール−１−イルメチル−プロパン酸、エチル
エステル、（調製例１５３で述べた通りに調製）（０．
２１０ｇ、０．４８ミリモル）の遊離塩基を用い、調製
例１４０で述べた手法に従い、標記化合物（０．０７６
ｇ、３４％）を白色固形物として得た。 融点 80 - 82℃1 H-NMR (DMSO-d１6) δ8.86 (d, 2 H, J = 6.5 Hz), 8.
47 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.97 (d, 2 H,J = 6.5 H
z), 7.36 (s, 1 H), 4.54 (d, 1 H, J = 14.5Hz), 4.36
(d, 1 H, J = 14.3 Hz), 3.48 (d, 1 H, J = 12.6 H
z), 3.31 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 3.20 (AB q, 2 H,J =
14.2 Hz), 1.99 (br s, 3 H), 1.88 (s, 6 H), 1.60
(s, 6 H). CIMSm/e (相対強度) 396 ([M + 1]+, 100). C22H29N5O2・2HCl・H2Oから算定した理論値：C, 54.32;
H, 6.894; N, 14.40.測定値：C, 54.56; H, 6.72; N, 1
4.49.
【０１５８】
【調製例１５５】《３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−
２−（３−メチル）イソオキサゾール−５−イルメチル
−３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−プロパ
ン酸、エチルエステル、塩酸塩．》 反応物を６０℃で２時間加熱したことを除いては、Ｅｔ
ＯＨ（５ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−
３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−プロパン
酸、エチルエステル（調製例１３９Ｂで述べた通りに調
製）（０．５０ｇ、１．４０ミリモル）溶液、ＥｔＯＨ
中のＮａＯＥｔ（０．７８ｍｌ、２．１０ミリモル）の
２１重量％溶液および、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中の５−ク
ロロメチル−３−メチルイソオキサゾール（０．２０３
ｇ、１．５４ミリモル）溶液を用い、調製例１３９Ｂで
述べた手法に従った。フラッシュクロマトグラフィー
（２０％アセトン−ヘキサン）後、遊離塩基の標記化合
物（０．３４３ｇ、５４％）を透明な油状物質として得
た。遊離塩基の一部（０．０９５ｇ、０．２１ミリモ
ル）を、調製例２Ｃで述べたようにエタノール性ＨＣｌ
で処理して塩酸塩（０．０９７ｇ、８８％）を白色固形
物として得た。 融点78 - 80℃1 H-NMR (CDCl3) δ 8.69 (br s, 2 H), 7.72 (br s, 2
H), 7.42 (s, 1 H), 5.90 (s, 1 H), 4.18 - 4.36 (m,
2 H), 3.72 (d, 1 H,J = 14.2 Hz), 3.55 (d,1 H, J =
15.7 Hz), 3.38 (d, 1 H, J = 15.7 Hz), 3.31 (d, 1
H, J = 14.2 Hz), 2. 26 (s, 3 H), 2.05 (br s, 3 H),
1.85 (s, 3 H), 1.64 (s, 3 H), 1.32(t, 3 H,J = 6.9
Hz). CIMSm/e （相対強度） 452 ([M + 1]+, 100). C26H33N3O4・HCl・H2Oから算定した理論値：C, 61.71; H,
7.17; N, 8.30. 測定値：C, 61.35; H, 7.51; N, 7.9
9.
【０１５９】
【調製例１５６】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−
ヒドロキシ−２−（３−メチル）イソオキサゾール−５
−イルメチル−２−ピリジン−４−イルメチル−プロパ
ンアミド、塩酸塩．》 ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１−
イル−２−（３−メチル）イソオキサゾール−５−イル
メチル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−
プロパン酸、エチルエステル、（調製例１５５で述べた
通りに調製）（０．２５ｇ、０．５６ミリモル）の遊離
塩基を用い、調製例１４０で述べた手法に従い、クロマ
トグラフィー（ＥｔＯＡｃ）および塩形成後、標記化合
物（０．１０４ｇ、３９％）をオフホワイトの固形物と
して得た。 融点 105 - 107℃1 H-NMR (DMSO-d１6) δ8.82 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 7.
