JP3432753B2 - 神経伝達物質放出増強薬としての新規な非環式アミド類 - Google Patents

神経伝達物質放出増強薬としての新規な非環式アミド類

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な非環式アミ
ド類、その薬学的に許容される塩、及びそれらを含有す
る医薬組成物に関する。前記医薬組成物は、アルツハイ
マー病、年齢が関連した記憶障害、パーキンソン病なら
びに精神遅滞、発育障害、破滅行動疾患、器質性精神病
（痴呆および精神活性化物質が誘導する器質性精神病を
含む）、精神活性化物質乱用疾患、気分障害、不安障
害、身体型疾患（somatoform disorders)、解離疾患、
多動症候群、精神分裂病および人格障害のような他の中
枢神経系疾患の治療に有用である。この特許請求してい
る化合物は、アセチルコリン、ドーパミンおよびセロト
ニンのような神経伝達物質の放出を増大させる能力を有
する。
【０００２】
【従来の技術】１９９３年７月２２日に公開された世界
特許出願ＷＯ９３／１４０８５は、アセチルコリンの放
出を増大させる能力を有する特定のインドール誘導体に
ついて述べている。アセチルコリンの放出を増大させる
類似の化合物の能力については、Wilkerson等, J. Med.
Chem., 36, 2899-2907 (1993)、Smith等, Drug Develo
pment Research, 29, 262-27 0 (1993)およびZaczek等,
Curr. Opin. Invest. Drugs, 2 (10), 1097-1104 (199
3)により述べられている。アセチルコリン放出を増大さ
せる置換多環式化合物については、１９９４年１月１１
日に発行された米国特許５，２７８，１６２および１９
９３年７月２２日に公開された世界特許出願ＷＯ９３／
１４０９２に述べられている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明は、下記一般式の化合物に関する
【化２】 ｛ここで、Ｒ6は、ナフチル、フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルフェニル、１−アダマンチル、２−アダマンチ
ル、（Ｃ1−Ｃ8）直鎖または分枝鎖のアルキル、（Ｃ3
−Ｃ10）シクロアルキルおよび（Ｃ8−Ｃ30）二環式も
しくは三環式アルキルから選ばれ；ここで、この（Ｃ3
−Ｃ10）シクロアルキル及びこの（Ｃ8−Ｃ30）二環式
もしくは三環式アルキルは、ヒドロキシ基で任意に置換
することができ；ここで、このアダマンチル基は、（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル、ハロおよびヒドロキシから選ばれる
１個から３個の置換基で任意に置換することができ；Ｒ
3およびＲ4は、ベンジル（ここで、このベンジルのフェ
ニル部分は、アミノまたはニトロ基で任意に置換するこ
とができる）、水素、フェニル、（Ｎ≡Ｃ）−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝
Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびＨｅｔ−ＣＨ2（こ
こで、Ｈｅｔは、２−、３−または４−ピリジニル、フ
リル、テトラヒドロフリル、ピリミジル、ピラジニル、
ピラゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニルおよびト
リアゾリルから選ばれる）から独立に選ばれ；Ｗは、水
素、ＯＲ7、ヒドロキシ、Ｒ11またはＮＲ12Ｒ1 3であ
り；Ｒ7およびＲ11のそれぞれは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ルから独立に選ばれ；Ｒ12およびＲ13のそれぞれは、
（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから独立に選ばれ；但し、Ｒ3お
よびＲ4のうち１つは、Ｈｅｔ−ＣＨ2でなければならな
い｝。
【０００４】事実上塩基性である一般式ＩＣの化合物
は、種々の無機および有機酸と種々の塩を形成すること
ができる。事実上塩基性である一般式ＩＣの化合物の薬
学的に許容される酸付加塩を調製するのに用いることの
できる酸は、非毒性酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素
酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸
塩、酸性燐酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、
サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸
塩、パントテン酸塩、重酒石酸、アスコルビン酸塩、コ
ハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸
塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩、サッカラート、蟻酸
塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［即ち、１，１´
−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエー
ト）］のような薬学的に許容される陰イオンを含有する
塩を形成するものである。
【０００５】また、本発明は、一般式ＩＣの化合物の薬
学的に許容される酸付加塩に関する。
【０００６】本明細書で用いた「アルキル」としては、
特に断らない限り、直鎖、分枝もしくは環式部分または
その組み合わせを有する飽和した一価の炭化水素基が挙
げられる。
【０００７】本発明の好ましい化合物としては、Ｒ3お
よびＲ4のうちの１方が２−、３−または４−ピリジニ
ルメチルである、一般式ＩＣの化合物が挙げられる。
【０００８】本発明の他の好ましい化合物としては、Ｒ
3およびＲ4のうちの１方が２−、３−または４−ピリジ
ニルメチルで他方がＨｅｔ−ＣＨ2であり、Ｒ6が１−ア
ダマンチル、２−アダマンチルまたはシクロオクチルで
ある、ＩＣの化合物が挙げられる。
【０００９】本発明の他の好ましい化合物としては、Ｒ
14が水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである一般式ＩＣ
の化合物が挙げられる。
【００１０】本発明の他の態様としては： （ａ）Ｒ3およびＲ4が、２−、３−または４−ピリジニ
ルメチルから独立に選ばれる一般式ＩＣの化合物； （ｂ）Ｗがメチルであり、Ｒ6が１−アダマンチルであ
る一般式ＩＣの化合物； （ｃ）Ｒ6が１−または２−アダマンチルである一般式
ＩＣの化合物； （ｄ）Ｗが（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである一般式ＩＣの化
合物； （ｅ）ＷがＯＲ7である一般式ＩＣの化合物； （ｆ）Ｗがヒドロキシである一般式ＩＣの化合物； （ｇ）Ｗが置換アミノ基である一般式ＩＣの化合物；お
よび （ｈ）Ｒ3およびＲ4の一方または両方が、２−、３−お
よび４−ピリジニルメチルから選ばれる一般式ＩＣの化
合物が挙げられる。
【００１１】上記の一般式ＩＣの化合物は、キラルセン
ターを含有することができ、従って、異なる鏡像異性形
態で存在することができる。本発明は、一般式ＩＣの化
合物の全ての光学異性体および全ての他の立体異性体な
らびにそれらの混合物に関する。
【００１２】上記一般式ＩＣの化合物には、上記したも
のと同一であるが、１つ以上の水素または炭素原子がそ
の同位体により置換されるという事実からすると同一で
ない化合物も含まれる。このような化合物は、代謝薬物
速度論研究および結合アッセイにおける調査および診断
手段として有用である。
【００１３】また、本発明は、ヒトにおけるアルツハイ
マー病、年齢が関連した記憶障害またはパーキンソン病
のような症状を治療または予防するのに効果的である量
の一般式ＩＣの化合物または薬学的に許容されるその
塩、および薬学的に許容される担体を含んで成る、この
ような疾患を治療または予防するための医薬組成物に関
する。
【００１４】また、本発明は、アセチルコリン、ドーパ
ミンまたはセロトニン放出を増大させるのに効果的な量
の一般式ＩＣの化合物または薬学的に許容されるその
塩、および薬学的に許容される担体を含んで成る、ヒト
におけるアルツハイマー病、年齢が関連した記憶障害ま
たはパーキンソン病を治療または予防するための医薬組
成物に関する。
【００１５】また、本発明は、ヒトにおける精神遅滞、
発育障害、破滅行動疾患、器質性精神病（痴呆および精
神活性化物質が誘導する器質性精神病を含む）、精神活
性化物質乱用疾患、気分障害、不安障害、身体型疾患、
解離疾患、多動症候群、精神分裂病および人格障害から
選ばれる症状を治療または予防するのに効果的である量
の一般式ＩＣの化合物または薬学的に許容されるその
塩、および薬学的に許容される担体を含んで成る、この
ような症状を治療または予防するための医薬組成物に関
する。
【００１６】また、本発明は、アセチルコリン、ドーパ
ミンまたはセロトニン放出を増大させるのに効果的な量
の一般式ＩＣの化合物または薬学的に許容されるその
塩、および薬学的に許容される担体を含んで成る、ヒト
における精神遅滞、発育障害、破滅行動疾患、器質性精
神病（痴呆および精神活性化物質が誘導する器質性精神
病を含む）、精神活性化物質乱用疾患、気分障害、不安
障害、身体型疾患、解離疾患、多動症候群、精神分裂病
および人格障害から選ばれる症状を治療または予防する
ための医薬組成物に関する。
【００１７】また、本発明は、アセチルコリン、ドーパ
ミンまたはセロトニン放出を増大させるのに効果的な量
の一般式ＩＣの化合物または薬学的に許容されるその
塩、および薬学的に許容される担体を含んで成る、ヒト
におけるアセチルコリン、ドーパミンまたはセロトニン
放出を増大させることによりその治療または予防を達成
する又は容易にすることができる疾患または症状を治療
または予防するための医薬組成物に関する。
【００１８】また、本発明の化合物は、前記の症状を治
療または予防するためにアセチルコリンエステラーゼ阻
害物質と組み合わせて用いることもできる。また、本発
明は、アセチルコリン放出を増大させる量の一般式ＩＣ
の化合物または薬学的に許容されるその塩、アセチルコ
リンエステラーゼを阻害する量のアセチルコリンエステ
ラーゼ阻害物質または薬学的に許容されるその塩、およ
び薬学的に許容される担体を含んで成る、ヒトにおける
アルツハイマー病、年齢が関連した記憶障害またはパー
キンソン病の治療または予防用医薬組成物に関する。
【００１９】また、本発明は、アセチルコリン放出を増
大させる量の一般式ＩＣの化合物または薬学的に許容さ
れるその塩、アセチルコリンエステラーゼを阻害する量
のアセチルコリンエステラーゼ阻害物質または薬学的に
許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含
んで成る、ヒトにおける精神遅滞、発育障害、破滅行動
疾患、器質性精神病（痴呆および精神活性化物質が誘導
