CN108610292B - 一类3,5-二取代乙内酰脲类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一类3,5-二取代乙内酰脲类化合物及其制备方法与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN108610292B
CN108610292B CN201810599714.7A CN201810599714A CN108610292B CN 108610292 B CN108610292 B CN 108610292B CN 201810599714 A CN201810599714 A CN 201810599714A CN 108610292 B CN108610292 B CN 108610292B
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
compound
formula
reaction
400mhz
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810599714.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108610292A (zh
Inventor
汪舰
郎明
钟毅
马伟伟
杜书文
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tsinghua University
Original Assignee
Tsinghua University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tsinghua University filed Critical Tsinghua University
Priority to CN201810599714.7A priority Critical patent/CN108610292B/zh
Publication of CN108610292A publication Critical patent/CN108610292A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108610292B publication Critical patent/CN108610292B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

本发明提供一类3,5‑二取代乙内酰脲类化合物及其制备方法与应用。所述化合物的结构如式I所示。式I所示3,5‑二取代乙内酰脲类化合物或其溶剂合物、水合物或盐在制备治疗阿兹海默症、血管性痴呆、以及其他记忆力发生损伤的痴呆疾病的药物中的应用也属于本发明的保护范围。经动物实验验证，本发明的化合物具有挽救动物模型的记忆效果，安全性高，不具有致诱变性，口服和静脉注射后均能在血液中停留数个小时，并能进入大脑。

Description

一类3,5-二取代乙内酰脲类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一类3,5-二取代乙内酰脲类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzihemer’s disease)是一种常见的神经退行性疾病，伴随有记忆衰退，神经元死亡等症状，主要临床标志为老年斑和神经纤维纠结。目前，对该疾病的治疗手段较为匮乏。在十余年前美国FDA批准了2类共计五个治疗性化合物，包括胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂，但都只能短暂地改善疾病的症状，而不能阻止疾病的病程。因此，科学界和企业界均积极投身于对疾病机制的理解和相关药物的开发。为了理解疾病和开发药物，人们制作了多种带有人类致病基因的动物模型，并用于治疗药物的开发工作。目前，最主流的假说为淀粉样蛋白假说，即认为Abeta蛋白是造成神经病理病变的主要原因，并据此构建了多个转基因模型。根据这一假说，药厂开发了多种针对Abeta蛋白的疫苗和该蛋白形成过程中多种酶的磷酸化抑制剂，但是到目前为止，这些努力都因无效而告终。
我们认为，在患者发病后再减少该毒性蛋白已经为时过晚，应当通过减少该蛋白的毒性入手，开发治疗药物。因此，本发明从改善动物模型的认知功能出发，寻找治疗阿尔兹海默病的药物，并发现一系列新型化合物具有治疗效果好，药理特性好，安全性高等特征。
发明内容
本发明的目的是提供一类3,5-二取代乙内酰脲类化合物及其制备方法与应用。
本发明所提供的3,5-二取代乙内酰脲类化合物，其结构式如式I所示：
Figure BDA0001692756550000011
上述式I中，R1可选自
Figure BDA0001692756550000012
其中，R3可为C1-C6的烷氧基，具体可为甲氧基；
Figure BDA0001692756550000013
Figure BDA0001692756550000014
表示连接端。
R2可选自
Figure BDA0001692756550000021
其中R4可为2、3或4位单取代的卤素，具体可为2、3或4位单取代的氟，2、3或4位单取代的C1-C6的烷基或烷氧基，具体可为2或4位取代的甲基或4位取代的甲氧基，酯基，具体可为4位取代的-OAc，4
Figure BDA0001692756550000022
Figure BDA0001692756550000023
Figure BDA0001692756550000024
表示连接端。
上述式I所示化合物的溶剂合物、水合物或盐也属于本发明的保护范围。
具体地，本发明所提供的式I所示3,5-二取代乙内酰脲类化合物为下述化合物中的一种：
Figure BDA0001692756550000025
Figure BDA0001692756550000026
Figure BDA0001692756550000031
上述式I所示3,5-二取代乙内酰脲类化合物是按照包括下述步骤的方法制备得到的：
1)使得式A所示化合物与C1-C6烷基醇发生酯化反应，得到式B所示酯化产物；
Figure BDA0001692756550000032
式A中，R1表示与式I中R1相同的取代基；
式B中，R’可为C1-C6烷基，具体可为甲基；
2)使得式B所示化合物与氨水发生胺解反应，得到式C所示化合物；
Figure BDA0001692756550000041
3)使得式C所示化合物与式D所示化合物反应成环，得到式E所示化合物；
Figure BDA0001692756550000042
4)使得式E所示化合物与式F所示化合物发生取代反应，得到式I所示3,5-二取代乙内酰脲类化合物，
Figure BDA0001692756550000043
式F中，R2表示与式I中R2相同的取代基。
上述方法步骤1)中，所述酯化反应可在酸性条件下进行，具体地所述酸性条件可由盐酸提供；
所述酯化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为甲醇；
所述酯化反应的温度可为55-70℃，具体可为60℃；时间可为2-4h，具体可为3h。
式A所示化合物与C1-C6烷基醇的摩尔比可为1:1-2。
上述方法步骤2)中，所述胺解反应在室温下进行，所述反应的时间可为9-11h，具体可为10h。
上述方法步骤3)中，所述成环反应的操作为：先在碱性条件下，有机溶剂中，使得式C所示化合物与式D所示化合物室温下反应2-4h，再向反应体系中加入水，继续反应2-4h。
具体地所述碱性条件可由碳酸氢钠提供。
所述有机溶剂具体可为乙腈。
式C所示化合物与式D所示化合物的摩尔比可为1:1-2。
上述方法步骤4)中，式E所示化合物与式F所示化合物的摩尔比可为1:1-2。
所述取代反应在碱性条件下进行，具体地，所述碱性条件由碳酸钾提供。
所述取代反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为DMF。
所述取代反应在室温下进行，所述取代反应的时间可为4-10h。
上述式I所示3,5-二取代乙内酰脲类化合物或其溶剂合物、水合物或盐在制备治疗阿兹海默症、血管性痴呆以及其他记忆力发生损伤的痴呆疾病的药物中的应用也属于本发明的保护范围。
本发明还提供一种治疗阿兹海默症、血管性痴呆以及其他记忆力发生损伤的痴呆疾病的药物，其包含式I所示3,5-二取代乙内酰脲类化合物或其溶剂合物、水合物或盐。
经动物实验验证，本发明的化合物具有挽救动物模型的记忆效果，安全性高，不具有致诱变性，口服和静脉注射后均能在血液中停留数个小时，并能进入大脑。
附图说明
图1为本发明中制备活性化合物的反应方程式。
图2为制备中间体13的反应方程式。
图3为二十一种结构近似化合物对AD果蝇模型学习损伤的挽救作用。
图4为十一种结构近似化合物对AD果蝇模型学习损伤的挽救作用。
图5为50661、50671和50681不同浓度对AD果蝇模型学习损伤的挽救作用。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、生物材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中所使用的中间体通过下述方法进行制备：
中间体1:
Figure BDA0001692756550000051
将L-苯丙氨酸(20mmol)溶于50mL 2N的盐酸甲醇溶液中，加热至回流反应3小时，反应完成后减压蒸干溶剂，得中间体1，白色固体，无需进行进一步纯化即可直接进行下一步反应。
中间体2:
Figure BDA0001692756550000052
将中间体1溶解于20％的氨水中，室温下搅拌反应20小时，反应完成后，加入50mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，减压蒸干溶剂得中间体2，白色固体，2.5g，产率76％。
中间体3:
Figure BDA0001692756550000061
将2.5g中间体2和3.8g碳酸氢钠加入50mL无水乙腈中，搅拌下分批加入3.0g对硝基苯基氯甲酸酯，室温下搅拌反应2小时。加入30mL水并继续搅拌反应5小时。反应完毕后，减压蒸干乙腈，并用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，减压蒸干溶剂后经硅胶柱层析纯化得中间体3，白色固体，2.0g，产率70％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),7.23-7.37(m,5H),5.30(s,1H),4.33(dd,J＝9.4,3.8Hz,1H),3.32(dd,J＝13.9,3.7Hz,1H),2.89(dd,J＝13.9,9.4Hz,1H).
中间体4:
Figure BDA0001692756550000062
采用中间体1相同方法合成。
中间体5:
Figure BDA0001692756550000063
采用中间体2相同方法合成。
中间体6:
Figure BDA0001692756550000064
采用中间体3相同方法合成。
中间体7:
Figure BDA0001692756550000065
采用中间体1相同方法合成。
中间体8:
Figure BDA0001692756550000071
采用中间体2相同方法合成。
中间体9:
Figure BDA0001692756550000072
采用中间体3相同方法合成。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ4.13(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),1.97–1.77(m,1H),1.71–1.61(m,1H),1.60–1.45(m,1H),0.99(dd,J＝6.7,4.0Hz,6H).
中间体10：
Figure BDA0001692756550000073
采用中间体1相同方法合成。
中间体11:
Figure BDA0001692756550000074
采用中间体2相同方法合成。
中间体12:
Figure BDA0001692756550000075
采用中间体3相同方法合成。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ4.26(dd,J＝7.4,4.7Hz,1H),2.69–2.51(m,2H),2.16–2.07(m,1H),2.11(s,3H),1.99–1.90(m,1H).
中间体13：
Figure BDA0001692756550000076
将1.7g 2,3-二甲氧基苯甲醛溶于20mL四氢呋喃中，冰浴下搅拌5分钟后分批加入194mg四氢铝锂，加入完毕后冰浴下搅拌反应30分钟。反应完毕后加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂，得2,3-二甲氧基苯甲醇。将2,3-二甲氧基苯甲醇溶于无水二氯甲烷中，冰浴下滴加PBr3，继续冰浴反应30分钟。反应完成后，减压蒸干溶剂，经柱层析纯化得中间体13。
中间体14：
Figure BDA0001692756550000081
以2,5-二甲氧基苯甲醛为原料，采用中间体13相同的制备方法。
中间体15:
Figure BDA0001692756550000082
以4-乙酰氧基苯甲醛为原料，采用中间体13相同的制备方法。
中间体16:
Figure BDA0001692756550000083
以3-乙酰氧基-4-甲氧基苯甲醛为原料，采用中间体13相同的制备方法。
实施例1:
Figure BDA0001692756550000084
的制备
将中间体3(190mg，1.0mmol)溶于4mL DMF中，依次加入碳酸钾(207mg,1.5mmol)和苄溴(205mg，1.2mmol)，室温下搅拌反应5小时。反应完成后，将反应液倒入100mL乙酸乙酯中，水洗3次，饱和食盐水洗1次。减压蒸干溶剂后经硅胶柱层析纯化得产品50661，白色固体，220mg，产率79％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(m,8H),7.13(m,2H),5.90(s,1H),4.56(m,2H),4.24(dd,J＝8.3,3.9Hz,1H),3.23(dd,J＝14.0,3.9Hz,1H),2.87(dd,J＝14.0,8.2Hz,1H).
实施例2:
Figure BDA0001692756550000091
的制备
采用实施例1相同的方法，以邻氟苄溴替代苄溴，制备得化合物51231，白色固体，213mg，产率71％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(m,4H),7.14(m,2H),6.99(m,2H),6.82(m,2H),6.57(s,1H),4.65(m,2H),4.28(dd,J＝7.4,3.9Hz,1H),3.18(dd,J＝14.1,4.0Hz,1H),2.95(dd,J＝14.0,7.2Hz,1H).
实施例3:
Figure BDA0001692756550000092
的制备
采用实施例1相同的方法，以间氟苄溴替代苄溴，制备得化合物51241，白色固体，205mg，产率69％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(m,4H),7.12(m,2H),6.92(m,3H),6.36(s,1H),4.52(m,2H),4.27(dd,J＝7.6,4.0Hz,1H),3.19(dd,J＝14.0,4.0Hz,1H),2.92(dd,J＝14.0,7.5Hz,1H).
实施例4:
Figure BDA0001692756550000093
的制备
采用实施例1相同的方法，以对氟苄溴替代苄溴，制备得化合物50671，白色固体，278mg，产率93％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(m,7H),6.94(t,J＝8.5Hz,2H),5.97(s,1H),4.51(m,2H),4.26(dd,J＝8.0,3.9Hz,1H),3.21(dd,J＝14.0,4.0Hz,1H),2.89(dd,J＝14.0,7.8Hz,1H).
实施例5:
Figure BDA0001692756550000094
的制备
采用实施例1相同的方法，以邻甲基苄溴替代苄溴，制备得化合物50741，白色固体，250mg，产率85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(m,3H),7.13(m,4H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),6.86(d,J＝7.4Hz,1H),6.07(s,1H),4.57(m,2H),4.28(dd,J＝8.0,3.9Hz,1H),3.22(dd,J＝14.1,3.8Hz,1H),2.92(dd,J＝14.0,7.9Hz,1H),2.36(s,3H).
实施例6:
Figure BDA0001692756550000101
的制备
采用实施例1相同的方法，以对甲基苄溴替代苄溴，制备得化合物50731，白色固体，196mg，产率67％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(m,3H),7.12(m,6H),5.93(s,1H),4.55(m,2H),4.22(dd,J＝8.5,3.8Hz,1H),3.23(dd,J＝14.0,3.9Hz,1H),2.85(dd,J＝14.0,8.3Hz,1H),2.32(s,3H).
实施例7:
Figure BDA0001692756550000102
的制备
采用实施例1相同的方法，以4-甲氧基苄溴替代苄溴，制备得化合物51251，白色固体，289mg，产率93％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(m,7H),6.80(d,J＝8.3Hz,2H),5.82(s,1H),4.53(m,2H),4.22(dd,J＝8.4,3.9Hz,1H),3.78(s,3H),3.23(dd,J＝14.0,3.9Hz,1H),2.84(dd,J＝14.0,8.4Hz,1H).
实施例8:
Figure BDA0001692756550000103
的制备
采用实施例1相同的方法，以4-溴甲基苯甲酸甲酯替代苄溴，制备得化合物51271，白色固体，222mg，产率66％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝7.9Hz,2H),7.21(m,7H),6.11(s,1H),4.61(m,2H),4.30(dd,J＝7.6,3.9Hz,1H),3.91(s,3H),3.21(dd,J＝14.0,4.0Hz,1H),2.93(dd,J＝14.0,7.5Hz,1H).
