DE3641698A1

DE3641698A1 - Verfahren zur herstellung von heteroaromatischen aminoaldehyden

Info

Publication number: DE3641698A1
Application number: DE19863641698
Authority: DE
Inventors: Helmut Dr Hagen; Hans Dr Ziegler
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1986-04-29
Filing date: 1986-12-06
Publication date: 1987-11-05

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von heteroaromatischen Aminoaldehyden I

H₂N-A-CHO (I)

in welcher A ein heteroaromatischer Kern ist, der noch gegen Halogenierung inerte Substituenten tragen kann.

Die zur Herstellung von Farbstoffen oder von pharmazeutischen Wirkstoffen wichtigen Aminoaldehyde der Strukturformel I waren bisher nur schwer zugänglich.

Ein Syntheseweg zu 2-Aminonicotinaldehyd wird von W.-H. Gündel in Z. Naturforschung 34b (1979) 1019-1023 veröffentlicht: Nicotinsäureamidinhydrochlorid wird mit Benzylchlorid in einer 10tägigen Reaktion zum N-Benzylamidinsalz umgesetzt, das durch Reaktion mit Bariumhydroxid 2-Aminonicotinaldehyd in knapp 50%iger Ausbeute liefert. Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von 2-Aminonicotinaldehyd (J. A. Turner, J. Org. Chem. 48 (1983) 3401) geht von 2-Aminopyridin aus, in denen zunächst die Aminogruppe durch eine Pivaloyl-Gruppe geschützt wird. Metallierung mit einem Überschuß an Butyllithium und Umsetzung mit Dimethylformamid bei -78°C führt zu einem Zwischenprodukt, aus dem die Schutzgruppe durch Hydrolyse entfernt wird. Aus den Angaben läßt sich eine Ausbeute von 40%, bei ungereinigtem Zwischenprodukt von 62%, errechnen. In einem ähnlichen Verfahren läßt sich 4-Aminonicotinaldehyd mit 38%iger Ausbeute herstellen.

Diese Verfahren sind jedoch sehr aufwendig, da in großem Umfang unerwünschte Nebenprodukte entstehen. 2-Aminonicotinaldehyd läßt sich mit diesen Verfahren nicht in wirtschaftlich vertretbaren Mengen herstellen. Die Möglichkeiten, andere Aminopyridinaldehyde oder Derivate herzustellen, sind sehr begrenzt.

Aus der DE-OS 34 12 796 war es bekannt, Aminoisophthalaldehyd (1,3-Diformal- 2-amino-benzol) in einer mehrstufigen Synthese aus dem entsprechenden Aminoxylol

herzustellen.

Weiterhin war es bekannt, (z. B. DE-OS 33 19 650, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XI/1, S. 94/95), daß die Hydrolyse von Phthalimiden häufig unbefriedigend verläuft.

Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, die Verbindung I auf einfache Weise als bisher herzustellen.

Demgemäß wurde ein Verfahren zur Herstellung von heteroaromatischen Aminoaldehyden I gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine am Kern mit einer Amino- und einer Methylgruppe substituierte Verbindung II

H₂N-A-CH₃ (II)

mit einem aromatischen Dicarbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel III

in der B eine Gruppierung zur Vervollständigung eines iso- oder heterocyclischen 6-Ringes bedeutet, umsetzt, das dabei entstehende Produkt IV

mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel zur Dihalogenverbindung V

in der X Chlor oder Brom bedeutet, reagieren läßt und anschließend die Imid- und die Dihalogenmethylgruppe in einem Schritt hydrolysiert.

Außerdem wurde gefunden, daß als aromatisches Dicarbonsäureanhydrid III vorteilhaft Phthalsäureanhydrid eingesetzt wird. Das Verfahren ist besonders gut durchführbar, wenn als Chlorierungs- bzw. Bromierungsmittel elementares Chlor bzw. Brom verwendet werden, und die Halogenierung in Gegenwart eines Radikalbildners, insbesondere Azodiisobuttersäurenitril, abläuft. Zusätzlich wurde gefunden, daß die Hydrolyse vorteilhaft mit verdünnten wäßrigen Mineralsäuren mit besonderem Erfolg durchgeführt werden kann.

Die Umsetzung mit einem aromatischen Dicarbonsäureanhydrid III ist im Grunde bekannt. Sie dient zum Schutz der Aminogruppe während der Halogenierung. Man setzt dazu vorzugsweise Phthalsäureanhydrid ein. Es versteht sich von selbst, daß das aromatische Dicarbonsäureanhydrid in einer solchen Menge eingesetzt werden sollte, die zur möglichst vollständigen Umsetzung der eingesetzten Verbindung II führt. Überflüssiges Anhydrid kann nach der Umsetzung in bekannter Weise abgetrennt werden. Die Reaktion liefert bei einer Temperatur zwischen 50 und 250°C gute Ergebnisse, die Ausbeute ist zwischen 100 und 180°C besonders hoch. Das bei der Reaktion entstehende Wasser wird zweckmäßigerweise durch azeotrope Destillation entfernt. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel wie einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Tetrachlorethan oder in einem aromatischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol oder einem chloriertem Aromaten vorgenommen werden. Bevorzugt wird Chlorbenzol und Dichlorbenzol. Soll die anschließende Halogenierung ohne Isolierung des Zwischenproduktes erfolgen, so setzt man von vornherein ein für die Halogenierung geeignetes Lösungsmittel ein, wie z. B. die genannten Chlorbenzole.

Die Chlorierung bzw. Bromierung an sich ist eine bekannte Reaktion. Im erfindungsgemäßen Verfahren wird elementares Chlor bzw. Brom bevorzugt. Üblicherweise wird mit einem Überschuß an Halogenierungsmittel gearbeitet, z. B. in einer Chlor bzw. Brom enthaltenden Atmosphäre oder mit flüssigem Chlor bzw. Brom. Als Lösungsmittel können beispielsweise die genannten Chlorbenzole verwendet werden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 50 und 250°C eingestellt werden, bevorzugt wird eine Temperatur zwischen 120 und 180°C. Die Halogenierung kann durch Verwendung einer UV-Lichtquelle beschleunigt werden, oder besser durch Zusatz eines Radikalbildners, insbesondere Azobisdiisobuttersäurenitril in einer Menge von 0,01 bis 10 Gew.%, vorzugsweise 0,5 bis 2,5 Gew.%, bezogen auf die zu halogenierende Verbindung.

Bei der Hydrolyse wird das als Schutz der Aminogruppen dienende aromatische Dicarbonsäureanhydrid abgespalten und die Dihalogenmethylgruppe zur Aldehydruppe verseift. Verseifungs- bzw. Hydrolysereaktionen sind im Grunde bekannt, so daß hier nur die für das erfindungsgemäße Verfahren wesentliche Ausgestaltung dargestellt wird. Beide Reaktionen lassen sich gemeinsam mit einem Überschuß an mit Wasser verdünnten Mineralsäuren, die auch als Lösungsmittel dienen, durchführen. In Frage kommen z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure. Bewährt hat sich Schwefelsäure mit einem Wassergehalt von 0 bis 90 Gew.%, insbesondere 20 bis 60 Gew.%. Die Verseifung läuft glatt ab bei einer Temperatur zwischen 50 und 200°C, wobei der Bereich zwischen 100 und 140°C bevorzugt wird.

Das Verfahren kann in verschiedenen Arten ausgeführt werden, so können die Einzelschritte kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt werden, wobei die Zwischenprodukte nach an sich bekannten Verfahren isoliert werden können oder nicht. Der Druck, bei dem das Verfahren abläuft, ist unkritisch, in einzelnen Verfahrensstufen können geringere oder höhere Drücke als Normaldruck angewandt werden.

Nach den bisherigen Beobachtungen ist das erfindungsgemäße Verfahren von der Natur der eingesetzten am Kern mit einer Amino- und einer Methylgruppe substituierte Verbindung II unabhängig, sofern II keine weiteren, oder, was sich von selbst versteht, gegen die Halogenierungsmittel inerten Substituenten enthält.

Die heteroaromatischen Kerne A können Thiophen, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazine oder insbesondere Pyridin sein. Die weiteren, gegen die Halogenierungsmittel inerten Substituenten können Halogen, -CN, -COOH, -OH, -NO₂, oder iso- oder heteroaromatische Gruppen sein, die ihrerseits Substituenten wie Halogen, -CN, -COOH, -OH- oder -NO₂ tragen können.

Beispiele für die Verbindung II sind 2-Amino-3-methylpyridin, 2-Methyl-3- aminopyridin, 3-Amino-4-methylpyridin und 3-Methyl-4-aminopyridin.

Mit diesem Verfahren gelingt es, heteroaromatische Aminoaldehyde I in hohen Ausbeuten herzustellen. Man ist dabei nicht auf wenige Verbindungen beschränkt. Die Produkte lassen sich leicht reinigen und sind einfacher und wirtschaftlicher als bisher zugänglich. Sie sind wichtige Zwischenprodukte für organische Synthesen, z. B. für Farbstoffe oder naphthiridinhaltige pharmazeutische Wirkstoffe.

Beispiel 1 Herstellung von 4-Aminonicotinaldehyd

a) 3-Methyl-4-phthalimido-pyridin
216 g (2 mol) 4-Amino-3-methylpyridin wurden in 1500 g 1,2-Dichlorbenzol mit 296,6 g Phthalsäureanhydrid 1 Stunde lang auf 170°C erwärmt. Danach wurde abgekühlt, 24 Stunden bei Raumtemperatur belassen und der Niederschlag abgetrennt. Es wurden 410 g (1,72 mol; entsprechend 86% d. Th.) 3-Methyl-4-phthalimidopyridin erhalten.
b) 3-Dichlormethyl-4-phthalimido-pyridin
238 g (1 mol) 3-Methyl-4-phthalimido-pyridin wurden in 5000 g Chlorbenzol mit 5 g Azodiisobuttersäurenitril auf etwa 130°C erwärmt. Innerhalb von 24 Stunden wurde langsam Chlor durch die Reaktionslösung geleitet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Es wurden 250 g (0,81 mol; entsprechend 81% d. Th.) 3-Dichlormethyl-4- phthalimido-pyridin erhalten.
c) 4-Aminonicotinaldehyd
100 g (0,33 mol) 3-Dichlormethyl-4-phthalimido-pyridin wurden in 250 g 70 gew.%iger Schwefelsäure 30 Minuten auf 120°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, auf 500 g Eis gegegeben, der Niederschlag abgetrennt, das Filtrat mit konzentriertem Ammoniak neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wurde getrocknet und eingeengt. Es wurden 35 g (0,29 mol; entsprechend 87% d. Th.) 4-Aminonicotinaldehyd erhalten.

Beispiel 2 Herstellung von 2-Aminonicotinaldehyd

a) 3-Dichlormethyl-2-phthalimido-pyridin
324,3 g (3 mol) 2-Amino-3-picolin und 444 g (3 mol) Phthalsäureanhydrid wurden in 2000 g 1,2-Dichlorbenzol 1 Stunde auf 170°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit 3 g Azodiisobuttersäure versetzt. Bei 140°C wurden anschließend 800 g Chlorgas eingeleitet. Ein Teil des Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 500 g Ligroin versetzt und der Niederschlag abgetrennt. Es wurden 850 g (2,77 mol; entsprechend 92,3% d. Th.) 3-Dichlormethyl- 2-phthalimido-pyridin erhalten.
b) 2-Amino-nicotinaldehyd
400 g (1,3 mol) 3-Dichlormethyl-2-phthalimido-pyridin wurden in 1000 g 70gew.%iger Schwefelsäure 2 Stunden auf 120°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf 1000 g Eis gegeben und der Niederschlag abgetrennt. Anschließend wurde die wäßrige Lösung mit Natronlauge abgetrennt. Es wurden 140 g (1,15 mol; entsprechend 88% d. Th.) 2-Aminonicotinaldehyd erhalten.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von heteroaromatischen Aminoaldehyden I H₂N-A-CHO,6(I)in welcher A ein heteroaromatischer Kern ist, der noch gegen Halogenierung inerte Substituenten tragen kann, dadurch gekennzeichnet, daß man eine am Kern mit einer Amino- und einer Methylgruppe substituierte Verbindung IIH₂N-A-CH₃,6(II)mit einem aromatischen Dicarbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel III in der B eine Gruppierung zur Vervollständigung eines iso- oder heterocyclischen 6-Ringes bedeutet, umsetzt, das dabei entstehende Produkt IV mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel zur Dihalogenverbindung V in der X Chlor oder Brom bedeutet, reagieren läßt und anschließend die Imid- und die Dihalogenmethylgruppe in einem Schritt hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung III Phthalsäureanhydrid verwendet.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Chlorierungs- bzw. Bromierungsmittel elementares Chlor bzw. Brom verwendet.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Chlorierung bzw. Bromierung in Gegenwart eines Radikalbildners durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Radikalbildner Azodiisobuttersäurenitril verwendet wird.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß mit verdünnten Mineralsäuren hydrolysiert wird.