82 (d, 2 H,J = 6.5 Hz), 7.27 (s, 1 H), 6.05 (s, 1
H), 3.37 (s, 2 H), 3.21 (d, 1 H, J = 14.2Hz), 3.05
- 3.13 (m, 2 H), 2.95 (d, 1 H, J = 14.2 Hz), 2.17
(s, 3 H), 2.00 (br s, 3 H), 1.9 0 (s, 6 H), 1.61
(s, 6 H). CIMSm/e (相対強度) 410 ([M + 1]+, 100).
【０１６０】
【調製例１５７】《３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−
３−オキソ−２−ピラジン−２−イルメチル−２−ピリ
ジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル、
二塩酸塩．》 反応物を６０℃で一晩（１６時間）加熱したことを除い
ては、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−
１−イル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル
−プロパン酸、エチルエステル（調製例１３９Ｂで述べ
た通りに調製）（０．５０ｇ、１．４０ミリモル）溶
液、ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ（０．７８ｍｌ、２．１０
ミリモル）の２１重量％溶液および、ＥｔＯＨ（１ｍ
ｌ）中の２−クロロメチルピラジン（０．３９６ｇ、
３．０８ミリモル）溶液を用い、調製例１３９Ｂで述べ
た手法に従った。フラッシュクロマトグラフィー（５０
→１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製後、遊離
塩基の標記化合物（０．１５ｇ、２４％）を薄茶色泡状
物質として得た。遊離塩基の一部（０．０４９ｇ、０．
１１ミリモル）を、調製例１３９Ｃで述べたようにエタ
ノール性ＨＣｌで処理して二塩酸塩（０．０５３ｇ、９
２％）を薄茶色固形物として得た。 融点75 - 77℃1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 8.86 (d, 2 H,J = 6.5 Hz), 8.
59 (dd, 1 H, J = 2.6Hz, J = 1.6 Hz), 8,54 (d, 1 H,
J = 2.6 Hz), 8.52 (d, 1 H,J = 1.4 Hz), 7.92 (d, 2
H,J = 6.6 Hz), 4.08 (q, 2 H,J = 7.1 Hz), 3.51 (AB
q, 2 H, J = 13.2 Hz), 3.35 (AB q, 2 H,J = 14.7 H
z), 1.99 (br s, 3 H), 1.84 (s, 6 H),1.59 (s, 3 H),
1.11 (t, 3 H, J = 7.1 Hz). CIMSm/e （相対強度） 449 ([M + 1]+, 100).
【０１６１】
【調製例１５８】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−
ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルメチル−２−ピリ
ジン−４−イルメチル−２−プロパンアミド、二塩酸
塩．》 ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１−イ
ル−３−オキソ−２−ピラジン−２−イルメチル−２−
ピリジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステ
ル、（調製例１５７で述べた通りに調製）（０．１０７
ｇ、０．２４ミリモル）の遊離塩基を用い、調製例１４
０で述べた手法に従い、標記化合物（０．０６９ｇ、６
０％）をオフホワイトの固形物として得た。 融点 72 - 74℃1 H-NMR (DMSO-d１6) δ8.84 (d, 2 H, J = 6.6 Hz), 8.
56 (dd, 1 H, J = 2.5Hz, J = 1.5 Hz), 8.52 (d, 1
H,J = 1.5 Hz), 8.49 (d, 1 H,J = 2.6 Hz), 7.97 (d,
2 H,J = 6.6 Hz), 7.32 (s, 1 H), 3.41 - 3.45 (m, 2
H), 3.28 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 3.15 (d, 1 H, J = 1
2.8 Hz), 3.02 - 3.08 (m, 2 H), 1.99(br s, 3 H), 1.
85 (s, 6 H), 1.59 (s, 6 H). CIMSm/e (相対強度) 407 ([M + 1]+, 100). C24H30N4O2・2HCl・1.5 H2Oから算定した理論値：C, 56.9
1; H, 6.96; N, 11.06. 測定値：C, 57.06; H, 7.35; N, 11.01.
【０１６２】
【調製例１５９】《３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−
３−オキソ−２，２−ビス−ピリジン−４−イルメチル
−プロパン酸、１，１−ジメチルエチルエステル、二塩
酸塩．》Ａ．３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−プ
ロパン酸、１，１−ジメチルエチルエステル． 新たに作ったリチウムジイソプロピルアミド（９．４７
ｍｌ、９．４７ミリモル）の１Ｍ溶液を、ＴＨＦ（２０
ｍｌ）中の酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、８．６
１ミリモル）の冷（−７８℃）溶液に加えた。５分後、
ＴＨＦ（７ｍｌ）中のイソシアン酸１−アダマンチル
（１．５３ｇ、８．６１ミリモル）溶液を加え、混合物
を室温で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ2
Ｏに分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で再
抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し
（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。得られた黄色ろう
状固形物をヘキサンと共にこねて標記化合物（１．５８
ｇ、６２％）を白色粉末として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 3.12 (s, 2 H), 2.00 - 2.10 (m, 9
H), 1.68 (s, 6 H),1.47 (s, 9 H). CIMSm/e （相対強度） 293 ([M + 1]+, 100).
【０１６３】Ｂ．３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３
−オキソ−２，２−ビス−ピリジン−４−イルメチル−
プロパン酸、１，１−ジメチルエチルエステル、二塩酸
塩． １tＢｕＯＨ（５ｍｌ）中の工程Ａで得たエステル
（０．１０ｇ、０．３４ミリモル）の溶液に、１tＢｕ
ＯＨ中のＫＯ１tＢｕ（０．４４２ｍｌ、０．４４２ミ
リモル）の１Ｍ溶液を室温で加えた。１０分後、１tＢ
ｕＯＨ（１ｍｌ）中の遊離塩基の塩化ピコリル（０．０
４８ｇ、０．３７４ミリモル）溶液を加えた。反応混合
物を室温で４時間攪拌した。混合物を濃縮し、残分をＥ
ｔＯＡｃおよびＨ2Ｏに分配した。分離した水層をＥｔ
ＯＡｃ（２ｘ）で再抽出した。合わせた有機層を食塩水
で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃから５％Ｍ
ｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による精製により標記化合物
（０．０１３ｇ、１６％）を透明な油状物質として得
た。遊離塩基を、調製例１３９Ｃで述べたようにエタノ
ール性ＨＣｌで処理して二塩酸塩（０．０１０ｇ、５．
３％）を白色固形物として得た。 融点＞165℃1 H-NMR (CDCl3) δ 8.82 (d, 4 H,J = 6.0 Hz), 7.77
(d, 4 H,J = 5.8 Hz),7.54 (s, 1 H), 3.48 (s, 4 H),
2.02 (br s, 3 H), 5.01 (s, 6 H), 1.62 (s,6 H), 1.2
8 (s, 9 H). CIMSm/e （相対強度） 476 ([M + 1]+, 100).
【０１６４】
【調製例１６０】《３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−
３−オキソ−２，２−ビス−ピリミジン−４−イルメチ
ル−プロパン酸、１，１−ジメチルエチルエステル、二
塩酸塩．》 １tＢｕＯＨ（１０ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−
１−イル−３−オキソ−プロパン酸，１，１−ジメチル
エチルエステル（０．５０ｇ、１．７０ミリモル）溶
液、１tＢｕＯＨ中のＫＯ１tＢｕ（２．２１ｍｌ、２．
２１ミリモル）の１Ｍ溶液および１tＢｕＯＨ（１．５
ｍｌ）中の４−クロロメチルピリミジン（０．２４０
ｇ、１．８７ミリモル）溶液を用い、調製例１５９で述
べたのと同じ手法に従った。標記化合物（０．０３９
ｇ、９％）をオフホワイトの固形物として得た。 融点120 - 122℃（分解）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 9.06 (d, 2 H,J = 1.1 Hz), 8.
71 (d, 2 H,J = 5.2 Hz), 7.45 (dd, 2 H, J = 5.2 H
z), 3.38 (AB q, 4 H, J = 14.8 Hz), 1.99 (brs, 3
H), 1.85 (s, 6 H), 1.59 (s, 6 H), 1.29 (s, 9 H). CIMSm/e （相対強度） 478 ([M + 1]+, 100).
【０１６５】
【調製例１６１】《３−Ｎ´−アダマンタン−１−イル
−３−オキソ−２，２−ビス−ピリジン−４−イルメチ
ル−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド、二塩酸塩．》 ＴＨＦ中のジメチルアミン（２．３４ｍｌ、４．６８ミ
リモル）の２Ｍ溶液を、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ
（２．４９ｍｌ、４．６８ミリモル）の１．８８Ｍ溶液
に０℃で加えた。５分後、ＴＨＦ（６ｍｌ）中の３−Ｎ
−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−２，２−ビス
−ピリジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエス
テル（調製例１３９Ｂで述べた通りに調製）（１．００
ｇ、２．２３ミリモル）を滴下し、反応物を室温で攪拌
した。２０分後、反応物を５％ＨＣｌ（５０ｍｌ）上に
注いだ。４０％ＮａＯＨの添加によりｐＨを７に調整
し、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ）で抽出した。有機層を
乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残分を、フ
ラシュクロマトグラフィー（４０から１００％アセトン
−ヘキサン）により精製して標記化合物（遊離塩基）
（０．１７４ｇ、１７％）をオフホワイトの固形物とし
て得た。遊離塩基を、調製例１３９Ｃで述べたようにエ
タノール性ＨＣｌで処理して二塩酸塩（０．１７０ｇ、
定量的）をオフホワイトの固形物として得た。 融点294 - 296℃（分解）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ8.78 (d, 4 H, J = 5.8 Hz), 7.
78 (d, 4 H, J = 6.0Hz), 7.57 (s, 1 H), 3.63 (d, 2
H, J = 13.0 Hz), 3.39 (d, 2 H, J = 13.0 Hz), 2.91
(s, 3 H), 2.85 (s, 3 H), 1.99 (br s, 3 H), 1.88
(s, 6 H), 1.59(s, 6 H). CIMSm/e （相対強度） 447 ([M + 1]+, 100).
【０１６６】
【調製例１６２】《２−ヒドロキシメチル−３−ピリジ
ン−４−イル−２−ピリジン−４−メチル−Ｎ−（１，
７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−
２−イル）−プロピオンアミド（Ｒ−（＋）−ボルニル
アミンから誘導した）》 Ａ．３−ピリジン−４−イル−２−ピリジン−４−イル
メチル−２−（１，７，７−トリメチル−ビシクロ
［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−プロ
ピオン酸メチルエステル メタノール（７ｍｌ）中のＮ−（１，７，７−トリメチ
ル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−マロ
ナミン酸メチルエステル（０．９５ｇ、３．７ミリモ
ル）の溶液に、ナトリウムメトキシド（０．２０ｇ、
３．７ミリモル）を加え、混合物を、次いで、室温で１
時間攪拌した。塩化４−ピコリル（塩化４−ピコリル塩
酸塩から新たに遊離した遊離塩基０．５３ｇ、４．１ミ
リモル；Aldrich Chemical Co.)を加え、次いで、反応
物を室温で１８時間攪拌した。酢酸エチルおよび水（そ
れぞれ１５ｍｌ）を加え、混合物を十分振蕩した。分離
した水性部分を、次いで、同容量の新たな酢酸エチルで
抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナト
リウム）、真空でオレンジ色の油状物質（１．１６ｇ）
に濃縮した。全試料のフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、４０ミクロンメッシュ；初めに酢酸エチ
ル、次いでそれぞれ容量で１:４比までのメタノール／
酢酸エチルを用いて溶出）により標記化合物（１２ｍ
ｇ）を油状物質として得た。
【０１６７】Ｂ．２−ヒドロキシメチル−３−ピリジン
−４−イル−２−ピリジン−４−メチル−Ｎ−（１，
７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−
２−イル）−プロピオンアミド（Ｒ−（＋）−ボルニル
アミンから誘導した） メタノール（０．５ｍｌ）中の３−ピリジン−４−イル
−２−ピリジン−４−イルメチル−２−（１，７，７−
トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−カル
バモイル）−プロピオン酸メチルエステル（１２ｍｇ、
０．０２７ミリモル）溶液に、水素化硼素ナトリウム
（５ｍｇ、０．１３ミリモル）を加え、反応物を、次い
で、室温で１８時間攪拌した。更に８ｍｇ（０．２１ミ
リモル）の水素化硼素ナトリウムを加え、反応物を、最
後の８ｍｇの水素化硼素ナトリウムを加える前に、更に
１８時間攪拌した。最後の１８時間攪拌後、反応物を、
水／塩化メチレン（各１０ｍｌ）の添加により反応停止
した。混合物を５ｍｌずつの塩化メチレンで４回抽出
し、これらを合わせ、同容量の水で抽出し、乾燥し（無
水硫酸ナトリウム）、真空で濃縮して１１ｍｇの残渣を
得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４
０ミクロンメッシュ；初めにメタノール／塩化メチレン
＝容量で４．９６、溶出中、メタノール濃度を増加して
いき、最後にそれぞれ１：１０を用いて溶出）により、
標記化合物（６ｍｇ）を無色油状物質として得た。 質量スペクトル：m/z 408 (M+).
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ブライト，ジェン，エム. アメリカ合衆国 06340 コネチカット 州 グロトン市 テイラー・アベニュー 329 (72)発明者 ヴィラロボス，アナベラ アメリカ合衆国 06357 コネチカット 州 ナイアンティック市 グリーンクリ フ・ドライブ 47 (72)発明者 シーモア，パトリシア，エー. アメリカ合衆国 06382 コネチカット 州 アンキャスビル市 ブロードビュ ー・ドライブ 23 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/14 A61K 31/4427 A61P 25/00 A61P 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式の化合物又はこのような化合
    物の薬学的に許容される塩 【化１】 ｛ここで、Ｒ6は、ナフチル、フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキルフェニル、１−アダマンチル、２−アダマンチ
    ル、（Ｃ1−Ｃ8）直鎖または分枝鎖のアルキル、（Ｃ3
    −Ｃ10）シクロアルキルおよび（Ｃ8−Ｃ30）二環式も
    しくは三環式アルキルから選ばれ；ここで、当該（Ｃ3
    −Ｃ10）シクロアルキル及び当該（Ｃ8−Ｃ30）二環式
    もしくは三環式アルキルは、ヒドロキシ基で任意に置換
    することができ；ここで、当該アダマンチル基は、（Ｃ
    1−Ｃ6）アルキル、ハロおよびヒドロキシから選ばれる
    １個から３個の置換基で任意に置換することができ； Ｒ3およびＲ4は、ベンジル（ここで、当該ベンジルのフ
    ェニル部分は、アミノまたはニトロ基で任意に置換する
    ことができる）、水素、フェニル、（Ｎ≡Ｃ）−（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝
    Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびＨｅｔ−ＣＨ2（こ
    こで、Ｈｅｔは、２−、３−または４−ピリジニル、フ
    リル、テトラヒドロフリル、ピリミジル、ピラジニル、
    ピラゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニルおよびト
    リアゾリルから選ばれる）から独立に選ばれ； 但し、Ｒ3およびＲ4のうち１つは、Ｈｅｔ−ＣＨ2でな
    ければならない｝。
  2. 【請求項２】 Ｒ3およびＲ4の一つが、２−または３−
    フリルメチルである、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ3およびＲ4の一つが、（Ｎ≡Ｃ）−
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、請求項１に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3およびＲ4の一つが、（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであ
    る、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ3およびＲ4の一つが、１−または２−
    トリアゾリルメチルである、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ3およびＲ4が、独立にＨｅｔ−ＣＨ2
    から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ6が（Ｃ8−Ｃ30）二環式または三環式
    アルキルから選ばれる、請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ3およびＲ4のうち一つまたは両方が、
    ２−、３−または４−ピリジニルメチルである、請求項
    １に記載の化合物。
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