する器質性精神病を含む）、精神活性化物質乱用疾患、
気分障害、不安障害、身体型疾患、解離疾患、多動症候
群、精神分裂病および人格障害から選ばれる症状の治療
または予防用医薬組成物に関する。
【００２０】
【発明の実施の形態】一般式ＩＣの化合物の調製につい
て、以下に述べる。以下の反応模式図および考察におい
て、一般式ＩＡ、ＩＢまたはＩＤの化合物の各構造式は
以下の通りである
【化３】 ｛ここで、Ｒ3およびＲ4は、一般式ＩＣの化合物のため
に上記した通りに定義され；両方の点線は、任意の二重
結合を表し；Ｚは、環Ａに二重結合している場合、酸素
または硫黄であり、Ｚが環Ａに単結合している場合、Ｚ
は、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル−Ｓ−、アダ
マンチ−２−イル−Ｓ−、ベンジル−Ｓ−、フェニル−
Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｓ−または（Ｈ，Ｈ）であり；Ｘ
は、ＣＨ2ＣＨ2、ＮＲ1、ＣＨＲ1または、Ｚが結合して
いる炭素とＲ3およびＲ4が結合している炭素間の直接の
結合であり；Ｒ1は、環Ａが飽和である場合（即ち、環
Ａが二重結合を含有しない場合）、水素、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルフェニルであり、
環Ａが二重結合を有する場合Ｒ1は存在せず；Ｒ2は、ナ
フチル、フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルフェニル、１
−アダマンチル、２−アダマンチル、（Ｃ1−Ｃ8）直鎖
または分枝鎖のアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキ
ルおよび（Ｃ8−Ｃ30）二環式もしくは三環式アルキル
から独立に選ばれ；ここで、当該（Ｃ3−Ｃ10）シクロ
アルキル及び当該（Ｃ8−Ｃ30）二環式もしくは三環式
アルキルは、ヒドロキシ基で任意に置換することがで
き；ここで、当該アダマンチル基は、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル、ハロおよびヒドロキシから独立に選ばれる１個か
ら３個の置換基で任意に置換することができ；但し、
（ａ）一般式ＩＡの２つの点線のうちただ１つは、いず
れかの１つの化合物内の二重結合を表すことができ、
（ｂ）Ｚが（Ｈ，Ｈ）である場合、Ｘは、ＣＨ2または
ＣＨ2ＣＨ2であり、（ｃ）Ｚが酸素または（Ｈ，Ｈ）で
ありＸがＣＨＲ1である場合、Ｒ1は水素でなければなら
ず、（ｄ）Ｚが硫黄でありＸがＮＲ1である場合、Ｒ1は
水素でなければならない｝、
【化４】 ｛ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6は、一般式ＩＣの化合物
のために上記した通りに定義され；ｍは、０から４まで
の整数であり；Ｒ5は、水素、フェニル−（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ14は、水素、（Ｃ1
−Ｃ4）アルキル、ベンジルまたはフェニルである｝、
【化５】 （ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6は、一般式ＩＢの化合物
のために上記した通りに定義される）。
【００２１】また、以下の反応模式図および考察におい
て、ｍ、Ｘ、Ｚ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、上記の通り
に定義される。
【００２２】模式図１
【化６】
【００２３】模式図１（続き）
【化７】
【００２４】模式図２
【化８】
【００２５】模式図３
【化９】
【００２６】模式図（続き）
【化１０】
【００２７】模式図４
【化１１】
【００２８】模式図５
【化１２】
【００２９】模式図６
【化１３】
【００３０】模式図７
【化１４】
【００３１】模式図１は、ＸがＮＲ1であり、Ｚが酸素
である一般式ＩＡの化合物を調製する方法を具体的に説
明している。Ｒ1が水素であるような化合物は、以後、
一般式ＩＡ−ａの化合物と称し、Ｒ1が水素以外である
ような化合物は、以後、一般式ＩＡ−ｂの化合物と称す
る。模式図２は、ＸがＮＨであり、Ｚが硫黄である一般
式ＩＡの化合物（以後、一般式ＩＡ−ｃの化合物と称す
る）および、ＸがＮであり、Ｚが（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
ル−Ｓ−または２−アダマンチル−Ｓ−である一般式Ｉ
Ａの化合物（以後、一般式ＩＡ−ｄの化合物と称する）
を調製する方法を具体的に説明している。
【００３２】模式図３は、ＸがＣＨ2であり、Ｚが酸素
である一般式ＩＡの化合物（以後、一般式ＩＡ−ｅの化
合物と称する）および、ＸがＣＨ2であり、Ｚが（Ｈ，
Ｈ）である一般式ＩＡの化合物（以後、一般式ＩＡ−ｆ
の化合物と称する）の合成について具体的に説明してい
る。また、この模式図は、Ｒ5およびＲ14が水素であ
り、ｍが１である一般式ＩＢの化合物（以後、一般式Ｉ
Ｂ−ａの化合物と称する）の合成についても具体的に説
明している。模式図４は、Ｒ14が水素であり、Ｒ5が
（Ｃ1−Ｃ10）アルキルまたはフェニル−（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルである一般式ＩＢの化合物（以後、一般式ＩＢ
−ｂの化合物と称する）の合成について具体的に説明し
ている。
【００３３】模式図５は、Ｒ4が水素であり、ＷがＯＲ7
である一般式ＩＣの化合物（以後、一般式ＩＣ−ａの化
合物と称する）および、ＷがＯＲ7である一般式ＩＣの
化合物（以後、一般式ＩＣ−ｂの化合物と称する）の調
製法について具体的に説明している。
【００３４】模式図６は、Ｒ5およびＲ14が水素であ
り、ｍが０である一般式ＩＢの化合物（以後、一般式Ｉ
Ｂ−ｃの化合物と称する）、ＷがＲ11または水素である
一般式ＩＣの化合物（以後、それぞれ、一般式ＩＣ−ｃ
またはＩＣ−ｅの化合物と称する）の合成法について具
体的に説明している。また、模式図６は、ＷがＮＲ12Ｒ
13である一般式ＩＣの化合物（以後、一般式ＩＣ−ｄの
化合物と称する）および、Ｒ5が水素であり、ｍが０で
あり、Ｒ14がＲ11（即ち、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選
ばれる）である一般式ＩＢの化合物（以後、一般式ＩＢ
−ｄの化合物と称する）の調製についても具体的に説明
している。
【００３５】模式図７は、一般式ＩＤの化合物および、
ｍが０であり、Ｒ14が水素であり、Ｒ5が水素以外であ
る一般式ＩＢの化合物（以後、一般式ＩＢ−ｅの化合物
と称する）を調製する方法を示している。
【００３６】模式図１に言及すると、一般式ＩＩＩの化
合物を、約−７０℃の温度でＴＨＦ（テトラヒドロフラ
ン）中でカリウムビス（トリメチルシリル）アミドと反
応させる。約３０分間攪拌後、Ｘが適切な脱離基（例え
ば、塩化物または臭化物）である一般式２−、３−また
は４−ピリジニルメチル−Ｘの化合物を加え、反応混合
物を約室温に温める。この反応により、単離することの
できる、又はその場で反応して一般式Ｖの化合物を形成
することのできる、Ｒ4が２−、３−または４−ピリジ
ニルメチルである一般式ＩＶの化合物を得る。
【００３７】Ｒ3置換基の一般式ＩＶの化合物への付加
により、一般式Ｖの化合物を得る。これは、２−、３−
または４−ピリジニルメチル−Ｘの代わりに一般式Ｒ3
Ｘの化合物を用いることを除いては一般式ＩＶの化合物
を製造するために上記したのと同じ手法を行うことによ
り達成する。（しかしながら、Ｒ3Ｘは、上記で示した
ように２−、３−または４−ピリジニルメチル−Ｘであ
ってもよい。）
【００３８】一般式ＩＩの化合物は、一般式Ｖの相当す
る化合物と酸とを反応させることにより形成することが
できる。酸は、好ましくは、塩酸、硝酸または硫酸のよ
うな鉱酸である。この反応は、代表的には、エチルエー
テル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはアセトニト
リルのような有機助溶剤、好ましくはエチルエーテルを
用いて行う。反応温度は、約−５℃から約３５℃の範囲
であってもよく、好ましくは約０℃から約室温の間であ
る。
【００３９】その結果できた一般式ＩＩの化合物と一般
式Ｒ2ＮＣＯのイソシアン酸塩との反応により一般式Ｖ
Ｉの相当する尿素を得る。通常、この反応は、メタノー
ル、エタノールまたは塩化メチレンのようなプロトン性
溶媒、好ましくはメタノールおよびエタノール中で、約
室温から約７８℃の温度で、好ましくは溶媒の約還流温
度で行う。反応は、好ましくは約６時間から８時間行う
が、より長いまたは短い時間（例えば、約半日から約２
日）行うこともできる。
【００４０】一般式ＶＩの尿素は、単離することができ
るか又は、その場で一般式ＩＡ−ａの相当するヒダント
イン誘導体に変換することができる。（薄層クロマトグ
ラフィー（ＴＬＣ）を用いて、前述の反応で出発物質が
消費されてしまった時点を測定することができる。）変
換は、触媒量のシアン化カリウムの存在下、前述の反応
に用いたものと同じ又は類似している、反応に不活性な
溶媒中で、一般式ＶＩの化合物を加熱することにより達
成する。この反応は、好ましくは溶媒の還流温度で行う
が、より低い温度（例えば、約室温から約７８℃）も適
している。
【００４１】一般式ＩＡ−ｂの化合物は、一般式ＩＡ−
ａの相当する化合物と強塩基（例えば水素化ナトリウ
ム、リチウムジイソプロピルアミド、水素化リチウムま
たは水素化カリウム）、続いてＸが脱離基（例えば、塩
化物、沃化物または臭化物）である一般式Ｒ1Ｘの化合
物を反応させることにより形成することができるが、好
ましい塩基は、水素化ナトリウムであり、好ましい脱離
基は、沃化物または臭化物である。溶媒は、代表的に
は、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または、
エチルエーテルのようなエーテルのような非プロトン性
溶媒である。好ましくはＤＭＦである。反応温度は、約
−７８℃から約７０℃の範囲であってもよい。約０℃か
ら約室温の温度が好ましい。
【００４２】模式図２に言及すると、一般式ＩＡ−ｃお
よびＩＡ−ｄの化合物は、以下の通りに形成することが
できる。一般式ＩＩの化合物を一般式Ｒ2ＮＣＳの化合
物と反応させて一般式ＩＡ−ｃの相当する化合物を形成
する。一般式ＶＩＩの中間物質を通じて進行するこの反
応は、通常、一般式ＶＩの尿素の形成のために上記した
ものと類似した溶媒を用い類似した条件下で行う。Ｒ2
がアダマンチルである場合、大過剰のリアクタントＲ2
ＮＣＳを用い、約２日から１週間反応を続行するのが好
ましい。
【００４３】その結果できた一般式ＩＡ−ｃの化合物
は、次いで、それと一般式ＱＸの化合物（ここで、Ｑ
は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、２−アダマンチル、フェニ
ル−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−であり、Ｘは、上記で定義した
ように脱離基である）とを反応させることにより一般式
ＩＡ−ｄの相当する化合物に変換することができる。こ
の反応は、代表的には、炭酸塩または三級有機アミンの
ような塩基捕獲剤の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセ
トニトリルまたはアセトンのような極性溶媒、好ましく
はアセトン中で行う。炭酸カリウムが好ましい。反応温
度は、約−７８℃から約１４０℃の範囲であってもよ
く、約０℃から約室温が好ましい。Ｑが、アダマンチル
または、シクロヘキシルのような他のかさばった置換基
である場合、反応は、好ましくは、ＤＭＦ中で約２５℃
から約還流温度の温度で行う。
【００４４】模式図３に言及すると、一般式ＩＸの化合
物は、ジエチルマロン酸塩とナトリウムエトキシド、続
いてＸが脱離基（例えば、クロロまたはブロモ）である
２−、３−または４−ピリジニルメチル−Ｘと反応させ
ることにより調製することができる。モノアルキル化生
成物は、次いで、ナトリウムエトキシド、続いて一般式
Ｒ3Ｘの化合物（ここで、Ｘは上記で定義したように脱
離基である）と反応させる。（２−、３−または４−ピ
リジニルメチル−ＸとＲ3Ｘとの反応は、同時にまたは
連続的に行うことができる。しかしながら、Ｒ3とＲ4が
異なる場合、Ｒ3Ｘを用いたジアルキル化生成物の形成
に先立ち、モノアルキル化生成物を単離および精製する
のが好ましい。）ビスエステルを、次いで、２から３当
量の水酸化ナトリウムまたはカリウムで加水分解する。
好ましくは、水酸化ナトリウムまたはカリウムの添加
後、反応混合物を、約４８時間まで攪拌する。これらの
エステル加水分解反応は、通常、約０℃から約６０℃の
温度で、エーテル／アルコール／水溶媒、好ましくはＴ
ＨＦ：メタノール：水混合物中で行う。
【００４５】一般式ＩＸの化合物は、約０℃から約５０
℃の温度で、これと、一般式ＩＸの化合物内の塩基性官
能性１につき１当量の酸の量（例えば、Ｒ3およびＲ3の
両方が４−ピリジニルメチルである場合、４当量の酸）
の過剰の塩酸または臭化水素酸のような無水酸および、
一般式Ｒ7ＯＨのアルコールとを反応させ、次いで、反
応混合物を蒸発乾固することにより一般式Ｘの相当する
化合物に変換することができる。
【００４６】あるいは、Ｒ3およびＲ4が酸感受性である
場合、一般式Ｘの化合物は、Krapcho等, J. Org. C he
m., 43, 138 (1978)により述べられた通りに調製するこ
とができる。この手法は、ビス−アルキル化マロン酸塩
のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、塩化リチウムお
よび水での処理を含んでいる。
【００４７】一般式ＩＡ−ｅのピロリジン−２，５−ジ
オン誘導体は、一般式Ｘの相当する化合物とアミド塩
基、続いて上記で定義したようにＸが脱離基である一般
式Ｒ2ＮＨＣＯＣＨ2Ｘの化合物とを反応させることによ
り調製することができる。適切な塩基としては、リチウ
ムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラ
ジドおよびリチウムジエチルアミドが挙げられる。適切
な溶媒としては、ＴＨＦ、エチルエーテル、ＤＭＦ、ベ
ンゼンおよびトルエンのような非プロトン性溶媒が挙げ
られる。反応は、約−７８℃から約室温の範囲の温度で
行うことができる。好ましくは、この反応は、ＴＨＦ中
で、塩基としてリチウムジイソプロピルアミド、脱離基
として臭化物を用い、約−７８℃から約室温の温度で行
う。
【００４８】その結果できた一般式ＩＡ−ｅの化合物と
水素化硼素塩との反応により、一般式ＩＢ−ａおよびＸ
Ｉの相当する化合物を得る。形成された主要な生成物
は、一般式ＩＢ−ａの化合物である。この反応は、通
常、低級アルコールのようなプロトン性溶媒、好ましく
はイソプロパノール中で、約−２０℃から約５０℃の温
度で、好ましくは約室温で、大過剰の水素化硼素塩を用
いて行う。水素化硼素ナトリウムが好ましいリアクタン
トであるが、他の水素化硼素塩（例えば、水素化硼素リ
チウム）も用いることができる。
【００４９】上記工程で形成された一般式ＩＢ−ａの化
合物は、これとホスフィン（例えば、トリブチルホスフ
ィンまたはトリフェニルホスフィン）およびアゾジカル
ボン酸塩（例えば、ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩
またはジエチルアゾジカルボン酸塩）とを反応させるこ
とにより一般式ＩＡ−ｆの相当する化合物に変換するこ
とができる。この反応（Mitsunobu反応）に好適な溶媒
としては、ＴＨＦ、塩化メチレンまたはアセトニトリル
のような非プロトン性溶媒が挙げられ、ＴＨＦが好まし
い。好適な温度は、約０℃から約４０℃の範囲であり、
約室温が好ましい。
【００５０】一般式ＩＢ−ｂの化合物は、下記に述べ、
模式図４に描いたように調製することができる。模式図
４に言及すると、一般式Ｘの化合物を、ＴＨＦ中で、約
−７８℃から約０℃の温度でリチウムジイソプロピルア
ミドと反応させる。次いで、Ｒ5が（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
ルまたはフェニル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである一般式
Ｒ5ＯＣＨ2（ＣＨ2）mＢｒの化合物を加え、反応混合物
を約０℃に温める。
【００５１】上記反応により一般式ＸＩＩの化合物を生
成し、次いで、これを加水分解して一般式ＸＩＩＩの相
当する化合物を形成する。加水分解は、当業者等に周知
の標準手法を用いて達成することができる。これは、メ
タノール／水、エタノール／水またはＴＨＦ／水のよう
な溶媒中で、約室温から約７０℃の温度で、好ましくは
約７０℃で、一般式ＸＩＩの化合物と水酸化ナトリウム
とを反応させることにより好ましく達成される。
【００５２】次いで、一般式ＩＢ−ｂの相当する（即
ち、Ｒ5が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはフェニル−（Ｃ1
−Ｃ6）アルキルである）化合物を、上記工程で形成さ
れた一般式ＸＩＩＩの化合物と一般式Ｒ6ＮＨ2の化合物
および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩と反応させることにより調製す
る。代表的には、この反応は、ＴＨＦまたはＴＨＦ／水
混合物のような極性溶媒中で、好ましくはＴＨＦ／水混
合物中で、約５−７のｐＨで、約０℃から約６０℃の温
度で、好ましくは約室温で行う。
【００５３】Ｒ5が（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）
−である一般式ＩＢの化合物は、Ｒ5が（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキルまたはフェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである相当
する化合物と一般式Ｒ9−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｒ10の無水物（ここで、Ｒ9およびＲ10は、独立に
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選ばれる）とを、触媒量の４
−ジメチルアミノピリジンの存在下で反応させることに
より調製することができる。適切な溶媒としては、ピリ
ジン、ピリジン／ＴＨＦまたは塩化メチレンのような非
プロトン性溶媒が挙げられる。反応は、約０℃から約６
０℃の範囲の温度で行うことができる。好ましくはピリ
ジン中で約０℃から約室温の温度で行う。
【００５４】模式図５は、ＷがＯＲ7である一般式ＩＣ
の化合物を調製する２つの方法を具体的に説明してい
る。模式図５に言及すると、第一の方法は、一般式ＸＩ
Ｖの化合物と一般式Ｒ6−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの化合物とをリチ
ウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の存在下で反応さ
せて一般式ＸＶＩの化合物を形成することを含む。この
反応は、代表的には、エーテル、ジオキサンまたはＴＨ
Ｆ溶媒中で、約−７８℃から約０℃の温度で行う。好ま
しくはＴＨＦ中で約−７８℃行う。
【００５５】あるいは、一般式ＸＶＩの中間物質は、一
般式ＸＶの化合物と一般式ＮＨ2Ｒ6の化合物とを塩基の
存在下で反応させることにより調製することができる。
Schotten-Baumann反応であるこの反応は、好ましくは、
塩基として水酸化カリウムおよび溶媒としてエチルエー
テルを用いるか又は、塩基としてトリエチルアミンおよ
び溶媒として塩化メチレンを用いて行う。反応は、約−
２０℃から約４０℃の範囲の温度で行うことができ、好
ましくは約０℃から約室温で行う。
【００５６】このように形成した一般式ＸＶＩの化合物
は、マロン酸エステルアルキル化を通じて、Ｒ4が水素
でありＷがＯＲ7である一般式ＩＣの活性化合物（即
ち、一般式ＩＣ−ａの化合物）に変換することができ
る。マロン酸エステルアルキル化は、一般式ＮａＯＲ7
のナトリウムアルコキシドおよび一般式Ｒ7ＯＨのアル
コール溶媒の存在下、約０℃から約６０℃の温度で、一
般式ＸＶＩの化合物とＸが塩素または臭素である一般式
ＸＣＨ2Ｈｅｔの化合物とを反応させることにより達成
する。好ましくは、この反応は、約室温で行う。
【００５７】２番目のマロン酸エステルアルキル化は、
上記工程で形成した一般式ＩＣ−ａの化合物に非−水素
Ｒ4基を付加して、模式図５で述べたような一般式ＩＣ
−ｂの類似した化合物に変換するのに用いることができ
る。この反応は、上記と同じ条件下で同じ試薬を用いて
行う。
【００５８】一般式ＩＣ−ｂの化合物を調製する代替法
は、リチウムジイソプロピルアミドの存在下、一般式Ｘ
ＩＶの化合物からの一般式ＸＶＩの化合物の調製のため
に上記したもとの同様の溶媒および条件を用い、模式図
５で述べたような一般式Ｘの化合物と一般式Ｒ6Ｎ＝Ｃ
＝Ｏの化合物とを反応させることである。
【００５９】模式図６は、一般式ＩＣ−ｂの化合物から
の一般式ＩＢ−ｃ、ＩＢ−ｄ、ＩＣ−ｃ、ＩＣ−ｄおよ
びＩＣ−ｅの化合物の調製を具体的に説明している。模
式図６に言及すると、一般式ＩＣ−ｂの化合物の還元に
より一般式ＩＢ−ｃの相当する化合物（Ｒ5が水素であ
り、ｍが０である）を得る。還元は、還元剤として水素
化硼素ナトリウムまたは水素化硼素リチウムを用い、溶
媒としてメタノール、エタノールまたはイソプロパノー
ル、好ましくはメタノールを用いて達成することができ
る。好適な反応温度は、約０℃から約室温の範囲であ
る。約室温が好ましい。
【００６０】一般式ＩＢ−ｃの化合物は、以下の２工程
の手順により一般式ＩＣ−ｅの相当する化合物に変換す
ることができる。初めに、一般式ＩＢ−ｃの化合物を、
約−７８℃から約−５５℃の温度で、好ましくは約−７
８℃で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および、塩
化メチレン、クロロホルムまたはジエチルエーテルのい
ずれか、好ましくは塩化メチレン中の塩化オキサリル
［（ＣｌＣＯ）2］と反応させる。次いで、トリエチル
アミンを加え、反応混合物を室温に温める。
【００６１】上記工程から得た一般式ＩＣ−ｅの化合物
をグリニャール反応に供することにより、一般式ＩＢ−
ｄの相当する化合物を生成する。この反応は、通常、臭
化第一銅の存在下、ＴＨＦまたはエチルエーテル溶媒中
で、好ましくはＴＨＦ中で、Ｘが塩素または臭素である
一般式Ｒ11ＭｇＸのグリニャール試薬を用いて行う。好
ましくは、この反応は、約−７８℃で開始し、約室温に
温める。
【００６２】一般式ＩＣ−ｄの化合物は、一般式ＩＣ−
ｂの相当する化合物と一般式ＬｉＮＲ12Ｒ13の化合物と
を反応させることにより調製することができる。この反
応は、通常、ＴＨＦまたはエチルエーテル溶媒中で、好
ましくはＴＨＦ中で、約−７８℃から約室温、好ましく
は約０℃から約室温の温度で行う。
【００６３】一般式ＩＣ−ｂの化合物、即ち模式図６の
反応の出発物質も、以下の手順により一般式ＩＣ−ｃの
相当する化合物および一般式ＩＢ−ｄの化合物を調製す
るのに用いることができる。一般式ＩＣ−ｂの化合物
を、初めに、臭化第一銅の存在下、エチルエーテル溶媒
中で、約０℃から約室温の温度で、好ましくは約室温
で、Ｘが塩素または臭素である一般式Ｒ11ＭｇＸのグリ
ニャール試薬で処理する。その結果できた一般式ＩＣ−
ｃの化合物を、次いで、水素化硼素ナトリウムまたは水
素化硼素リチウムのいずれかで還元して一般式ＩＢ−ｄ
の相当する化合物を生成する。代表的には、後者の反応
は、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールの
ような低級アルカノール溶媒、好ましくはメタノール中
で、約０℃から約室温で、好ましくは約室温で行う。
【００６４】模式図７は、一般式ＩＣ−ｂの化合物から
の一般式ＩＤの化合物の調製を具体的に説明している。
また、一般式ＩＢ−ｃの化合物からの一般式ＩＢ−ｅの
化合物の調製についても具体的に説明している。
【００６５】一般式ＩＤの化合物を形成するために、一
般式ＩＣ−ｂの相当する化合物をグリニャール反応に供
する。グリニャール試薬は、好ましくは、一般式ＣＨ3
ＭｇＢｒの化合物であり、反応は、好ましくは、臭化第
一銅の存在下、ＴＨＦ中で行う。好適な反応温度は、約
０℃から約５０℃の範囲であってもよく、約５０℃が好
ましい。
【００６６】一般式ＩＢ−ｅの化合物は、約０℃から約
５０℃の温度で、一般式ＩＢ−ｃの相当する化合物と強
塩基および、Ｘがハロゲンである一般式Ｒ5Ｘのハロゲ
ン化アルキルとを反応させることにより調製することが
できる。ウィリアムソンのエーテル合成として知られる
この反応は、好ましくは、約室温で、塩基として水素化
ナトリウムを用いて行う。
【００６７】前述の実験部分で詳述していない一般式Ｉ
Ｃの他の化合物の調製は、当業者等に明白である上記反
応の組み合わせを用いて達成することができる。
【００６８】上記模式図１から７で考察または具体的に
説明した各反応における圧力は、特に示さない限り重要
ではない。約０．５気圧から約４気圧の圧力が、通常、
許容され、常圧、即ち、約１気圧が、便宜上好ましい。
【００６９】一般式ＩＣの新規な化合物ならびに薬学的
に許容されるその塩（以後「本発明の治療化合物」）
は、神経伝達物質放出増強薬として有用である、即ち、
ヒトにおけるアセチルコリン、ドーパミンおよびセロト
ニンのような神経伝達物質の放出を増大または促進する
能力を有する。従って、これらは、アセチルコリン、ド
ーパミンまたはセロトニン放出の増強または促進により
その治療または予防を成し遂げるまたは容易にすること
のできる、ヒトにおける種々の症状の治療における治療
薬として機能することができる。このような症状として
は、アルツハイマー病、年齢が関連した記憶障害および
パーキンソン病が挙げられる。また、精神遅滞、発育障
害、破滅行動疾患、器質性精神病（痴呆および精神活性
化物質が誘導する器質性精神病を含む）、精神活性化物
質乱用疾患、気分障害、不安障害、身体型疾患（somato
form disorders)、解離疾患、多動症候群、精神分裂病
および人格障害が挙げられる。
【００７０】事実上塩基性である一般式ＩＣの化合物
は、種々の無機酸および有機酸と種々の異なる塩を形成
することができる。このような塩は、動物に投与するの
に薬学的に許容されねばならないが、実際には、初めに
一般式Ｉの化合物を反応混合物から薬学的に許容されな
い塩として単離し、次いで、アルカリ試薬で処理するこ
とにより後者を遊離の塩基化合物に単純に変換し、次い
で、後者の遊離塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変
換するのがしばしば好ましい。本発明の塩基化合物の酸
付加塩は、水性溶媒媒体中またはメタノールもしくはエ
タノールのような適切な有機溶媒中の実質的に同量の選
択した鉱酸または有機酸で塩基化合物を処理することに
より容易に調製される。溶媒の慎重な蒸発により、所望
の固形塩が容易に得られる。また、所望の酸塩は、有機
溶媒中の遊離塩基溶液に適切な鉱酸または有機酸を加え
ることにより溶液から沈殿させることもできる。
【００７１】本発明の治療化合物は、経口的に、経皮的
に（例えば、貼布の使用を介して）、非経口的にまたは
局所的に投与することができる。経口投与が好ましい。
治療されるヒトの体重および症状ならびに選択した特定
の投与経路に依存して変型が生じてもよいが、通常、こ
れらの化合物は、１日当たり約１．０ｍｇから約５００
ｍｇまでの範囲の投与量で最も好ましく投与され、好ま
しくは１日当たり約１から約１００ｍｇである。ある場
合には、前述の範囲の下限より低い投与量水準が、より
適切であるかもしれず、一方、別の場合には、より大き
い投与量を、有害な副作用を起こすことなく用いること
ができるかもしれないが、但し、このようなより大きい
投与量は、初めに、１日を通じた投与のいくつかの小さ
い投与量に分割する。
【００７２】本発明の治療化合物は、既に示した２つの
経路のいずれかにより、単独でまたは、薬学的に許容さ
れる担体もしくは希釈剤と組み合わせて投与することが
でき、このような投与は、１回量または複数回量で行う
ことができる。更に詳しくは、本発明の新規な治療化合
物は、種々の異なる剤形で投与することができる、即
ち、これらは、錠剤、カプセル剤、バッカル錠剤、トロ
ーチ剤、ハードキャンディー剤、散剤、スプレー剤、ク
リーム剤、膏薬剤、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ
剤、ローション剤、軟膏剤、エリキシル剤、シロップ剤
等の形態で、種々の薬学的に許容される不活性担体と組
み合わせることができる。このような担体としては、固
形希釈剤もしくは賦形剤、滅菌水性媒体および種々の非
毒性有機溶媒等が挙げられる。更には、経口医薬組成物
は、適切に甘味および／または着香することができる。
【００７３】経口投与には、デンプン（および、好まし
くはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプ
ン）、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩のような種
々の崩壊剤ならびにポリビニルピロリドン、白糖、ゼラ
チンおよびアラビアゴムのような造粒結合剤と共に、微
結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、燐酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の医
薬品添加物を含有する錠剤を用いることができる。更
に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ムおよびタルクのような滑沢剤は、錠剤化目的にはしば
しば非常に有用である。同様の型の固形組成物もゼラチ
ンカプセル剤の賦形剤として用いることができ、また、
これに関する好ましい材料としては、乳糖および高分子
量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁剤お
よび／またはエリキシル剤を経口投与に所望である場
合、有効成分を、種々の甘味剤もしくは着香剤、着色剤
もしくは染料と、所望であれば、水、エタノール、プロ
ピレングリコール、グリセリンおよびそれらの種々の組
み合わせのような希釈剤と共に乳化剤および／または懸
濁化剤と組み合わせることができる。
【００７４】非経口投与には、ゴマ油もしくは落花生油
または水性プロピレングリコールのいずれか中の本発明
の化合物の液剤を用いることができる。水性液剤は、適
切に緩衝化すべきであり、必要であれば、液体希釈剤を
初めに等張にすべきである。これらの液剤は、静脈注射
目的に適している。油性液剤は、関節内、筋肉内および
皮下注射目的に適している。滅菌条件下でのこれら全て
の液剤の調製は、当業者等に周知の標準製薬技法により
容易に成し遂げられる。
【００７５】更に、本発明の化合物を局所的に投与する
ことも可能であり、これは、好ましくは、標準製薬慣習
により、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、軟
膏剤等を介して行うことができる。
【００７６】アセチルコリンまたは他の神経伝達物質放
出増強薬としての本発明の化合物の活性は、対照と比較
した、ラットの脳組織におけるインビトロでのカリウム
が刺激するアセチルコリンまたは他の神経伝達物質の放
出を増大させるその能力により測定することができる。
この手法を以下に述べる。
【００７７】インビトロでのカリウムが刺激する神経伝
達物質放出 雄性のSprague Dawleyラット（１８０−２５０ｇ）を断
頭し、脳を取り出し、１２４ｍＭの塩化ナトリウム、１
０ｍＭのグルコース、５ｍＭの塩化カリウム、２６ｍＭ
の重炭酸ナトリウム、１．２ｍＭの燐酸二水素カリウ
ム、１．３ｍＭの硫酸マグネシウムおよび０．７５ｍＭ
の塩化カルシウムを含有する冷たい、酸素処理したクレ
ブス緩衝液に浸すことにより冷却した。脳を冷たい皿の
上におき、線条体組織を取り出し、組織チョッパー（例
えば、Mcllwain組織チョッパー）で切断して０．４ｘ
０．４ｍｍブロックの組織を得る。酸素処理した緩衝液
で組織を４回洗浄し、（3Ｈ）コリン、（3Ｈ）ドーパミ
ンまたは（14Ｃ）セロトニンのいずれかを含有する緩衝
液中で３０分間インキュベートする。ドーパミンまたは
セロトニンを用いるアッセイには、１０μＭのパルジリ
ンを加える。取り込まれていない標識を除去するために
調製物を８回洗浄し、次いで、Nitexナイロンスクリー
ンで端を密封した５ｍｌの注射器に充填する。注射器
を、酸素処理した緩衝液中で繰り返し４分間インキュベ
ートする。１５ｍＭの塩化カリウムを用いたカリウムの
脱分極化（塩化ナトリウムの濃度の減少により等張性を
維持する）を、７番目（Ｓ１）および１５番目（Ｓ２）
の４分間分画時に導入する。２回目（Ｓ２）のカリウム
刺激前に薬物を３つの画分（１２分）に導入し、Ｓ２の
間中浴中に保つ。実験の最後に、組織を、１％ＳＤＳ即
ちドデシル硫酸ナトリウム中で可溶化し、組織に残った
標識の量を液体シンチレーションカウンティングにより
測定する。標識の放出は、４分間のインキュベーション
緩衝液中に放出されたＣＰＭｓ（１分当たりのカウント
数）をそれぞれ４分の分画時点で組織に存在すると算定
されたＣＰＭｓで割ることにより分画放出として表す。
放出に対する薬物の影響を測定するために、薬物処理し
た状態のＳ２／Ｓ１を、対照のスライスのＳ２／Ｓ１と
比較し、対照のパーセントとして表す。このようにし
て、それぞれのスライスの状態をそれ自身の対照として
役立てる。
【００７８】上記手法により試験した場合、本出願で例
示した全化合物は、対照と比較してアセチルコリン放出
刺激において少なくとも１０パーセントの増加を示し
た。
【００７９】アセチルコリンエステラーゼ阻害物質ＴＨ
Ａ（テトラヒドロアミノアクリジン）により誘導された
ラットにおける低体温症に対する以下に示すアセトコリ
ンコリン放出増強薬ＤＰ−９９６、ＣＰ−３１２，３０
１およびＣＰ−２４１，１０８の増強作用を、下記表１
のデータにより示す。
【化１５】
【００８０】表１のデータは、以下のプロトコールによ
り得た。方法．２５０−４００グラムの体重がある標準
研究室条件下で飼育した雄性のＣＤラットを、これらの
実験における被験動物として役立てる。化合物を蒸留水
に溶解し、皮下的に投与する。注射容量は、代表的には
１ｍｌ／ｋｇである。動物を任意に処理群に割り当て、
個別にならし時間の３０分間プラスティックのケージに
入れる。３．２ｍｇ／ｋｇの投与量で投与するコリンエ
ステラーゼ阻害物質ＴＨＡに３０分先立ち、試験化合物
を投与する。基線（Ｔ−６０）ならびにＴＨＡ投与の３
０、６０および１２０分後の直腸温の測定に小探針付き
デジタル温度計を用いる。データを、ANOVA続いてNewma
n-Keuls多重比較を用いて分析する。
【００８１】
【表１】
【００８２】
【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。なお、以下の実施例に記載される化合物を合成する
際の原料物質や反応条件に関しては特表平９−５０６３
７１号を適宜参照することができる。
【実施例１】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−２，２−
ビス−（ピリジン−４−イルメチル）−マロナミン酸メ
チルエステル》 ドライアイス／アセトン浴で冷却したテトラヒドロフラ
ン（３００ｍｌ）中の３−ピリジン−４−イル−２−ピ
リジン−４−イルメチル−プロピオン酸メチルエステル
（２４．４４ｇ、９５ミリモル）の攪拌溶液に、リチウ
ムジイソプロピルアミド（シクロヘキサン中の１．５Ｍ
溶液７０ｍｌ、１０５ミリモルのリチウムジイソプロピ
ルアミド）を１５分にわたって滴下した。２０分間攪拌
後、溶液の温度を−４０℃に上げた。−４０℃で３０分
攪拌後、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のイソシ
アン酸アダマンチル（１６．９２ｇ、９５ミリモル）溶
液を１０分にわたって滴下した。１５分攪拌後、冷却浴
を取り除き、次いで、反応液を室温で３時間攪拌した。
反応液を、次いで、氷水浴中で冷却し、氷酢酸（１４ｍ
ｌ）を１０分にわたって滴下した。室温で２０分間攪拌
後、溶媒を真空で除去し、残分を水／塩化メチレン（そ
れぞれ３００ｍｌ）中に抽出した。水相を、２００ｍｌ
ずつの新たな塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有
機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、真空で油状
物質（４９．６ｇ）に濃縮した。
【００８３】全試料のフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、４０ミクロンメッシュ；初めにアセトン
／ヘキサン＝容量で３：７、アセトン濃度を増加してい
き、最後にアセトン／ヘキサン＝容量で１：１を用いて
溶出）により、油状固形物（１６．１９ｇ）を得、これ
を、初めに酢酸エチル／ヘキサン＝容量で５：９５、次
いで純粋なヘキサンと共にこねて標記生成物（１４．９
２ｇ）を無色の無定形固形物として得た。13 C NMR (CDCl3): 173.66, 166.69, 149.77, 145.05, 1
24.68, 59.62, 52.29,52.20, 43.51, 41.12, 36.20, 2
9.25.
【００８４】
【実施例２】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキ
ソ−２，２−ビス−（ピリジン−４−イルメチル）−ブ
チルアミド》 ５℃に冷却したＮ−アダマンタン−１−イル−２，２−
ビス−ピリジン−４−イルメチル−マロナミン酸メチル
エステル（７５０ｍｇ、１．６８ミリモル）溶液に、臭
化第一銅（１０．０ｍｇ）およびジエチルエーテル中の
３．０Ｍのメチルマグネシウムブロミド（１．６７ｍ
ｌ、５．０３ミリモルのメチルマグネシウムブロミド）
溶液を加えた。室温で１８時間攪拌後、２回目のジエチ
ルエーテル中のメチルマグネシウムブロミド３．０Ｍを
１．６７ｍｌ加えた。その３時間後、最後の１．６７ｍ
ｌの３．０Ｍのメチルマグネシウムブロミドを加えた。
室温で更に１８時間攪拌後、反応物を、２５０μｌの濃
硫酸を含有する１５ｍｌの氷水の添加により反応停止し
た。次いで、混合物を、５０ｍｌずつの塩化メチレンで
３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（無水硫酸ナト
リウム）、真空で油状物質（５２０ｍｇ）に濃縮した。
全試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、
４０ミクロンメッシュ；メタノール／塩化メチレン＝容
量で４：９６を用いて溶出）により、標記化合物（遊離
塩基）を無色油状物質（２３６ｍｇ）として得た。13 C NMR (CDCl3): 209.13, 167.60, 149.88, 144.90, 1
24.62, 63.64, 52.50,41.17, 40.50, 36.18, 29.28, 2
7.57.
【００８５】
【実施例３】《Ｎ−アダマンタン−１−イル−２−ホル
ミル−３−ピリジン−４−イル−２−ピリジン−４−イ
ルメチル−プロピオンアミド》 塩化メチレン（４．５ｍｌ）中の塩化オキサリル（１６
３μｌ、１．９１ミリモル）のドライアイス／アセトン
浴冷却した十分な攪拌溶液に、−５５℃未満の温度を維
持しながら、塩化メチレン（２．２５ｍｌ）中のジメチ
ルスルホキシド（２５９μｌ、３．６ミリモル）溶液を
滴下した。反応物をこの温度で５分間攪拌した後、塩化
メチレン（２．２５ｍｌ）中のＮ−アダマンタン−１−
イル−２−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−４−イル
−２−ピリジン−４−イルメチル−プロピオン−アミド
（７００ｍｇ、１．７３ミリモル）を加え、反応物を３
０分間攪拌した。トリエチルアミン（１．２０ｍｌ、
８．６５ミリモル）を加え、冷浴を取り除く前に、反応
物を５分間攪拌した。室温で２０分間攪拌後、反応物
を、水／塩化メチレン（それぞれ４０ｍｌ）の添加によ
り反応停止した。次いで、混合物を、４０ｍｌずつの塩
化メチレンで３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し
（無水硫酸ナトリウム）、真空で濃縮して黄色油状物質
（１．１４ｇ）を得た。全試料のフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、４０ミクロンメッシュ；初めに
メタノール／塩化メチレン＝容量で３：９７、溶出中の
メタノール濃度を増加していき、最後にメタノール／塩
化メチレン＝容量で１：９を用いて溶出）により、標記
化合物（４７５ｍｇ）を油状物質として得た。1H NMR
(CDCl3):1.44 - 1.74 (m, 12 H), 1.84 - 2.10 (m, 3
H), 2.97 (d, 1H), 3.46 (d, 1 H), 6.90 (幅広s, 1
H), 6.98 (d, 4 H), 8.42 (d, 4 H), 9.65 (s, 1 H).
【００８６】
【実施例４】《３−ピリジン−４−イル−２−ピリジン
−４−イルメチル−２−（１，７，７−トリメチル−ビ
シクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）
−プロピオン酸メチルエステル》 メタノール（７ｍｌ）中のＮ−（１，７，７−トリメチ
ル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−マロ
ナミン酸メチルエステル（０．９５ｇ、３．７ミリモ
ル）の溶液に、ナトリウムメトキシド（０．２０ｇ、
３．７ミリモル）を加え、混合物を室温で１時間攪拌し
た。塩化４−ピコリル（０．５３ｇ、塩化４−ピコリル
塩酸塩から新たに遊離した遊離塩基４．１ミリモル；Al
drich Chemical Co.）を加え、次いで、反応物を室温で
１８時間攪拌した。酢酸エチルおよび水（それぞれ１５
ｍｌ）を加え、混合物を十分振蕩した。分離した水性抽
出物を、次いで、同容量の新たな酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウ
ム）、真空でオレンジ色の油状物質（１．１６ｇ）に濃
縮した。全試料のフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル、４０ミクロンメッシュ；初めに酢酸エチル、次
いで、それぞれ容量で１：４までの比率のメタノール／
酢酸エチルを用いて溶出）により、標記化合物（１２ｍ
ｇ）を油状物質として得た。
【００８７】
【実施例５】《３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−
オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−２−ピリミジ
ン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル、二
塩酸塩．》Ａ．３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−プ
ロパン酸、エチルエステル． ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｌ）中の１−アダマンタンアミン
（２０．０ｇ、０．１３２モル）およびトリエチルアミ
ン（２０．３７ｍｌ、０．１４６モル）の冷却（０℃）
溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中のエチルマロニルク
ロリド（１０．７ｍｌ、０．１３２モル）溶液を滴下し
た。添加終了後、混合物を室温で３０分間攪拌した。反
応混合物をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ
4）、濾過し、濃縮して粗標記化合物（３３．８４ｇ、
９２％）をオフホワイトの固形物として得た。 融点98 - 100℃1 H-NMR (CDCl3) δ 4.18 (q, 2 H,J = 7.2 Hz), 3.21
(s, 2 H), 2.00 - 2.10(m, 9 H), 1.67 (s, 6 H), 1.28
(t, 3 H,J = 7.1 Hz).CIMSm/e (相対強度) 266 ([M +
1]+, 100).
【００８８】Ｂ．３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３
−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−プロパン
酸、エチルエステル（ａ）および３−Ｎ−アダマンタン
−１−イル−３−オキソ−２，２−ビス−ピリジン−４
−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル（ｂ）． 無水ＥｔＯＨ（４００ｍｌ）中の工程Ａで得たエステル
（３３．８４ｇ、０．１２２モル）の混合物に、エタノ
ール中のナトリウムエトキシド（６８．３ｍｌ、０．１
８３モル）の２１重量％溶液を室温で加えた。２５分
後、無水ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の遊離塩基の塩化ピコ
リル（１８．０ｇ、０．１４１モル）溶液を加えた。暗
色の反応混合物を室温で一晩（１６時間）攪拌し、次い
で６０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、残分をＥ
ｔＯＡｃおよびＨ2Ｏに分配した。分離した水層をＥｔ
ＯＡｃ（２ｘ）で再抽出した。合わせた有機層を食塩水
で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）による精
製により、標記化合物（ａ）（８．８４ｇ、１９．４
％）を黄色固形物として、標記化合物（ｂ）（１９．０
ｇ、３３．３％）をオフホワイトの固形物として得た。
標記化合物（ａ）をフラッシュクロマトグラフィー（３
０％アセトン−ヘキサン）により更に精製して純粋な生
成物（５．１６ｇ、１１．４％）を白色固形物として得
た。
【００８９】（ａ）融点 111 - 112℃1 H-NMR (CDCl3) δ 8.50 (d, 2 H,J = 5.8 Hz), 7.13
(d, 2 H,J = 5.8 Hz),5.95 (br s, 1 H), 4.07 - 4.19
(m, 2 H), 3.26 - 3.38 (m, 1 H), 3.09 - 3.24 (m, 2
H), 2.06 (br s, 3 H), 1.92 - 1.94 (m, 6 H), 1.64
- 1.66 (m, 6 H), 1.20 (t, 3 H,J = 7.1 Hz).CIMSm/e
(相対強度) 357 ([M + 1]+, 100). (b) 融点105 - 106℃1 H-NMR (CDCl3) δ 8.48 (d, 2 H,J = 6.0 Hz), 7.05
(d, 2 H,J = 6.0 Hz),4.16 (q, 2 H,J = 7.2 Hz), 3.57
(d, 2 H,J = 12.9 Hz), 3.10 (d, 2 H, J = 12.9 Hz),
2.03 (br s, 3 H), 1.81 - 1.83 (m, 6 H), 1.62 - 1.
64 (m, 6 H), 1.36 (t, 3 H, J = 7.1 Hz).CIMSm/e (相
対強度) 448 ([M + 1]+, 100).
【００９０】Ｃ．３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３
−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−２−ピリミ
ジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル、
二塩酸塩． 反応混合物を室温で一晩（１６時間）だけ攪拌したこと
を除いては、ＥｔＯＨ（６ｍｌ）中の工程Ｂで得たエス
テル（ａ）（０．５０ｇ、１．４０ミリモル）溶液、エ
タノール中のナトリウムエトキシド（０．５７５ｍｌ、
１．５４ミリモル）の２１重量％溶液および、ＥｔＯＨ
（１．５ｍｌ）中の４−クロロメチル−ピリミジン
（０．１９８ｇ、１．５４ミリモル）溶液を用い、工程
Ｂで述べたものと同じ手法に従った。フラッシュクロマ
トグラフィー（ＥｔＯＡｃ）による精製により、遊離塩
基の標記化合物（０．３２７ｇ、５２％）を黄色泡状物
質として得た。Ｅｔ2Ｏ／ＥｔＯＨ中の遊離塩基（０．
１１６ｇ、０．２６ミリモル）溶液へのエタノール性Ｈ
Ｃｌの添加、濃縮およびＥｔ2Ｏと共にこねた後、二塩
酸塩（０．９５ｇ、７０％）をオフホワイトの固形物と
して得た。 融点＞140℃（分解）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 9.1 (d, 1 H,J = 0.9 Hz), 8.
85 (d, 2 H,J = 6.5 Hz), 8.72 (d, 1 H,J = 5.2 Hz),
7.90 (d, 2 H,J = 6.4 Hz), 7.49 (s, 1 H), 7.40 (dd,
1 H,J = 5.0 Hz, J = 1.1 Hz), 4.08 (q, 2 H,J = 6.
9 Hz), 3.52 (A B q, 2 H, J = 13.3 Hz), 3.32 (s, 2 H), 1.98 (br s, 3
H), 1.84 (s, 6 H), 1.59 (s, 6 H), 1.10 (t, 3 H,J
= 7.0 Hz).CIMSm/e (相対強度) 449 ([M + 1]+, 100).
【００９１】
【実施例６】《３−Ｎ−アダマンタン−２−イル−３−
オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−２−ピリミジ
ン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル、二
塩酸塩．》 反応物を６０℃で一晩（１６時間）加熱したことを除い
ては、ＥｔＯＨ（９ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−
２−イル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル
−プロパン酸、エチルエステル（０．７５０ｇ、２．１
０ミリモル）溶液、ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ（０．８６
３ｍｌ、２．３１ミリモル）の２１重量％溶液および、
４−クロロメチルピリミジン（０．２９７ｇ、２．３１
ミリモル）を用い、実施例５Ｂで述べた手法に従った。
遊離塩基の標記化合物（０．５７１ｇ、６１％）をオフ
ホワイトの泡状物質として得た。遊離塩基の一部（０．
１１９ｇ、０．２７ミリモル）を、実施例５Ｃで述べた
ようにエタノール性ＨＣｌで処理して二塩酸塩（０．１
０３ｇ、７４％）を淡黄色固形物として得た。 融点 154 - 156℃（分解）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 9.01 (s, 1 H), 8.82 (d, 2 H,
J = 6.5 Hz), 8.70 (d, 1 H,J = 5.2 Hz), 8.28 (d, 1
H,J = 7.3 Hz), 7.77 (d, 2 H,J = 6.5 Hz),7.39 (d,
1 H,J = 5.2 Hz), 4.09 (q, 2 H,J = 7.0 Hz), 3.70 -
3.77 (m, 1 H), 3.54 (s, 2 H), 3.47 (s, 2 H), 1.55
- 1.78 (m, 12 H), 1.36 - 1.48 (m, 2H), 1.07 (t, 3
H, J = 7.0 Hz).CIMSm/e (相対強度) 449 ([M + 1]+, 1
00).
【００９２】
【実施例７】《３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−
オキソ−２−ピリミジン−４−イルメチル−プロパン
酸、エチルエステル（ａ）および、３−Ｎ−アダマンタ
ン−１−イル−３−オキソ−２，２−ビス−ピリミジン
−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル、二塩
酸塩（ｂ）．》 反応物を室温で一晩（１６時間）攪拌したことを除いて
は、ＥｔＯＨ（７ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１
−イル−３−オキソ−プロパン酸、エチルエステル（実
施例５Ａで述べた通りに調製）（１．１３ｇ、４．２５
ミリモル）溶液、ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ（２．０６ｍ
ｌ、５．５３ミリモル）の２１重量％溶液および、４−
クロロメチルピリミジン（０．６０ｇ、４．６７ミリモ
ル）を用い、実施例５Ｂで述べた手法に従った。フラッ
シュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃから５％ＭｅＯＨ
−ＥｔＯＡｃ）による精製により標記化合物（ａ）
（０．４９７ｇ、３３％）および遊離塩基の標記化合物
（ｂ）（０．３８１ｇ、２０％）を黄色泡状物質として
得た。遊離塩基の標記化合物（ｂ）の一部（０．１８５
ｇ、０．４１ミリモル）を、実施例５Ｃで述べたように
エタノール性ＨＣｌで処理して二塩酸塩（ｂ）（０．１
７９ｇ、８３％）を黄色固形物として得た。
【００９３】（ａ） 1H-NMR (CDCl3) δ 9.08 (s, 1
H), 8.72 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.27 (d, 1 H, J =
5.3 Hz), 6.02 (br s, 1 H), 4.07 - 4.23 (m, 2 H),
3.86 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.35 (d, 2 H, J = 7.2 H
z), 2.05 (br s, 3 H ), 1.92 -1.94 (m, 6 H), 1.65 -
1.67 (m, 6 H), 1.24 (t, 3 H, J = 7.1 Hz).CIMSm/e
(相対強度) 358 ([M + 1]+, 100). （ｂ）融点115 - 117℃（分解）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 9.06 (s, 2 H), 8.70 (d, 2 H,
J = 5.2 Hz), 7.51(s, 1 H), 7.43 (d, 2 H, J = 5.2
Hz), 4.04 (q,2 H, J = 7.1 Hz), 3.40 (ABq, 4 H, J =
14.7 Hz), 1.97 (br s, 3 H), 1.81 (s, 6 H), 1.58
(s, 6 H), 1.04 (t, 3 H, J = 7.1 Hz).CIMSm/e (相対
強度) 450 ([M + 1]+, 100).
【００９４】
【実施例８】《３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−
オキソ−２−ピリジン−３−イルメチル−２−ピリミジ
ン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル、二
塩酸塩．》 反応物を６０℃で一晩（１６時間）加熱したことを除い
ては、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−
１−イル−３−オキソ−２−ピリミジン−４−イルメチ
ル−プロパン酸、エチルエステル［実施例７で述べた通
りに調製］（０．２２５ｇ、０．６２９ミリモル）溶
液、ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ（０．３０６ｍｌ、０．８
１８ミリモル）の２１重量％溶液および、ＥｔＯＨ（１
ｍｌ）中の３−クロロメチルピリジン（０．０８８ｇ、
０．６９２ミリモル）溶液を用い、実施例５Ｂで述べた
手法に従った。フラッシュクロマトグラフィー（７５か
ら１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）後、遊離塩基の標記
化合物（０．１１９ｇ、４２％）を黄色固形物として得
た。遊離塩基の一部（０．０３９ｇ、０．０８７ミリモ
ル）を、実施例５Ｃで述べたようにエタノール性ＨＣｌ
で処理して二塩酸塩（０．０３０ｇ、６６％）を淡黄色
固形物として得た。 融点＞170℃（分解）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 9.09 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H,
J = 5.3 Hz), 8.77 (s, 1 H), 8.72 (d, 1 H, J = 5.1
Hz), 8.44 (d, 1 H,J = 8.3 Hz), 8.04 (dd,1 H, J =
7.9 Hz, J = 5.7 Hz), 7.49 (s, 1 H), 7.41 (d, 1 H,
J = 5.1 Hz),4.07 (q, 2 H,J = 7.1 Hz), 3.28 - 3.53
(m, 4 H), 1.98 (br s, 3 H), 1.82(s, 6 H), 1.58
(s, 6 H), 1.08 (t, 3 H,J = 7.2 Hz).CIMSm/e （相対
強度） 449 ([M + 1]+, 100). C26H32N4O3・2HClから算定した理論値：C, 59.88; H, 6.
57; N, 10.74. 測定値：C, 60.26; H, 6.99; N, 10.8
1.
【００９５】
【実施例９】《３−Ｎ−アダマンタン−２−イル−３−
オキソ−２−ピラゾール−１−イルメチル−２−ピリジ
ン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル、二
塩酸塩．》 反応物を室温で一晩（１６時間）だけ攪拌したことを除
いては、ＥｔＯＨ（６ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン
−１−イル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチ
ル−プロパン酸、エチルエステル（実施例５Ｂで述べた
通りに調製）（０．５００ｇ、１．４０ミリモル）溶
液、ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ（０．６８１ｍｌ、１．８
２ミリモル）の２１重量％溶液および、ＥｔＯＨ（１．
５ｍｌ）中の１−クロロメチルピラゾール（０．１８０
ｇ、１．５４ミリモル）溶液を用い、実施例５Ｂで述べ
た手法に従った。フラッシュクロマトグラフィー（２０
％アセトン−ヘキサン）後、遊離塩基の標記化合物
（０．２０８ｇ、３４％）を透明な油状物質として得、
これをヘキサンから晶出した。遊離塩基の一部（０．０
５３ｇ、０．１２ミリモル）を、実施例５Ｃで述べたよ
うにエタノール性ＨＣｌで処理して二塩酸塩（０．０３
５ｇ、５６％）を白色固形物として得た。 融点143 - 146℃（分解）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 8.87 (d, 2 H,J = 6.4 Hz), 8.
01 (d, 2 H,J = 6.5 Hz), 7.61 (d, 1 H,J = 2.2 Hz),
7.53 (d, 1 H,J = 1.7 Hz), 6.27 (t, 1 H,J =2.0 Hz),
4.59 (AB q, 2 H, J = 14.6 Hz), 4.08 - 4.17 (m, 2
H), 3.55 (d,1 H, J = 13.4 Hz), 3.42 (d, 1 H, J = 1
3.9 Hz), 2.00 (br s, 3 H), 1.87 (s, 6 H) , 1.60
(s, 6 H), 1.18 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).CIMSm/e （相対
強度） 437 ([M + 1]+, 100).
【００９６】
【実施例１０】《３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−２
−フラン−３−イルメチル−３−オキソ−２−ピリジン
−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル、塩酸
塩．》 反応物を室温で一晩（１６時間）だけ攪拌したことを除
いては、ＥｔＯＨ（７ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン
−１−イル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチ
ル−プロパン酸、エチルエステル（実施例５Ｂで述べた
通りに調製）（０．５０ｇ、１．４０ミリモル）溶液、
ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ（０．６８１ｍｌ、１．８２ミ
リモル）の２１重量％溶液および、ＥｔＯＨ（１．５ｍ
ｌ）中の３−ブロモメチルフラン（０．２４８ｇ、１．
５４ミリモル）溶液を用い、実施例５Ｂで述べた手法に
従った。遊離塩基の標記化合物（０．１４７ｇ、２４
％）を透明な油状物質として得た。遊離塩基の一部
（０．０７０ｇ、０．１６ミリモル）を、実施例５Ｃで
述べたようにエタノール性ＨＣｌで処理して塩酸塩
（０．０２６ｇ、３４％）を淡黄色固形物として得た。 融点＞100℃（ゴム状物質）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 8.76 (d, 2 H,J = 6.0 Hz), 7.
67 (d, 2 H,J = 6.1 Hz), 7.60 (s, 1 H), 7.48 (s, 1
H), 7.39 (s, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.08 (q,2 H,J =
7.1 Hz), 3.32 (AB q, 2 H, 13.6 Hz), 3.01 (s, 2 H),
2.00 (br s,3 H), 1.87 (s, 6 H), 1.60 (s, 6 H), 1.
16 (t, 3 H,J = 7.1 Hz).CIMSm/e （相対強度） 437
([M + 1]+, 100).C26H32N2O4・HCl・H2Oから算定した理論
値：C, 63 .60; H, 7.18; N, 5.70. 測定値：C, 63.55;
H, 7.22; N, 5.65.
【００９７】
【実施例１１】《３−Ｎ−アダマンタン−２−イル−２
−（３，５−ジメチル）イソオキサゾール−４−イルメ
チル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イル−プロパン
酸、エチルエステル、塩酸塩．》 反応物を室温で一晩（１６時間）だけ攪拌したことを除
いては、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン
−１−イル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチ
ル−プロパン酸、エチルエステル（実施例５Ｂで述べた
通りに調製）（０．５０ｇ、１．４０ミリモル）溶液、
ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ（０．５８ｍｌ、１．５４ミリ
モル）の２１重量％溶液および、４−クロロメチル−
３，５−ジメチルイソオキサゾール（０．２２４ｇ、
１．５４ミリモル）を用い、実施例５Ｂで述べた手法に
従った。フラッシュクロマトグラフィー（２０から５０
％アセトン−ヘキサン）後、遊離塩基の標記化合物
（０．４０９ｇ、６３％）を黄色油状物質として得た。
遊離塩基の一部（０．１８２ｇ、０．３９ミリモル）
を、実施例５Ｃで述べたようにエタノール性ＨＣｌで処
理して塩酸塩（０．１９６ｇ、９３％）を黄色固形物と
して得た。 融点92 - 94℃1 H-NMR (CDCl3) δ 8.70 (d, 2 H,J = 6.0 Hz), 7.90
(s, 1 H), 7.75 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 4.17 - 4.22
(m, 2 H), 3.87 (d, 1 H,J = 13.0 Hz), 3.31 (d, 1 H,
J = 13.1 Hz), 3.15 (d, 1 H, J = 14.7 Hz), 2.97
(d, 1 H, 14.7 Hz),2.30 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 2.
04 (m, 3 H), 1.81 (m, 6 H), 1.64 (m, 6H), 1.32 (t,
3 H,J = 7.2 Hz).CIMSm/e （相対強度） 466 ([M + 1]
+, 100).C27H35N3O4・HClから算定した理論値：C, 64.5
9; H, 7.23; N, 8.37. 測定値：C, 64.42; H, 7.55; N,
8.34.
【００９８】
【実施例１２】《３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３
−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−２−トリア
ゾール−１−イルメチル−プロパン酸、エチルエステ
ル、二塩酸塩．》 ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１−イ
ル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−プロ
パン酸、エチルエステル（実施例５Ｂで述べた通りに調
製）（０．５０ｇ、１．４０ミリモル）溶液、ＥｔＯＨ
中のＮａＯＥｔ（０．５８ｍｌ、１．５４ミリモル）の
２１重量％溶液および、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中の１−ク
ロロメチルトリアゾール（０．１８１ｇ、１．５４ミリ
モル）溶液を用い、実施例５Ｂで述べた手法に従った。
フラッシュクロマトグラフィー（４０％アセトン−ヘキ
サン）後、遊離塩基の標記化合物（０．１６８ｇ、２７
％）を白色泡状物質として得た。遊離塩基の一部（０．
０５１ｇ、０．１２ミリモル）を、実施例５Ｃで述べた
ようにエタノール性ＨＣｌで処理して二塩酸塩（０．０
５５ｇ、９２％）を白色固形物として得た。 融点78 - 80℃1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 8.89 (d, 2 H,J = 6.4 Hz), 8.
47 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.98 (d, 2 H,J = 6.4 H
z), 7.52 (s, 1 H), 4.68 (AB q, 2 H,J = 14.2 Hz),
4.10 - 4.15 (m, 2 H), 3.55 (AB q, 2 H,J = 14.5 H
z), 1.99 (br s, 3H), 1. 87 (s, 6 H), 1.60 (s, 6
H), 1.18 (t, 3 H, J = 7.0 Hz).CIMSm/e （相対強度）
438 ([M + 1]+, 100).
【００９９】
【実施例１３】《３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−２
−（３−メチル）イソオキサゾール−５−イルメチル−
３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−プロパン
酸、エチルエステル、塩酸塩．》 反応物を６０℃で２時間加熱したことを除いては、Ｅｔ
ＯＨ（５ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−
３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル−プロパン
酸、エチルエステル（実施例５Ｂで述べた通りに調製）
（０．５０ｇ、１．４０ミリモル）溶液、ＥｔＯＨ中の
ＮａＯＥｔ（０．７８ｍｌ、２．１０ミリモル）の２１
重量％溶液および、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中の５−クロロ
メチル−３−メチルイソオキサゾール（０．２０３ｇ、
１．５４ミリモル）溶液を用い、実施例５Ｂで述べた手
法に従った。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ア
セトン−ヘキサン）後、遊離塩基の標記化合物（０．３
４３ｇ、５４％）を透明な油状物質として得た。遊離塩
基の一部（０．０９５ｇ、０．２１ミリモル）を、実施
例５Ｃで述べたようにエタノール性ＨＣｌで処理して塩
酸塩（０．０９７ｇ、８８％）を白色固形物として得
た。 融点78 - 80℃1 H-NMR (CDCl3) δ 8.69 (br s, 2 H), 7.72 (br s, 2
H), 7.42 (s, 1 H), 5.90 (s, 1 H), 4.18 - 4.36 (m,
2 H), 3.72 (d, 1 H,J = 14.2 Hz), 3.55 (d,1 H, J =
15.7 Hz), 3.38 (d, 1 H, J = 15.7 Hz), 3.31 (d, 1
H, J = 14.2 Hz), 2.26 (s, 3 H) , 2.05 (br s, 3 H),
1.85 (s, 3 H), 1.64 (s, 3 H), 1.32(t, 3 H,J = 6.9
Hz).CIMSm/e （相対強度） 452 ([M + 1]+, 100).C26H
33N3O4・HCl・H2Oから算定した理論値：C, 61.71; H, 7.1
7; N, 8.30. 測定値：C, 61.35; H, 7.51; N, 7.99.
【０１００】
【実施例１４】《３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３
−オキソ−２−ピラジン−２−イルメチル−２−ピリジ
ン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエステル、二
塩酸塩．》 反応物を６０℃で一晩（１６時間）加熱したことを除い
ては、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−
１−イル−３−オキソ−２−ピリジン−４−イルメチル
−プロパン酸、エチルエステル（実施例５Ｂで述べた通
りに調製）（０．５０ｇ、１．４０ミリモル）溶液、Ｅ
ｔＯＨ中のＮａＯＥｔ（０．７８ｍｌ、２．１０ミリモ
ル）の２１重量％溶液および、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中の
２−クロロメチルピラジン（０．３９６ｇ、３．０８ミ
リモル）溶液を用い、実施例５Ｂで述べた手法に従っ
た。フラッシュクロマトグラフィー（５０→１００％Ｅ
ｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製後、遊離塩基の標記化
合物（０．１５ｇ、２４％）を薄茶色泡状物質として得
た。遊離塩基の一部（０．０４９ｇ、０．１１ミリモ
ル）を、実施例５Ｃで述べたようにエタノール性ＨＣｌ
で処理して二塩酸塩（０．０５３ｇ、９２％）を薄茶色
固形物として得た。 融点75 - 77℃1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 8.86 (d, 2 H,J = 6.5 Hz), 8.
59 (dd, 1 H, J = 2.6Hz, J = 1.6 Hz), 8,54 (d, 1 H,
J = 2.6 Hz), 8.52 (d, 1 H,J = 1.4 Hz), 7.92 (d, 2
H,J = 6.6 Hz), 4.08 (q, 2 H,J = 7.1 Hz), 3.51 (AB
q, 2 H, J = 13.2 Hz), 3.35 (AB q, 2 H,J = 14.7 H
z), 1.99 (br s, 3 H), 1.84 (s, 6 H),1.59 (s, 3 H),
1.11 (t, 3 H, J = 7.1 Hz).CIMSm/e （相対強度） 44
9 ([M + 1]+, 100).
【０１０１】
【実施例１５】《３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３
−オキソ−２，２−ビス−（ピリジン−４−イルメチ
ル）−プロパン酸、１，１−ジメチルエチルエステル、
二塩酸塩．》Ａ．３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−プ
ロパン酸、１，１−ジ メチルエチルエステル． 新たに作ったリチウムジイソプロピルアミド（９．４７
ｍｌ、９．４７ミリモル）の１Ｍ溶液を、ＴＨＦ（２０
ｍｌ）中の酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、８．６
１ミリモル）の冷（−７８℃）溶液に加えた。５分後、
ＴＨＦ（７ｍｌ）中のイソシアン酸１−アダマンチル
（１．５３ｇ、８．６１ミリモル）溶液を加え、混合物
を室温で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ2
Ｏに分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で再
抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し
（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。得られた黄色ろう
状固形物をヘキサンと共にこねて標記化合物（１．５８
ｇ、６２％）を白色粉末として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 3.12 (s, 2 H), 2.00 - 2.10 (m, 9
H), 1.68 (s, 6 H),1.47 (s, 9 H).CIMSm/e （相対強
度） 293 ([M + 1]+, 100).
【０１０２】Ｂ．３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３
−オキソ−２，２−ビス−（ピリジン−４−イルメチ
ル）−プロパン酸、１，１−ジメチルエチルエステル、
二塩酸塩． １tＢｕＯＨ（５ｍｌ）中の工程Ａで得たエステル
（０．１０ｇ、０．３４ミリモル）の溶液に、１tＢｕ
ＯＨ中のＫＯ１tＢｕ（０．４４２ｍｌ、０．４４２ミ
リモル）の１Ｍ溶液を室温で加えた。１０分後、１tＢ
ｕＯＨ（１ｍｌ）中の遊離塩基の塩化ピコリル（０．０
４８ｇ、０．３７４ミリモル）溶液を加えた。反応混合
物を室温で４時間攪拌した。混合物を濃縮し、残分をＥ
ｔＯＡｃおよびＨ2Ｏに分配した。分離した水層をＥｔ
ＯＡｃ（２ｘ）で再抽出した。合わせた有機層を食塩水
で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃから５％Ｍ
ｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による精製により標記化合物
（０．０１３ｇ、１６％）を透明な油状物質として得
た。遊離塩基を、実施例５Ｃで述べたようにエタノール
性ＨＣｌで処理して二塩酸塩（０．０１０ｇ、５．３
％）を白色固形物として得た。 融点＞165℃1 H-NMR (CDCl3) δ 8.82 (d, 4 H,J = 6.0 Hz), 7.77
(d, 4 H,J = 5.8 Hz),7.54 (s, 1 H), 3.48 (s, 4 H),
2.02 (br s, 3 H), 5.0 1 (s, 6 H), 1.62 (s,6 H), 1.
28 (s, 9 H).CIMSm/e （相対強度） 476 ([M + 1]+, 10
0).
【０１０３】
【実施例１６】《３−Ｎ−アダマンタン−１−イル−３
−オキソ−２，２−ビス−（ピリミジン−４−イルメチ
ル）−プロパン酸、１，１−ジメチルエチルエステル、
二塩酸塩．》 １tＢｕＯＨ（１０ｍｌ）中の３−Ｎ−アダマンタン−
１−イル−３−オキソ−プロパン酸，１，１−ジメチル
エチルエステル（０．５０ｇ、１．７０ミリモル）溶
液、１tＢｕＯＨ中のＫＯ１tＢｕ（２．２１ｍｌ、２．
２１ミリモル）の１Ｍ溶液および１tＢｕＯＨ（１．５
ｍｌ）中の４−クロロメチルピリミジン（０．２４０
ｇ、１．８７ミリモル）溶液を用い、実施例１５で述べ
たのと同じ手法に従った。標記化合物（０．０３９ｇ、
９％）をオフホワイトの固形物として得た。 融点120 - 122℃（分解）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ 9.06 (d, 2 H,J = 1.1 Hz), 8.
71 (d, 2 H,J = 5.2 Hz), 7.45 (dd, 2 H, J = 5.2 Hz
), 3.38 (AB q, 4 H, J = 14.8 Hz), 1.99 (brs, 3
H), 1.85 (s, 6 H), 1.59 (s, 6 H), 1.29 (s, 9 H).CI
MSm/e （相対強度） 478 ([M + 1]+, 100).
【０１０４】
【実施例１７】《３−Ｎ´−アダマンタン−１−イル−
３−オキソ−２，２−ビス−（ピリジン−４−イルメチ
ル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド、二塩酸塩．》 ＴＨＦ中のジメチルアミン（２．３４ｍｌ、４．６８ミ
リモル）の２Ｍ溶液を、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ
（２．４９ｍｌ、４．６８ミリモル）の１．８８Ｍ溶液
に０℃で加えた。５分後、ＴＨＦ（６ｍｌ）中の３−Ｎ
−アダマンタン−１−イル−３−オキソ−２，２−ビス
−ピリジン−４−イルメチル−プロパン酸、エチルエス
テル（実施例５Ｂで述べた通りに調製）（１．００ｇ、
２．２３ミリモル）を滴下し、反応物を室温で攪拌し
た。２０分後、反応物を５％ＨＣｌ（５０ｍｌ）上に注
いだ。４０％ＮａＯＨの添加によりｐＨを７に調整し、
混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ）で抽出した。有機層を乾燥
し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残分を、フラシ
ュクロマトグラフィー（４０から１００％アセトン−ヘ
キサン）により精製して標記化合物（遊離塩基）（０．
１７４ｇ、１７％）をオフホワイトの固形物として得
た。遊離塩基を、実施例５Ｃで述べたようにエタノール
性ＨＣｌで処理して二塩酸塩（０．１７０ｇ、定量的）
をオフホワイトの固形物として得た。 融点294 - 296℃（分解）1 H-NMR (DMSO-d１6) δ8.78 (d, 4 H, J = 5.8 Hz), 7.
78 (d, 4 H, J = 6.0Hz), 7.57 (s , 1 H), 3.63 (d, 2
H, J = 13.0 Hz), 3.39 (d, 2 H, J = 13.0Hz), 2.91
(s, 3 H), 2.85 (s, 3 H), 1.99 (br s, 3 H), 1.88
(s, 6 H), 1.59(s, 6 H).CIMSm/e （相対強度） 447
([M + 1]+, 100).
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 413/06 Ｃ０７Ｄ 413/06 // Ａ６１Ｋ 31/215 Ａ６１Ｋ 31/215 31/44 31/44 31/495 31/495 31/505 31/505 Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/18 25/18 25/22 25/22 25/28 25/28 25/30 25/30 43/00 43/00 (72)発明者 ブライト，ジェン，エム. アメリカ合衆国 06340 コネチカット 州 グロトン市 テイラー・アベニュー 329 (72)発明者 ヴィラロボス，アナベラ アメリカ合衆国 06357 コネチカット 州 ナイアンティック市 グリーンクリ フ・ドライブ 47 (72)発明者 シーモア，パトリシア，エー. アメリカ合衆国 06382 コネチカット 州 アンキャスビル市 ブロードビュ ー・ドライブ 23 (56)参考文献 欧州特許出願公開241006（ＥＰ，Ａ １) 欧州特許出願公開415102（ＥＰ，Ａ １) 欧州特許出願公開532054（ＥＰ，Ａ １) 国際公開93／14085（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/56 C07C 233/00 - 233/06 C07D 239/00 - 239/26 C07D 401/00 - 401/06 C07D 405/00 - 405/06 C07D 413/00 - 413/06 A61K 31/00 - 31/505 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式の化合物又はこのような化合
    物の薬学的に許容される塩 【化１】 ｛ここで、Ｒ6は、ナフチル、フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキルフェニル、１−アダマンチル、２−アダマンチ
    ル、（Ｃ1−Ｃ8）直鎖または分枝鎖のアルキル、（Ｃ3
    −Ｃ10）シクロアルキルおよび（Ｃ8−Ｃ30）二環式も
    しくは三環式アルキルから選ばれ；ここで、当該（Ｃ3
    −Ｃ10）シクロアルキル及び当該（Ｃ8−Ｃ30）二環式
    もしくは三環式アルキルは、ヒドロキシ基で任意に置換
    することができ；ここで、当該アダマンチル基は、（Ｃ
    1−Ｃ6）アルキル、ハロおよびヒドロキシから選ばれる
    １個から３個の置換基で任意に置換することができ； Ｒ3およびＲ4は、ベンジル（ここで、当該ベンジルのフ
    ェニル部分は、アミノまたはニトロ基で任意に置換する
    ことができる）、水素、フェニル、（Ｎ≡Ｃ）−（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝
    Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびＨｅｔ−ＣＨ2（こ
    こで、Ｈｅｔは、２−、３−または４−ピリジニル、フ
    リル、テトラヒドロフリル、ピリミジル、ピラジニル、
    ピラゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニルおよびト
    リアゾリルから選ばれる）から独立に選ばれ； Ｗは、水素、ＯＲ7、ヒドロキシ、Ｒ11またはＮＲ12Ｒ
    13であり； Ｒ7およびＲ11のそれぞれは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルか
    ら独立に選ばれ； Ｒ12およびＲ13のそれぞれは、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルか
    ら独立に選ばれ； 但し、Ｒ3およびＲ4のうち１つは、Ｈｅｔ−ＣＨ2でな
    ければならない｝。
  2. 【請求項２】 Ｒ3およびＲ4の一つが、２−または３−
    フリルメチルである、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ3およびＲ4の一つが、（Ｎ≡Ｃ）−
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、請求項１に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3およびＲ4の一つが、（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであ
    る、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ3およびＲ4の一つが、１−または２−
    トリアゾリルメチルである、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ3およびＲ4が、独立にＨｅｔ−ＣＨ2
    から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ6が（Ｃ8−Ｃ30）二環式または三環式
    アルキルから選ばれる、請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ＷがＯＲ7である、請求項１に記載の化
    合物。
  9. 【請求項９】 Ｗが（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、請求
    項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ3およびＲ4のうち一つまたは両方
    が、２−、３−または４−ピリジニルメチルである、請
    求項１に記載の化合物。
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