JPH032182A - テトラヒドロイソキノ〔２，１―ｃ〕〔１，３〕ベンゾジアゼピン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式Ｉ （式中、ＸおよびＹは独立的に水素、ハロゲン、０１〜
Ｃ６アルキル、０１〜Ｃ６アルコキシマタはＣＦ３であ
り、Ｒ１は水素または（ＣＨｊ）３ｃｍＣ−であり、セ
してＲ２は水素またはＲ４Ｃ０（式中Ｒ４は水素または
０１〜Ｃ６アルキルである）である）で示される化合物
。

９）　　２．２−ジメチル−Ｎ−（２−（１，２，３，
４−テトラヒドロ−１−イソキノリニル）−メチル（式
中１．ｘおよびＹは独立的に水素、）％ロゲン、低級ア
ルキル、低級アルコキシまたは一〇Ｆ３であり、そして
Ｒは水素または低級アルキルである）で示されるテトラ
ヒドロイソキノ（２，１−ｃ）（１，３）ベンゾジアゼ
ピン類、およびそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩に
関する。

本発明はまた化合物Ｉの合成中間体として有用な式 （式中ＸおよびＹは前述の定義どおりであり。

Ｒ１は水素およびＲ５Ｃ０（式中Ｒ３は水素またはｔ−
ブチルである）であり、そしてＲ２は水素およびＲ４Ｃ
０（式中Ｒ４は水素および低級アルキルである）である
） で示される新規化合物に関する。

明細書全体にわたり、記載の化学式または名称は、その
ような異性体が存在する場合にはすべての立体、光学お
よび幾何異性体、およびそれらの薬学的に許容し得る酸
付加塩、およびそれらの溶媒和物、例えば水和物を包含
するものとする。

前記定義において、「低級」という用語はその形容に係
る基が１〜６個の炭素原子を含んでいることを意味する
。「アルキル」という用語は不飽和を含まない直鎖状ま
たは分枝鎖状炭化水素のことであり、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、Ｄ−ブチル、１ｓｏ−
ブチル、ｔθｒｔ−ブチル、および直鎖状または分枝細
状ペンチルおよびヘキシルなどである。「ハロゲン」と
いう用語は弗素、塩素、臭素および沃素より成るハロゲ
ン族のうちの一つのことである。「アルコキシ」という
用語はエーテル酸素を介して連結されたアルキル基より
成る一価置換分のことであり、例えばメトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、１ｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、５ｔｐｃ−ブトキシおよび直鎖状および分枝鎖状ペ
ントキシおよびヘキソキシなどである。

本発明の化合物は次のよ５Ｋして製造される。

置換分であるＸ、Ｙ、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４
は特に断らない限り前記定義どおりである。

式■のＮ−アシル化−〇−トルイジンが選択される。こ
れらの化合物は商業的に入手でき、あるいは当紋技術分
野において周知でありまた既知の反応体を用いた標本的
条件で容易に合成することができる。この点については
Ｘがハロゲンである化合物ｍの合成を開示するＷ、　Ｆ
ｕｈｒ８ｒおよびＨ，Ｗ、　Ｇｓｃｈｗｅｎｄ、　Ｊ、
　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ−４４、１１５５〜１１３６（１
９７９）が参考となる。

化合物ｍを式 で示されるジリチオ中間体に転化する。

ｎ−アルキルリチウム化合物を用いた芳香族化合物のリ
チウム化（１ｉｔｈｉａｔｉｏｎ　）はＪ　、　Ｍ　、
ＭｕｃｈｏＷＢｋｉおよびＭ、　Ｖｅｎｕｔｉ、　Ｊ、
　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　４５　、４７９ｔ３−４８０
１（１９８０）およびＷ、ＦｕｈｒｐｒおよびＨ，Ｗ、
　Ｇｓｃｈｖｒｅｎｄ、　Ｊ。

Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　４４．１１３３〜１１３６（１９
７９）に例がある。

本発明による好ましい方法は、Ｎ−アルキルリチウム、
例えばＮ−ブチルリチウムのその溶媒、例えばヘキサン
中の溶液を、Ｎ−アシル化〇−トルイジン（Ｉ［ｉ）の
エーテル性溶媒例えばジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタンおよび炭化水素溶媒、例えば
ヘキサン、中の溶液に徐々に添加することより成る。そ
のエーテル性溶媒および炭化水素溶媒は、有害な副反応
を避けるためにｎ−ブチルリチウムに対し実質的に不活
性なものとすべきである。添加中の温度は約−７０℃〜
約３０’Ｃ１好ましくは約−１０℃〜約３０℃の範囲で
あってよい。得られた混合物を約η〜約５時間好ましく
は約１〜約２時間熟成させる。反応は大気圧で都合よく
行われる。ｎ−ブチルリチウムの使用量は反応に必要と
される２モル当量の約１０係過剰までである。反応混合
物から水分を除くことが重要である。それ故、反応は実
質的に乾燥した気体、例えば無水窒素などの中で都合よ
く行われる。

化合物■を式 で示される化合物■と反応させると式 化合物Ｖは、Ｐ、Ａ、　ＷｅｈｒｌｌおよびＢ、　５ｃ
ｈａｉｒ。

５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　４　、２８８（１９７４）の方
法忙より製造される。

典型的には、化合物■および■の反応をエーテル性溶媒
（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）
中、−２０℃〜１０℃の温度で１〜５時間行うと、化合
物■が形成される。

化合物■を標準的加水分解条件、例えば、水性溶媒（例
えば水）中で鉱酸、例えば塩酸、硫酸など、を用いて約
７０℃から還流温度で５〜４８時間の間加水分解し、次
いで塩基例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
を用いた標準的塩基化を施すと化合物■（Ｒ１およびＲ
２が水素である化合物■）が形成される。

で示される化合物■が得られる。

芳香族アミン■を酸無水物（Ｒ２Ｏ）２０、例えば酸無
水物と標本的アシル化条件下１例えば有機塩基、例えば
ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの存在下に
一２０〜１０℃の温度で１〜２４時間反応させると化合
物■が形成される。

この芳香族アセトアミドを脱水環化剤と反応させて環化
すると式ｌの化合物が得られる。典型的には、化合物■
を脱水環化剤、例えば四塩化チタン、五塩化燐、オキシ
塩化燐などと、適当な溶媒、例えばキシレン、ジクロロ
メタン、１．２−ジクロロエタンなどの中で、０℃から
還流温度で１〜４８時間反応させると本発明の化合物■
が形成される。

本発明の式Ｉの化合物はプリン作動性機能低下により特
徴付けられる６稀の記憶機能障害、例えばアルツハイマ
ー病の治療に有用である。

この有用性は暗所回避検定（Ｄａｒｋ　Ａｖｏｉｄａｎ
ｃｅＡｓｓａｙ　）におけるこれらの化合物によるコリ
ン作動欠乏性記憶の回復能により実証される。同検定に
おいてこれらは一般的に従来知られている化合物よりも
広い用量範囲にわたり活性があるがこのことは治療上極
めて有利である。

暗所回避検定 この検定においてマウスが不快刺激を２４時間記憶する
能力を試験する。マウスは暗隔室を含む部屋に入れる。

強力な白熱光をあててそれを暗隔室にかりたて、そこで
床上の金属プレートを通して電気ショックを印加する。

そのマウスを試験装置から取り出し、そして２４時間後
に再び電気ショックの記憶能を試験する。

記憶障害を起こすことが知られている抗コリン作働剤で
あるスコポラミンを投与してからマウスを試験室への最
初の＠露にかけると、そのマウスは２４時間２後にその
試験室に入れて間もなく暗隔室に再入室してしまう。こ
のスコポラミンの作用は、活性供試化合物によりブロッ
クされ、より長い時間間隔をおいてから暗隔室に再入室
する。

活性化合物の結果はスコポラミンの作用がブロックされ
る（試験室に入れてから暗隔室に再入室するまでの時間
間隔が長くなる）動物群の憾として表わされる。

タクリｙ　（Ｔａｃｒｉｎｅ）　（標準）　　０．６３
ピロカルピン（標準）　　　　　１．２５有効量の本発
明化合物は、任意の各種の方法により１例えば、カプセ
ルまたは錠剤などとして経口的に、滅菌浴液またはＷ＃
、濁液の形で非経腸的に、そして場合によっては滅菌溶
液の形で静脈内的Ｋ、患者に投与することができる。遊
離塩基最終製品はそれ自体有効であるが、安定化、結晶
化の便宜、溶解度増加などのために、薬学的に許容し得
る酸付加塩として納成しそして投与することができる。

本発明の薬学的に許容し得る酸付加塩の調製に有用な酸
には、無機酸、例えば壌酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、
燐酸および珈塩素酸など、および有機酸、例えば酒石酸
、クエン酸、酢酸、コハク酸、リンゴ酸、フマール酸お
よびシュウ酸などが包含される。

本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤または可食
性担体と共に経口投与できる。それらをゼラチンカプセ
ルに被包し、または錠剤に圧縮することができる。経口
投与療法のためにそれら化合物な賦形剤中に取り込み、
そして錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液
、シロップ、ウェーハ、チューインガムなどの形で使用
することができる。これらの製剤は少くとも０．５憾の
活性化合物を含むべきであるが、個々の剤形に応じて様
々に変えることができ、また好都合にはユニットの重量
の４係〜約７５憾であってよい。かかる組成中に存在す
る化合物量は、適当な用量が得られるような量である。

本発明による好ましい組成物および製剤は、経ロ投与ユ
ニット剤形が１．０〜３００１１９の活性化合物を含む
ように調製される。

錠剤、火剤、カプセル、トローチなどは、次の成分を含
んでいてもよい：バインダー、例えば微結晶性セルロー
ス、トラガカントゴムまたはゼラチン；賦形剤例えばス
ターチまたはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、
Ｐｒｉｍｏｇｅｌ”コーンスターチなど：潤滑剤例えば
ステアリン酸マグネシウムまたは５ｔｅｒｏｔｅｘ［Ｆ
］など；滑剤例えばコロイド性二酸化ケイ素など；およ
び甘味剤例えばスクロースまたはサッカリンなどまたは
フレーバ付与剤例えばペパーミント、サリチル酸メチル
、またはオレンジフレーバ付与剤などを添加してもよい
。ユニット剤型がカプセルである場合、それは前記タイ
プの材料の＃ミかに、液状担体例えば脂肪油などを含有
してもよい。

その他のユニット剤形はユニット剤形の物理的形態を修
飾する他の様々な物質を例えばコーティングなどとして
含んでいてもよい。従って、錠剤または火剤をシュガー
　シェラツク、またはその他の腸溶コーティング剤で被
ケすることもできる。シロップは活性化合物の＃ミかに
、甘味剤としてスクロース、およびある種の保存剤。

色素および着色剤およびフレーバを含有してもよい。こ
れらの各種組成物の調製に用いられる材料は薬学的に純
粋でありまた使用量において無毒であるべきである。

非経腸投与のために、本発明の活性化合物を溶液または
懸濁液に取り込んでもよい。これらの製造は少くとも０
．１憾の前記化合物を含むべきであるが、その重量の０
．５〜約６０憾にわたり変化してもよい。かかる組成物
中の活性化合物量は適当な用量が得られるような量であ
る。

本発明による好ましい組成物および製剤は非静腸投与ユ
ニット剤形が０．５〜１００１１９の活性化合物を含む
ように調製される。

前記溶液または懸濁液は、次の成分を含んでいてもよい
：滅菌希釈剤例えば注射用水、食塩水、固定油、ポリエ
チレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール
またはその他の合成溶媒；抗細菌剤例えばベンジルアル
コールまたはメ、チルパラベンなど；抗酸化剤、例えば
アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなど；キレー
ト化剤例えばエチレンジアミン四酢酸など；緩衝剤例え
ばアセテート、シトレートまたはホスフェート、および
張膜調節剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロー
スなど。非経腸投与用製剤はアンプル、使い捨てシリン
ジまたは多重用量バイアル（ガラスまたはプラスチック
製）Ｋ封入することもできる。

本発明化合物の例には次のものが含まれる。

５．６，１４，１４ａ−テトラヒドロイソキノ（２，１
−ｃ）い、３〕ベンゾジアゼピン ８−メチル−５，６，１４，１４ａ−テトラヒドロイソ
キノ（２，１−ｃ）　（１，３）ペンジノアゼピン８−
エチル−５，６，１４，１４ａ−テトラヒドロイソキノ
（２，１−ｃ）　［１，３）ベンゾジアゼピン８−イソ
プロピル−５，６，１４，１４ａ−テトラヒドロイソキ
ノ［２，１−ｃ）　（１，３）ベンゾジアゼピン８−（
ｎ−ブチル）　−５，６，１４，１４ａ−テトラヒドロ
イソキノ（２，１−Ｃ）　Ｃ１，３）ベンゾジアゼピン
８−（ｎ−ペンチル）　−５，６，１４，１４ａ−テト
ラヒドロイソキノ［２，１−ｃ）　（１，３）ベンゾジ
アゼピン８−（ｎ−ヘキシル）　−５，６，１４，１４
ａ−テトラヒドロインキノ（２，１−ｃＪ　（Ｌ３〕ベ
ンゾジアゼピン１２−クロロ−５，６，１４，１４ａ−
テトラヒドロイソキノ［２，１−ｃ）　（１，３）ベン
ゾジアゼピン１１−クロロ−８−メチル−５，６，１４
，１４ａ−テトラヒドロイソキノ（２，１−ｃ）　Ｃ１
，５’Ｊベンゾジアゼピン １２−ブロモ−８−エチル−５，６，１４，１４ａ−テ
トラヒドロインキノ［２，１−ｃ、ｌ　（１，３）ベン
ゾジアゼピン １２−ブロモ−８−（ｎ−ブチル）　−５，６，１４゜
１４ａ−テトラヒドロイソキノ（２，１−ｃ）　（１，
３）ベンゾジアゼピン １２−トリフルオロメチル−５，６，１４，１４ａ−テ
トラヒドロイソキノ［２，１−Ｃ）　［１，３）ベンゾ
ジアゼピン １０−クロロ−８−メチル−５，６，１４，１４ａ−テ
トラヒドロイソキノ（２，１−ｃ）　（１，３）ベンゾ
ジアゼピン １０−メチル−５，６，１４，１４ａ−テトラヒドロイ
ソキノ（２，１−ｃ）　［１，３）ベンゾジアゼピン１
２−メトキシ−８−（Ｄ−プロピル）　−５，６゜１４
．１４ａ−テトラヒドロインキノ（２，１−ｃ）　（１
ｊ）ベンゾジアゼピン ５−クロロ−８−メチル−５，６，１４，１４ａ−テト
ラヒドロイソキノ（２，１−ｃ）　（１，３］ベンゾジ
アゼピン ２−メトキシ−８−エチル−５，６，１４，１４ａ−テ
トラヒドロインキノ（２，１−ｃ）　（１，３）ベンゾ
ジアゼピン ８−メチル−５，６，１４，１４ａ−テトラヒドロ−１
２−トリフルオロメチルイソキノ（２，１−ｃ）　（１
，３）ベンゾジアゼピン １２−フルオロ−５，Ｓ、１４，１４ａ−テトラヒドロ
イソキノ（２，１−Ｃ）　（１，！＋３ベンゾジアゼピ
ン１１−フルオロ−８−（ｎ−ペンチル）　−５，６゜
１４．１４ａ−テトラヒドロイソキノ（２，１−ｃ）　
［１，３）ベンゾジアゼピン ３−クロロ−１２−フルオロ−８−（３−メチルペンチ
ル）　−５，６，１４，１４ａ−テトラヒドロイソキノ
（２，１−ｃ）　（１，３）ベンゾジアゼピン２−フル
オロ−８−エチル−５，６，１４，１４ａ−テトラヒド
ロインキノ（２，１−ｃ）　（１，３）ベンゾジアゼピ
ン ４−クロロ−８−メチル−５，６，１４，１４ａ−テト
ラヒドロイソキノ（２＋１−ｃ）　（１，３）ベンゾジ
アゼピン １３−フルオロ−８−メチル−５，６，１４，１４ａ−
テトラヒドロインキノ（２，１−ｃ）　［１，３）ベン
ゾジアゼピン ３−フルオロ−８−（ｌ−ブチル）　−５，６，１４゜
１４ａ−テトラヒドロイソキノ（２、１−ｃ）（１、３
］ベンゾジアゼピン 以下の実施例は例示目的であり、本明細書に開示された
発明を限定するものと解してはならない。温度は特に特
定されていなければ摂氏度である。

実施例　１ ２．２−ジメチル−Ｎ−（２−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１−イソキノリニル）メチルフェニル〕プロ
ノぐンアミド Ｎ−（（２−メチル）−フェニル）　−２，２−ジメチ
ループロノにンアミド（５，１４Ｆ）およびテトラヒド
ロフラン（２５１ｄ）の攪拌冷却（−８℃）溶液を３０
分間にわたりＤ−ブチルリチウムのヘキサン（２４ｍｌ
り中の１．６Ｍ溶液で滴下して処理した。次に得られた
溶液を１時間冷却下に攪拌するとその間に沈殿が形成さ
れた。その懸濁液を１５分間にわたり温度を０℃以下に
保ちなから３，４−ジヒドロイソキノリン（１，８１？
）およびテトラヒドロフラン（１５１１１４）の溶液で
滴加処理した。得られた溶液を１時間冷却下に攪拌し次
いで水（３５ｄ）を速やかに添加することにより反応を
クエンチした。この処理により二つの混和し得ない液相
の混合物が得られそしてその上相に固体が分散された。

テトラヒドロフランを回転蒸発器で除き、そして残留懸
濁液をジクロロメタン１００−ずつで２回抽出し乾燥し
た（Ｎａ２ＢＯａ）。乾燥有機相を炉遇しそして蒸発乾
固して４．８８　ｔの固体を得た。薄層分析（シリカゲ
ル、酢酸エチル中５係メタノール）は混合物を示し、そ
してその粗生成物を分取式高速液体クロマトグラフィ（
ＨＰＬＣ）精製（Ｗａｔｅｒｓ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ
Ｐｒｅｐ　ＬＣ／Ｓｙｓｔｅｍ　５００Ａ、シリカゲル
、検体はＣＨ２Ｃｌ２中で適用、そして酢酸エチル中５
憾メタノールで溶出）にかけた。適切な両分を合わせそ
して濃縮して２．８２ｔの固体を得た。トルエン（２５
ｍｌ　）から再結晶して２．２７Ｐ（４３壬）の２，２
−ジメチル−Ｎ−（２−（１，２，！１．４−テトラヒ
ドロー１−インキノリニル）メチルフェニル〕プロパン
アミドを得た。ｍ、ｐ、　１６７．５〜１７５８．５℃
分析（Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２０について） 計算値ニア８．２２嗟Ｃ８，１３俤Ｈ８，６９係Ｎ実測
値ニア８．２６俤Ｃ７，９１チＨ８，６２％Ｎ実施例　
２ ２−　（（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキ
ノリニル）メチル〕ベンゼンアミン ２．２−ジメチル−Ｎ−（２−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１−インキノリニル）メチルフェニル〕プロ
ノぐンアミド（１２，５ｆ）および６Ｎ堪酸溶液（２４
０ｍ）の攪拌溶液を１０Ｖ２　時間還流し次いで室温に
一夜（約１６時間）放置した。室温に冷却すると無色固
体が分離した。その混合物を砕氷上に傾瀉し、水（３０
０ｍ）を添加し、そしてその混合物を５０係水酸化ナト
リウム溶液で墳墓性とした。濁った混合物をＣＨ２Ｃ２
２２００ｍずつで５回抽出し、そして合一した乾燥（Ｎ
ａ２ＳＯ４）有機相を濾過しそして磯給して油状物（１
０，１５２）を得た。５℃で５６時間放置すると少量の
結晶性物質が形成された。その油状物をヘキサンで磨砕
し、そして前記結晶性物質をその油状物に攪拌混合する
とその油状物が完全に固化した。その固体を真空濾過に
より集め、ヘキサンで洗浄し、そして室温で真９乾燥し
て８．９４　ｆ（７２憾）の２−　（（１，２，３，４
−テトラヒドロ−１−インキノリニル）メチル〕ベンゼ
ンアミンを固体として得た。ｍ、ｐ、６９〜７１℃分析
（Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２について）： 計算値：８０．６４優Ｃ７，６１憾Ｈ１１，７５係Ｎ実
測値：８０．６０係Ｃ７，６４憾Ｈ１１，６２憾Ｎ実施
例　３ ２−アセチル−１−（２−アミノフェニル）メチル−１
，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２−　（１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−インキノリニル）メチ
ル〕ベンゼンアミン＜４．７７ｔ）およびピリジン（４
０１１７）の攪拌、氷水冷却溶液を数分間にわたって無
水酢酸（２，２５ｆ）で滴加処理した。その溶液を１５
分間冷却下に攪拌し、次いで室温に一夜（約１６時間）
放置した。その溶液を水（２５０１１１！７）中に傾瀉
し、そして濁った混合物を１０チ水酸化す）　ＩＪウム
溶液で塩基性とし、そしてジクロロメタン１２５１１１
ずつで２回抽出した。合一した乾燥（Ｎａ２５Ｏ４）有
機相を濾過しそして濃縮して固体を得た。トルエン（３
０ゴ）から再結晶して３．６Ｃ１（６４憾）の２−アセ
チル−１−（２−アミノフェニル）メチル−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリンを得た。

ｍ、ｐ、１４２〜１４７．５℃ 分析（Ｃ１５Ｈ＋ｏＮ２０について）：計算値ニア７．
１１係Ｃ７，１９俤Ｈ９，９９チＮ実測値ニア７．０６
優Ｃ７，２９係Ｈ９，８６チＮ実施例　４ ８−メチル−５，６，１４，１４ａ−テトラヒドロイソ
キノ（２，１−ｃ）　（１，Ｕベンゾジアゼピン２−７
セチルー１−（２−アミノフェニル）メチル−１，２，
５，４−テトラヒトロインキノリン（４，２１？）およ
びｐ−キシレン（４００Ｒｔ）の攪拌溶液を１分間にわ
たり、四塩化チタン（５，８３ｆ）お・よびｐ−キシレ
ン（１５０１７）の溶液で速やかに処理したところ、懸
濁液が得られた。その混合物を一夜還流するとフラスコ
壁ふ・よび攪拌軸にタール状物質が付着した暗色溶液が
得られた。冷却混合物を砕氷（５００Ｒｔ）上に傾瀉し
、そしてフラスコを水およびジクロロメタンで十分洗浄
してタールを溶解した。合−混合物を１０憾水酸化す）
　ＩＪウム溶液で環基性化して二相液を得たが、これは
水性相中に懸濁された沈殿を含んでいた。相分離しそし
て水性懸濁液をジクロロメタンで抽出した。合一有機相
を沖過し、乾燥しく　Ｎａ２５Ｏａ　）　、炉遇し、そ
して濃縮して油状物（４，８１９）を得た。その油状物
をエーテル（１００Ｒｔ）で希釈し、そして得られた懸
濁液を濾過して無定形沈殿を除いた。涙液を濃縮して得
られた油状物（３，８５ｆ）を分取式ＨＰＬＣＫより精
製した。適当な画分を濃縮して得られた油状物をエーテ
ルに溶解し、そしてその溶液を濾過して少量の無定形沈
殿を除去した。炉液を濃縮して得られた油状物は、氷蔵
庫に貯蔵の際に除徐に結晶し始めた。油状物−結晶混合
物をエーテルで磨砕して１゜０（２６％）の８−メチル
−５゜６．１４，１４ａ−テトラヒドロイソキノ（２，
１−ｃ）［１，３）ベンゾジアゼピンを得た。ｍ、ｐ、
９５〜１０５℃分析（Ｃ１５Ｈ１ｅＮ２について）： 計算値：８２．４１％Ｃ６，９１憾Ｈ１０，６８係Ｎ実
測値：　８２．０８９６Ｃ７，２０１Ｈ１０，６１１Ｎ
特許出願人　　へキストールセル・ファーマシュウテイ
カルズ・インコーポレイテッド 外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ＸおよびＹは独立的に水素、ハロゲン、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシまたは−
   ＣＦ＿３であり、そしてＲは水素またはＣ＿１〜Ｃ＿６
   アルキルである） で示される化合物、およびその薬学的に許容し得る酸付
   加塩、および適用し得る場合には幾何および光学異性体
   およびそれらのラセミ混合物。 ２）Ｘが水素、Ｙが水素、そしてＲがＣ＿１〜Ｃ＿６ア
   ルキルである請求項１記載の化合物。 ３）Ｒがメチルまたはエチルである請求項２記載の化合
   物。 ４）８−メチル−５、６、１４、１４ａ−テトラヒドロ
   イソキノ〔２、１−ｃ〕〔１、３〕ベンゾジアゼピンま
   たはその薬学的に許容し得る酸付加塩である請求項３記
   載の化合物。 ５）活性成分としての請求項１記載の化合物およびその
   ための薬学的に許容し得る担体より成る薬学的組成物。 ６）記憶増強活性を有する医薬の調製のための請求項１
   記載の化合物の使用。 ７）式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、ＸおよびＹは前記定義どおりであり、そしてＲ
   ＿４は水素、またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルである） で示される化合物を脱水環化剤の存在下に環化すること
   より成る請求項１記載の化合物の製造方法。 ８）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ＸおよびＹは独立的に水素、ハロゲン、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシまたはＣ
   Ｆ＿３であり、Ｒ＿１は水素または▲数式、化学式、表
   等があります▼であり、そしてＲ＿２は水素またはＲ＿
   ４ＣＯ（式中Ｒ＿４は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキ
   ルである）である）で示される化合物。 ９）２、２−ジメチル−Ｎ−〔２−（１、２、３、４−
   テトラヒドロ−１−イソキノリニル）−メチルフエニル
   〕プロパンアミドである請求項８記載の化合物。