JPH02138252A - ５‐置換１‐〔４‐（１‐ピロリジニル）‐２‐ブチニル〕‐２‐ピロリドン類および類似化合物 - Google Patents

５‐置換１‐〔４‐（１‐ピロリジニル）‐２‐ブチニル〕‐２‐ピロリドン類および類似化合物

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JPH02138252A
JPH02138252A JP1013318A JP1331889A JPH02138252A JP H02138252 A JPH02138252 A JP H02138252A JP 1013318 A JP1013318 A JP 1013318A JP 1331889 A JP1331889 A JP 1331889A JP H02138252 A JPH02138252 A JP H02138252A
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JP1013318A
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English (en)
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Lawrence Leo Martin
ロレンス・リーオウ・マーチン
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Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
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    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
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    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は哺乳動物のコリン作動活性を増進させるのに有
用であり、そしてそれ故にコリン作動機能の減少を特徴
とする種々の記憶機能不全例えばアルク・・イブ−病の
治療に有用である式〔式中Ｒ１ハ低級アルコキシカルボ
ニル、−ＣＨ２０Ｈまたは−ＣＯＮＲ３Ｒ４（ここでＲ
３およびＲ４は独立して水素、低級アルキルまたはアリ
ール低級アルキルである）であり：そしてＲ２は−ＣＨ
２ＣＨ＝Ｃ’Ｈ２、して低級アルキルであるかまたは基
−ＮＲ５Ｒ６が全一〇または−りを示しそしてその際上
記式中のＲ７は水素、低級アルキルまたはアリール低級
アルキルを示す）である〕の化合物、該化合物の有効量
を含有する医薬組成物並びに該化合物の有効量を患者に
投与することからなる。コリン作動機能の減少を特徴と
する記憶機能不全例えばアルク・・ゴマ−病の患者を治
療する方法に関する。
本明細書中に記載の化学式または化学名は、異性体が存
在する場合にはその全ての立体、光学および幾何異性体
を包含しかつその薬学的に許容しうる酸付加塩およびそ
の溶媒和物例えば水和物を包含する。
本明細書中には下記用語法の一般原則を適用する。特記
しない限り、低級アルキルの用語は１〜６個の炭素原子
を有する直鎖状または分校鎖状アルキル基である。該低
級アルキル基の例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソ−プロピル　ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅ
ｃ　−ブチル　ｔ−ブチル並びに直鎖状および分枝鎖状
ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。
特記しない限り、低級アルコキシの用語は１〜６個の炭
素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ基を示
す。低級アルコキシの例としてはメトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、５
ｅｃ−ブトキシ、し−ブトキシ並びに直鎖状および分枝
鎖状ペントキシおよびヘキソキシが挙げられる。
（式中ｍは０．１．２または３でありそして各Ｚは独立
して低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒＰロ
キシ、ＣＦ５、ＮＯ２もしくはＣＮであり、そして上記
ハロゲンの用語はフッ素、塩素、臭素もしくは沃素を意
味する）を有する基を示す。
本発明化合物は下記工程の一つ以上に従って製造される
。この合成工程の記載中、Ｒ１−Ｒ７の定義は特記しな
い限り前述の定義を有する。
工程　Ａ Ｒ８が低級アルキルである式■の化合物を強塩基例えば
ＮａＨと反応させ、得られた陰イオンをＲ９がＨまたは
ＣＨ３である弐■の化合物と反応させて式■の化合物を
得る。
化合物■を強塩基例えばＮａＨと反応させ、得られた隘
イオンを臭化アリルと反応させて式■の化合物を得る。
（ＩＩ）　　　　　　　（ＩＩＩ）　　　　　　　　　
　（Ｎ）この陰イオン形成反応は典型的には適当な媒体
例えば無水トルエン中に懸濁させたＮａＨの懸濁液に、
適当な溶媒例えば無水トルエン中に溶解した化合物■の
溶液を加えることによって行われる。前記の第２の工程
は適当な溶媒例えばトルエン中に溶解した化合物■の溶
液を上記混合物に加えそして得られた混合物を約−１０
〜３０℃の温度で攪拌することによって行われる。
工程　Ｂ （■） この反応は実質的には前記工程Ａと同じ方法で行われる
。
工程　Ｃ 化合物■を強塩基例えばＮａＨと反応させ、得られた陰
イオンを臭化ベンジルと反応させて式■の化合物を得る
。
（Ｖｌ） この反応は実質的には前記工程Ａと同一の方法で行われ
る。Ｒ８がメチルである弐■の化合物の合成はＥ、　Ｃ
ａｍｐａｉｇｎｅ氏等著ｒ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈ
ｅｔｅ−ｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓもｒｙ　Ｊ　
１２．３９１（１９７５）に記載されている。
工程　Ｄ 工程Ａで得た式Ｍａの化合物をバラホルムアルデヒＰお
よび式ＨＮＲ５Ｒ６のアミンと反応させて式■の化合物
を得る。
（■ａ　） （■） 上記反応は典型的には適当な媒体例えば無水・ジオキサ
ン中において塩化第一銅の存在下で反応混合物を約２５
℃〜８０℃の温度に攪拌して行われる。
工程　Ｅ 前記各工程のうちの１つから得た式■の化合物を水素化
硼素ナトリウムと反応させて式■の化合物を得る。
（■）　　　　　　　　　　　　　　　　　（■）この
反応は典型的には適当な溶媒例えばエタノール中に溶解
した化合物■の溶液に粉末状ＮａＢＨ４を加え、次いで
その反応混合物を約１０℃〜５０℃の温度で攪拌するこ
とによって行われる。
工程　Ｆ 化合物■をアンモニアまたは式ＨＮＲ３Ｒ４のアミンと
反応させて式Ｘの化合物を得る。
（Ｘ） この反応は典型的には適当な溶媒例えば無水メタノール
中に溶解した化合物■の溶液に無水アンモニアまたはア
ミンを好ましくは氷温度で供給し、次いでその反応を約
５℃〜５０℃の温度で継続させることによって行われる
。
本発明の式■の化合物はコリン作動機能の減少を特徴と
する種々の記憶機能不全、例えばアルク・・イマー病の
治療に有用である。
この有用性は暗所回避検定（Ｄａｒｋ　Ａｖｏｉｄａｎ
ｃｅＡｓｓａｙ；　Ｚ、　Ｂｏｈｄａｎｅｃｋｙ　＆　
Ｍ、　Ｅ、　Ｊａｒｖｉｋ著ｒ　Ｉｎも、Ｊ。
Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｊ　６．２１７（１
９６７）参照〕においてこれらの化合物がコリン作用上
に欠陥のある記憶を回復させ得る能力によって証明され
る。
これらの化合物は従来の知られた化合物よりも広範な投
与量範囲にわたって一般的に活性であり、それが治療上
の利点であることは明らかである。
この検定では各マウスに対してそれらが不快な刺激を２
４時間の間記憶しうる力について試験した。１匹のマウ
スを暗い区画を有する室に置き、強い白熱光を当ててそ
のマウスを暗い区画に誘導し、そこでマウスに床上の金
属板を介して電気ショックを与える。該動物を試験装置
から外しそして２４時間後にその電気ショックを記憶し
得る力について再び試験する。
各動物を最初に試験室に入れる前に、記憶障害を惹起す
ることの知られている抗コリン作動薬のスコポラミンを
投与した場合、該動物は２４時間後に、試験室に入れら
れると直ぐ暗い区画の中に再入する。スコポラミンのこ
の作用は活性試験化合物によって打消されて暗い区画中
へ再入する前の間隔がより長くなる。
活性化合物の効果は、試験室中に入れられ【から暗い区
画の中に再入する迄の間の間隔が長くなることによって
証明されるようにスコポラミンの作用が打消される動物
群の百分率として表される。
本発明の代表化合物の結果を比較化合物であるフィソス
チグミンの結果とともに下記の第１表に示す。
第　　１　　表 フィソスチグミン　　　　　　０．３１　　　　２０％
さらにまたコリン作動活性（コリ／様の）の証明は単離
したモルモットの回腸標本において化合物が収縮を生じ
させ得る力によってもなされる（　Ｊ、Ｐ、　Ｌｏｎｇ
氏等著［Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉ
　Ｊ５９．１ｓｓ（ｉ９７ｏ）か照）。
該方法は下記のとおりである。
方法： ５５Ｏｆ以上の雄モルモットを用いる（体重または食物
欠乏は実験結果に決定的なものではない）。その動物を
頭に一撃を加えることによって気絶させ次いで全血を採
る。腹部を開き、回盲部機能に最も近い回腸体筒（１０
〜１５ｃｒｎ）を取出しく　Ａ、Ｆ、　Ｍｕｎｒｏ氏著
ｒ　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　Ｊ　１１２　、８４
（１９５１）参照）、培養皿に入れそしてクレブス溶液
で浸す。次に回腸の切片を６ｃｎ１長さに切断し、十分
にすすぐ。このすすいだ体筒をパスツールピペットの厚
い部分上にすべり込ませる。
クレブス溶液で湿めらしたＱ−チップを用いて、組織を
その体筒の長さに沿って腸間膜縁に接してなでつける。
徐々に薄い灰色の縦筋が引き離される。体筒の周辺全て
に接したなでつけを継続させろ。終了時には縦筋が容易
に引き離される。何らかの抵抗がある場合には腸間膜縁
に沿って切断する。次にそのストリップを清澄なりレブ
ス溶液中に入れる。第４−０番（Ｆｏｕｒ−０）の絹を
各端にしつかり縛りつけて１．５〜２ｃ！ｎのストリッ
プにする。次にこのストリップを９５％ｏ２および５％
ｃｏ２で泡立たせた浴中につるす。
浴温度は３７℃に維持する。約０．５〜１．０２の張力
を適用し、そして組織を１時間平衡状態にさせる。
コリン性化合物について試験する場合には、それらの組
織を１時間後に２．７Ｘ１０’Ｍのアセチルコリンクロ
ライｒで攻撃する。応答は７デシダラムより大きくなけ
ればならない。アセチルコリンに対する応答が７デシグ
ラムに等しいかまたはそれより小さい場合には１個の組
織を用いることはできない。Ｎ＝３組織が１匹以上のモ
ルモットから取り出されることが認められるであろう。
クレブス重炭酸塩溶液は下記のようにして調製し、そし
てクロルフェニラミンを加えて内生ヒスタミンを拮抗す
る。
ａＣｔ Ｃ１ ａＣｔ２ Ｈ２ＰＯ４ ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ ａＨＣＯ３ グルコース クロルフェニラミン １８ｍＭ ４、７　ｍＭ ２．５４ｍＭ １、２　ｍＭ １．２瓜Ｍ ２６．０ｍＭ １１．５ｍＭ １．２５Ｘ１０−６Ｍ ２７６グラム １４．０グラム １４．８グラム ６．４グラム ５．６グラム 本 １．９２■ ＊原液の各１００−にグルコース２．Ｏ？およびＮａＨ
ＣＯ３２，１？および十分量の蒸留水を加えて１０００
ｄずつにする。
本発明の代表化合物の結果を比較化合物であるカルバコ
ールの結果とともに下記の第２表に示す。
第　　２　　表 モルモットの回腸 本発明化合物の有効量は種々の方法のいずれかによって
患者に投与され５る。例えばカプセルまたは錠剤の場合
には経口的に滅菌性の溶液または懸濁液の形態では非経
口的にそしである場合には滅菌溶液の形態で静脈内に投
与されうる。遊離塩基の最終生成物はそれ自体で有効で
あるけれども、安定性、結晶化の便宜性、溶解性増大等
のためにそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩の形態で
調製されかつ投与されうる。
本発明の薬学的に許容しうる酸付加塩を調製するのに有
用な酸としては無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
硝酸、燐酸および過塩素酸並びに有機酸例えば酒石酸、
クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸およ
びシュウ酸をあげることができる。
本発明の活性化合物は例えば不活性希釈剤または食用担
体とともに経口投与されうるか、またはゼラチンカプセ
ル中に封入されるかまたは錠剤に圧縮されうる。経口治
療投与の場合には本発明の活性化合物を賦形剤とともに
混入して、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸
濁液、シロップ剤、カシェ剤、チューインガム剤等の形
態で使用することができる。これらの製剤は少くとも０
，５％の活性化合物を含有すべきであるが、しかし個々
の形態によって変化することができそして好都合には単
位重量の４％〜約７０％であるのがよい。このような組
成物中における活性化合物の量は、適当な投与量が得ら
れるような量である。本発明による好ましい組成物およ
び製剤は、経口剤形が１．０−３００〜の活性化合物を
含有するように調製される。錠剤、丸剤、カプセル、ト
ローチ等はまた以下の成分をも含有することができる。
結合剤例えば微結晶性セルロース、トラガカントゴムも
しくはゼラチン；賦形剤例えばデンプンもしくはラクト
ース；崩壊剤例えばアルイン酸、デリモゲル（Ｐｒｉｍ
ｏｇθ１）、コーンスターチ等；潤滑剤例えばステアリ
ン酸マグネシウムもしくはステロテックス（Ｓｔｅｒｏ
ｔｓｘ）　；滑沢剤例えばコロイＰ性二酸化珪素および
甘味剤例えばスクロースもしくはサッカリン、または香
味剤例えばペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオ
レンジ香料を加えることができる。単位剤形がカプセル
である場合には前記型の物質の外に液状担体例えば脂肪
油を含有することができる。その他の単位剤形は例えば
コーティング剤としてその投与量単位の物理学的形態を
調整するその他種々の物質を含有しうる。すなわち錠剤
または丸剤は糖、セラックまたは他の腸溶コーティング
剤で被覆されうる。シロップ剤は活性化合物の外に甘味
剤としてのスクロースおよびある種の保存剤、色素ない
し着色剤および香料を含有することができる。これら種
々の組成物を調製する際に用いる物質は、その使用量に
おいて当然製薬的に純粋かつ無毒でなければならない。
非経口治療投与の場合には、本発明の活性化合物を溶液
または懸濁液中に混入させることができる。これらの製
剤は少くとも０．１％の活性化合物を含有すべきである
が、しかしその重量の０．５〜約３０％で変更させても
よい。このような組成物中における活性化合物の量は、
適当な投与量が得られるような量である。本発明による
好ましい組成物および製剤は、非経口投与量単位が０．
５〜１００■の活性化合物を含有するように調製される
。
前記溶液または懸濁液はまた以下の成分を含有してもよ
い。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、生理学的塩溶液、
不揮発油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プ
ロピレングリコールまたはその他の合成溶媒；抗菌剤例
えばベンジルアルコールまたはメチルノにラベン類；抗
酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウ
ム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝
剤例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩並びに張度調
整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。該非
経口製剤はガラスもしくはプラスチック製の使い捨て注
射器又は多数回投与用バイアル中に封入することができ
る。
本発明化合物の例は下記のとおりである。
５−メトキシカルボニル−１−（２−プロピニル）−２
−ピロリジノン； ５−ヒドロキシメチル−１−（２−プロピニル）−２−
ピロリジノン； ５−オキソ−１−（２−プロピニル）−２−ピロリジン
カルボキサミＰ； ５−メトキシカルボニル−１−（４−（１ピロリジニル
）−２−ブチニル）−２−ピロリジノン； ５−オキソ−１−（４−（１−ピロリジニル）−２−ブ
チニルツー２−ピロリジンカルボキサミ　ｒ　； ５−メトキシカルボニル−１−（４−（１−ピペリジニ
ル）−２−ブチニル）−２−ピロリジノン； ５−オキンー１−〔４−（１−ピペリジニル）−２−ブ
チニルツー２−ピロリジンカルボキサミ　Ｐ　； ５−メトキシカルボニル−１−［４−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−２−ブチニルクー２−ピロリジノン １−（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ブ
チニル〕−５−オキソー２−ピロリジンカルボキサミド
； ５−メトキシカルボニル−１−（４−（１−モルポリニ
ル）−２−ブチニル）−２−ｔ：’ロリジノン： １−（４−（１−モルホリニル）−２−ブチニル〕−５
−オキソー２−−ロリ・ジンカルボキサミＰ； １−（２−ブチニル）−５−メトキシカルボニル−２−
ピロリジノン； ５−メトキシカルボニル−１−（２−ゾロベニル）−２
−ピロリジノン；および ５−ヒＰロキシメチルー１−フェニルメチル−２−ピロ
リジノン。
以下に本発明を実施例により説明する。
実施例　１ ５−メトキシカルボニル−１−（２−プロピニル）−２
−ピロリジノン 水素化ナトリウム（鉱油中の５ｏ％懸濁液４５．２０？
）をシーブ乾燥したトルエン３００スｌずつで４回洗浄
した。頌瀉後そのＮａＨにシーブ乾燥したトルエン（１
０００ＷＬＡ’）を加えた。攪拌した懸濁液を、シーブ
乾燥したトルエン（１００ｍ／　）中に溶解したピログ
ルタミン酸メチル１２９．１２１の溶液で滴下処理した
。この間フラスコをヒートシンクとして役立つ油浴中に
浸した。−ログルタミン酸メチル溶液の添加が終了した
後に、浴温度を６５℃に上昇させた。この溶液を６５℃
で３０分間保持し、−１℃に冷却し次いでトルエン中に
おけるプロ、ｅルギルブロマイドの８０重量％溶ｆＬ１
５２．７５ｔで滴下処理した。この添加の終了後、水浴
を外しそして混合物を周囲温度で一夜攪拌した。この混
合物にセライトを加え、その混合物をセライトノツｒに
通して真空濾過した。ｐ液を濃縮して黄色油状物を得た
。
この油状物をヘキサン１５Ｃ１ｍ／ずつで２回抽出しそ
して再び濃縮して黄色油状物を得た。蒸留により精製し
て僅かに黄色の油状物７１．９５ｆ（沸点１１６℃１０
．０７ｗＨｇ）を得、それを放置して結晶化させた。融
点３９〜４１℃。これらの結晶を素焼のタイル板上で乾
燥した。
元素分析値（０９Ｈ１ｌＮ０ｇとして）０％　　　Ｎ％
　　Ｎ％ 計算値：　　５９．６６　６，１２　７．７３実測値：
　　５９．５８　６，２４　７．５８実施例　２ ５−ヒドロキシメチル−１−（２−プロピニル）−２−
ピロリジノン 無水エタノール（６０ｇ／）中に溶解した５−メトキシ
カルボニル−１−（２−プロピニル）−２−ピロリ・ジ
ノン６．４２ｆの氷水冷却溶液に粉末状水素化硼素す）
　ＩＪウム１．５５　ｔを加えた。この混合物を周囲温
度で一夜攪拌した。反応混合物を濃塩酸の添加によって
…５にクエンチし、その間に沈殿を得た。この混合物を
真空濾過し、ｐ液を濃縮して無色の油状固形物を得た。
この物質をトルエン中に溶解し、濃縮して存在する水す
べてを除去した。精製は高速液体クロマトグラフィー（
以下、ＨＰＬＣと称す。シリカゲルを用い、酢酸エチル
で溶離する）で行った。適当なフラクションを合一し、
濃縮して無色固形物を得た。この固形物を酢酸エチル／
ヘキサン（１：２）から２回再結晶して無色結晶２．５
６９を得た。融点６０〜６１．５℃。
元素分析値（ＣｅＨ１１ＮＯ２として）０％　　　Ｎ％
　　Ｎ％ 計算値：　　６２．７２　７．２４　９．１５実測値：
　　６２．４４　７．０３　９．１２実施例　３ ５−オキソ−１−（２−プロピニル）−２−ピロリジン
カルボキサミＰ ５−メトキシカルボニル−１−（２−プロピニル）−２
−ピロリジノン（５，１Ｆ）とシーブ乾燥したメタノー
ル（２５０ｄ）からなる氷水冷却した溶液を１０分間無
水アンモニアで処理し次いで周囲温度で一夜放置した。
この溶液を濃縮して油状物を得、それを結晶化させた（
４．８１？）。
９５％エタノール（２０ｍ／）から再結晶してほぼ無色
の結晶３．０７２を得た。融点１４５〜１４７℃。
元素分析値（Ｃ”８Ｈ１ＯＮ２０２として）０％　　Ｎ
％　　Ｎ％ 計算値：　　５７．８２　６．０７　　１６．８６実測
値：　　５７．５８　６．３５　１６．８６実施−例　
４ ５−メトキシカルボニル−１−（４−（１−ピロリジニ
ル）−２−ブチニル）−２−ピロリジノンシュウ酸塩 ピロリジン（２，３５Ｍ）、シーブ乾燥したジオキサン
（１５ｄ）、５−メトキシカルボニル−１−（２−プロ
ピニル）−２−ピロリジノン（５，４４１）、バラホル
ムアルデヒｒ（１，ｏｓｆ）および塩化第一銅（０，１
？　）からなる攪拌混合物を予熱（５４℃）した油浴中
に入れた。２０分後、適量をＴＬＣ（シリカゲル、酢酸
エチル）により調べたところ出発物質の存在を示した。
浴温度を８０℃に上昇させ、さらに別のピロリジン少量
を加えそして混合物を２０分間攪拌した。ＴＬＣ分析は
より低いＲｆ物質への完全転化を示した。
この混合物を水（１００ｍＪ）で希釈し、５％塩酸で酸
性にし次いで１００＋ａＡ’ずつのエーテルで２回抽出
した。水性相を冷却下に固形Ｎａ２ＣＯ３でアルカリ性
にし次いでＣＨ２Ｃ２２２００ＷＬｔずつで２回抽出し
た。有機相を合一し、乾燥しくＮａ２ＳＯ４で）そして
それを濾過し、濃縮して油状物（７，３３９）を得た。
シュウ酸塩が固形物として得られ、それをプロピオニト
リルから再結晶して無色固形物５Ａ５ｆを得た。融点１
０８．５〜１１２℃。
元素分析値（ＣＨ２Ｃ２０３−Ｃ２Ｈ２０４として）０
％　　　　Ｎ％　　　　Ｎ％ 計算値：５４゜２３　６．２６　７．９０実測値：　　
５３．８８　６，２４　７．８７実施例　５ ５−オキソ−１−（４−（１−ピロリジニル）−２−ブ
チニルクー２−ピロリジンカルボキサミ　ド シーブ乾燥したメタノール（１７５ｄ）中に溶解した５
−メトキシカルボニル−１−（４−（１−ピロリジニル
）−２−ブチニル）−２−ピロリジノン（５，５２ｆ）
の氷水冷却溶液を１５分間無水アンモニアで処理し次い
で周囲温度で一夜放置した。この溶液を濃縮して茶色固
形物（３，３３ｆ）を得た。固形物をトルエン（１００
ｄ　）から再結晶して僅かに茶色の結晶２．０５ｔを得
た。融点１４６〜１４Ｚ５℃。
元素分析値（Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３０２として）０％　　　
Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　６２．５７　７．６２　１＆８５実測値：
　　６２．３７　７．６１　　１６．９４実施例　６ ５−メトキシカルボニル−１−（４−（１−ピペリジニ
ル）−２−ブチニル〕−２−ピロリジノンシュウ酸塩 フラスコにビイリジン（６，０（１）、シーブ乾燥した
ジオキサン（５０＋＋ｔＡ’）、５−メトキシカルボニ
ル−１−（２−７’ロビニル）−２−ビロリジ／ｙ（１
２，８６Ｆ）、バラホルムアルテヒＰ（２，８０２）お
よび塩化第一銅（０，３Ｃ１）を順次大れた。
攪拌した混合物を予熱した油浴（５４℃）中に浸した。
ＴＬＣ（シリカゲル、メタノール）分析で出発物質のな
くなったことが分かった時に浴温度を８０℃に上昇させ
そしてその溶液を１時間加熱した。次にフラスコを油浴
から外した。
その溶液を水（３００耐）で希釈し、５％ＨＣ１（ｐｉ
（〈１）で酸性にし次いでジエチルエーテル１５０ｄず
つで３回抽出した。水性相を炭酸す）　ＩＪウム（ｐＨ
８）で塩基性にし、ジクロロメタン１５０ｄずつで３回
抽出した。有機相を一夜乾燥した（Ｎａ２Ｓ○４で）。
混合物を真空濾過し次いで濃縮してこはく色油状物（２
２，４Ｃ１）を得た。精製をＨＰＬＣ（シリカゲル、メ
タノール）によって部分的に遂行してこはく色油状物１
０．Ｏｆを得た。シュウ酸（０，８０９５’）をメタノ
ール（１５ａ／）中に溶解し、それにメタノール（１５
ｄ）中の上記油状物（２，５０ｒ）の溶液を加えること
によってシュウ酸塩形成を行った。得られた溶液を濃縮
して白色固形物（５，１２ｆ）を得、それを無水エタノ
ールから再結晶して白色固形物２．２１：ｌを得た。
融点１４０〜１４１℃。
元素分析値（Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２０３・Ｃ２Ｈ４０４とし
て）０％　　　　Ｎ％　　　　Ｎ％ 計算値：　　５５．３８　６，５２　７．６０実測値：
　　５５．３８　６．７１　７．５１実施例　７ ５−オキソ−１−（４−（１−ピペリジニル）−２−ブ
チニル〕−２−ピロリジンカルボキサミＰ シーブ乾燥したメタノール（１７５ｔ／）中に溶解した
５−メトキシカルボニル−１−（４−（１−ピペリジニ
ル）−２−ブチニル）−２−ピロリジノン（５，４１’
）の氷水冷却溶液を１５分間無水アンモニアで処理しそ
して周囲温度で一夜放置した。溶液を濃縮して茶色固形
物（５，００？）を得た。この固形物をトルエン（１２
５ｙｔｌ’）から再結晶して僅かに茶色の結晶５．８５
Ｆを得た。融点１４３〜１４５℃。
元素分析値（Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３０２として）０％　　Ｎ
％　　Ｎ％ 計算値：　　６３．８２　８．０４　　１５．９７実測
値：　６五６３８．３０　　１５．６７実施例　８ ５−メトキシカルボニル−１−（４−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−２−フ’Ｆ−ニル〕−２−ピロリジ
ノン Ｎ−メチルピペラジン（７，Ｏｆ　）、５−メトキシカ
ルボニル−１−（２−７’ロピニル）−２−ピロリジノ
ン（１２，８６Ｐ）、パラホルムアルデヒド（２，８Ｆ
）、塩化第一銅（０，３ｔ）および無水ジオキサン（５
０ｄ）からなる攪拌混合物を５８℃に３０分間保持した
。薄層クロマトグラフィー分析（シリカゲル、メタノー
ル）により出発ピロリジノンの存在が分かった。この混
合物を少量のＮ−メチルピペラジンで処理し次いで８０
゜に１時間加熱した。混合物を水（３００＋ａｊ）中に
傾瀉し、５％塩酸溶液で酸性にしそしてエーテル２ＧＯ
麓／ずつで３回抽出した。水性相を固形炭酸ナトリウム
の分注によって塩基性にしそしてジクロロメタン１５０
ｍｇずつで４回抽出した。有機相を合一し、乾燥しくＮ
ａ２８０４で）そしてそれを濾過し、濃縮して油状物を
得た。この油状物を調製用ＨＰＬＣ（シリカゲル、溶離
剤としてのメタノール）により精製して生成物９．８４
９を油状物として得た。
実施例　９ ｌ−（４−（４−メチル−１−ピペラ・クニル）−２−
ブチニルツー５−オキソ−２−一〇　１Ｊ　ジンカルボ
キサミＰ二本化物 シーブ乾燥したメタノール（１５０＋＋ｔ７り中に溶解
した５−メトキシカルボニル−１−Ｃ４−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−２−ブチニル〕−２−ピロリジ
ノン（５，０２ｆ）の氷水冷却溶液を１５分間無水アン
モニアで処理し次いで周囲温度で一夜放置した。この溶
液を濃縮してこはく電油状物を得た。ＨＰＬＣ”　（シ
リカゲル、メタノール）による精製でこはく電油状物を
約６．５を得、それを放置して結晶化した。固形物をト
ルエン（１００ｄ）から再結晶して僅かに茶色の結晶２
．５５２を得た。融点１２４〜１２５゜５℃。
元素分析値（Ｃ１４Ｈ２２Ｎ４０２・２Ｈ２０として）
０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　５３．４６　　Ｂ、３４　１７．８３実測
値：　　５３．２４　８．３８　１７．７１実施例　１
０ ５−メトキシカルボニル−１−（４−（１−モルホリニ
ル）−２−ブチニル）−２−ｔ：’ロリジノンシュウ酸
塩 フラスコにモルホリン（７，８４ｆ　）　　シーツ乾燥
したジオキサン（５０ｄ）、５−メトキシカルボニル−
１−（２−７’ロピニル）−２−ピロリジノン（１６，
６２９）、ノ９ラホルムアルデヒド（３，３ｏｒ）およ
び塩化第一銅（０，３（１）を順次大れた。攪拌混合物
を予熱した油浴（５４℃）中に浸した。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、メタノール）分析により出発物質のないことが分
かった時に浴温度を８０℃に上昇させそして溶液を７５
分間加熱した。次にフラスコを油浴から外した。
溶液を水（３０＃Ｌ／）で希釈し、５％ＨＣ１（…１）
で酸性にし次いでジエチルエーテル１５０ｇＪずつで４
回抽出した。水性相を炭酸ナトリウム（ｐＨ８）で塩基
性にしそしてジクロロメタン１５０４ずつで４回抽出し
た。各有機相を合一し、乾燥しくＮａ２ＳＯ４で）、真
空濾過し次いで濃縮してこはく電油状物（２２ｆ）を得
た。ＴＬ、Ｃ（シリカゲル、メタノール）分析によりこ
の油状物は全く純粋であることが分かった。シュウ酸（
１，９Ｏｒ）をメタノール（３０ｍｌ）中に溶解し、そ
してメタノール（３０ａｄ）中に溶解した上記油状物（
６［（１）の溶液を加えることＫよってシュウ酸塩形成
を行った。得られた溶液を濃縮してこはく電油状物を得
、それを無水エタノールで処理しそしてその溶液を濃縮
してこはく電油状物を得次いでそれを放置して固化した
（６２）。固形物をプロピオニトリル（１００ｍｌ）か
ら再結晶して僅かに茶色の固形物５．２１１を得た。融
点８９〜９０℃。この固形物を４０℃で一夜真空乾燥し
た。
元素分析値（Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２０４・Ｃ２Ｈ２０４とし
て）０％　　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　　５１．８６　５，９９　　７．５７実測値
：　　５ｔ３３　６．１４　７．５２実施例　１１ １−（４−（１−モルホリニル）−２−ブチニルツー５
−オキソ−２−ピロリジンカルボキサミド シーブ乾燥したメタノール（２００ｍｌ）中に溶解Ｉ−
た５−メトキシカルボニル−１−（４−（１−モルホリ
ニル）−２−ブチニルクー２−ピロリジノン（６，００
５’）の氷水冷却溶液を１５分間無水アンモニアで処理
しそして周囲温度で一夜放置した。この溶液を濃縮して
こはく電油状物を得、それを放置して固化させた（５２
）。固形物をトルエン（１００肩ｌ）から２回再結晶し
て無色結晶２．１１Ｐを得た。融点１６１〜１３２℃。
元素分析値（Ｃ＋　３）（１ｔｐＮ３０ｓとして）０％
　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　　５８．８２　７．２２　　１５．８５実測
値：　　５８．９７　７．３０　１５．８７実施例　１
２ １−（２−ブチニル）−５−メトキシカルボニル−２−
ピロリ・ジノン 水素化ナトリウム（鉱油中の５０％懸濁液ｓ、４ｏｒ）
をシーツ乾燥したトルエン１００ｍＡ’ずつで３回洗浄
した。傾瀉後、このＮａＨにシーブ乾燥したトルエン（
１００ｄ）を加えた。攪拌した懸濁液をシーブ乾燥した
トルエン（２０ｍ／）中におけるピログルタミン酸メチ
ル１６．１７ｆの溶液で滴下処理した。この間フラスコ
をヒートシンクとして役立つ油浴中に浸した。ピログル
タミン酸メチル溶液の添加終了後に浴温度を７０℃に上
昇させた。次にこの溶液を周囲温度に冷却し、トルエン
（１０ｒａｌ’）中における１−クロロ−２−ブチン（
Ｍ、Ｇ、　Ｅｔｔｌｉｎｇｅｒ氏等著ｒ　Ｊ、Ａｍｅｒ
。
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊ　７７．１８３１　（１９５５）
参照）ｌｏ、０１ｆで滴下処理した。この混合物を室温
で２．５時間攪拌し次いで真空濾過した。炉液を濃縮し
てこはく電油状物を得た。精製を）（ＰＬＣ（シリカゲ
ル、酢酸エチルで溶離）により行った。適当なフラクシ
ョンを合一し、濃縮して黄色油状物を得、それを放置に
より固化した。固形物をシクロヘキサン（３５ＷＬｌ）
から再結晶して無色結晶２．２９２をイｎた。融点４８
〜５２，５℃。
元素分析値（Ｃ＋　ｏａ１ｓｂＴ○３として）０％　　
Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　　６ｔ５０　６．７２　７．１８実測値：　
　６ｔ０１　６．７２　７．０７実施クリ　１３ ５−メトキシカルボニル−１−（２−ゾロイニル）−２
−ピロリ・ジノン 水素化す）　ＩＪウム（鉱油中の５０％懸濁液１３．４
４Ｌ？）をシーブ乾燥したトルエン１５ｏ１ずつで３回
洗浄した。頌瀉後、シーブ乾燥したトルエン（５００ａ
／）をこのＮａＨに加えた。攪拌した懸濁液をシーブ乾
燥したトルエン（５０ｍ／）中におけるピログルタミン
酸メチル（３５，７１）の溶液で１時間かかつて滴下処
理した。この間フラスコをヒートシンクとして役立つ油
浴中に浸した。ピログルタミン酸メチル溶液の添加終了
後、浴温度を８０℃（内部温度６５℃）に上昇させ、０
．５時間加熱した。次にフラスコを０’ＣＫ冷却し、そ
の溶液にシーブ乾燥したトルエン（２０ｄ）中における
アリルプロマイｙ　＜　３３．８７２）の溶液を１０分
かけて滴下して加えた。添加完了後にフラスコを周囲温
度に加温しそして一夜攪拌した。混合物を真空濾過し、
Ｆ液を濃縮して僅かに黄色の油状物を得た。ＨＰＬＣ（
シリカゲル、酢酸エチルで溶離）により精製を行って僅
かに黄色の油状物１０．２Ｃ１を得た。この試料をアブ
デルハルデンピストル（Ａｂｄθｒｈａｌｄｅｎｐｉｓ
ｔｏｌ）中にお（・てトルエンで４５分間乾燥した。
元素分析値（Ｃ９Ｈ１５Ｎｏ５として）０％　　Ｎ％　
　Ｎ％ 計算値：　　５８．９８　７．１６７．６５実測値：　
　５８．６６　７．１４　７．４７実施例　１４ ５−ヒドロキシメチル−１−フェニルメチル−２−ピロ
リジノン 無水エタノール（１００ｍ１）中に溶解した５−メチル
オキシカルボニル−１−メチルフェニル−２−ピロリジ
ノン（Ｅ、　Ｃａｍｐａｉｇｎｅ氏等著ｒ　Ｊ。
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｊ　
１２．３９１（１９７５）に記載の方法によって製造）
　７．　Ｏｆの氷水冷却溶液に粉末状水素化硼素ナトリ
ウム１．１３　ｆを加えた。
この混合物を周囲温度で一夜攪拌した。反応混合物を濃
塩酸の添加により−（５にクエンチした。
その溶液を濃縮して透明無色の油状物を得、それを冷蔵
下に一夜貯蔵した。精製をＨＰＬＣ（シリカゲル、酢酸
エチルで溶離）により行った。適当なフラクションを合
一し、濃縮して無色固形物を得た。この固形物を酢酸エ
チル／ヘキサン（１：１）から再結晶して無色結晶３．
２９Ｐを得た。融点７４〜７６℃。
元素分析値（Ｃ＋　２Ｈ＋　５ＮＯ２として）０％　　
　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　　７０．２２　７．３７　６．８３実測値：
　　６９．９８　７．４９　６．７１％許出Ｍ人　　へ
キストールセル・ファーマシュウテイカルズ・インコー
ボレイテノド 代顆人

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＿１は低級アルコキシカルボニル、−ＣＨ＿２
    ＯＨまたは−ＣＯＮＲ＿３Ｒ＿４（ここでＲ＿３および
    Ｒ＿４は独立して水素、低級アルキルまたはアリール低
    級アルキルである）であり；そしてＲ＿２は−ＣＨ＿２
    ＣＨ＝ＣＨ＿２、▲数式、化学式、表等があります▼、
    −ＣＨ＿２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＿２Ｃ≡ＣＣＨ＿３または
    ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＿５およ
    び Ｒ＿６は独立して低級アルキルであるかまたは基−ＮＲ
    ＿５Ｒ＿６が全体として▲数式、化学式、表等がありま
    す▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
    学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼、または▲
    数式、化学式、表等があります▼を示しそしてその際上
    記式中のＲ＿７は水素、低級アルキルまたはアリール低
    級アルキルを示す）である〕の化合物またはその薬学的
    に許容しうる酸付加塩。 ２）Ｒ＿１がメトキシカルボニル、アミノカルボニルま
    たは−ＣＨ＿２ＯＨである請求項１記載の化合物。 ３）Ｒ＿２がＣＨ＿２Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ＿２Ｃ≡ＣＣＨ＿
    ３または▲数式、化学式、表等があります▼（ここで基
    −ＮＲ＿５Ｒ＿６は全体 として▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
    学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼または ▲数式、化学式、表等があります▼である）である請求
    項２記載の化合物。 ４）Ｒ＿２がＣＨ＿２≡ＣＨである請求項３記載の化合
    物。 ５）５−メトキシカルボニル−１−（２−プロピニル）
    −２−ピロリジノンである請求項１記載の化合物。 ６）活性成分としての請求項１記載の化合物およびその
    ために適当な担体を含有する医薬組成物。 ７）記憶機能障害の軽減作用を有する医薬を製造するた
    めの請求項１記載の化合物の使用。 ８）請求項１記載の化合物の製造において、（ａ）式I
    I ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｒ＿８は低級アルキルである）の化合物を強塩基
    と反応させ、得られた陰イオンを式 ＢｒＣＨ＿２Ｃ≡ＣＲ＿９III （式中Ｒ＿９は水素またはメチルである）の化合物と反
    応させてＲ＿２がＣＨ＿２Ｃ≡ＣＨまたはＣＨ＿２Ｃ≡
    ＣＣＨ＿３でありそしてＲ＿１が低級アルコキシカルボ
    ニルである式 I の化合物を得るか、または （ｂ）前記式IIの化合物を強塩基と反応させ、得られた
    陰イオンを式ＢｒＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ＿２の化合物と反
    応させてＲ＿２がＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ＿２でありそして
    Ｒ＿１が低級アルコキシカルボニルである式 I の化合
    物を得るか、または （ｃ）前記式IIの化合物を強塩基と反応させ、得られた
    陰イオンを式ＢｒＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５の化合物と反応
    させてＲ＿２が▲数式、化学式、表等があります▼であ
    りそしてＲ＿１が低級アルコキシカルボニルである式
    I の化合物を得、 （ｄ）場合により、Ｒ＿２が−ＣＨ＿２Ｃ≡ＣＨであり
    そしてＲ＿１が低級アルコキシカルボニルである式 I
    の化合物をパラホルムアルデヒドおよび式 ＨＮＲ＿５Ｒ＿６（ここでＲ＿５およびＲ＿６は前述の
    定義を有する）のアミンと反応させてＲ＿２が−ＣＨ＿
    ２Ｃ≡ＣＣＨ＿２ＮＲ＿５Ｒ＿６でありそしてＲ＿１が
    低級アルコキシカルボニルである式 I の化合物を得、 （ｅ）場合により、Ｒ＿２が前述の定義を有しそしてＲ
    ＿１が低級アルコキシカルボニルである式 I の化合物
    を水素化硼素ナトリウムと反応させてＲ＿１がヒドロキ
    シメチルである式 I の化合物を得、 （ｆ）場合により、Ｒ＿２が前述の定義を有しそしてＲ
    ＿１が低級アルコキシカルボニルである式 I の化合物
    をアンモニアまたは式ＮＨＲ＿３Ｒ＿４のアミンと反応
    させてＲ＿１が−ＣＯＮＲ＿３Ｒ＿４である式 I の化
    合物を得、 そして場合により、慣用方法でそれらの化合物の薬学的
    に許容しうる酸付加塩を製造することからなる請求項１
    記載の化合物の製造方法。
JP1013318A 1988-01-25 1989-01-24 ５‐置換１‐〔４‐（１‐ピロリジニル）‐２‐ブチニル〕‐２‐ピロリドン類および類似化合物 Pending JPH02138252A (ja)

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