实施例9:
Figure BDA0001692756550000111
的制备
采用实施例1相同的方法，以对硝基苄溴替代苄溴，制备得化合物50712，白色固体，213mg，产率66％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝8.6Hz,2H),7.24(m,5H),7.15(m,2H),6.02(s,1H),4.62(m,2H),4.36(dd,J＝6.6,4.0Hz,1H),3.22(dd,J＝14.1,4.0Hz,1H),2.98(dd,J＝14.0,7.2Hz,1H).
实施例10:
Figure BDA0001692756550000112
的制备
采用实施例1相同的方法，以对氰基苄溴替代苄溴，制备得化合物51401，白色固体，109mg，产率36％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝8.3Hz,2H),7.20(m,7H),5.94(s,1H),4.58(m,2H),4.34(ddd,J＝7.4,4.0,1.3Hz,1H),3.21(dd,J＝14.1,4.0Hz,1H),2.96(dd,J＝14.1,7.3Hz,1H).
实施例11:
Figure BDA0001692756550000113
的制备
采用实施例1相同的方法，以中间体15替代苄溴，制备得化合物51281，白色固体，172mg，产率51％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(m,5H),7.13(m,2H),6.99(m,2H),5.93(brs,1H),4.53(m,2H),4.24(dd,J＝7.9,3.8Hz,1H),3.21(dd,J＝14.0,3.9Hz,1H),2.90(dd,J＝13.9,8.8Hz,1H),2.29(s,3H).
实施例12:
Figure BDA0001692756550000121
的制备
采用实施例1相同的方法，以中间体16替代苄溴，制备得化合物51361，白色固体，190mg，产率52％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(m,3H),7.14(m,3H),7.06(s,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),5.64(s,1H),4.50(m,2H),4.21(dd,J＝8.8,3.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.23(dd,J＝14.0,3.9Hz,1H),2.83(dd,J＝14.0,8.6Hz,1H),2.30(s,3H).
实施例13:
Figure BDA0001692756550000122
的制备
采用实施例1相同的方法，以中间体13替代苄溴，制备得化合物50681，白色固体，251mg，产率74％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(m,3H),7.16(m,2H),6.91(t,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝8.1Hz,1H),6.44(d,J＝7.7Hz,1H),6.03(s,1H),4.68(m,2H),4.27(dd,J＝8.3,3.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.84(s,3H),3.23(dd,J＝14.0,3.8Hz,1H),2.90(dd,J＝14.0,8.2Hz,1H).
实施例14:
Figure BDA0001692756550000123
的制备
采用实施例1相同的方法，以中间体14替代苄溴，制备得化合物51411，白色固体，301mg，产率88％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(m,3H),7.16(m,2H),6.76(m,2H),6.63(d,J＝2.8Hz,1H),5.83(s,1H),4.64(m,2H),4.25(dd,J＝8.6,3.4Hz,1H),3.79(s,3H),3.72(s,3H),3.27(dd,J＝13.9,3.9Hz,1H),2.84(dd,J＝13.9,8.8Hz,1H).
实施例15:
Figure BDA0001692756550000131
的制备
采用实施例1相同的方法，以1-溴甲基萘替代苄溴，制备得化合物51431，白色固体，210mg，产率64％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8.2Hz,1H),7.84(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(m,2H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H),7.13(m,6H),6.06(brs,1H),5.06(m,2H),4.23(dd,J＝7.6,3.9Hz,1H),3.17(dd,J＝14.0,4.0Hz,1H),2.88(dd,J＝14.0,7.7Hz,1H).
实施例16:
Figure BDA0001692756550000132
的制备
采用实施例1相同的方法，以2-溴甲基萘替代苄溴，制备得化合物50761，白色固体，280mg，产率85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(m,4H),7.47(m,2H),7.38(m,1H),7.15(m,5H),5.73(s,1H),4.76(m,2H),4.25(dd,J＝8.5,3.9Hz,1H),3.23(dd,J＝14.0,3.9Hz,1H),2.85(dd,J＝13.9,8.4Hz,1H).
实施例17:
Figure BDA0001692756550000133
的制备
采用实施例1相同的方法，以2-溴甲基噻吩替代苄溴，制备得化合物51261，白色固体，178mg，产率62％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(m,4H),7.13(m,2H),6.99(s,1H),6.91(m,1H),5.93(s,1H),4.75(m,2H),4.23(dd,J＝8.5,3.9Hz,1H),3.24(dd,J＝13.9,3.8Hz,1H),2.85(dd,J＝14.1,8.5Hz,1H).
实施例18:
Figure BDA0001692756550000134
的制备
采用实施例1相同的方法，以肉桂基溴替代苄溴，制备得化合物51421，白色固体，273mg，产率89％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(m,10H),6.54(d,J＝15.8Hz,1H),6.02(dt,J＝15.8,6.5Hz,1H),5.86(s,1H),4.25(ddd,J＝8.3,3.8,1.2Hz,1H),4.17(td,J＝6.1,5.4,1.4Hz,2H),3.25(dd,J＝13.9,3.8Hz,1H),2.90(dd,J＝13.9,8.3Hz,1H).
实施例19:
Figure BDA0001692756550000141
的制备
采用实施例1相同的方法，以2-(2-溴乙基)吡啶替代苄溴，制备得化合物51701，白色固体，80mg，产率27％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝4.9Hz,1H),7.59(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.21(m,7H),5.89(s,1H),4.19(dd,J＝8.9,3.7Hz,1H),3.83(m,2H),3.22(dd,J＝13.9,3.8Hz,1H),2.97(m,2H),2.80(dd,J＝13.9,8.8Hz,1H).
实施例20:
Figure BDA0001692756550000142
的制备
采用实施例1相同的方法，以(2-溴乙基)苯替代苄溴，制备得化合物51481，白色固体，120mg，产率41％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(m,10H),5.53(s,1H),4.16(dd,J＝9.1,3.7Hz,1H),3.68(m,2H),3.21(dd,J＝13.9,3.7Hz,1H),2.82(m,2H),2.70(dd,J＝13.9,9.0Hz,1H).
实施例21:
Figure BDA0001692756550000143
的制备
采用实施例1相同的方法，以2-苯氧乙基溴替代苄溴，制备得化合物51441，白色固体，300mg，产率97％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(m,7H),6.95(t,J＝7.3Hz,1H),6.85(d,J＝8.1Hz,2H),5.92(s,1H),4.23(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),4.02(m,2H),3.83(m,2H),3.23(dd,J＝13.9,3.9Hz,1H),2.81(dd,J＝13.9,8.4Hz,1H).
实施例22:
Figure BDA0001692756550000151
的制备
采用实施例1相同的方法，以2-环己基溴乙烷替代苄溴，制备得化合物51451，白色固体，286mg，产率95％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(m,3H),7.19(m,2H),6.01(s,1H),4.22(m,1H),3.42(m,2H),3.23(dd,J＝14.0,3.8Hz,1H),2.88(dd,J＝13.9,8.0Hz,1H),1.69(m,5H),1.33(m,2H),1.17(m,4H),0.90(m,2H).
实施例23:
Figure BDA0001692756550000152
的制备
采用实施例1相同的方法，以1-溴戊烷替代苄溴，制备得化合物51461，白色固体，251mg，产率97％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(m,3H),7.19(m,2H),6.03(s,1H),4.23(dd,J＝8.1,3.9Hz,1H),3.39(m,2H),3.23(dd,J＝13.9,3.9Hz,1H),2.90(dd,J＝14.0,7.9Hz,1H),1.45(m,2H),1.28(m,2H),1.15(m,2H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例24:
Figure BDA0001692756550000153
的制备
将中间体6(44mg，0.2mmol)溶于1mL DMF中，依次加入碳酸钾(30mg,0.22mmol)和对氟苄溴(42mg，0.22mmol)，室温下搅拌反应5小时。反应完成后，将反应液倒入20mL乙酸乙酯中，水洗3次，饱和食盐水洗1次。减压蒸干溶剂后经硅胶柱层析纯化得产品60311，白色固体，58mg，产率88％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(m,2H),7.02(m,2H),6.93(m,2H),6.73(m,2H),6.12(brs,1H),4.51(m,2H),4.23(dd,J＝6.4,4.0Hz,1H),3.76(s,1H),3.11(dd,J＝14.2,4.0Hz,1H),2.89(dd,J＝14.2,7.1Hz,1H).
实施例25:
Figure BDA0001692756550000161
的制备
采用实施例24相同的方法，以1-溴甲基萘替代对氟苄溴，制备得化合物60301，白色固体，52mg，产率72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝8.3Hz,1H),7.81(dd,J＝32.1,8.1Hz,2H),7.53(dt,J＝12.7,7.4Hz,2H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H),7.10(d,J＝7.1Hz,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,2H),6.67(d,J＝8.0Hz,2H),6.06(s,1H),5.06(m,2H),4.23(s,1H),3.72(s,3H),3.11(dd,J＝14.2,4.0Hz,1H),2.88(dd,J＝14.4,7.2Hz,1H).
实施例26:
Figure BDA0001692756550000162
的制备
采用实施例24相同的方法，以对甲基苄溴替代对氟苄溴，制备得化合物60291，白色固体，29mg，产率45％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(m,6H),6.76(d,J＝8.5Hz,2H),5.79(brs,1H),4.55(m,2H),4.20(dd,J＝7.8,3.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.15(dd,J＝14.1,3.9Hz,1H),2.83(dd,J＝14.2,7.9Hz,1H),2.31(s,3H).
实施例27:
Figure BDA0001692756550000163
的制备
将中间体9(62.4mg，0.4mmol)溶于2mL DMF中，依次加入碳酸钾(60.7mg,0.44mmol)和对氟苄溴(83.2mg，0.44mmol)，室温下搅拌反应5小时。反应完成后，将反应液倒入50mL乙酸乙酯中，水洗3次，饱和食盐水洗1次。减压蒸干溶剂后经硅胶柱层析纯化得产品60281，白色固体，67mg，产率63％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝7.8Hz,2H),6.72(brs,1H),4.59(m,2H),4.02(dd,J＝10.1,3.3Hz,1H),2.31(s,3H),1.76(m,2H),1.48(m,1H),0.95(d,J＝5.9Hz,6H).
实施例28:
Figure BDA0001692756550000171
的制备
采用实施例27相同的方法，以1-溴甲基萘替代对氟苄溴，制备得化合物60271，白色固体，48mg，产率41％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(dd,J＝24.0,8.1Hz,2H),7.52(m,3H),7.42(t,J＝7.7Hz,1H),6.60(brs,1H),5.14(m,2H),4.04(dd,J＝9.9,3.2Hz,1H),1.77(m,2H),1.49(m,1H),0.93(d,J＝5.7Hz,6H).
实施例29:
Figure BDA0001692756550000172
的制备
采用实施例27相同的方法，以对甲基苄溴替代对氟苄溴，制备得化合物60261，白色固体，75mg，产率72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(dd,J＝8.3,5.4Hz,2H),6.98(t,J＝8.5Hz,2H),6.55(s,1H),4.60(m,2H),4.04(dd,J＝9.8,3.2Hz,1H),1.76(m,2H),1.48(m,1H),0.95(d,J＝5.8Hz,5H).
实施例30:
Figure BDA0001692756550000173
的制备
将中间体12(87mg，0.5mmol)溶于2mL DMF中，依次加入碳酸钾(76mg,0.55mmol)和对氟苄溴(104mg，0.55mmol)，室温下搅拌反应5小时。反应完成后，将反应液倒入50mL乙酸乙酯中，水洗3次，饱和食盐水洗1次。减压蒸干溶剂后经硅胶柱层析纯化得产品60281，白色固体，83mg，产率56％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(m,2H),6.99(t,J＝8.5Hz,2H),6.67(s,1H),4.60(s,2H),4.18(dd,J＝8.3,4.4Hz,1H),2.60(t,J＝7.0Hz,2H),2.19(m,1H),2.07(s,3H),1.91(m,1H).
实施例31:
Figure BDA0001692756550000174
的制备
采用实施例30相同的方法，以1-溴甲基萘替代对氟苄溴，制备得化合物60361，白色固体，43mg，产率27％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(dd,J＝23.2,8.1Hz,2H),7.48(m,4H),6.65(s,1H),5.14(m,2H),4.16(dd,J＝8.2,4.3Hz,1H),2.56(t,J＝7.1Hz,2H),2.18(m,1H),2.03(s,3H),1.89(m,1H).
实施例32:
Figure BDA0001692756550000181
的制备
采用实施例30相同的方法，以4-甲基苄溴替代对氟苄溴，制备得化合物60351，白色固体，96mg，产率69％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(d,J＝9.6Hz,2H),7.12(d,J＝7.8Hz,2H),6.22(s,1H),4.60(m,2H),4.15(m,1H),2.60(m,2H),2.32(s,3H),2.19(m,1H),2.08(s,3H),1.91(m,1H).
实施例33：AD果蝇模型药效学
果蝇具有经典的学习记忆范式，称为巴甫洛夫嗅觉相关瞬间记忆。在一个训练项目期间,将约100只果蝇的组顺序暴露于两种气味3-辛醇,或4-甲基环己醇60秒,在两者之间暴露于新鲜空气45秒。在暴露于第一种气味期间使果蝇进行足部电击(1.5秒脉冲3.5秒间隔，60V)，在暴露于第二种气味期间不进行电击。为了检测“瞬间记忆”(又称为“学习”),在训练至T迷宫的选择点之后立即转移果蝇并强迫在两种气味之间选择。然后,在它们各自的T迷宫臂中将果蝇捕获、麻醉和计数。从该组果蝇在T迷宫中的分布计算行为指数。50：50的分布表明果蝇没有任何学习(PI＝0)，而0：100的分布表明果蝇具有“完美学习”(PI＝100)。在各个试验中对照组与实验组年龄匹配。
候选化合物药效评价：选取转入且表达人源Abeta42基因的果蝇，称之为疾病对照果蝇；选取含有但不表达人员Abeta42基因的果蝇，称之为健康对照。在果蝇羽化后的第二天，选取雄性果蝇，并从第三天开始，将待测试的药物(100uM，每100只果蝇喂食50ul)喂食给果蝇，连续7天，每天4个小时，在第十天对果蝇进行上述记忆测试。
图3为二十一种结构近似化合物对AD果蝇模型学习损伤的挽救作用。50671、50731、50661、51431、50681、50741、51401、51241、51451、51281、51251具有显著性的挽救学习能力损伤的作用。统计采用student t-Test，***,P<0.001；**,P<0.01，*,P<0.05，n.s代表无统计学差异。
图4为十一种结构近似化合物对AD果蝇模型学习损伤的挽救作用。60371、51701、60311、60351、60301、60271、60291具有显著性的挽救学习能力损伤的作用。统计采用student t-Test，***,P<0.001；**,P<0.01，*,P<0.05，n.s代表无统计学差异。
图5为50661、50671和50681不同浓度对AD果蝇模型学习损伤的挽救作用。统计采用student t-Test，***,P<0.001；**,P<0.01，*,P<0.05，n.s代表无统计学差异。
实施例34：药物体内代谢数据
药物在体内的分布是决定药物剂量和疗效的重要指标之一，因此优秀的候选化合物应当具有较好的药代特性。本实验通过口服和灌胃两个途径给予小鼠给定化合物，并检测其指定时间点时血液化合物的浓度，确定其药代动物学参数。
本实验使用雄性ICR小鼠48只，购于上海西普尔-必凯实验动物有限公司。口服组给药前禁食10-14小时。给药后4小时后恢复饲料。静脉给药组在给药后0.083h，0.25h，0.5h，1h，2h，4h，8h和24h采集样品；口服给药组在给药后0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h和24h，经心脏采血约0.5mL，肝素钠抗凝，血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，4℃)。收集的血浆分析前存放于–80℃。动物采集完血浆样品后，采集脑组织，用生理盐水冲洗，滤纸吸干水分，立即称重，然后放入标记好的管子中(一个脑组织一个管子)，待测样品在存放入-80℃冰箱之前临时放置在冰上。
进行药代参数计算时，Cmax之前的BLQ(包括“No peak”)按照0计算；Cmax之后出现的BLQ(包括“No peak”)一律不参与计算。WinNonlin Professional v 5.2(Pharsight,USA)计算以下药代动力学参数：AUC(0-t)、AUC(0-∞)、T1/2、MRT(0-∞)、Cmax、Tmax。通过不同时间点的血药浓度数据，组织/血浆的比值将通过下面的公式进行计算：
组织/血浆比值(mL/g)＝组织的血药浓度/血浆血药浓度
ICR小鼠静脉给予1mg/kg 50671后的Cmax为572.84ng/mL，AUC(0-t)为164.79h*ng/mL；ICR小鼠口服给予10mg/kg 50671后的Cmax为460.29ng/mL，AUC(0-t)为361.76h*ng/mL，50671在小鼠的生物利用度为21.95％，如表1所示。
ICR小鼠静脉给予1mg/kg 50731后的Cmax为902.63ng/mL，AUC(0-t)为212.97h*ng/mL；ICR小鼠口服给予10mg/kg 50731后的Cmax为523.57ng/mL，AUC(0-t)为413.40h*ng/mL，50731在小鼠的生物利用度为19.41％，如表2所示。
ICR小鼠静脉给予1mg/kg 51241后的Cmax为617.09ng/mL，AUC(0-t)为173.96h*ng/mL；ICR小鼠口服给予10mg/kg 51241后的Cmax为103.24ng/mL，AUC(0-t)为81.08h*ng/mL，51241在小鼠的生物利用度为4.66％，如表3所示。
表1 小鼠口服和静脉给予50671后部分药代动力学参数
Figure BDA0001692756550000201
Figure BDA0001692756550000202
表2 小鼠口服给予50731后部分药代动力学参数
Figure BDA0001692756550000203
Figure BDA0001692756550000204
表3小鼠口服给予51241后部分药代动力学参数
Figure BDA0001692756550000211
Figure BDA0001692756550000212

Claims (1)

1.如下化合物在制备治疗阿兹海默症、血管性痴呆、和/或其他记忆力发生损伤的痴呆疾病的药物中的应用：
Figure FDA0002554316160000011
Figure FDA0002554316160000021
CN201810599714.7A 2018-06-12 2018-06-12 一类3,5-二取代乙内酰脲类化合物及其制备方法与应用 Active CN108610292B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810599714.7A CN108610292B (zh) 2018-06-12 2018-06-12 一类3,5-二取代乙内酰脲类化合物及其制备方法与应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810599714.7A CN108610292B (zh) 2018-06-12 2018-06-12 一类3,5-二取代乙内酰脲类化合物及其制备方法与应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108610292A CN108610292A (zh) 2018-10-02
CN108610292B true CN108610292B (zh) 2020-11-10

Family

ID=63665032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810599714.7A Active CN108610292B (zh) 2018-06-12 2018-06-12 一类3,5-二取代乙内酰脲类化合物及其制备方法与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108610292B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112047887B (zh) * 2019-06-06 2021-10-29 江西中医药大学 一种宽筋藤酰胺及其制备方法与应用
US20230129364A1 (en) * 2019-12-26 2023-04-27 Yonsei University, University - Industry Foundation (UIF) Pyrrolidine derivative, and pharmaceutical composition for preventing or treating beta-amyloid or tau protein-associated diseases containing same

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002028829A2 (en) * 2000-09-25 2002-04-11 Questcor Pharmaceuticals, Inc. Peptide deformylase inhibitors
CN107501114A (zh) * 2017-08-14 2017-12-22 大连理工大学 一种手性α‑氨基酰胺类化合物的合成方法
WO2018091633A1 (en) * 2016-11-18 2018-05-24 Neurovive Pharmaceutical Ab Liver prodrugs of mitochondrial proton ionophores

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69533284T2 (de) * 1994-04-29 2005-07-21 Pfizer Inc. Neue cyclische und acyclische amide zur erhöhung der neurotransmitter ausschüttung

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002028829A2 (en) * 2000-09-25 2002-04-11 Questcor Pharmaceuticals, Inc. Peptide deformylase inhibitors
WO2018091633A1 (en) * 2016-11-18 2018-05-24 Neurovive Pharmaceutical Ab Liver prodrugs of mitochondrial proton ionophores
CN107501114A (zh) * 2017-08-14 2017-12-22 大连理工大学 一种手性α‑氨基酰胺类化合物的合成方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A Facile Method for Preparation of Optically Active Hydantoin;Jun-ichi Yamaguchi et al.;《Chemistry Letters》;20030325;第32卷(第4期);第372页Scheme 1，第373页Table 3、右栏倒数第4段 *
Enantioselective synthesis of 3,5-disubstituted thiohydantoins and hydantoins;Yu Chen et al.;《Tetrahedron》;20151017;第71卷;第9236页Table 4 *
RN：1008040-17-2，1085708-27-5，1214018-95-7，1214138-47-2，1214216-28-0，1219239-00-5，1219350-15-8，1280785-50-3;美国化学会;《STN ON THE WEB》;20110418;第2-6页 *
Yu Chen et al..Enantioselective synthesis of 3,5-disubstituted thiohydantoins and hydantoins.《Tetrahedron》.2015,第71卷第9236页Table 4. *
美国化学会.RN：1008040-17-2，1085708-27-5，1214018-95-7，1214138-47-2，1214216-28-0，1219239-00-5，1219350-15-8，1280785-50-3.《STN ON THE WEB》.2011,第2-6页. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN108610292A (zh) 2018-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH07223953A (ja) 中枢神経系疾患治療用薬剤組成物
TWI304066B (en) Indole compounds
JP2007508396A (ja) γ−アミノ酪酸アナログの結晶形
CN101742911A (zh) 用于增强谷氨酸能突触反应的二取代的酰胺
KR20180099944A (ko) 옵신 결합 리간드, 조성물 및 사용 방법
JP2010535783A (ja) 縮合複素環
AU2016234993B2 (en) Opsin-binding ligands, compositions and methods of use
CN108610292B (zh) 一类3,5-二取代乙内酰脲类化合物及其制备方法与应用
TW202216705A (zh) 取代哌啶化合物及其用途
IL285105B2 (en) Heterocyclic compound
BR112019018843A2 (pt) composto, processo para preparar compostos, composição farmacêutica, combinação, processo para fabricação de uma composição farmacêutica, e, método de tratamento e/ou prevenção de um distúrbio
JP3057763B2 (ja) 抗精神病薬としてのベンゾイソオキサゾール及びインダゾール誘導体
EP3381921B1 (en) Ginkgolide b derivative and preparation method and use thereof
CN105189454B (zh) 苯基衍生物
JP2650739B2 (ja) 分割化アミノピロリジン神経防護剤
RU2441867C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 5H-ДИБЕНЗО[b, e][1, 4]ДИАЗЕПИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
KR20090088442A (ko) 아미노알코올 유도체 및 그들의 치료적 용도
WO2017035733A1 (zh) 美金刚与牛蒡子苷元的缀合物及其组合物和用途
JP3094077B2 (ja) ５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾール含有の医薬製剤
CN113185447A (zh) 邻苯二甲酰半胱酰胺类化合物、其制备方法和用途
DE102007019690A1 (de) Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
JP2021512958A (ja) 神経変性疾患を治療するための医薬及びその使用
WO1998001130A1 (fr) Agents de traitement des maladies ischemiques
JP2756740B2 (ja) ２−シクロヘキセノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬
CN109988199B (zh) 红景天苷衍生物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant