HUT56347A - Process for producing aminopyridinylmethanol and aminomethyl pyridineamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing aminopyridinylmethanol and aminomethyl pyridineamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HUT56347A HUT56347A HU908403A HU840390A HUT56347A HU T56347 A HUT56347 A HU T56347A HU 908403 A HU908403 A HU 908403A HU 840390 A HU840390 A HU 840390A HU T56347 A HUT56347 A HU T56347A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- aryl
- lower alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Eljárás amino-piridinil-metanol- és amino-metil-piridin-aminszármazékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HOECHST-ROUSSEL PHARMACEUTICALS Incorported
Somerville, N.J. Amerikai Egyesült Államok
Feltalálók:
EFFLAND Richard Charles
KLEIN Joseph Thomas
Bejelentés napja: Elsőbbségei:
Bndgewater N.J.
Bridgewater N.J.
Amerikai Egyesült Államok
1990. 12. 27.
1989. 12. 27. (457,610)
1990. 10. 09. (594,497)
Amerikai Egyesült Államok
71499-1023/SZŐ/LZS
A találmány tárgya eljárás amino-piridinil-metanol- és amino-metil-piridin-amin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlet ábráz ólja. Ebben
X jelentése OH, 0, NOH, NH2 képletü csoport, rövidszénláncú alkilamino-, cikloalkil-amino-, aril-(rövidszénláncú alkil)-amino- vagy aril-amino-csoport,
Rl jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-karbonil-, aril-karbonil-, aril-(rövidszénláncú alkil)-karbonil-, rövidszénláncú alkil- vagy aril-(rövidszénláncú alkil)csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, cikloalkil-, aril-(rövidszénláncú alkil)- vagy arilcsoport és
R3 jelentése - amennyiben jelen van - hidrogénatom, rövidszénláncu alkil-, cikloalkil-, aril-(rövidszénláncú alkil)- vagy arilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy ha
X jelentése OH vagy NH2 képletü csoport, akkor Rlr R2, és
R3 közül nem jelenthet mindegyik hidrogénatomot; és ha
X jelentése 0, akkor R2 jelentése hidrogénatomtól, és R^ jelentése 2,2-dimetil-propionil-csoporttól eltérő.
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak különböző, az emlékezettel kapcsolatos rendellenességek kezelésére, ezek kolinergiás rendellenességekben jelentkeznek, ilyen például az
Alzheimer-betegség. Alkalmasak a találmány szerinti vegyületek topikus gyulladásgátló szerekként, különböző bőrbetegségek esetén, ilyenek például az exogén bőrbetegségek (nap által történő leégés, fotoallergiás bőrbetegségek, csalánkiütés, kontakt bőrbetegségek, allergiás bőrbetegségek), az endogén bőrbetegségek (például atopiás bőrbetegségek, seborrhoeás bőrbetegségek) , az ismeretlen eredetű bőrbetegségek (például általános hámlásban jelentkező bőrbetegségek). Ugyancsak alkalmasak a találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapító szerekben gyulladásgátló komponensként kután megbetegedések esetén (például pszoriázis).
Az (I) általános képletben és a leírásban szereplő több képletben a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent, igy ha az X szubsztituens OH, NH2 csoportot, rövid szánláncu alki-amino-, cikloalkil-amino-, aril-(rövidszénláncú alkil)-amino- vagy aril-amino-csoportot jelent, az X szubsztituens és a szóbanforgó szénatom között a szaggatott vonal egyszeres kötést jelent és egyszeres kötés van jelen a szénatom és az R3 csoport között is, ha pedig az X szubsztituens oxigénatomot vagy NOH képletü csoportot jelent, az X és a szénatom közötti szaggatott vonal kettőskötést jelent és ilyenkor az R3 szubsztitutuens nincs jelen.
Amennyiben másként nem jelöljük, leírásunkban és az igénypontokban a következőkben részletezett definíciókat alkalmazzuk.
A rövidszénláncú alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent. Rövidszénláncú alkilcsoport például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncu pentil- vagy hexilcsoport.
A cikloalkil-csoport 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent.
A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.
Az arilcsoport adott esetben rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncu alkoxicsoporttal, halogénatommal, vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent.
Leírásunkban és az igénypontokban egy adott képlet a vegyületek sztereoizomerjét, oprikai izomerjét, geometriai izomerjét és tautomer izomerjét magában foglalja, amennyiben ilyen izomerek létezhetnek.
A találmányunk szerinti vegyületeket a későbbiekben részletezett eljárásokkal állíthatjuk elő.
Az ismertetett eljárásokban az X, Rj_, R2 és R3 szubsztituensek - amennyiben másként nem adjuk meg - az előzőekben megadott jelentésekkel rendelkeznek.
A lépés
A (II) képletü vegyületet (Turner, J. Org. Chem., 48.
3401-3408 (1983) irodalmi hely szerint állíthatók elő) R2MgBr általános képletü Grignard reagenssel (kivéve azt az esetet, ha R2 jelentése orto-fluor-fenil-csoporttól eltérő) reagáltatjuk ismert módon és igy a (III) általános képletü vegyületet állítjuk elő.
A reakciót az a) reakcióvázlat szemlélteti. (-R2 / orthofluor-fenil-csoport).
B lépés
Ha az R2 szubsztituens orto-fluor-fenil-csoportot jelent, egy másik eljárást alkalmazunk. így a 2,2-dimetil-N-(4piridinil)-propán-amidot n-BuLi-val reagáltatjuk és a kapott dianiont orto-fluor-benzaldehiddel reagáltatjuk és igy a (IV) képletü vegyületet állítjuk elő. Az első reakciót megfelelő oldószerben, igy tetrahidrofuránban folytatjuk le -78 és 25 °C közötti hőmérsékleten, a második reakciót megfelelő oldószerben, igy tetrahidrofuránban folytatjuk le.
A reakciót a bl) reakcióvázlat szemlélteti.
Ezzel az eljárással nemcsak a (IV) képletü vegyület állítható elő. így a 2,2-dimetil-N-(4-piridinil)-propán-amidot n-BuLi-val reagáltatjuk és a kapott dianiont R2-CHO általános képletü aldehiddel reagáItathatjuk és igy a (Illa) általános képletü vegyületeket állíthatjuk elő.
A reakciót a b2 reakcióvázlat szemlélteti.
C lépés
Az A) vagy B) lépés szerint előállított (Illa) általános képletü vegyületet hidrolizáljuk és igy az (V) általános képletü vegyületet állítjuk elő. Ezt a reakciót általában nátrium-hidroxid, viz és megfelelő oldószer, igy metanol etanol vagy n-propanol jelenlétében állítjuk elő mintegy 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten.
A reakciót a c) reakcióvázlat szemlélteti.
D lépés
A (Illa) általános képletü vegyületet oxidáljuk és igy a (VI) általános képletü vegyületet állítjuk elő. A reakciót piridinium-dikromát segítségével megfelelő oldószerben - igy dimetil-formamidban vagy halogénezett szénhidrogénben folytat• · ·
- 6 juk le mintegy 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten.
A reakciót a d) reakcióvázlat szemlélteti.
E lépés
A (VI) általános képletü vegyületet lényegében a C) lépésnél leirtak szerint hidrolizáljuk és állítjuk elő a (VII) általános képletü vegyületet.
A reakciót az e) reakcióvázlat szemlélteti.
F lépés
A (VII) általános képletü vegyületet R'^-CO-Cl általános képletü savkloriddal - a képletben
R'l jelentése rövidszénláncú alkil-, aril-(rövidszénláncú alkil)- vagy arilcsoport reagáltatjuk ismert módon és igy a (VIII) általános képletü vegyületet állítjuk elő.
A reakciót az f) reakcióvázlat szemlélteti.
G lépés
A (VI) általános képletü vegyületet H2N-R4 általános képkletü primer aminnal - a képletben
R4 jelentése rövidszénláncú alkil-, cikloalkil-, aril-(rövidszénláncú alkil)- vagy arilcsoport reagáltatjuk és a kapott (IX) általános képletü imint NaBH4~del redukáljuk és igy állítjuk elő a (X) általános képletü vegyületet.
Az első reakciót sav, igy p-toluolszulfonsav és megfelelő oldószer, igy benzol, toluol vagy xilol jelenlétében folytatjuk le mintegy 80 és 150 °C közötti hőmérsékleten.
A második reakciót megfelelő oldószerben, igy izopropanolban, • *
- Ί etanolban vagy metanolban folytatjuk le, mintegy 0 és 80 °C közötti hőmérsékleten.
A reakciót a g) reakcióvázlat szemlélteti.
H lépés
A (IX) általános képletü vegyületet R3MgBr vagy R3MgCl (R3/H) általános képletü Grignard-reagenssel reagáltatjuk ismert módon és igy a (XI) általános képletü vegyületet állítjuk elő (R3/H).
A reakciót a h) reakcióvázlat szemlélteti.
I lépés
A (X) vagy (XI) általános képlketü vegyületet lényegében a C) lépésnél leírtak szerint hidrolizáljuk és állítjuk elő a (XII) általános képletü vegyületet.
A reakciót az i) reakcióvázlat szemlélteti.
J lépés
A (VIII) általános képletü vegyületet kiindulási vegyületként alkalmazva a G) lépés szerint járunk el lényegében és igy a (XIII) és (XIV) általános képletü vegyületeket állítjuk elő.
A reakciót a j) reakcióvázlat szemlélteti.
K lépés
A (XIV) általános képletü vegyületet LiAlH4~del reagáltatjuk ismert módon és állítjuk elő a (XV) általános képletü vegyületet.
A reakciót a k) reakcióvázlat szemlélteti.
L lépés
A (VII) általános képletü vegyületet hidroxi-amin-
·· ·
- 8 -hidrokloriddal reagáltatjuk és igy a (XVI) általános képletü oximot állítjuk elő. A reakciót általában megfelelő oldószerben, igy piridinben folyttjuk le mintegy 20 és 120 °C közötti hőmérsékleten.
A reakciót az 1) reakcióvázlat szemlélteti.
M lépés
A (XVI) általános képletü vegyületet Raney-ötvözet segítségével hidrogénezzük és állítjuk elő a (XVII) általános képletü vegyületet. A reakciót Raney-ötvözetnek (például 50:50 arányú Al/Ni ötvözetnek) a (XVI) általános képletü vegyületnek megfelelő oldószerben, igy etanolban készített oldatához való adagolásával, majd a reakcióelegyhez vizes nátrium-hidroxid-oldatnak az adagolásával folytatjuk le. A reakciót általában mintegy 0 és 80 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
A reakciót az m) reakcióvázlat szemléálteti.
Az (I) általános képletü vegyületek különböző, az előzőekben emlitett bőrmegbetegedések topikus kezelésére alkalmasak. A vegyületek dermatológiai aktivitását a következő vizsgálatokkal igazoljuk.
Dermatológiai vizsgálatok
Foszfolipáz A2~vel indukált mancs ödéma (PIPE)
A vizsgálatban a vegyületeknek azt a képességét mérjük, hogy képesek megakadályozni a naja naja (kígyó méreg) foszfolipáz A2-vel indukált mancs ödémát him Wistar patkányokban (100-125 g tömegüek). PLA2_t 3 (egység/mancs) önmagában vagy 0,1 mól vizsgálati vegyülettel együtt a patkány hátsó mancsának a talpa ♦ ··· alatti részébe injektálunk. Az injektálást követően azonnal és az adagolást követően 2 órával a mancsokat higanyfürdőbe merítjük és átalakító segítségével regisztráljuk a mancs elmozdulást (Standard: hidrokortizon ED5q=0,46 mól). Giessler A.J. és munkatársai, Agents and Actions, Vol. 10, Trends in Inflammantion Research (1981), 195. o.
In vitro foszfolipáz A2 vizsgálat (PLA2)
Ebben a vizsgálatban a vegyületeknek azt a képességét vizsgáljuk, hogy milyen mértékben módosítják a PLA2 aktivitást (a 14C-dipalmitoil-foszfotidil-kolinnak a 2-es helyzetben 14C-palmitinsawá való hasítása). A reakcióelegy tartalmaz trisz puffért (-25 mmól), pH = 8,0, kalcium-kloridot (2,0 mmól), szarvasmarha szérum albumint (0,5 mg),'dipalmitoil-foszfotidil-kolint (8 x 10”5 mól), (14C-palomitoil)-dipalmitoil-foszfotidil-kolint (6 x 103 cpm), sertés hasnyálmirigy PLA2-t (3,2 egység) és a vizsgált vegyületet. A reakciót 37 oC hőmérsékleten folytatjuk le rázó inkubátorban. A reakciót leállítjuk és belső standardot adagolunk be a minták izolálásának a meghatározása céljából. A mintákat C^g oszlopokra visszük, etanollal eluáljuk és ezt követően mérjük a radioaktivitást (Standard: quinakrin IC50 = 3,5 x 10-4 mól). Feyen, J.H.M., és munkatársai, Journal of Chromatography 259 (1983), 338-340. Ο.
Arahidonsawal indukált fül ödéma (AAEE)
A vizsgálat célja, hogy meghatározzuk a topikusan alkalmazott találmány szerinti vegyületeknek azt a képességét, hogy az arahidonsav topikus alkalmazásával indukált fül ödémát egerekben megakadályozzák-e. Nőstény Swiss Webster egereknek topikusan hordozóanyagot vagy vizsgált vegyületet (1,0 mg/fül) adunk mindkét fülükre (10 μΐ a fül külső és belső részén). 30 perc elteltével minden csoportba tartozó egerek jobb fülére arahidonsavat viszünk (4 mg/fül) és a bal fülön pedig csak hordozóanyagot alkalmazunk. Egy óra elteltével az egereket megöljük és fül-lyukasztóval kis darabokat (4 mm-es) veszünk minden fülből. Minden állatnál meghatározzuk a jobb és bal füldarabkák tömege közötti különbséget és ez jellemző az aktivitásra (Standard: indometacin ED50 =1,5 mg/fül). Young J.M. és munkatársai, J. Invest. Dermatol., 80 (1983), 48-52.0.
TPA-val indukiált fül ödéma (TPAEE)
Ennek a vizsgálatnak az a célja, hogy meghatározzuk a topikusan alkalmazott vegyületeknek azt a képességét, hogy topikusan alkalmazott TPA-val (forbol-12-mirisztát-acetát) indukált fül ödémát megakadályozzák-e. Nőstény Swiss Webster egereknek topikusan TPA-t (10 Mg/fül) adunk a jobb fülükre és a bal fülükre pedig csak hordozóanyagot. A vizsgált vegyületeket (10 Mg/fül) mindkét fülön alkalmazzuk. 5 óra elteltével az állatokat megöljük és fül-lyukasztóval (4 mm-es) minden fülből mintát veszünk. Meghatározzuk minden állatnál a jobb és bal fülből vett minták közötti különbséget és ez jellemző a hatásosságra (Standard: hidrokortizon ED50 = 47 Mg/fül). Young J.M. és munkatársai, J. Invest. Dermatol., 80 (1983), 48-52.0.
Néhány találmány szerinti vegyület dermatológiai aktivitását az 1. táblázatban mutatjuk be.
···»
1. táblázat
PIPE* PLA2* ΆΆΕΕ (0,1 mól) (0,01 mól) (1 mg)
-52 %
-87 %
-56 %
-82 %
- 11 Vegyület a-ciklohexil-4-(2,2-dimetil-propionamido)-3-piridinil-metanol a-fenil-4-amino-3-piridinil-metanol-hidroklorid a-(2-fluor-fenil)-4-amino-3-piridinil-metanol-hidroklorid (4-amino-3-piridinil)-ciklohexil-metanon-hidroklorid
TPAEE (10 Mg)
-55 %
-53 %
N-{3-[l-(fenil-metil-amino)-etil]-4-piridinil}-2,2-dimetil-propánamid-dihidroklorid
-74 %
3-[(fenil-metil-amino)-metil] -4-piridin-amin-dihidroklorid
-51 %
-79 %
4-amino-a-metil-N-(fenil-metil)-3-piridin-metán-amin -44 % (4-amino-3-piridinil)-ciklohexil-metanon-oxim-hidroklorid
-99 %
1. táblázat folytatása
TPAEE
Vegyület
PIPE*
PLA2* ΑΆΕΕ (0,1 mól) (0,01 mól) (1 mg) (10 Mg) (4-amino-3-piridinil)- (2-fluor-fenil)-metanon-oxim
-56 % (4-amino-3-piridinil)-ciklohexi1-metán-amin-dihidroklorid -68 % (4-amino-3-piridinil)-benzil-metán-amin-dihidroklorid -66 % * = különbség az ödémában a kontrolihoz viszonyítva
A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek alkalmasak az emlékezetben létrejövő rendellenességek kezelésére is, amelyeket a kolinergiás működőképesség csökkenése okoz, ilyen betegség például az Alzheimer-kór.
A vegyületeknek azt a képességét, azaz hogy a kolinergiás emlékezeti rendellenességet helyrehozzák, a sötét elkerülés! vizsgálatban mutatjuk be.
Sötét elkerülés! vizsgálat
A vizsgálatban egereket alkalmazunk és vizsgáljuk azt a képességüket, hogy egy kellemetlen ingerre 24 óra időtartam alatt emlékeznek-e. Az egereket kamrába helyezzük, amely tartalmaz egy sötét részt, egy erős izzólámpa fény vezeti őket a sötét részbe, ahol a kamra aljában lévő fémlemezek utján elektromos sokkot kapnak. Az állatokat a vizsgálati berendezésből eltávolítjuk és ismét megvizsgáljuk, 24 óra el-
teltével, hogy az elektromos sokkra emlékeznek-e.
Ha az állatoknak a kamrába való kezelését megelőzően szkopolamint adunk, amely antikolinergiás hatású és amely emlékezet-csökkenést okoz, az állat ismét belép a sötét részbe röviddel azt követően, hogy 24 óra elteltével a kamrába helyezzük őket. A szkopolaminnak ezt a hatását a vizsgált vegyületek blokkolhatják, igy nagyobb intervallum telik el addig, mig az állat a sötét részbe ismét belép.
A vegyületekre vonatkozó eredményeket azokra az állatokra vonatkozóan adjuk meg %-ban, amelyekben a szkopolamin hatása blokkolt, ez a vizsgálati kamrába való helyezés és a sötét részbe való ismét belépés közötti megnövekedett intervallumban jelentkezik.
A 2. táblázatban mutatjuk be találmány szerinti vegyületeknek és a fizosztigminnek (összehasonlító vegyület) hatását.
2. táblázat
Vegyület
Adagolás (mg/kg testtömeg, s.c.)
Az állatok %-os menymennyisége, amelynél a szkopolaminnal indukált emlékezetkiesés visszafordítható a-metil-4-amino-3-piridinil-metanol-hidroklorid
1,25 a-ciklohexil-4-(2,2-dimetil-propionamid)-3-piridinil-metanol 0,16 %
• · ·
Az állatok %-os meny- 14 -
2. táblázat folytatása
Vegyület
Adagolás (mg/kg testtömeg , s. c.) mennyisége, amelynél a szkopolaminnal indukált emlékezetkiesés visszafordítható
| a-ciklohexil-4-amino-3-piridinil-metanol-hidroklorid | 0,16 | 50 % |
| a-fenil-4-(2,2-dimetil-propionamido)-3-piridinil-metanol | 0,31 | 40 % |
| a-fenil-4-amino-3-piridinil-metano1-hidroklorid | 0,63 | 27 % |
| 3-(butil-amino)-metil-4-piridin-amin-dihidroklorid | 0,30 | 27 % |
| a-(2-fluor-fenil)-4-amino-3-piridinil-metanol-hidroklorid | 1,00 | 40 % |
| (4-amino-3-piridinil)-benzil- -metán-amin-dihidroklorid | 0,30 | 27 % |
| Összehasonlító vegyület Fizosztigmin | 0,31 | 20 % |
Az (I) általános képletü találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapító hatásúak is, igy emlősökben csökkentik a fájdalmat. A vegyületeknek ezt az aktivitását a 2-fenil-l,4-benzokinonnal indukált vonaglási vizsgálatban (PQW) mutatjuk be egereken, amely a fájdalomcsillapító szereknél szokásos vizsgálat ./Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med., 95, 729 (1957)/.
A fenil-kinonnal indukált vonaglás egerekben (PQW)
Egereknek 0,125 %-os, 5 %-os vizes etil-alkoholban készített fenil-p-benzokinon-oldatot adagolunk (10 ml/kg, i.p.) Ez az eljárás jellemző arra a vonaglásra, amely jelentkezik egy vagy több lábnak a megtekeredése, vagy a törzsnek a kifordulása révén létrejövő belső rotációban, a hasi falnak a megrövidülésében, a lordózisban és a hátnak az ívessé válásában. Összesen 28 him CD-1 Charles River egeret (18 - 30 g tömegüek) alkalmazunk az idő-válaszban. Az állatok szabadon kapnak táplálékot és vizet a vizsgálat előtt a vizsgálati ketrecekben. A vegyületeket 20 mg/kg s.c. mennyiségben alkalmazzuk, desztillált vízben adagoljuk őket, ha oldhatatlanok, akkor egy csepp Tween-80 felületaktív anyagot adagolunk. A vegyületeket 10 ml/kg mennyiségben adagoljuk.
egérnek (5 egér csoportonként) különböző előkezelési időpontokban adjuk a vizsgálati vegyületeket, (például 15, 30, 45 és 60 perccel) a fenil-kinon injekció adagolását megelőzően. A kontroll állatok (2 állat/csoport) azonos térfogatnyi hordozót kapnak. A fenil-kinon beadagolása után az egereket elkülönítetten 1 literes főzőpoharakba tesszük és 5 percig várunk. Ezután 10 percigt megfigyeljük az egereket és minden állatnál rögzítjük a vonaglásoknak a számát. A %-os gátlásra vonatkozó képlet a következő:
(X vonaglás a kontroll csoportban)-(X vonaglás a hatóanyaggal kezelt csoportban)
------------------------------------------------------------------------------------ x 100 %
X vonaglás a kontroll csoportban
A maximális %-os gátlást jelentő időtartamot tekintjük csúcsidőnek. Az adag-választ olyan vegyületekre tartjuk fenn, amelyek érdekesek, vagy amelyek a vonaglást 70 %-ban, vagy ennél nagyobb mennyiségben gátolják. Az adag-választ az idő-válaszhoz hasonlóan folytatjuk le, azzal az eltéréssel, hogy csoportonként 10 állatot vizsgálunk a hatóanyag-aktivitás csúcsidejénél. 50, 4 hatóanyagcsoportba és egy hordozócsoportba osztott állatot alkalmazunk. Az egereknek általában 4 hatóanyag adagot adunk, mindegyik kétszerese a megelőző dózisnak. Az ED5Q értékeket számitógépes lineáris regressziós analízissel számítjuk.
Ennek a vizsgálatnak az eredményeit a találmány szerinti vegyületek és az összehasonlító vegyület vonatkozásában a 3. táblázat tartalmazza.
3. táblázat
| Fájdalomcsillapító | hatás | ||
| Vegyület | POW | (vonaglás | Dózis |
| gátlás %-ban) | (mg/kg, s.c.) | ||
| a-metil-4-(2,2-dimeti1-propionamido)-3-piridinil-metanol | 89 % | 20 | |
| a-fenil-4-(2,k2-dimeti1-propionamido)-3-piridinil-metanol | 38 % | 20 | |
| 3-(butil-amino)-metil-4-piridin-amin-dihidroklorid | 62 % | 20 | |
| 3-[(fenil-metil-amino)-metil]-4-piridin-amin-dihidroklorid | 40 % | 20 |
• · «
Dózis (mg/kg, s.c.)
- 17 Vegyület
3. táblázat folytatás
POW (vonaglás gátlás %-ban) (Összehasonlító vegyület) Propoxifen %
3,9
A találmány szerinti vegyületek hatásos mennyiségét különböző módon adagolhatjuk a betegeknek, igy például orálisan, kapszulák vagy tabletták formájában, parenterálisan, steril oldatok vagy szuszpenziók formájában és bizonyos esetekben intravénásán steril oldatok formájában. A szabad bázisokat, amelyek önmagukban is hatásosak, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóikká alakíthatjuk és igy adagolhatjuk a nagyobb stabilitás, az esetleges kristályosodás, jobb oldékonyság szempontjából.
A gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sók előállításához alkalmas savak a szervetlen savak, igy a hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid, a kénsav, a salétromsav, a foszforsav és a perklórsavak, valamint a szerves savak, igy a borkősav, a citromsav, az ecetsav, a borostyánkősav, a melinsav, a fumársav és az oxálsav.
A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk orálisan, például inért higitóanyaggal vagy ehető hordozóanyaggal együtt, vagy pedig a hatóanyagot zselatin-kapszulákba helyezhetjük, vagy pedig tablettákká sajtolhatjuk. Az orálisan történő alkalmazások céljából a találmány szerinti hatóanyagot hordozóanyaggal együtt például tabletták, kapszulák, elixirek, szuszpenziók, szirupok, ostyák, rágógumik formájában alkalmazhatjuk.
Ezek a készítmények legalább 0,5 % hatóanyagot tartalmaznak, de a hatóanyag mennyisége függ a készítmény formájától és általában 4 % és mintegy 70 % közötti az adagolási egység tömegére számítva. A hatóanyag mennyisége ezekben a készítményekben olyan, hogy megfelelő adagolást érjünk el. A találmány szerint előállított előnyös készítmények azok, amelyek orális adagolási egység formájában 1,0 - 300 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A tabletták, pilulák, kapszulák tartalmazhatják a következő komponenseket: kötőanyag, igy mikrokristályos cellulóz, tragant gumi vagy zselatin; töltőanyag, igy keményítő vagy laktóz; szétesést elősegítő anyag, igy alginsav, Primogel, buzakeményitő; sikositóanyag, igy magnézium-sztearát, vagy Sterotex; sikositó-anyag, igy kolloid szilicium-dioxid; édesítőszer, igy szukróz vagy szacharin, vagy ízesítőszer, igy borsmenta, metil-szalicilát vagy narancs-aroma. Ha az adagolási egység kapszula, ez tartalmazhat az előzőekben felsorolt anyagok mellett folyékony hordozóanyagot is, igy olajakat. Más adagolási egységek tartalmazhatnak még különböző olyan anyagokat, amelyek az adagolási egység formáját módosítják, igy például bevonatokat. így a tabalettákat vagy pilulákat bevonhatjuk cukorral, sellakkal, vagy más enterális bevonóanyaggal. A szirupok a hatóanyag mellett tartalmazhatnak édesítőszerként szukrózt és konzerválószereket, festékeket, színezőanyagokat és izesitőanyagokat. A felsorolt készítményekben alkalmazott anyagok minden esetben gyógyászatilag tiszták és nem-toxikusak kell legyenek az alkalmazott mennyiségben.
···
- 19 Parenterális adagolás céljából a találmány szerinti hatóanyagokat oldatok vagy szuszpenziók formájában alkalmazzuk. Ezek a készítmények legalább 0,1 % hatóanyagot tartalmaznak, de a hatóanyag mennyisége a készítmény tömegére vonatkoztatva 0,5 és mintegy 30 % között változhat. A hatóanyag mennyisége az ilyen készítményekben megfelel a kívánt adagolási mennyiségnek. A parenterálisan alkalmazásra kerülő készítmények adagolási egysége előnyösen 0,5 és 100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz.
A találmány szerint előállított vegyületek példáiként felsoroljuk a következőket: a-metil-4-(2,2-dimetil-propion-amido)-3-piridinil-metanol; a-ciklohexil-4-(2,2-dimetil-propion-amido)-3-piridinil-metanol; a-fenil-4-(2,2-dimetil-propion-amido)-3-piridinil-metanol; a-(2-fluor-fenil)-4-(2,2-dimetil-propion-amido)-3-piridinil-metanol;
a-(2-fluor-fenil-metil)-4-(2,2-dimetil-propion-amido)-3-piridinil-metanol;
a-metil-4-amino-3-piridinil-metanol; a-ciklohexil-4-amino-3-piridinil-metanol; a-fenil-4-amino-3-piridinil-metanol;
a-(2-fluor-fenil)-4-amino-3-piridinil-metanol; N-(3-acetil-4-piridinil)-2,2-dimetil-propánamid; N-[3-(ciklohexil-karbonil)-4-piridinil]-2,2-dimetil-propánamid; (4-amino-3-piridinil)-ciklohexil-metanon;
N-{3-[(butil-amino)-metil]-4-piridinil}-2,2-dimetil-propánamid; N-{3-[(fenil-metil-amino)-metil]-4-piridinil}-2,2-dimetil-pro-
pánamid;
N-{3-[1-fenil-metil-amino)-etil]-4-piridinil}-2,2-dimetil-propánamid;
3-(butil-amino)-metil-4-piridin-amin;
3- [(fenil-metil-amino)-metil]-4-piridin-amin;
4- amino-a-metil-N-(fenil-metil)-3-piridin-metán-amin; (4-amino-3-piridinil)-ciklohexil-metanon-oxim; (4-amino-3-piridinil)-fenil-metanon-oxim;
(4-amino-3-piridinil)-(2-fluor-fenil)-metanon-oxim;
(4-amino-3-piridini1)-ciklohexil-metán-amin;
(4-amino-3-piridinil)-benzol-metán-amin; a-etil-4-amino-piridin-3-metanol;
a-(fenil-metil)-4-amino-piridin-3-metanol;
a-metil-4-(fenil-metil-amino)-3-piridin-metán-amin;
α-fenil-metil)-4-amino-3-piridin-metán-amin;
(4-propil-amino-3-piridinil)-benzol-metán-amin;
a-(3,4-dimetoxi-fenil-metil)-4-amino-3-piridin-metán-amin;
A következő példák találmányunkat szemléltetik. A megadott hőmérsékletértékek °C-t jelentenek.
1. példa a-Metil-4- (2,2—dimetil—propion—amido) -3-piridinil-metanol
N-(3-Formil-4-piridinil)-2,2-dimetil-propán-amidnak1 (8 g)
150 ml tetrahidrofuránban készített jéggel hütött oldatához hozzáadunk metil-magnézium-bromidot (3,0 m éteres oldat, ml). 30 perc elteltével a reakcióelegyet telitett ammónium-klorid-oldattal keverjük össze, majd nátrium-karbonáttal meglugositjuk és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel
és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk vízmentes magnézium-szülfát felett, szűrjük és olajjá pároljuk be. Az olajat flash-kromatográfiásan tisztítjuk (sziliciumdioxid, etil-acetát), igy 7 g olajat kapunk. A kapott olajat éter/hexán elegyéből kristályosítjuk, igy 4,5 g szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 100 - 102 °C. Ha a kapott szilárd anyagot éter/hexán elegyéből átkristályositjuk, igy 4,0 g szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja: 100 - 102 °C.
ÍTurner, J. Org. Chem. 48, 3401-3408 (1983).
Elemanalizis a Ci2H8N2°2 összegképlet alapján:
| C % | H % | N % | |
| számított: | 68,64 | 8,16 | 12,61 |
| kapott: | 64,82 | 8,23 | 12,58 |
2. példa a-Ciklohexil-4-(2,2-dimetil-propion-amido)-3-piridinilmetanol
N-(3-Formil-4-piridinil)-2,2-dimetil-propán-amidnak (10 g) 100 ml tetrahidrofuránban készített, jéggel hütött oldatához hozzáadunk ciklkohexil-magnézium-kloridot (2,0 m éteres oldat, 35 ml) és 30 perc elteltével a reakcióelegyet összekeverjük telitett ammónium-klorid-oldattal, meglugositjuk nátrium-karbonáttal és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes megnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és olajjá pároljuk be. Az olajat flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilicium-dioxid, 20 % etil-acetát diklór-metánban, majd etil-acetát) igy 6 g olajat kapunk. A kapott olajat hexánból kristályosítjuk, igy 2,5 g •··« ·· • · ·· • · · · • ·· ·4 szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 148 - 150 °C. A kapott szilárd anyagot acetonitrilből átkristályositjuk, igy 2,1 g kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja: 153 - 155 °C. Elemanalizis a Ci7H26N2°2 összegképlet alapján:
| C % | H % | N % | |
| számított: | 70,31 | 9,02 | 9,65 |
| kapott: | 70,11 | 9,08 | 9,65 |
3. példa a-Fenil-4-(2,2-dimetil-propion-amido)-3-piridinil-metanol
N-(3-Formil-4-piridinil)-2,2-dimetil-propán-amidnak (15 g)
150 ml tetrahidrofuránban készített, jéggel hütött oldatához hozzáadunk feni1-magnézium-kloridőt (2,0 m tetrahidrofurános oldat, 75 ml). 1 óra elteltével a reakcióelegyet összekeverjük telitett ammónium-klorid-oldattal, meglugositjuk nátrium-karbonáttal és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes megnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és viaszos szilárd anyaggá pároljuk be. Az kapott szilárd anyagot flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilicium-dioxid, 20 % etil-acetát diklór-metánban, majd etil-acetát) igy 16 g szilárd anyagot kapunk. 4 g anyagot acetonitrilből átkristályositunk, igy 3,2 g szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 151 - 153 °C. A kapott szilárd anyagot acetonitrilből átkristályositjuk, igy 2,7 g kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja: 154 - 155 °C.
• · · · · · •« · · ( • · · ·· · · · · ·
- 23 • · ·
Elemanalizis a C17H20N2O2 összegképlet alapján:
| C % | H % | N % | |
| számított: | 71,80 | 7,09 | 9,85 |
| kapott: | 71,85 | 7,14 | 9,95 |
4. példa a- (2-Fluor-f enil) -4-(2,2-dimetil-propion-amido) -3-piridinil-metanol
2,2-Dimetil-N-(4-piridinil)-propán-amidnak (15 g) 250 ml tetrahidrofuránban készített, jéggel hütött oldatához lassan hozzáadunk n-butil-lítiumot (2,5 m hexános oldat, 108 ml) olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy belső hőmérséklete -10 és -5 °C lözött maradjon. 1 óra elteltével a reakcióelegyhez lassan hozzáadjuk 2-fluor-benzaldehidnek (21 g) 25 ml tetrahidrof uránban készített oldatát. 1 óra elteltével a reakcióelegyet összekeverjük vízzel és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk (vízmentes megnézium-szulfát), szűrjük és 30 g olajjá pároljuk be. Ezt flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilicium-dioxid, 20 % etil-acetát diklór-metánban), igy 11 g terméket kapunk szilárd anyagként. Olvadáspont 178 - 180 °C.
g terméket acetonitrilből átkristályositunk, igy 3,7 g kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja: 180 - 182 °C. Elemanalizis a C17H19FN2O2 összegképlet alapján:
| C % | H % | N % | |
| számított: | 67,53 | 6,33 | 9,27 |
| kapott: | 67,36 | 6,31 | 9,24 |
5. példa α-(2-Fluor-fenil-metil)-4-(2,2-dimetil-propion-amido)-3-piridinil-metanol-maleát
2-Fluor-benzil-kloridnak (30,4 g) 150 ml vízmentes éterben készített oldatát hozzáadjuk magnézium forgácshoz (4,1 g) olyan sebességgel, hogy az éteres reakcióelegy visszafolyatás közben forrjon (a Grignard-reagens képződését 1,2-dibróm-etánnal in situ indítjuk meg). A frissen készített Grignard-reagenst lehűtjük jégfürdővel és hozzáadjuk 4-(2,2-dimetil-propion-amido)-piridin-3-karboxaldehidnek (17,4 g) 150 ml éterben készített oldatát olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy belső hőmérséklete 7 °C alatt maradjon. 1 óra elteltével a reakciót 250 ml hideg viz adagolásával leállítjuk, majd a reakcióelegyet nátrium-karbonáttal meglugositjuk és elválasztjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk és az egyesített szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szárított (vízmentes magnézium-szulfát) szerves fázist szűrjük és 41 g olajjal pároljuk be. Ezt az olajat szilicium-dioxidon eluáljuk 20 % etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal és igy 18,3 g olajat kapunk. Ebből 8,3 g-ot maleátsóvá alakítunk metanol//éter elegyben, igy 5 g szilárd anyagot kapunk, bomlás 146 - 148 °C-nál. 2 g terméket metanol/éter elegyéből átkristályositunk, igy 1,5 g kristályos anyagot kapunk, bomlás 154 155 °C-nál.
• · *·
Elemanalizis a C22H25FN2°6 összegképlet alapján:
| C % | H % | N % | |
| számított: | 61,10 | 5,83 | 6,48 |
| kapott: | 61,05 | 5,82 | 6,41 |
6. példa a-Metil-4-amino-3-piridinil-metanol-hidroklorid a-Metil-4-(2,2-dimetil-propion-amido)-3-piridinil-metanolból (6,2 g) 150 ml metanolban és 15 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban készített oldatot 2 napig szobahőmérsékleten hagyunk állni, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilicium-dioxid, 25 % metanol diklór-metánban) igy 3 g szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 118 - 120 °C. A kapott terméket az előző hidrolízisből kapott 2 g termékkel egyesítjük és nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítjuk, (szilicium-dioxid, 25 % metanol diklór-metánban) igy 3,5 g olajat kapunk. Az olajat hidroklorid-sóvá alakítjuk metanol/éter elegyében, igy 2,7 g szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 198 - 200 °C. A kapott terméket metanol/éter elegyből átkristályositjuk, igy 2,5 g szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 198 - 200 °C.
Elemanalizis a C7H1QN2O.HCI összegképlet alapján:
| C % | H % | N % | |
| számított: | 48,15 | 6,35 | 16,04 |
| kapott: | 47,73 | 6,34 | 15,82 |
7. példa a-Ciklohexil-4-amino-3-piridinil-metanol-hidroklorid a-Ciklohexil-4-(2,2-dimetil-propion-amido)-3-piridinil- 26 -metanolból (7 g) 150 ml metanolban és 15 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban készített oldatot 12 órán át visszafolyatás közben keverünk, majd lehütünk és bepárolunk. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilicium-dioxid, 25 % metanol diklór-metánban) igy 6 g olajat kapunk. A kapott olajat éterrel átkristályositjuk, igy 3,6 g szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 140 - 142 °C. A kapott szilárd anyagot hidroklo-ridsóvá alakítjuk metanol/éter elegyben, igy 2,1 g kristályos anyagot kapunk, bomlás 220 - 222 °C-nál.
Elemanalizis a Ci2Hi8N2°*HC1 összegképlet alapján:
| C % | H % | N % | |
| számított: | 59,37 | 7,89 | 11,54 |
| kapott: | 59,12 | 7,92 | 11,28 |
8. példa a-Fenil-4-amino-3-piridinil-metanol-hidroklorid a-Fenil-4-(2,2-dimetil-propion-amido)-3-piridinil-metanolból (12 g) 250 ml metanolban és 25 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban készített oldatot gőzfürdőn melegítünk 1 órán át, majd lehűtjük és bepároljuk, majd flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilicium-dioxid, 20 % metanol diklór-metánban) igy 8 g olajat kapunk. A kapott olajat hidroklorid-sóvá alakítjuk metanol/éter elegyben, igy 5 g szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 198 - 200 °C. Három g terméket metanol/éter elegyből átkristályositunk, igy 2,7 g kristályos anyagot kapunk: olvadáspont: 210 - 202 °C.
Elemanalizis a Ci2Hi2N2°*HC1 összegképlet alapján:
| C % | H % | N % | |
| számított: | 60,89 | 5,54 | 11,84 |
| kapott: | 60,84 | 5,60 | 11,74 |
9. példa a-(2-Fluor-fenil)-4-amino-3-piridinil-metanol-hidroklorid a-(2-Fluor-fenil)-4-(2,2-dimetil-propion-amido)-3-piridinil-metanolból (18 g) 200 ml metanolban és 20 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban készített oldatot 75 - 80 °C hőmérsékleten keverünk 2 órán át, majd lehütünk, bepárolunk, összekeverünk vízzel és etil-acetát/éter elegyével extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid
-moldattal mossuk, majd szárítjuk (vízmentes MgSO4) szűrjük és bepároljuk, igy 13 g olajat kapunk. A kapott terméket flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilicium-dioxid, 20 % metanol diklór-metánban), igy 11,5 g terméket kapunk üvegszerü szilárd anyagként, olvadáspont: 60 - 65 °C. 3 g terméket hidroklorid sóvá alakítunk metanol/éter elegyben, igy 2,8 g szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 210 - 213 °C. A kapott terméket metanol/éter elegyből átkristályositunk, igy 2,2 g kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 215 - 216 °C.
Elemanalizis a C12H12CIFN2O.HCI összegképlet alapján:
számított:
kapott:
C %
56.59
56.60
H %
4,75
4,75
N %
11,00
10,94 ··· ί
10. példa
Ν-(3-Acetil-4-piridinil)-2,2-dimetil-propán-amid a-Metil-4-(2,2-dimetil-propion-amido)-3-piridinil-metanolnak (11 g) és piridinium-dikromátnak (26 g) 100 ml dimetil-formamidban készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük 20 percig, majd összekeverjük vízzel, meglugositjuk nátrium-karbonáttal és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk (vízmentes MgSO4), szűrjük és 11 g szilárd anyaggá pároljuk be. A kapott szilárd anyagot flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilicium-dioxid, 20 % etil-acetát diklór-metánban), igy 7 g szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 98 - 100 °C. 6 g terméket hexánból átkristályositunk, igy 4,8 g kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 98 - 100 °C.
Analitikai mintát állítunk elő 3 g terméknek hexánból való átkristályositásával, ennek során 2,7 g kristályos anyagot kapunk, olvadáspont, 98 - 100 °C.
| Elemanalizis a Ci2Hi6N2°2 | összegképlet alapján: | ||
| C % | H % | N % | |
| számított: | 65,43 | 7,32 | 12,72 |
| kapott: | 65,67 | 7,52 | 12,53 |
11. példa
N-[3-(Ciklohexil-karbonil)-4-piridinil]-2,2-dimetilpropán-amid-hidroklorid
Piridinium-dikromátot (30 g) hozzáadunk a-ciklohexil-4-(2,2-dimetil-propion-amido)-3-piridinil-metanolnak (16 g) 150 ml dimetil-formamiban készített oldatához és a kapott oldatot 16 ·· • Μ órán át keverjük szobahőmérsékleten^ majd összkeverjük vízzel, meglugositjuk nátrium-karbonáttal és etil-acetát/éter eleggyel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel és telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk (vízmentes MgSO4), szűrjük és 12 g szilárd anyaggá pároljuk be. A kapott szilárd anyagot flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilicium-dioxid, 10 % etil-acetát diklór-metánban), igy 11 g szilárd anyagot kapunk, ezt őszlopkromatográfiásan tisztítjuk (aluminium-oxid/éter) igy 9 g szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 80 °C. 3 g anyagot hidroklorid-sóvá alakítunk éterben, igy 3 g szilárd anyagot kapunk, olvadáspont, 212 - 215 °C. Ezt a terméket metanol/éter elegyből (1:40) átkristályositjuk, igy 2,2 g kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 216 - 218 °C.
Elemanalízis a C17H25CIN2O2 összegképlet alapján:
| C % | H % | N % | |
| számított: | 62,85 | 7,76 | 8,63 |
| kapott: | 63,25 | 7,67 | 8,61 |
12. példa (4-Amino-3-piridinil)-ciklohexil-metanon-hidroklorid
N-[3-(ciklohexil-karbonil)-4-piridinil]-2,2-dimetil-propán-amidból (5,5 g) 100 ml metanolban és lo ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldtban készített oldatot 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk, összkeverjük vízzel, és etil-acetáttl extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel és telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk (vízmentes MgSO4), szűrjük és 5 g olajjal pároljuk be. Az olajat flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilicium-dioxid, etil• · · • 4 • «Ο «· • V • ··· ··· · ·· • · «
• · φ ·· ···
- 30 -acetát), igy 4 g viszkózus olajat kapunk. Ezt a terméket hidroklkoridsóvá alakítjuk metanol/éter elegyben, igy 4,2 g kristályos anyagot kapunk, bomlás: 266 - 270 °C.
Elemanalizis a Ci2Hi7clN2° összegképlet alapján:
| C % | H % | N % | |
| számított: | 59,87 | 7,12 | 11,64 |
| kapott: | 59,80 | 7,07 | 11,56 |
13. példa
N-{3-[(Bútil-amino)-metil]-4-piridinil}-2,2-dimetil-propánamid-dihidroklorid
N-(3-Formil-4-piridinil)-2,2-dimetil-propánamidnak (10 g) , n-butil-aminnak (7,1 g) és p-toluolszulfonsav-monohidrátnak (0,1 g) 150 ml toluolban készített oldatát a viz eltávolítása közben, visszafolyatás közben forraljuk. 6 óra elteltével a reakcióelegyet lehűtjük és bepároljuk és a kapott terméket flash-kromatográfiásan tisztítjuk, (szilicium-dioxid, 50 % etil-acetát diklór-metánben), igy 8 g olajat kapunk. Az IR spektrum (CHCI3), az NMR spektrum (CDCI3) és a tömegspektrum (MH+= 262) az intermedier imin szerkezetét igazolja. Az iminnek (3 g másik kondenzációs reakcióból származó termékkel egyesítve) 100 ml izopropanolban és 25 ml metanolban készített oldatát 1 órán át 80 °C hőmérsékleten keverjük nátrium-bór-hidriddel ( 5 g), majd lehűtjük, összekeverjük vízzel és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk (vízmentes MgSC>4) , szűrjük és olajjá pároljuk be. Az olajat flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilicium-dioxid, 50 % etil-acetát diklór31 metánban), igy 6,5 g olajat kapunk. Az olajat oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (aluminium-oxid, éter) igy 6 g olajat kapunk. Egy analitikai mintát állítunk elő 2,5 g terméknek a dihidrokloridsóvá metanol/éter elegyben való átalakításával, igy 2,7 g kristályos anyagot kapunk, olvadáspont 166 - 168 °C. Elemanalizis a C15H25N3O.2HC1 összegképlet alapján:
| C % | H % | N % | |
| számított: | 53,57 | 8,09 | 12,50 |
| kapott: | 53,58 | 8,09 | 12,53 |
14. példa
N-{3-[(Fenil-metil-amino)-metil]-4-piridinil}-2,2-dimetil-propán-amid-dihidroklorid
N-(3-Formil-4-piridinil)-2,2-dimetil-propán-amidnak (10 g) benzil-aminnak (8,0 g) és p-toluolszulfonsav-monohidrátnak (0,1 g) 125 ml toluolban készített oldatát a viz eltávolítása közben, visszafolyatás közben forraljuk. 2 óra elteltével a reakcióelegyet lehűtjük és bepároljuk és a kapott terméket flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilicium-dioxid, 20 % etil-acetát diklór-metánban), igy 11,3 g szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 105 - 109 °C. Az IR spektrum (CHCI3), az NMR spektrum (CDCI3) és a tömegspektrum az intermedier imin szerkezetét igazolja. Az kapott iminnek (11 g) 100 ml izopropanolban és 25 ml metanolban készített oldatát 1 órán át 80 °C hőmérsékleten keverjük nátrium-bór-hidriddel ( 5 g) , majd lehűtjük, összekeverjük vízzel és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel és telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk (vízmentes MgSC>4), szűrjük és 12 g olajjá pároljuk be. Az olajat flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilicium-dioxid, 50 % etil-acetát diklór-metánban), igy 5,5 g olajat kapunk. Az olajat dihidrokloridsóvá alakítjuk metanol/éter elegyben, igy 5,5 g szilárd anyagot kapunk, olvadáspont, 168 - 170 °C. Analitikai mintát készítünk 3,2 g terméknek etanol/éter elegyből való átkristályositásával, igy 3,0 g kristályos anyagot kapunk, olvadáspont 168 - 170 °C. Elemanalizis a C13H23N3O.2HC1 összegképlet alapján:
| C % | H % | N % | |
| számított: | 58,38 | 6,80 | 11,35 |
| kapott: | 57,95 | 6,83 | 11,21 |
15. példa
N-{3-[l- (Fenil-metil-amino) -etilJ-A-piridinilJ-Z/Z-diinetil-propán-amid-dihidroklorid
N-(3-acetil-4-piridinil)-2,2-dimetil-propánamidnak (8 g) , benzil-aminnak (12 g) és p-toluolszulfonsav-monohidrátnak (0,2 g) 200 ml xilolban készített oldatát a viz eltávolítása közben, visszafolyatás közben forraljuk. 18 óra elteltével a reakcióelegyet lehűtjük és bepároljuk és a kapott terméket flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilicium-dioxid, 50 % etil-acetát diklór-metánban), igy 9,4 g szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 112 - 115 °C. Az IR spektrum (CHCI3), az NMR spektrum (CDCI3) és a tömegspektrum (MH+= 310) az intermedier imin szerkezetét igazolja. Az iminnek (9,4 g) 100 ml izopropanolban és 25 ml metanolban készített oldatát 2 órán át 80 °C hőmérsékleten keverjük nátrium-bór-hidriddel (2,3 g), majd lehűtjük, összekeverjük vizzel és etil33 acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk (vízmentes MgSO4), szűrjük és 9 g olajjá pároljuk be. Az olajat flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilicium-dioxid, 30 % etil-acetát diklór-metánban), igy 6,3 g olajat kapunk. 2,3 g olajat dihidroklorid sóvá alakítunk metanol/éter elegyben, igy 2,3 g szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 205 °C. Ezt a terméket metanol/éter elegyből átkristályositjuk, igy 2,2 g kristályos anyagot kapunk, olvadáspont 207 - 209 °C.
Elemanalizis a C19H27CI2N3O összegképlet alapján:
| C % | H % | N % | |
| számított: | 59,37 | 7,08 | 10,94 |
| kapott: | 59,20 | 6,92 | 10,89 |
16. példa
3-(Butil-amino)-metil-4-piridin-amin-dihidroklorid)
N-{3-[(Butil-amino)-metil]-4-piridinil}-2,2-dimetil-propán-amidnak (7 g) 150 ml metanolban és 15 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oltaban készített oldatát 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és bepároljuk. A kapott terméket flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilicium-dioxid, 25 % metanol diklór-metánban), igy 4,5 g olajat kapunk. A kapott olajat dihidrokloridsóvá alakítjuk metanol/éter elegyben, igy 3,7 g szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 258 - 260 °C. A kapott terméket etanolból átkristályosit juk, igy 3,0 g kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 258 - 260 °C.
Elemanalizis a C10H17N3.2HC1 összegképlet alapján:
| C % | H % | N % | |
| számított: | 47,62 | 7,59 | 16,67 |
| kapott: | 47,53 | 7,50 | 16,44 |
17. példa
3-[ (Fenil-metil-amino) -metil]-4-piridin-amin-dihidroklorid
N-{3-[(Fenil-metil-amino)-metil]-4-piridinil}-2,2-dimetil-propán-amidnak (8 g) 200 ml metanolban és 20 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oltaban készített oldatát 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és összekeverjük vízzel és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vizzel és telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk (vízmentes MgSO4), szűrjük és 7 g olajjá pároljuk be. Az olajat flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilícium—dioxid, 25 %
| metanol diklór-metánban), igy 3,2 g olajat kapunk. A kapott | ||
| olajat dihidrokloridsóvá alakítjuk metanolban, igy 2,5 | g | |
| kristályos anyagot kapunk, | bomlás 305 - 307 °C. | |
| Elemanalizis a C13H17CI2N3 | összegképlet alapján: | |
| C % H % | N % | |
| számított: | 54,62 5,99 | 14,68 |
| kapott: | 54,56 5,88 | 14,60 |
18. oldal
4-Amino-a-metil-N-(fenil-metil)-3-piridin-metán-amin
N-{3-[1-(Fenil-metil-amino)-etil]-4-piridinil}-2,2-dimetil-propán-amidnak (12,3 g) 200 ml n-propanolban és 25 ml %-os vizes nátrium-hidroxid-oltaban készített oldatát 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és összekeverjük vizzel és etil-acetát/éter eleggyel extraháljuk. A szerves extraktumot vizzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk (vízmentes MgSC>4) , szűrjük és bepároljuk be, igy 8,7 g terméket kapunk. Ezt az olajat 20 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk szilicium-dioxidon keresztül flash-kromatográfiás oszlopon, igy 8 g olajat kapunk.
Az igy kapott olajat 10 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk szilicium-dioxidon nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel, igy 7 g oalajt kapunk. Az olajat többszöri próbálkozás utáín sem lehet sóvá alakítani és igy az ismét visszaalakított szabad bázist 20 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk szilicium-dioxidon keresztül nagynyomású folyadékkromatográfiásán, aminek eredményeképpen 5,5 g olajat kapunk. 3,5 g olajat dimaleátsóvá alakítunk metanol/éter elegyben, igy 4,5 g terméket kapunk, bomlás: 78 - 80 °C-nál. A kapott sót a szabad bázissá visszalakitjuk, igy szilárd anyagot kapunk, amelyet 50 %-os éter/hexán elegyből át kristályosítunk, igy 1,9 g kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 107 - 109 °C.
Elemanalizis a C14H17N3 összegképlet alapján:
| C % | H % | N % | |
| számított: | 73,97 | 7,54 | 18,49 |
| kapott: | 74,17 | 7,57 | 18,40 |
19. példa (4-Amino-3-piridinil)-ciklohexil-metanon-oxim-hidroklorid (4-Amino-3-piridinil)-ciklohexi1-metanonnak (5 g) és hidroxi1-amin-hidrokloridnak (10 g) 70 ml piridinban készített oldatát 80 °C hőmérsékleten keverjük 3 órán át, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot összekeverjük vizzel, nátrium-karbonáttal meglugositjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot vizzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk.
A szárított (vízmentes MgSO4) szerves fázist 9 g szilárd anyaggá pároljuk be. A kapott szilárd anyagot acetonitrillel trituráljuk, igy 4,9 g szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 155 -
- 158 °C. 3 g terméket hidroklorid sóvá alakítunk metanol/éter elegyben, igy 2,8 g szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 226 -
- 228 °C.
Elemanalizis a Ci2Hi8clN3° összegképlet alapján:
| C % | H % | N % | |
| számított: | 56,35 | 7,09 | 16,43 |
| kapott: | 56,30 | 7,17 | 16,07 |
20. példa (4-Amino-3-piridinil)-fenil-metanon-oxim-hidroklorid (4-Amino-3-piridinil)-fenil-metanonnak (17 g) és hidroxil-amin-hidrokloridnak (24 g) 150 ml piridinben készített oldatát 90 - 95 °C hőmérsékleten keverjük 2 órán át, majd lehűtjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot összekeverjük vizzel, nátrium-karbonáttal meglugositjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szárított szerves fázist 20 g viaszos szilárd anyaggá pároljuk be. A kapott terméket acetonitrillel trituráljuk, igy 13,6 g szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 177 - 179 °C. A szürletet bepároljuk 4,3 g olajjá, majd 10 % metanol tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk szilicium-dioxidon keresztül flash-kromatográfiás oszlopon, igy további 1,8 g terméket ka• · ·
- 37 púnk, az összes kitermelés 15,4 g. 8 g terméket ismét eluálunk % metanolt tartalmazó diklór-metánnal szilidium-dioxidon keresztül flash-kromatográfiás oszlop alkalmazásával, igy 6,9 g szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 178 - 180 °C.
4,9 g terméket hidroklorid sóvá alakítunk metanol/éter elegyben, igy 3,3 g kristályos anyagot kapunk, bomlás 238 - 240 °C-nál.
Elemanalizis a Ci2Hi2clN3° összegképlet alapján:
| C % | H % | N % | |
| számított: | 57,72 | 4,84 | 16,83 |
| kapott: | 57,72 | 4,69 | 16,76 |
21. példa (4-Amino-3-piridinil)-(2-fluor-fenil)-metanon-oxim (4-Amino-3-piridinil)-(2-fluor-fenil)-metanonnak (19 g) és hidroxi1-amin-hidrokloridnak (31 g) 125 ml piridinben készített oldatát 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot összekeverjük vízzel, nátrium-hidrogén-karbonáttal meglugositjuk és etil-acetát/éter eleggyel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel és telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk (vízmentes MgSO4), szűrjük és 25 g olajjá pároljuk be. Az olajat 10 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk szilicium-dioxidon keresztül flash-kromatográfiásan, igy 14,6 g szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 170 - 180 °C. 3 g terméket kétszer átkristályositunk acetonitrilből, igy 1,7 g szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 212 - 214 °C.
Elemanalizis a C12H10FN3O összegképlet alapján:
| C % | H % | N % | |
| számított: | 62,33 | 4,36 | 18,18 |
| kapott: | 62,11 | 4,41 | 17,99 |
22. példa (4-Amino-3-piridinil)-ciklohexil-metán-amin-dihidroklorid (4-Amino-3-piridinil)-ciklohexil-metanon-oximnak (6 g)
145 ml 95 %-os etanolban készített oldatát gyorsan Raney ötvözettel (10,7 g, 50:50 arányú Al/Ni ötvözet), majd nátrium-hidroxid-oldattal (11,4 g) és 145 ml vizzel kezeljük. Az exoterm reakciót visszafolyató hütő alkalmazásával szabályozzuk. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és 4 órán át keverjük. A Raney-nikkel katalizátort (piroforos) szűréssel eltávolítjuk és a szürletet 50 %-os vizes etanollal mossuk. A szürletet az etanol eltávolítására bepároljuk és a visszamaradó vizes anyagot diklór-metánnal extraháljuk. A szárított (vízmentes MgSÜ4) szerves fázist 5 g olajjá pároljuk be. Ezt az olajat egyesítjük 0,6 g redukciós lépésből származó termékkel és eluáljuk 20 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal szilicium-dioxidon keresztül flash-kromatográfiás oszlopon. így 5,0 g olajat kapunk. A kapott olajat dihidrokloridsóvá alakítjuk metanolban, majd az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot 50 % metanolt tartalmazó acetonitrilből átkristályositjuk, igy 4,2 g kristályos anyagot kapunk, bomlás: 314 - 316 °C.
Elemanalizis a C12H21CI2N3 összegképlet alapján:
| C % | H % | N % | |
| számított: | 51,80 | 7,61 | 15,55 |
| kapott: | 51,78 | 7,45 | 15,03 |
23. példa (4-Amino-3-piridinil)-benzol-metán-amin-dihidroklorid (4-Amino-3-piridinil)-fenil-metanon-oximnak (6 g)
147 ml 95 %-os etanolban készített oldatát gyorsan Raney-ötvözettel (11 g, 50:50 arányú Al/Ni ötvözet) majd nátrium-hidroxid-oldattal (11,7 g) és 147 ml vízzel kezeljük. Az exoterm reakciót visszafolyató hütő alkalmazásával szabályozzuk. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és 4 órán át keverjük. A Raney-nikkel katalizátort (piroforos) szűréssel eltávolítjuk és a szürletet 50 %-os vizes etanollal mossuk. A szürletet az etanol eltávolítására bepároljuk és a visszamaradó vizes anyagot diklór-metánnal extraháljuk. A szárított (vízmentes MgSC>4) szerves fázist 5 g szilárd anyaggá pároljuk be. A kapott szilárd anyagot 20 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk szilicium-dioxidon keresztül flash-kromatográfiás oszlopon. így 4,2 g szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 108 - 110 °C. A kapott szilárd anyagot dihidrokloridsóvá alakítjuk metanolban, majd az oldószert lepároljuk. A kapott szilárd anyagot 50 % metanolt tartalmazó acetonitrilből átkristályositjuk, igy 3,7 g kristályos anyagot kapunk, bomlás: 280 - 282 °C.
« · ·
Elemanalizis a C12H15C12N3 összegképlet alapján:
| C % | H % | N % | |
| számított: | 52,95 | 5,56 | 15,44 |
| kapott: | 52,94 | 5,47 | 15,35. |
* · »··« · · ·· ·♦ · · · * · » · · · · · · • · » · · »
Claims (14)
1/ Eljárás az (I) általános képletü vegyületek - a képletben
X jelentése OH, 0, NOH, NH2 képletü csoport, rövidszénláncú alkilamino-, cikloalkil-amino-, aril-(rövidszénláncú alkil)-amino- vagy aril-amino-csoport,
R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-karbonil-, aril-karbonil-, aril-(rövidszénláncú alkil)-karbonil-, rövidszénláncú alkil- vagy aril-(rövidszénláncú alkil)csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, cikloalkil-, aril-(rövidszénláncú alkil)- vagy arilcsoport és
R3 jelentése - amennyiben jelen van - hidrogénatom, rövidszénláncu alkil-, cikloalkil-, aril-(rövidszénláncú alkil)- vagy arilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy ha
X jelentése OH vagy NH2 képletü csoport, akkor R^, R2, és
R3 közül nem jelenthet mindegyik hidrogénatomot; és ha
X jelentése 0, akkor R2 jelentése hidrogénatomtól, és Ri jelentése 2,2-dimetil-propionil-csoporttól eltérő valamint gyógyászatilag elfogadható savaqddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a/ a (Ha) általános képletü vegyületet - a képletben
R* jelentése rövidszénláncú alkil, aril vagy aril(rövidszénláncu alkil)-csoport R2MgBr általános képletü Grignard-reagenssel - a képletben
R2 jelentése a megadott, azzal a kikötéssel, hogy jelentése orto-fluor-fenil-csoporttól eltérő reagáltatunk és igy az (la) általános képletü vegyületeket állítjuk elő, vagy b/ a (Ilb) általános képletü vegyületet - a képletben
R' jelentése a megadott - alkálifémmel reagáltatjuk és a kapott dianiont R2CHO általános képletü aldehiddel - a képletben R2 jelentése a megadott és jelentése orto-fluor-fenil -csoport is lehet - reagáltatjuk és igy az (la) általános képletü vegyületeket állítjuk elő, vagy c/ az a/ vagy b/ lépés szerint kapott (la) általános képletü vegyületet adott esetben hidrolizáljuk és igy az (Ib) általános képletü vegyületeket - a képletben R2 jelentése a megadott - állítjuk elő, vagy d/ az a/ vagy b/ lépés szerint kapott (la) általános képletü vegyületet oxidáljuk és igy az (Ic) általános képletü vegyületet - a képletben R' és R2 jelentése a megadott állítjuk elő, vagy e/ a d/ lépés szerint kapott (Ic) általános képletü vegyületet hidrolizáljuk és igy az (Id) általános képletü vegyületet - a képletben R2 jelentése a megadott - állítjuk elő, vagy f/ az e/ lépés szerint előállított (Id) általános képletü vegyületet adott esetben Ri'COCl általános képletü savkloriddal - a képletben Rj' jelentése rövidszénláncú alkil-, aril-(rövidszénláncú alkil)- vagy arilcsoport - reagáltatjuk és igy az (le) általános képletü vegyületeket - a képletben Rj· és R2 jelentése a megadott - állítjuk elő, vagy g/ a d/ lépés szerint előállított (Ic) általános képletü vegyületet H2N-R4 általános képletü primer aminnal - a képletben R4 jelentése rövidszénláncú alkil-, cikloalkil-, aril-(rövidszénláncú alkil)- vagy arilcsoport - reagáltatjuk és a kapott (If) általános képletü imint - a képletben R·, R2 és R4 jelentése a megadott - hidrogénezzük és igy az (lg) általános képletü vegyületeket - a képletben R4, R2 és R' jelentése a megadott - állítjuk elő, vagy h/ a g/ lépés szerint előállított (If) általános képletü imineket R3MgBr vagy R3MgCl (R3 / H) általános képletü Grignard-reagenssel reagáltatjuk és igy az (lh) általános képletü vegyületeket - a képletben R', R2, R4 és R3 jelentése a megadott, azzal a kikötéssel, hogy R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő - állítjuk elő, vagy i/ a h/ vagy a g/ lépés második reakciója szerint előállított (lh) vagy (lg) általános képletü vegyületet adott esetben hidrolizáljuk és igy az (Ij) általános képletü vegyületeket - a képletben R2, R3 és R4 jelentése a megadott - állítjuk elő, vagy j/ Az f/ lépés szerint előállított (le) általános képletü vegyületet H2N-R4 általános képletü primer aminnal - a képletben R4 jelentése a megadott - reagáltatjuk és a kapott (Ik) általános képletü imint - a képletben Rj.’, R2 és R4 jelentése a megadott - hidrogénezzük és igy az (11) általános képletü vegyületeket - a képletben R4, R2 és R^ jelentése a megdott állítjuk elő, vagy k/ a j/ lépés szerint előállított (II) általános képletü vegyületet adott esetben redukáljuk és igy az (lm) általános képletü vegyületeket - a képletben Ri', R4 és R2 jelentése a megadott - állítjuk elő, vagy
1/ az e/ lépés szerint előállított (Id) általános képletü vegyületeket hidroxi1-aminnal reagáltatjuk és igy az (In) általános képletü oximokat - a képletben R2 jelentése a megadott - állítjuk elő, vagy m/ az 1/ lépés szerint előállított (In) általános képletü vegyületet adott esetben hidrogénezzük és igy az (Ip) általános képletü vegyületeket - a képletben R2 jelentése a megadott állítjuk elő.
2/ Az 1. igénypont szerinti eljárás Rp helyén hidrogénatomot, rövidszénláncú alkil-karbonil-csoportot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
3/ Az 1. igénypont szerinti eljárás a-metil-4-(2,2dimetil-propion-amido)-3-piridinil-metanol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
4/ Az 1. igénypont szerinti eljárás a-fenil-4-(2,2dimetil-propion-amido)-3-piridinil-metanol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
5/ Az 1. igénypont szerinti eljárás a-ciklohexil-4-amino-3-piridinil-metanol előállítására, azzal jellemezve, hogy ·«
- 45 megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
6/ Az 1. igénypont szerinti eljárás a-fenil-4-amino-3-piridinil-metanol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
7/ Az 1. igénypont szerinti eljárás a-(2-fluor-fenil)-4-amino-3-piridinil-metanol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk .
8/ Az 1. igénypont szerinti eljárás (4-amino-3-piridinil)-ciklkohexil-metanon előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
9/ Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(butil-amino)-metil-4-piridin-amin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
10/ Az 1. igénypont szerinti eljárás (4-amino-3piridinil)-ciklohexil-metanon előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
11/ Az 1. igénypont szerinti eljárás (4-amino-3piridinil)-ciklohexil-metán-amin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
12/ Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása a kolinergiás szint csökkentésében megnyilvánuló emlékezeti rendellenességek kezelésére, például az Alzheimer-kór kezeié• · sére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
13/ Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása fájdalomcsillapító hatású gyógyászati készítmények előállítására .
14/ Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása topikus gyulladásgátló hatású készítmények előállítására különböző bőrmegbetegedések kezelésére.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45761089A | 1989-12-27 | 1989-12-27 | |
| US59449790A | 1990-10-09 | 1990-10-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU908403D0 HU908403D0 (en) | 1991-07-29 |
| HUT56347A true HUT56347A (en) | 1991-08-28 |
Family
ID=27038667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU908403A HUT56347A (en) | 1989-12-27 | 1990-12-21 | Process for producing aminopyridinylmethanol and aminomethyl pyridineamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0435222A3 (hu) |
| JP (1) | JPH085861B2 (hu) |
| KR (1) | KR100190783B1 (hu) |
| AU (1) | AU631953B2 (hu) |
| CA (1) | CA2032973A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ282665B6 (hu) |
| HU (1) | HUT56347A (hu) |
| IE (1) | IE904679A1 (hu) |
| IL (1) | IL96782A (hu) |
| NO (1) | NO905543L (hu) |
| PL (1) | PL288420A1 (hu) |
| PT (1) | PT96363A (hu) |
| YU (1) | YU244990A (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4902312A (en) * | 1989-01-30 | 1990-02-20 | Allied-Signal Inc. | Carbon molecular sieves for purification of chlorofluorocarbons |
| CA2119571A1 (en) * | 1991-09-24 | 1993-04-01 | Reinhard Sarges | Retinoids and their use in treating skin diseases and leukemia |
| US6008361A (en) * | 1996-04-09 | 1999-12-28 | Pfizer Inc. | Substituted pyridines |
| US6031105A (en) * | 1996-04-09 | 2000-02-29 | Pfizer Inc | Substituted pyridines |
| EP0842924B1 (en) * | 1996-11-14 | 2003-08-20 | Pfizer Inc. | Pyridine intermediates, useful in the synthesis of beta-adrenergic receptor agonists |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6604123A (hu) * | 1965-05-28 | 1966-11-29 | ||
| DE2617101A1 (de) * | 1976-04-17 | 1977-11-17 | Thomae Gmbh Dr K | Neue naphthyridine |
| DE3641698A1 (de) * | 1986-04-29 | 1987-11-05 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von heteroaromatischen aminoaldehyden |
| US5051430A (en) * | 1990-09-10 | 1991-09-24 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 3-(1H-indazol-3-yl)-4-pyridinamines |
-
1990
- 1990-12-21 NO NO90905543A patent/NO905543L/no unknown
- 1990-12-21 IE IE467990A patent/IE904679A1/en unknown
- 1990-12-21 PL PL28842090A patent/PL288420A1/xx unknown
- 1990-12-21 CZ CS906585A patent/CZ282665B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 EP EP19900125274 patent/EP0435222A3/en not_active Withdrawn
- 1990-12-21 HU HU908403A patent/HUT56347A/hu unknown
- 1990-12-21 CA CA002032973A patent/CA2032973A1/en not_active Abandoned
- 1990-12-24 YU YU244990A patent/YU244990A/sh unknown
- 1990-12-24 AU AU68409/90A patent/AU631953B2/en not_active Ceased
- 1990-12-25 IL IL9678290A patent/IL96782A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-26 PT PT96363A patent/PT96363A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-12-26 KR KR1019900021719A patent/KR100190783B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-26 JP JP2418212A patent/JPH085861B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ282665B6 (cs) | 1997-08-13 |
| EP0435222A3 (en) | 1991-12-11 |
| NO905543L (no) | 1991-06-28 |
| KR910011792A (ko) | 1991-08-07 |
| CZ658590A3 (en) | 1997-05-14 |
| CA2032973A1 (en) | 1991-06-28 |
| NO905543D0 (no) | 1990-12-21 |
| PL288420A1 (en) | 1992-06-15 |
| IL96782A0 (en) | 1991-09-16 |
| IE904679A1 (en) | 1991-07-17 |
| JPH085861B2 (ja) | 1996-01-24 |
| JPH05345762A (ja) | 1993-12-27 |
| PT96363A (pt) | 1991-09-30 |
| KR100190783B1 (ko) | 1999-06-01 |
| IL96782A (en) | 1994-10-21 |
| AU6840990A (en) | 1991-07-04 |
| AU631953B2 (en) | 1992-12-10 |
| EP0435222A2 (en) | 1991-07-03 |
| HU908403D0 (en) | 1991-07-29 |
| YU244990A (sh) | 1993-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6255306B1 (en) | 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists | |
| EP0576357B1 (fr) | Dérivés du pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| HUT74183A (en) | N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and anti-inflammatory agents and pharmaceutical compositions containing them | |
| HUT70741A (en) | Acyclic ethylenediamine derivatives as substance p receptor antagonists | |
| HU187768B (en) | Process for producing new piperidine derivatives | |
| EP0042781B1 (fr) | Nouveaux dérivés de (quinolyl-4)-1 (pipéridyl ou pyrrolidinyl-2 ou -3)-2 ou -3 éthanone ou propanone, procédés pour leur préparation, et leur utilisation comme médicaments | |
| US6465486B1 (en) | Pyridyl/quinolinyl imidazoles | |
| EP2697203B1 (en) | Mineralocorticoid receptor antagonists | |
| DE69116788T2 (de) | 4-substituierte Dihydropyrido [4,3-d] pyrimidine als Analgetika und entzündungshemmende Mittel zur topischen Anwendung bei der Behandlung von Hauterkrankungen | |
| JPH04261157A (ja) | 置換−４−アミノ−３−ピリジノール、その製造法および医薬としてのその使用 | |
| HUT56347A (en) | Process for producing aminopyridinylmethanol and aminomethyl pyridineamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| PL215870B1 (pl) | Indazoloamidy, sposoby ich otrzymywania, kompozycje farmaceutyczne zawierajace te indazoloamidy oraz produkty posrednie powstajace przy wytwarzaniu tych indazoloamidów | |
| US5414004A (en) | Neurotransmitter releasers useful for cognition enhancement | |
| EP1050531A1 (fr) | Composés pyridiniques ou pipéridiniques substitués pour le traitement des maladies neurodégénératives | |
| US5095019A (en) | 4-substituted dihydropyrido(4,3-D)pyrimidines as analgesics and topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders | |
| JPS6356223B2 (hu) | ||
| CA1255306A (en) | Octahydro-indolizine compounds useful as analgesics | |
| KR101093048B1 (ko) | 진통 작용을 가진 인다졸 | |
| HU199827B (en) | Process for production of derivatives of n-/1-pirrolil/-piridin-amin and medical composition containing them | |
| FI97541C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-difenyylialkyylialkoksisubstituoitujen 3-piperidiinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| RU2189975C2 (ru) | 1-фенилалкил-1,2,3,6-тетрагидропиридины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| FR2807754A1 (fr) | Nouveaux derives de cyclobuta-indole carboxamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH11180958A (ja) | 新規アミン誘導体 | |
| HU199826B (en) | Process for production of derivatives of 3,3-disubstituated indoline |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |