KR100190783B1 - 아미노피리디닐메탄올및아미노메틸피리딘아민및관련화합물이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 - Google Patents

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Abstract

1990.9.1이후 출원인 요약서 미제출건.

Description

아미노피리디닐메탄올 및 아미노메틸피리딘아민 및 관련 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것으로서, 이 화합물은 알쯔하이머 병과 같은 콜린성 결핍을 특징으로 하는 각종 기억장애의 치료에 유용하고, 외인성 피부염[예: 썬번(sunburn), 광알레르시성 피부염, 담마진, 접촉성 피부염, 알레르기성 피부염], 내인성 피부염(예: 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 화폐상 피부염), 미지의 병인의 피부염(예: 일반화된 박탈성 피부염) 및 염증 성분을 포함하는 기타 피부질환(예: 건선)을 포함하는 각종 피부병을 치료하기 위한 국소적 소염제로서 유용하고 진통제로서 또한 유용하다.
상기식에서,
X는 OH, 산소, NOH, NH2, 저급 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 아릴 저급 알킬아미노 또는 아릴아미노이고,
R1은 수소, 저급 알킬카보닐, 아릴카보닐, 아릴 저급 알킬키보닐, 저급 알킬 또는 아릴 저급 알킬이며,
R2는 수소, 저급 알칼, 사이클로알킬, 아릴 저급 알킬 또는 아릴이고,
R3은 존재하는 경우, 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴 저급 알킬 또는 아릴이며,
단, X가 OH 또는 NH2인 경우, R1, R2및 R3은 모두 수소일 수 없고,
X가 산소인 경우, R2는 수소일 수 없고, R1은 2,2-디메틸프로피오닐일 수 없다.
본 원에서 사용되는 일반식(Ⅰ) 및 기타 구조식에 존재하는 점선은 임의의 결합을 의미한다. 따라서, 그룹 X가 OH, NH2, 저급 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 알릴 저급 알킬아미노 또는 아릴아미노인 경우, X와 탄소원자간 결합은 단일 결합이고 단일 결합이 탄소원자와 그룹 R3간에 존재하는 반면, 그룹 X가 산소 또는 NOH인 경우, X와 탄소원자간 결합은 이중결합이고 그룹 R3은 존재하지 않는다.
달리 언급하거나 지시하지 않는 한, 다음 정의를 본 명세서 및 특허청구범위 전반에 적용할 것이다.
저급 알킬이란 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다. 저급 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 직쇄 및 측쇄 펜틸 및 헥실이다.
사이클로알킬이란 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 그룹이다.
할로겐이란 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
아릴이란 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸 그룹에 의해 임의로 일치환된 페닐 그룹이다.
본 명세서 및 특허청구범위를 통해서, 화학식 또는 명칭은, 이성체가 존재하는 경우, 모든 입체이성체, 광학 이성체, 기하이성체 및 토오토머 이성체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 다음에 기술하는 하나 이상의 합성 단계를 사용하여 제조한다.
합성 단계의 기술을 통해서, 기호 X, R1, R2및 R3은 달리 언급하거나 나타내지 않는 한, 위에서 각각 정의한 바와 동일하고, 기타 기호는 달리 언급하거나 나타내지 않는 한, 처음에 각각 정의한 바와 동일하다.
(단계 A:)
일반식(Ⅱ)의 화합물[참조: Turner, J.Org. Chem. 48, 3401-3408 (1983): 제조 방법 기술]을 일반식 R2MgBr의 그리냐드(Grignard)시약(여기서, R2는 위에서 정의한 바와 동일하나 오르토-플루오로페닐일 수는 없다)과 당해 분야에서 공지된 통상의 방법으로 반응시켜 일잔식(Ⅲ)의 화합물을 수득한다.
(단계 B:)
그룹 -R2가 오르토-플루오로페닐인 경우, 다음 선택 경로를 사용한다. 따라서, 2,2-디메틸-N-(4-피리디닐)프로판아미드를 n-BuLi과 반응시켜 생성된 디음이온을 오르토-플루오로벤즈알데히드와 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수득한다. 통상적으로, 제1 반응을 -78 내지 25℃에서 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매속에서 수행하고 제2 반응을 통상적으로 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매속에ㅐ서 수행한다.
사실, 위의 반응은 일반식(Ⅳ)의 화합물의 제조에만 제한되지 않는다. 따라서, 2,2-디메틸-N-(4-피리디닐)프로판아미드를 n-BuLi과 반응시켜 생성된 디음이온을 일반식 R2-CHO의 알데히드와 반응시켜 일반식(Ⅲa)의 화합물을 수득한다.
(단계 C:)
단계 A 또는 B로부터 수득한 일반식(Ⅲa)의 화합물을 가수분해시켜 일반식(Ⅴ)의 화합물을 수득한다. 상기 반응을 통상적으로 NaOH, 물 및 적합한 용매(예: 메탄올, 에탄올 또는 n-프로판올 등)의 존재하에 약 20 내지 100℃의 온도에서 수해한다.
(단계 D:)
일반식일반식(Ⅲa)의 화합물을 산화시켜 일반식(Ⅵ)의 화합물을 수득한다. 상기 반응을 통상적으로 피리디늄 디크로메이트 및 적합한 용매(예: 디메틸포름아미드 또는 할로겐화 탄화수소)의 도움하에 약 0 내지 150℃의 온도에서 수행한다.
(단계 E:)
일반식(Ⅵ)의 화합물을 단계 C와 실질적으로 동일한 방법으로 가수분해시켜 일반식(Ⅶ)의 화합물을 수득한다.
(단계 F:)
일반식(Ⅶ)의 화합물을 일반식 R'1-CO-Cl의 산 클로라이드(여기서, R'1은 저급 알킬, 아릴 저급 알킬 또는 아릴이다)와 당해 분야에서 공지된 통사의 방법으로 반응시켜 일반식(Ⅷ)의 화합물을 수득한다.
(단계 G:)
일반식(Ⅵ)의 화합물을 일반식 H2N-R4의 1급 아민(여기서, R4는 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴 저급 알킬 또는 아릴이다)과 반응시키고 생성된 일반식(Ⅸ)의 이민을 NaBH4로 환원시켜 일반식(Ⅹ)의 화합물을 수득한다. 제1 반응을 통상적으로 산(예: p-톨루엔설폰산) 및 적합한 용매(예: 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌)의 존재하에 약 80 내지 150℃의 온도에서 수행한다. 제2 반응은 통상적으로 적합한 용매(예: 이소프로판올, 에탄올 또는 메탄올) 속에서 약 0 내지 80℃의 온도에서 수행한다.
(단계 H:)
일반식(Ⅸ)의 화합물을 일반식 R3MgBr 또는 R3MgCl(R3≠H)의 그리냐드 시약과 당해 분야에서 공지된 통상의 방법으로 반응시켜 일반식(XI)의 화합물을 수득한다.
(단계 I:)
일반식(X)의 화합물 또는 일반식(XI)의 화합물을 단계 C와 실질적으로 동일한 방법으로 가수분해시켜 일반식(XII)의 화합물을 수득한다.
(단계 J:)
일반식(VIII)의 화합물을 출발 화합물로서 사용하여, 단계 G를 실질적으로 동일한 방법으로 반복하여 일반식(XIII)의 화합물 및 일반식(XIV)의 화합물을 수득한다.
(단계 K:)
일반식(XIV)의 화합물을 LiAlH4로 당해 분야에서 공지된 통상의 방법으로 환원시켜 일반식(XV)의 화합물을 수득한다.
(단계 L:)
일반식(VII)의 화합물을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 일반식(XVI)의 옥심 화합물을 수득한다. 이 반응을 통상적으로 약 20 내지 120℃의 온도에서 피리딘과 같은 적합한 용매 속에서 수행한다.
(단계 M:)
일반식(XVI)의 화합물을 라니(Raney) 합금의 도움하에 수소화시켜 일반식(XVII)의 화합물을 수득한다. 이 반응은 통상적으로 라니 합금(예: 50:50 Al/Ni 합금)을 에탄올과 같은 적합한 용매 속의 일반식(XVI)의 화합물의 용액에 가한 후 NaOH 수용액을 반응 혼합물에 가함으로써 수행된다. 반응을 통상적으로 약 0 내지 80℃의 온도에서 수행한다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 위에서 언급한 바와 같은 각종 피부질환의 치료를 위한 국소적 약제로서 유용하다. 본 발명의 화합물의 피부학적 활성을 하기 방법을 참조하여 확인한다.
피부학적 시험 방법
포스포리파제 A 2 유도된 발부종(PIPE)
숫컷 위스터 래트(100 내지 125g)에서 나자 나자(뱀독) 포스포리파제 A2유도된 발부종을 방지하는 화합물의 활성을 측정한다. PLA2(3unit/발)를 단독으로 또는 0.1M의 시험 화합물과 함께 래트의 왼쪽뒷발의 발바닥에 주사한다. 주사한 즉시 및 투여 2시간 후에 발을 수은 욕에 담그고 발의 변화를 변환기를 통해 기록기로 측정한다(표준물질: 하이드로코르티손 ED50=0.46M)[참조: Giessler, A.J.et al..Agents and Actions, Vol. 10, Trends in Inflammation Research (1981), p. 195].
시험관내 포스포리파제 A 2 검정(PLA 2 )
PLA2활성(2-위치에서14C-디팔미토일 포스포티딜콜린을14C-팔미트산으로 분해)을 조정하는 화합물의 능력을 이 검정에서 정량한다. 반응 혼합물은 트리스 완충액(25mM, pH 8.0), 염화칼슘(2.0mM), 소혈청 알부민(0.5mg), 디팔미토일 포스포티딜콜린(8×10-5M), (14C-필미토일)디팔미토일 포스포티딜콜린(6×103cpm), 돼지 췌장 PLA2(3.2units) 및 시험 화합물을 포함한다. 반응을 37℃ 진탕 항온기에서 진행시킨다. 반응물을 급냉시키고 내부 표준물질을 샘플 회수량을 측정하기 위해 가한다. 샘플을 C18컬럼에 부하하고 에탄올로 용출시킨 다음 방사능을 측정한다(표준물질: 퀴나크린 IC50=3.5x10-4M) [참조: Feyen, J.H.M., et al., Journal of Chromatography 259(1983), pp. 338-340].
아라키돈산-유도된 귀 부종 (AAEE)
이 검정의 목적은 아라키돈산의 국소 적용에 의해 유도된 마우스 귀 부종을 예방하기 위한 국소 적용된 화합물의 활성을 측정하는 것이다. 암컷 스위스 웹스터 마우스의 양쪽 귀(외이 및 내이에 10μl)에 비히클 또는 시험 화합물(1.0mg/귀)을 국소적으로 주입한다. 30분 후 모든 그룹의 오른쪽 귀에 아라키돈산(4mg/귀)을 주입하고 왼쪽귀에 비히클을 단독 주입한다. 추가 1시간 후, 마우스를 참수시켜 귀 펀치물(4mm)을 각각의 귀로부터 입수한다. 각각의 동물에 대한 오르쪽 및 왼쪽귀 펀치물 중량의 차이를 측정하여 활성을 평가한다(표준물질: 인도메타신 ED50=1.5mg/귀)[참조: Young, J.M.et.al., J. Invest. Dermatol., 80, (1983), pp. 48-52].
TPA-유도된 귀 부종 (TPAEE)
이 검정의 목적은 TPA(포르볼 12-미리스테이트 아세테이트)의 국소 적용에 의해 유도된 귀부종을 예방하기 위한 국소 적용된 화합물의 활성을 측정하는 것이다. 암컷 스위스 웹스터 마우스의 오를쪽 귀에 TPA(10μg/귀)를 국소 주입하고 왼쪽 귀에 비히클을 국소 주입한다. 시험 화합물(10μg/귀)을 양쪽 귀에 적용한다. 5시간 후, 동물을 참수시키고 양쪽 귀로부터 귀 펀치물(4mm)을 입수한다. 각각의 동물에 대한 오른쪽 및 왼쪽 귀 펀치물의 중량의 차를 측정하여 활성을 평가한다(표준물질: 하이드로코르티손 ED50=47μg/귀)[참조: Young, J.M.et al., J. Invest. Dermatol., 80 (1983), pp. 48-52].
본 발명의 약간의 화합물에 대한 피부학적 활성을 표 1에 기재한다.
[표 1]
* 대조군에 대한 부종의 차
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 또한 알쯔하이머 병과 같은 감소된 콜린성 작용을 특징으로 하는 각종 기억 기능 장애를 치료하는 데 유용하다.
이의 유용성은 암흑 회피 검정시 콜린 결핍기억을 회복하는 이들 화합물의 능력에 의해 입증된다.
암흑 회피 검정
이 검정에서는 마우스를 24시간 동안 불쾌한 자극을 기억하는 능력에 대해 시험한다. 한 마우스를 암흑 구획을 포함하는 챔버에 놓는다; 강한 백열등 광선을 암흑 구획에 비추고, 여기에 전기 쇼크를 마루바닥의 금속 판을 통해 가한다. 동물을 시험 장치로부터 꺼내고, 24시간 후 전기쇼크를 기억하는 능력에 대해 다시 시험한다.
기억 손상을 유발하는 것으로 공지된 항콜린성의 스코폴아민을 동물이 시험 챔버에 초기 노출되기 전에 투여하는 경우, 동물은 24시간 후 시험 챔버에 놓인 후 즉시 암흑 구획으로 다시 들어간다. 이러한 스코폴아민의 효과는 활성 시험 화합물에 의해 차단되어, 암흑 구획으로 다시 들어가기 전에 더 큰 시차를 보인다.
활성 화합물에 대한 결과를 시험 챔버에 놓인 시간과 암흑 구획으로 다시 들어가는 시간의 간격이 증가되는 것으로서, 스코폴아민의 효과가 차단된 동물 그룹의 %로서 나타낸다.
본 발명의 약간의 화합물 및 파이소스티그민(참조 화합물)에 대한 검정의 결과를 표 2에 기재한다.
[표 2]
본 발명의 화합물(I)은 또한 포유동물의 통증을 완화시키는 능력으로 인해 진통제로서 유용하다. 화합물의 활성을 진통제에 대한 표준 검정인 마우스에서 2-페닐-1,4-벤조퀴논 유도된 뒤틀림(PQW)[참조; Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957)]으로 입증한다.
마우스에서 페닐퀴논 유도된 뒤틀림의 억제(PQW)
5% 에틸 알코올 수용액 속의 0.125% 농도의 페닐-p-벤조퀴논을 마우스에게 투여한다(10ml/kg, 복강내투여). 이는 몸통의 비틀기와 회전, 복벽의 당김, 척주전만 및 등의 굽음과 함께 하나 이상의 발의 내부회전으로서 정의되는 특징적인 뒤틀기를 유발한다. 총 28마리의 숫컷 CD-1 챨스 리버 마우스(18 내지 30g)를 시간-반응에 사용한다. 동물을 시험하기 전에 15분간 사료 및 물을 무제한으로 공급한다. 화합물을 20mg/kg 피하 투여로 시험하고 증류수로 제조하며, 1 소적의 트윈(Tween)-80이 불용성인 경우 계면활성제를 가한다. 화합물을 10ml/kg의 용량으로 투여한다.
20마리의 마우스(그룹당 5마리)에게 페닐퀴논을 주사하기 전의 각종 예비처리 시간(예: 15, 30, 45 및 60분)에 시험 화합물을 투여한다. 대조 동물(그룹당 2마리)에게 동일한 용량의 비히클을 투여한다. 페닐퀴논을 투여한 후, 마우스를 1비이커에 각각 놓고 5분이 경과하도록 한다. 이어서, 마우스를 10분간 관찰하고 뒤틀기의 횟수를 각각의 동물에 대해 기록한다. 억제율(%)을 계산하는 식을 다음과 같다.
억제율(%)이 최대인 시간을 피크 시간으로 간주한다. 용량-반응은 관심있는 화합물 또는 70% 이상까지 뒤틀림을 억제하는 화합물에 대해 조사한다. 용량-반을은 약물 활성의 피크 시간에 그룹단 10마리 동물을 시험하는 것을 제외하고는 시간-반응과 동일한 방법으로 진행시키가. 4개의 약물 그룹 및 1개의 비히클 대조군 그룹으로 분배된 50마리 동물을 사용한다. 마우스에게 정상적으로 약물을 4회 투여하는데, 이전 투여량을 각각 2회 투여한다. ED50을 컴퓨터 선형회귀분석법에 의해 계산한다.
본 발명의 약간의 화합물 및 참조 화합물에 대한 검정의 결과를 표 3에 기재한다.
[표 3]
진통 활성
유효량의 본 발명의 화합물은 다양한 방법 중 하나로 환자에게 투여될 수 있는데, 예를 들어 캡슐제 또는 정제로서 경구투여되거나 멸균액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여되거나, 몇몇 경우 멸균액의 형태로 정맥내 투여될 수 있다. 유리 염기 최종 생성물은 그 자체가 효과적이지만, 안정성, 결정화의 편의성, 용해도 증가 등의 목적을 위해 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염의 형태로 제형화하여 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는 데 유용한 산은 무기산(예: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 및 과염소산) 뿐만 아니라 유기산(예: 타르타르산, 시트르산, 아세트산, 석신산, 말레산, 푸마르산 및 옥살산)을 포함한다.
본 발명의 화성 화합물은, 예를 들어 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구 투여할 수 있거나, 젤라틴 캡슐내로 봉입할 수 있거나, 정제로 압착시킬 수 있다. 경구적 치료 투여가 목적인 경우, 본 발명의 활성 화합물을 부형제로 혼입하고 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭시르제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼제, 츄잉검 등의 형태로 사용할 수 있다. 이들 제제는 0.5% 이상의 활성 화합물을 함유해야 하지만 특별한 형태에 따라 달라질 수 있고 편의상 단위 중량의 4% 내지 약 70%일 수 있다. 이러한 조성물 중의 활성 화합물의 양은 적합한 용량이 수득되는 양이다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물 및 제제는, 경구 용량 단위 형태가 활성 화합물을 1.0 내지 300mg 함유하도록 제조한다.
정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 또한 다음 성분을 함유할 수 있다; 미세결정형 셀룰로오즈, 검 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토오즈와 같은 부형제, 알긴산, 프리모겔(Primogel), 옥수수 전분 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스(Sterotex)와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활탁제; 및 슈크로오스 또는 사카린과 같은 감미제를 가할 수 있거나 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오랜지 향료와 같은 향미제를 가할 수 있다. 용량 단위 형태가 캡슐제인 경우, 상기 유형의 물질 이외에 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 기타 용량 단위 형태는, 예를 들어 피복제와 같은 용량 단위의 물리적 형태를 변형시키는 기타 여러가지 물질을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제를 슈가, 셀락 또는 기타 장용 피복제로 피복할 수 있다. 시럽제는 활성 화합물 이외에 감미제로서 슈크로오스 및 특정의 방부제, 염료, 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다. 이들 여러가지 조성물을 제조하는 데 사용되는 물질은 약제학적으로 순수해야 하고 사용량이 비독성이어야 한다.
비경구적 치료 투여가 목적인 경우, 본 발명의 활성 화합물을 용액 또는 현탁액으로 혼입시킬 수 있다. 이들 제제는 0.1% 이상의 활성 화합물을 함유해야 하지만, 이의 중량의 0.5 내지 약 30%로 다양할 수 있다. 이러한 조성물 중 활성화합물의 양은 적합한 용량이 수득되는 양이다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물 및 제제를 비경구 용량 단위가 활성 화합물 0.5 내지 100mg을 함유하도록 제조한다.
본 발명의 화합물의 예는 다음과 같다;
α-메틸-4-2,2-디메틸프로피온아미도)-3-피리디닐메탄올,
α-사이클로헥신-4-(2,2-디메틸프로피온아미도)-3-피리디닐메탄올,
α-페닐-4-(2,2-디메틸프로피온아미도)-3-피리디닐메탄올,
α-(2-플루오로페닐메틸)-4-(2,2-디메틸프로피온아미드)-3-피리디닐-메탄올,
α-(2-플루오로페닐)-4-(2,2-디메틸프로피온아미도)-3-피리디닐메탄올,
α-메틸-4-아미노-3-피리디닐메탄올,
α-사이클로헥실-4-아미노-3-피리디닐메탄올,
α-페닐-4-아미노-3-피리디닐메탄올,
α-(2-플루오로페닐)- 4-아미노-3-피리디닐메탄올,
N-(3-아세틸-4-피리디닐)-2,2-디메틸프로판아미드,
N-[3-(사이클로헥실카보닐)-4-피리디닐]-2,2-디메틸프로판아미드,
(4-아미노-3-피리디닐)사이클로헥실메탄온,
N-[3-[(부틸아미노)메틸]-4-피리디닐]-2,2-디메틸프로판아미드,
N-[3-[(페닐메틸아미노)메틸]-4-피리디닐]-2,2-디메틸프로판아미드,
N-[3-[1-(페닐메틸아미노)에틸]-4-피리디닐]-2,2-디메틸프로판아미드,
3-(부틸아미노)메틸-4-피리딘아민,
3-[(페닐메틸아미노)메틸]-4-피리딘아민,
4-아미노-α-메틸-N-(페닐메틸)-3-피리딘메탄아민,
(4-아미노-3-피리디닐)사이클로헥실메탄온 옥심,
(4-아미노-3-피리디닐)페닐메탄온 옥심,
(4-아미노-3-피리디닐)-(2-플루오로페닐)-메탄온 옥심,
(4-아미노-3-피리디닐)사이클로헥실메탄아민,
(4-아미노-3-피리디닐)벤젠메탄아민,
α-에틸-4-아미노피리딘-3-메탄올,
α-페닐메틸-4-아미노피리딘-3-메탄올,
α-메틸-4-페닐메틸아미노-3-피리딘메탄아민,
α-페닐메틸-4-아미노-3-피리딘메탄아민,
(4-프로틸아미노-3-피리디닐)벤젠메탄아민,
α-(3,4-디메톡시페닐메틸)-4-아미노-3-피리딘메탄아민.
다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제시한다. 모든 온도는 ℃이다.
(실시예 I)
α-메틸-4-(2,2-디메틸프로피온아미도)-3-피리디닐메탄올
테트라하이드로푸란 150ml 속의 N-(3-포르밀-4-피리디닐)-2,2-디메틸프로판아미드[참조: Turner, J. Org. Chem. 48, 3401-3408(1983)](8g)의 빙냉용액에 메틸마그네슘 브로마이드(에테르 속의 3.OM, 30ml)를 가한다. 30분 후 반응 혼합물을 염화암모늄 포화용액과 함께 교반하고, 탄산나트륨으로 염기성화하여 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키며 여과시켜 오일로 증발시킨다. 이 오일을 섬광 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트)로 정제시켜 오일 7g을 수득한다. 이 오일을 에테르-헥산으로부터 결저화하여 융점이 100 내지 102℃인 고체 4.5g을 수득한다. 이 고체를 에테르-헥산으로부터 재결정화하여 융점이 100 내지 102℃인 고체 4.0g을 수득한다.
C 12 H 18 N 2 O 2 에 대한 원소분석:
계산치: 64.84%C 8.16%H 12.61%N
실측치: 64.82%C 8.23%H 12.58%N
(실시예 2)
α-사이클로헥실-4-(2,2-디메틸프로피온아미도)-3-피리디닐메탄올
테트라하이드로푸란 100ml 속의 N-(3-포르밀-4-피리디닐)-2,2-디메틸프로판아미드(10g)의 빙냉용액에 사이클로헥실마그네슘 클로라이드(에테르 속의 2.0M, 35ml)를 가한다. 30분 후 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액과 함께 교반하고, 탄산나트륨으로 염기성화하여 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키며 여과시켜 오일로 증발시킨다. 이 오일을 섬광 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄 속의 20% 에틸아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트)로 정제시켜 오일 6g을 수득한다. 이 오일을 헥산으로부터 결정화하여 융점이 148 내지 150℃인 고체 2.5g을 수득한다. 이 고체를 아세토니트릴로부터 재결정화하여 융점이 153 내지 155℃인 결정 2.1g을 수득한다.
C 17 H 26 N 2 O 2 에 대한 원소분석:
계산치: 70.31%C 9.02%H 9.65%N
실측치: 70.11%C 9.08%H 9.65%N
(실시예 3)
α-페닐-4-(2,2-디메틸프로피온아미도)-3-피리디닐메탄올
테트라하이드로푸란 150ml 속의 N-(3-포르밀-4-피리디닐)-2,2-디메틸프로판아미드(15g)의 빙냉용액에 페닐마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 속의 2.0M, 75ml)를 가한다. 1시간 후 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액과 함께 교반하고, 탄산나트륨으로 염기성화하여 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키며 여과시켜 왁스성 고체로 증발시킨다. 이 고체를 섬광 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄 속의 20% 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트)로 정제시켜 고체 16g을 수득한다. 4g 분획을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 융점이 151 내지 153℃인 고체 3.2g을 수득한다. 이 고체를 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 융점이 154 내지 155℃인 결정 2.7g을 수득한다.
C 17 H 20 N 2 O 2 에 대한 원소분석:
계산치: 71.80%C 7.09%H 9.85%N
실측치: 71.85%C 7.14%H 9.95%N
(실시예 4)
α-(2-플루오로페닐)-4-(2,2-디메틸프로피온아미도)-3-피리디닐메탄올
테트라하이드로푸란 250ml 중의 2,2-디메틸-N-(4-피리디닐)프로판아미드(15g)의 빙냉용액에 내부 온도가 -10℃ 내지 -5℃로 유지되는 속도로 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M, 108ml)을 서서히 가한다. 1시간 후, 테트라하이드로푸란 25ml 중의 2-플루오로벤즈알데히드(21g) 용액을 서서히 가한다. 1시간 후 반응 혼합물을 물과 함께 교반하고 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 건조시키며(무수 MgSO4), 여과시켜 오일 30g으로 증발시킨다. 이를 섬광 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄 중의 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 융점이 178 내지 180℃인 생성물 11g을 고체로서 수득한다. 4g을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 융점이 180 내지 182℃인 결정 3.7g을 수득한다.
C 17 H 19 FN 2 O 2 에 대한 원소분석:
계산치: 67.53%C 6.33%H 9.27%N
실측치: 67.36%C 6.31%H 9.24%N
(실시예 5)
α-(2-플루오로페닐메틸)-4(2,2-디메틸프로피온아미도)-3-피리디닐메탄올 말레에이트
무수 에테르 150ml 중의 2-플루오로벤질 클로라이드(30.4g) 용액을 에테르 환류를 유지하는 속도로 마그네슘 쉐이빙(4.1g)에 가한다 (그리냐드 형성은 동일 반응계 내에서 1,2-디브로모에탄으로 개시된다). 새로이 제조된 그리냐드 시약을 빙욕에서 냉각시키고 에테르 150ml 중의 4-(2,2-디메틸프로피온아미도)-피리딘-3-카복스알데히드(17.4g) 용액을 내부 온도가 7℃ 미만으로 유지되는 속도로 가한다. 1시간 후, 혼하불을 빙수 250ml를 서서히 가하여 급냉시킨 후 탄산나트륨으로 염기성화하여 분리한다. 수성층을 에테르로 추출하고 합한 유기물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척한다. 건조시킨(무수 황산마그네슘) 유기층을 여과하고 오일 41g으로 증발시킨다. 이 오일을 디클로로메탄 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카를 통해 용출시켜 오잉 18.3g을 수득한다. 8.3g 분획을 메탄올-에테르 속에서 말레에이트 염으로 전환시켜 분해온도가 146 내지 148℃인 고체 5g을 수득한다. 2g 분획을 메탄올-에테르로부터 재결정화하여 분해 온도가 154 내지 155℃인 결정 1.5g을 수득한다.
C 22 H 25 FN 2 O 6 에 대한 원소분석:
계산치: 61.10%C 5.83%H 6.48%N
실측치: 61.05%C 5.82%H 6.41%N
(실시예 6)
α-메틸-4-아미노-3-피리디닐메탄올 하이드로클로라이드
메탄올 150ml 및 10% 수성 수산화나트륨 15ml 중의 α-메틸-4-(2,2-디메틸프로피온아미도)-3-피리디닐메탄올(6.2g)로부터 제조한 용액을 주위 온도에서 2일간 정치시킨 후 증발시킨다. 생성된 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄 중의 25% 메탄올)로 정제하여 융점이 118 내지 120℃인 고체 3g을 수득한다. 이를 상기 가수분해로부터 수득한 생성물 2g과 합하고 HPLC(실리카, 디클로로메탄 중의 25% 메탄올)로 정제하여 오일 3.5g을 수득한다. 이 오일을 메탄올-에테르 중의 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 융점이 198 내지 200℃인 고체 2.7g을 수득한다. 이를 메탄올-에테르로부터 재결정화하여 융점이 198 내지 200℃인 고체 2.5g을 수득한다.
C 7 H 10 N 2 O·HCl에 대한 원소분석:
계산치: 48.15%C 6.35%H 16.04%N
실측치: 47.73%C 6.34%H 15.82%N
(실시예 7)
α-사이클로헥실-4-아미노-3-피리디닐메탄올 하이드로클로라이드
메탄올 150ml 및 10% 수성 수산화나트륨 15ml 중의 α-사이클로헥실-4-(2,2-디메틸프로피온아미도)-3-피리디닐메탄올(7g)로부터 제조한 용액을 환류하에 12시간 동안 교반한 후, 냉각시켜 증발시킨다. 생성된 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄 중의 25% 메탄올)로 정제하여 오일 6g을 수득한다. 이 오일을 에테르로 결정화시켜 융점이 140 내지 142℃인 고체 3.6g을 수득한다. 이 고체를 메탄올-에테르 속에서 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 분해 온도가 220 내지 222℃인 결정 2.1g을 수득한다.
C 12 H 8 N 2 O·HCl에 대한 원소분석:
계산치: 59.37%C 7.89%H 11.54%N
실측치: 59.12%C 7.92%H 11.28%N
(실시예 8)
α-페닐-4-아미노-3-피리디닐메탄올 하이드로클로라이드
메탄올 250ml 및 10% 수성 수산화나트륨 25ml 중의 α-페닐-4-(2,2-디메틸프로피온아미도)-3-피리디닐메탄올(12g)로부터 제조한 용액을 1시간 동안 스팀욕 상에서 가온시킨 후 냉각시켜, 증발시키고 섬광 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄 중의 20% 메탄올)로 정제하여 오일 8g을 수득한다. 이 오일을 메탄올-에테르 속에서 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 융점이 198 내지 200℃인 고체 5g을 수득한다. 3g을 메탄올-에테르로부터 재결정화시켜 융점이 201 내지 202℃인 결정 2.7g을 수득한다.
C 12 H 12 N 2 O·HCl에 대한 원소분석:
계산치: 60.89%C 5.54%H 11.84%N
실측치: 60.84%C 5.60%H 11.76%N
(실시예 9)
α-(2-플루오로페닐)-4-아미노-3-피리디닐메탄올 하이드로클로라이드
메탄올 200ml 및 10% 수성 수산화나트륨 20ml 중의 α-(2-플루오로페닐)-4-(2,2-디메틸프로피온아미도)-3-피리디닐메탄올(18g)로부터 제조한 용액을 75 내지 80℃에서 2시간 동안 교반한 후 냉각시켜 증발시키고, 물과 함께 교반시켜 에틸 아세테이트-에테르로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨으로 세척한 후 건조시키고(무수 MgSO4), 여과시켜 오일 13g을 증발시킨다. 이를 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄 중의 20% 메탄올)로 정제하여 융점이 60 내지 65℃인 유리질 고체로서의 생성물 11.5g을 수득한다. 3g을 메탄올-에테르 속에서 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 융점이 210 내지 213℃인 교체 2.8g을 수득한다. 이를 메탄올-에테르로부터 재결정화시켜 융점이 215 내지 216℃인 결정 2.2g을 수득한다.
C 12 H 12 ClFN 2 O에 대한 원소분석:
계산치: 56.59%C 4.75%H 11.00%N
실측치: 56.60%C 4.75%H 10.94%N
(실시예 10)
N-(3-아세틸-4-피리디닐)-2,2-디메틸프로판아미드
디메틸포름아미드 100ml 중의 α-메틸-4-(2,2-디메틸프로피온아미도)-3-피리디닐메탄올(11g) 및 피리디늄 디크로메이트(26g)의 용액을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한 후 물과 함께 교반하고, 탄산나트륨으로 염기성화시켜 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 건조시켜(무수 MgSO4) 여과시키고 고체 11g으로 증발시킨다. 이 고체를 섬광 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄 중의 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 융점이 95℃인 고체 7g을 수득한다. 6g을 헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 98 내지 100℃인 결정 4.8g을 수득한다. 분석용 샘플은 헥산으로부터 3g을 재결정화하여 융점이 98 내지 100℃인 결정 2.7g을 수득함으로써 수득된다.
C 12 H 16 N 2 O 2 에 대한 원소분석:
계산치: 65.43%C 7.32%H 12.72%N
실측치: 65.67%C 7.52%H 12.53%N
(실시예 11)
N-[3-(사이클로헥실카보닐)-4-피리디닐]-2,2-디메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
피리디늄 디크로메이트(30g)를 디메틸포름아미드 150ml 중의 α-사이클로헥실-4-(2,2-디메틸프로피온아미도)-3-피리디닐 메탄올(16g)의 용액에 가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 물과 함께 교반하고, 탄산나트륨으로 염기성화시켜 에틸 아세테이트-에테르로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조시켜(무수 MgSO4) 여과시키고 고체 12g으로 증발시킨다. 이를 섬광 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄 중의 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 고체 11g을 수득한다. 이를 칼럼크로마토그래피(알루미나, 에테르)로 정제하여 융점이 80℃인 고체 9g을 수득한다. 3g을 에테르 속에서 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 융점이 212 내지 215℃인 고체 3g을 수득한다. 이를 메탄올-에테르(1:40)로부터 재결정화하여 융점이 216 내지 218℃인 결정 2.2g을 수득한다.
C 17 H 25 ClN 2 O 2 에 대한 원소분석:
계산치: 62.85%C 7.76%H 8.63%N
실측치: 63.25%C 7.67%H 8.61%N
(실시예 12)
(4-아미노-3-피리디닐)사이클로헥실메탄온 하이드로클로라이드
메탄올 100ml 및 10% 수성 수산화나트륨 10ml 중의 N-[3-(사이클로헥실카보닐)-4-피리디닐]-2,2-디메틸프로판아미드(5.5g)로부터 제조한 용액을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 증발시키고, 물과 함께 교반시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조시켜(무수 MgSO4) 여과시키고 오일 5g으로 증발시킨다. 이 오일을 섬광 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트)로 정제하여 점성 오일 4g을 수득한다. 이를 메탄올-에테르 속에서 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 분해 온도가 266 내지 270℃인 결정 4.2g을 수득한다.
C 12 H 17 ClN 2 O에 대한 원소분석:
계산치: 59.87%C 7.12%H 11.64%N
실측치: 59.80%C 7.07%H 11.56%N
(실시예 13)
N-[3-[(부틸아미노)메틸]-4-피리디닐]-2,2-디메틸프로판아미드디하이드로클로라이드
톨루엔 150ml 중의 N-(3-포르밀-4-피리디닐)-2,2-디메틸프로판아미드(10g), n-부틸아민(7.1g) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.1g)의 용액을 물을 제거하면서 환류하에 교반한다. 6시간 후, 용액을 냉각시켜 증발시키고 생성물을 섬광 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄 중의 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일 8g을 수득한다. IR(CHCl3), NMR(CDCl3) 및 질량 스펙트럼(MH+=262)은 이민 중간체의 구조와 일치한다. 이소프로판올 100ml 및 메탄올 25ml 중의 이민 용액(다른 축합 반응으로부터 수득한 3g과 합함)을 80℃에서 1시간 동안 나트륨 보로하이드라이드(5g)와 함께 교반한 후 냉각시켜, 물과 함께 교반하고 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 건조시켜(무수 MgSO4)여과시키고 오일로 증발시킨다. 이 오일을 섬광 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄 중의 50% 에틸아세테이트)로 정제하여 오일 6.5g을 수득한다. 이 오일을 컬럼 크로마토그래피(알루미나, 에테르)로 정제하여 오일 6g을 수득한다. 분석용 샘플은 2.5g을 메탄올-에테르 속에서 디하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 융점이 166 내지 168℃인 결정 2.7g을 수득함으로써 수득된다.
C 15 H 25 N 3 O·2HCl에 대한 원소분석:
계산치: 53.57%C 8.09%H 12.50%N
실측치: 53.58%C 8.09%H 12.53%N
(실시예 14)
N-[3-[(페닐메틸아미노)메틸]-4-피리디닐]-2,2-디메틸프로판아미드 디하이드로클로라이드
톨루엔 125ml 중의 N-(3-포르밀-4-피리디닐)-2,2-디메틸프로판아미드(10g), 벤질아민(8g) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.1g)의 용액을 물을 제거하면서 환류하에 교반한다. 2시간 후, 용액을 냉각시켜 증발시키고 생성물을 섬광 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄 중의 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 융점이 105 내지 109℃인 고체 11.3g을 수득한다. IR(CHCl3), NMR(CDCl3) 및 질량 스펙트럼은 이민 중간체의 구조와 일치한다. 이소프로판올 100ml 및 메탄올 25ml 중의 이민(11g) 용액을 80℃에서 1시간 동안 나트륨 보로하이드라이드(5g)와 함께 교반한 후 냉각시켜, 물과 함께 교반하고 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 건조시키고(무수 MgSO4), 여과하여 오일 12g으로 증발시킨다. 이 오일을 섬광 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄 중의 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일 5.5g을 수득한다. 이 오일을 메탄올-에테르 속에서 디하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 융점이 168 내지 170℃인 고체 5.5g을 수득한다. 분석용 샘플은 에탄올-에테르로부터 3.2g을 재결정화하여, 융점이 168 내지 170℃인 결정 3.0g을 수득함으로써 수득된다.
C 18 H 23 N 3 O·2HCl에 대한 원소분석:
계산치: 58.38%C 6.80%H 11.35%N
실측치: 57.95%C 6.83%H 11.21%N
(실시예 15)
N-[3-[1-(페닐메틸아미노)에틸]-4-피리디닐]-2,2-디메틸프로판아미드 디하이드로클로라이드
크실렌 200ml 중의 N-(3-아세틸-4-피리디닐)-2,2-디메틸프로판아미드(8g), 벤질아민(12g) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.2g)의 용액을 물을 제거하면서 환류하에 교반한다. 18시간 후, 용액을 냉각시켜 증발시키고, 생성물을 섬광 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄 중의 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 융점이 112 내지 115℃인 고체 9 .4g을 수득한다. IR(CHCl3), NMR(CDCl3) 및 질량 스펙트럼(MH+=310)은 이민 중간체의 구조와 일치한다. 이소프로판올 100ml 및 메탄올 25ml 중의 이민(9.4g) 용액을 80℃에서 2시간 동안 나트륨 보로하이드라이드(2.3g)와 함께 교반한 후, 냉각시켜 물과 함께 교반하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 건조시켜(무수 MgSO4) 여과하고 오일 9g으로 증발시킨다. 이 오일을 섬광 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄 중의 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일 6.3g을 수득한다. 2.3g 분획을 메탄올-에테르 속에서 디하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 융점이 205℃인 고체 2.3g을 수득한다. 이를 메탄올-에테르로부터 재결정화하여, 융점이 207 내지 209℃인 결정 2.2g을 수득한다.
C 19 H 27 Cl 2 N 3 O에 대한 원소분석:
계산치: 59.37%C 7.08%H 10.94%N
실측치: 59.20%C 6.92%H 10.89%N
(실시예 16)
3-(부틸아미노)메틸-4-피리딘아민 디하이드로클로라이드
메탄올 150ml 및 10% 수성 수산화나트륨 15ml 중의 N-[3-[(부틸아미노)메틸]-4-피리디닐]-2,2-디메틸 프로판아미드(7g)로부터 제조한 용액을 환류하에 16시간 동안 교반한 후 증발시킨다. 생성물을 섬광 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄 중의 25% 메탄올)로 정제하여 오일 4.5g을 수득한다. 이 오일을 메탄올-에테르 속에서 디하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 융점이 258 내지 260℃인 고체 3.7g을 수득한다. 이 고체를 에탄올로부터 재결정화하여 융점이 258 내지 260℃인 결정 3.0g을 수득한다.
C 10 H 17 N3·2HCl에 대한 원소분석:
계산치: 47.62%C 7.59%H 16.67%N
실측치: 47.53%C 7.50%H 16.44%N
(실시예 17)
3-[(페닐메틸아미노)메틸]-4-피리딘아민 디하이드로클로라이드
메탄올 200ml 및 10% 수성 수산화나트륨 20ml 중의 N-[3-[(페닐메틸아미노)메틸]-4-피리디닐]-2,2-디메틸프로판아미드(8g)로부터 제조한 용액을 환류하에 12시간 동안 교반한 후 냉각시켜, 물과 함께 교반하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 건조시키며(무수 MgSO4), 여과시켜 오일 7g으로 증발시킨다. 이 오일을 섬광 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄 중의 25% 메탄올)로 정제하여 오일 3.2g을 수득한다. 이 오일을 메탄올 속에서 디하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 분해 온도가 305 내지 307℃인 결정 2.5g을 수득한다.
C 13 H 17 Cl 2 N 3 에 대한 원소분석:
계산치: 54.56%C 5.99%H 14.68%N
실측치: 54.56%C 5.88%H 14.60%N
(실시예 18)
4-아미노-α-메틸-N-(페닐메틸)-3-피리딘메탄아민
n-프로판올 200ml 및 10% 수성 수산화나트륨 25ml 중의 N-[3-[1-페닐메틸아미노)에틸]-4-피리디닐]-2,2-디메틸프로판 아미드(12.3g)로부터 제조한 용액을 환류하에 16시간 동안 교반한 후 냉각시켜, 물과 함께 교반하고 에틸 아세테이트-에테르로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고 건조시키며(무수 황산마그네슘), 여과시켜 오일 8.7g으로 증발시킨다. 이 오일을 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 실리카를 통해 디클로로메탄 중의 20% 메탄올을 용출시켜 오일 8g을 수득한다. 이 오일을 HPLC를 사용하여 실리카를 통해 디클로로메탄 중의 10% 메탄올을 용출시켜 오일 7g을 수득한다. 이 오일을 염으로서 정제하는 시도가 성공하지 못한 경우, 재전환된 유리 염기를 다시 HPLC를 사용하여 실리카를 통해 디클로로메탄 중의 20% 메탄올로 용출시켜 오일 5.5g을 수득한다. 3.5g 분획을 메탄올-에테르 속에서 디말레에이트 염으로 전환시켜 분해온도가 78 내지 80℃인 4.5g을 수득한다. 이 염을 유리 염기로 재전환시켜 고체를 수득하고, 이를 50% 에테르-헥산으로부터 재결정화하여 융점이 107 내지 109℃인 결정 1.9g을 수득한다.
C 14 H 17 N 3 에 대한 원소분석:
계산치: 73.97%C 7.54%H 18.49%N
실측치: 74.17%C 7.57%H 18.40%N
(실시예 19)
(4-아미노-3-피리디닐)사이클로헥실메탄온 옥심 하이드로클로라이드
피리딘 70ml 중의 (4-아미노-3-피리디닐)사이클로헥실메탄온(5g) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(10g)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반한 후 증발시킨다. 잔사를 물과 함께 교반하고, 탄산나트륨으로 염기성화하여 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척한다. 건조시킨(무수 MgSO4) 유기층을 고체 9g으로 농축시킨다. 이 고체를 아세토니트릴로 연마시켜 융점이 155내지 158℃인 고체 4.9g을 수득한다. 3g을 메탄올-에테르 속에서 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 융점이 226 내지 228℃인 고체 2.8g을 수득한다.
C 12 H 18 ClN 3 O에 대한 원소분석:
계산치: 56.35%C 7.09%H 16.43%N
실측치: 56.30%C 7.17%H 16.07%N
(실시예 20)
(4-아미노-3-피리디닐)페닐메탄온 옥심 하이드로클로라이드
피리딘 150ml 중의 (4-아미노-3-피리디닐)페닐메탄온(17g) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(24g)의 용액을 90 내지 95℃에서 2시간 동안 교반한 후, 냉각시켜 증발시킨다. 잔사를 물과 함께 교반하고, 탄산나트륨으로 염기성화하여 디클로로메탄으로 추출한다. 건조시킨 유기층을 왁스성 고체 20g으로 증발시킨다. 이를 아세토니트릴로 연마시켜 융점이 177 내지 179℃인 고체 13.6g을 수득한다. 여액을 오일 4.3g으로 농축시킨 후, 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 실리카를 통해 디클로로메탄 중의 10% 메탄올을 용출시켜 총수율 15.4g에 대해 1.8g의 추가 생성물을 수득한다. 8g을 다시 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 실리카를 통해 디클로로메탄 중의 10% 메탄올을 용출시켜 융점이 178 내지 180℃인 고체 6.9g을 수득한다. 4.9g 분획을 메탄올-에테르 중의 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 분해 온도가 238 내지 240℃인 결정 3.3g을 수득한다.
C 12 H 12 ClN 3 O에 대한 원소분석:
계산치: 57.72%C 4.84%H 16.83%N
실측치: 57.72%C 4.69%H 16.76%N
(실시예 21)
(4-아미노-3-피리디닐)-(2-플루오로페닐)-메탄온 옥심
피리딘 125ml 중의 (4-아미노-3-피리디닐)-(2-플루오로페닐)-메탄온(19g) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(31g)의 용액을 2시간 동안 환류하에 교반한 후 냉각시켜 증발시킨다. 잔사를 물과 함께 교반하고 탄산나트륨으로 염기성화하여 에틸 아세테이트-에테르로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고 건조시키며(무수 MgSO4), 여과시켜 오일 25g으로 증발시킨다. 이 오일을 섬광 크로마토그래피를 사용하여 실리카를 통해 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용출시켜 융점이 170 내지 180℃인 고체 14.6g을 수득한다. 3g을 아세토니트릴로부터 2회 재결정화시켜 융점이 212 내지 214℃인 고체 1.7g을 수득한다.
C 12 H 10 FN 3 O에 대한 원소분석:
계산치: 62.33%C 4.36%H 18.18%N
실측치: 62.11%C 4.41%H 17.99%N
(실시예 22)
(4-아미노-3-피리디닐)사이클로헥실메탄아민 디하이드로클로라이드
95% 에탄올 145ml 중의 (4-아미노-3-피리디닐)사이클로헥실 메탄온 옥심(6g)의 용액을 라니 합금(10.7g, 50:50 Al/Ni 합금)으로 신속하게 처리한 다음, 물 145ml 중의 수산화나트륨(11.4g) 용액으로 처리한다. 발열반응을 환류 냉각기로 조절한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 4시간 동안 교반한다. 라니 니켈 촉매(발화성)를 여과시켜 제거하고 여액을 50% 수성 에탄올로 세척한다. 여액을 농축시켜 에탄올을 제거하고 수성 잔사를 디클로로메탄으로 추출한다. 건조시킨(무수 MgSO4) 유기층을 농축시켜 오일 5g을 수득한다. 이를 시도 환원반응으로부터 수득한 생성물 0.6g과 합하고 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 실리카를 통해 디클로로메탄 중의 20% 메탄올로 용출시켜 오일 5.0g을 수득한다. 이 오일을 메탄올 속에서 디하이드로클로라이드 염으로 전환시킨 후 용매를 증발시킨다. 잔사를 아세토니트릴 중의 50% 메탄올로부터 재결정화시켜 분해온도가 314 내지 316℃인 결정 4.2g을 수득한다.
C 12 H 21 Cl 2 N 3 에 대한 원소분석:
계산치: 51.80%C 7.61%H 15.11%N
실측치: 51.78%C 7.45%H 15.03%N
(실시예 23)
(4-아미노-3-피리디닐)벤젠메탄아민 디하이드로클로라이드
95% 에탄올 147ml 중의 (4-아미노-3-피리디닐)페닐메탄온 옥심(6g)의 용액을 라니 합금(11g, 50:50 Al/Ni 합금)으로 신속하게 처리한 다음, 물 147ml 중의 수산화나트륨(11.7g) 용액으로 처리한다. 발열반응을 환류 냉각기로 조절한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 4시간 동안 교반한다. 라니 니켈 촉매(발화성)를 여과시켜 제거하고 여액을 50% 수성 에탄올로 세척한다. 여액을 농축시켜 에탄올을 제거하고 수성 잔사를 디클로로메탄으로 추출한다. 건조시킨(무수 MgSO4) 유기층을 농축시켜 고체 5g을 수득한다. 이 고체를 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 실리카를 통해 디클로로메탄 중의 20% 메탄올로 용출시켜 융점이 108 내지 110℃인 고체 4.2g을 수득한다. 이 고체를 메탄올 속에서 디하이드로클로라이드 염으로 전환시킨 후 용매를 증발시킨다. 고체 잔사를 아세토니트릴 중의 50% 메탄올로부터 재결정화하여 분해온도가 280 내지 282℃인 결정 3.7g을 수득한다.
C 12 H 15 Cl 2 N 3 에 대한 원소분석:
계산치: 52.95%C 5.56%H 15.44%N
실측치: 52.94%C 5.47%H 15.35%N

Claims (13)

  1. (2회 정정) 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
    상기 식에서,
    X는 OH, 산소, NOH, NH2, 저급 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 아릴 저급 알킬아미노 또는 아릴아미노이고,
    R1은 수소, 저급 알킬카보닐, 아릴카보닐, 아릴 저급 알킬카보닐, 저급 알킬 또는 아릴 저급 알킬이며;
    R2는 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴 저급 알킬 또는 아릴이고,
    R3은, 존재하는 경우, 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴 저급 알킬 또는 아릴이며,
    단, X가 OH 또는 NH2인 경우, R1, R2, 및 R3은 모두 수소일 수 없고,
    X가 산소인 경우, R2는 수소일 수 없고, R1은 2,2-디메틸-프로피오닐일 수 없다.
  2. (정정) 제1항에 있어서, R1이 수소 또는 저급 알킬카보닐이고, R3이, 존재하는 경우, 수소인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, α-메틸-4-(2,2-디메틸프로피온아미도)-3-피리디닐메탄올인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, α-페닐-4-(2,2-디메틸프로피온아미도)-3-피리디닐메탄올인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, α-사이클로헥실-4-아미노-3-피리디닐메탄올인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, α-페닐-4-아미노-3-피리디닐메탄올인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, α-(2-플루오로페닐)-4-아미노-3-피리디닐메탄올인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, (4-아미노-3-피리디닐)사이클로헥실메탄온인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 3-(부틸아미노)메틸-4-피리딘아민인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, (4-아미노-3-피리디닐)-사이클로헥실메탄온 옥심인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, (4-아미노-3-피리디닐)사이클로헥실메탄아민인 화합물.
  12. (2회 정정) 활성 성분으로서의 제1항에 따르는 화합물과 이에 대해 생리학적으로 허용되는 담체를 함유하는, 알쯔하이머 병을 포함하는 콜린성 결핍을 특징으로 하는 기억 기능 장애 치료용 약제학적 조성물
  13. (2회 정정) 일반식(Ⅱa)의 화합물을 일반식 R2MgBr의 그리냐드(Grignard) 시약(여기서, R2는 제1항에서 정의한 바와 동일한, 오르트-플루오로페닐일 수는 없다)과 반응시켜 일반식(Ⅰa)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기 식에서,
    R'는 저급 알킬, 아릴 또는 아릴 저급 알킬이고,
    R2는 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
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