JPS6330466A

JPS6330466A - アザシクロアルカン化合物

Info

Publication number: JPS6330466A
Application number: JP17534886A
Authority: JP
Inventors: Masayoshi Tsuji; 辻　正義; Toshitaka Inoue; 井上　寿孝; Terumi Yatani; 八谷　照美; Mikio Nakajima; 幹夫中島; Masaru Saida; 斉田　勝; Yuji Shimozono; 下園　雄治; Michiyori Sakai; 美智順境
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1986-07-24
Filing date: 1986-07-24
Publication date: 1988-02-09

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（イ）産業上の利用分野本発明は薬物の浸透性および透過性を増大させ、且つ生
体膜に対する刺激作用および全身的毒性が低い、安全性
の高い新規なアザシクロアルカン化合物に関するもので
ある。

詳細には、皮膚および粘膜等の生体膜に適用する薬物、
すなわち経皮および直腸、鼻２ロ腔、膣等の経粘膜投与
において薬物の浸透性もしくは透過性を高める吸収促進
剤の開発を目的としたものである。

また、本発明の化合物は薬物送達を促進する薬物として
医薬品のみならず、医薬部外品等の化粧品および農薬や
殺虫剤等にも利用可能なものである。

更に本発明の他の目的は、薬物の生体膜からの吸収の増
強作用を有すると共に、それ自身抗菌作用を有するアザ
シクロアルカン化合物に関するものである。

（■）従来の技術アザシクロアルカン化合物に関しては、従来、特開昭５
２−１０３５号公報、特開昭５６−４９３１６号公報、
特開昭５７−１４２９１８号公報、特開昭５８−２１０
０２６号公報、および特開昭５８−２１００６６号公報
等において報告されている。しかし、吸収促進作用を有
するこれらの公知化合物は、Ｎ位に対する置換基として
アルキル基、フェニル置換アルキル基および置換または
無置換のフェニル基を有する誘導体に関するもののみで
あり、本願発明の化合物については、全く開示もなけれ
ばそれを示唆する記載もない。

（ハ）　　日が解ン　しようとするユ　、占近年、経皮
吸収を目的とした製剤の開発について、その関心は次第
に高まりつつある。その理由は、経皮的に局所性または
全身性にその薬理作用を期待する薬物を投与した場合、
薬物の持続性を維持できること、薬物の吸収速度の調節
が容易であり投与過剰による副作用の防止が可能なこと
、経口投与等にみられるような肝臓による初回通過効果
による代謝の影響等が少なく薬物の有効利用が可能であ
ること、肝臓障害を伴う薬物でも比較的安全に投与でき
る等の利点を有するためである。

しかし、正常な皮膚は当然外界からの刺激に対する保護
作用を有するため、薬物の吸収・透過は比較的困難なも
のとなっている。従って、薬物を軟膏、クリーム、ゲル
、ローションまたは貼付剤の剤型で投与しても、目的と
する薬効を充分に発現するために必要な薬物量が容易に
吸収され難いのが現、状である。

また、反省以外の生体膜からの吸収経路、例えば経口、
直腸１口腔、鼻、舌下筒の投与方法においても薬物によ
ってはそれに関わる生体膜を浸透もしくは透過し難く、
バイオアベイラビリティの低い薬物が数多く見られる。

従って、皮膚およびその他の生体膜に対する浸透・透過
・吸収を充分高め、実用的使用濃度において充分な薬理
効果を示し、且つそれ自身の局所毒性や全身毒性等が少
ない、有用性および安全性の高い吸収促進剤が望まれて
いる。

しかしながら、現在、公知の吸収促進剤は生体膜への浸
透・透過の低い薬物のバイオアベイラビリティを高める
には未だ充分でなく、また皮膚刺激や連続投与による組
織の変色や重篤な副作用を呈するものもあり、一般的な
適応や使用法が制限されるなど実用性に問題が残ってい
るのが現状である。

そこで本発明者らは、従来公知のジメチルスルホキシド
やアザシクロアルカン誘導体が有する吸収促進作用より
実用的濃度においてさらに優れた吸収促進活性を有し、
且つ安全性の高い化合物を開発するために鋭意研究を重
ねた結果、本発明の化合物がその目的に充分適合しうろ
ことを見い出し本発明を完成したものである。

本発明は下記一般式（Ｉ）（式中、Ｒはアルキル基を、Ｙはアルキル基、アルコキ
シ基、アシルオキシ基、アルキルチオ基、水酸基、カル
ボキシル基、炭素数１〜１２のアルコキシカルボニル基
を、Ａは−〇−又は−Ｓ−又は−ＮＨ−を、ｍは２〜７
の整数、ｎは１〜１５の整数を意味する）で表わされる
アザシクロアルカン化合物に関するものである。

前記一般式（Ｉ）のＲおよびＹについて更に具体的に説
明すると、Ｒのアルキル基とは、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシ
ル、テトラデシル。

ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデ
シル、ノナデシル、エイコシル等の直鎖状および分枝状
アルキル基を意味するものである。

またＹのアルキル基は、メチル６エチル、プロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル基等を、アルコキシ基は、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ。

ブトキシ基等を、アルキルチオ基は、メチルチオ。

エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ基等を、炭素数
１〜１２のアルコキシカルボニル基は、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシ
ルオキシカルボニル。

ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル
、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、
ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニ
ル基を意味するものである。

更にＹはアシルオキシ基、水Ｍ基、カルボキシル基を意
味するものである。

本発明の化合物は、以下に記載する方法、またはその他
の公知方法によっても収率よく製造することができる。

以下、本発明の化合物の製造法を例示する。

製造法１ゝ−ン（。

（ｎ）（Ｉ［）（式中、Ｍはアルカリ金属イオンを、Ｘはハロゲン原子
またはメシル基またはトシル基を、Ｒ，Ｙ。

ｍ、ｎは前記と同じ意味を有する）置換されたアザシクロアルカン−２−オンとアルカリ触
媒、例えばナトリウムアルコラードあるいは水素化ナト
リウム等、または相間移動触媒、例えば硫酸テトラブチ
ルアンモニウム等の存在下、反応に関与しない溶媒中（
例えば、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、メ
タノール、エタノール、ジメチルホルムアミドあるいは
ジメチルスルホキシド等）０〜３００℃、好ましくは０
〜１００℃で０．５〜２０時間程、窒素雰囲気下または
非存在下で処理することにより（ｎ）を生成させ、これ
に過剰モルのジハロゲノアルキル類を加えて（Ｉ［［）
を合成する。更に得られた（ＩＩＩ）とチオール類を通
常公知の脱ハロゲン化剤（例えば、１．５−ジアザビシ
クロ（４，３，０）ネンー５　　（ＤＢＮ）、１．８−
ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデセン−７（ＤＢＵ
）等）存在下、反応に関与しない不活性溶媒中（例えば
ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、メタノール
、エタノール、ジメチルホルムアミド、あるいはジメチ
ルスルホキシド等）０〜３００℃、好ましくは０〜１０
０℃で０．５〜２０時間程、窒素雰囲気下または非存在
下で処理することにより目的化合物（■、）が得られる
。

製造法２（式中、Ｘはハロゲン原子またはメシル基またはトシル
基を、Ｒ，Ｙ、ｍ、ｎは前記と同じ意味を有する）製造法ｌより合成される合成中間体（ＩＩＩ）とアルコ
ール類をアルカリ触媒、例えばナトリウムアルコラード
、水素化ナトリウム、水酸化カリウム等の存在下、アル
コール溶媒中あるいは反応に関与しない溶媒中（例えば
ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミドあるいはジ
メチルスルホキシド等）Ｏ〜３００　’Ｃで、好ましく
はＯ〜１００　’Ｃにて２〜１０時間程反応させること
により目的化合物（■２）を得ることができる。

その他の製造法として下記に示す方法等がある。

製造法３（Ｉ［［）（式中、Ｘはハロゲン原子またはメシル基またはトシル
基を、Ｒ，Ｙ、ｍ、ｎは前記と同じ意味を有する）製造法４（Ｉ［）（ｒＶ）（■１）（式中、Ｍはアルカリ金属イオンを、Ｘはハロゲン原子
またはメシル基またはトシル基を、Ｒ，Ｙ、ｍは前記と
同じ意味を、ｎは２〜１５の整数を有する）（ネ）作用本発明のアザシクロアルカン化合物は、薬物に適当量配
合することにより、薬物の浸透性もしくは透過性を顕著
に高める作用を有するものである。

更に本発明の化合物の局所刺激性等は極めて弱く、また
急性毒性試験においては著しく低い毒性を有するもので
ある。また本発明の化合物はそれ自身抗菌作用を有する
ものである。

旦り失立但以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、
勿論、本発明はこれらの実施例のみに限定されるもので
はない。

実施例１６０％の水素化ナトリウム０．８８　ｇおよび乾燥トル
エン２００ｍ１の混合物に５−メチル−１−アザシクロ
ペンタン−２−オン１．９８　ｇのトルエン溶液を満願
した。満月終了後、１時間加熱還流して、１，４−ジブ
ロモブタン１７．３　ｇを加え１５時間還流した。次い
で不溶物を濾過により除き、濾液を水洗・乾燥した後、
溶媒を留去した。蒸留により得られた油状物３．１６　
ｇとｎ−ヘプチルメルカプタン１．７８　ｇおよびベン
ゼン５０ｍ１の混合物に１，８−ジアザビシクロ（５，
４，Ｏ）ウンデセン−７−（ＤＢＵ）２．２６　ｇのベ
ンゼン溶液を満願し、その後室温で１０時間撹拌した。

次いで反応終了液を水洗・乾燥し、溶媒を減圧留去した
。カラムクロマトグラフィー処理および蒸留により無色
の５−メチル−１−（４−へブチルチオブチル）アザシ
クロペンタン−２−オン３．２６　ｇを得た。

ただし蒸留は、柴田化学器械工業■のガラスチューブオ
ーブンＧＴ○−２５ＯＲ回転弐を用いて行った（以下、
カラム温度と表示する）。

この物質の形状、カラム温度および元素分析値は下記の
通りであった。

形　　　状　　無色透明オイルカラム温度　　１２７〜１３３℃１０．２ｍｍＨｇ元素
分析値　　ＣａＪ３＋ＮＯＳ理論値　Ｃ：６７．３１　）１：１０．９４　Ｎ：４．
９１実測値　Ｃ：６７．２６　Ｈ：１１．１２　Ｎ：４
．８３実施例２Ｌ−２−ピロリドン−５−カルボン酸１．９８ｇおよび
エタノール５０ｎ＋１の混合物に水冷下撹拌しながら塩
化水素ガスを１時間吹き込んだ。溶媒を減圧留去した後
、エタノールを加え再びエタノールを減圧留去した。こ
の操作を２回行った後、残渣に水を加え、炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えてｐ）１をほぼ９．０に調整した。

この水溶液にクロロホルムを加えて抽出し、水洗および
乾燥し溶媒を減圧留去した。ここで得られた油状物３．
０５　ｇのトルエン溶液を６０％の水素化ナトリウム０
．８５ｇおよび乾燥トルエン１０（ＩｗＬの混合物に満
月した後１時間加熱還流した。その後アリルブロマイド
２．３５ｇを加え、更に３時間加熱還流した。次いで反
応物を水洗・乾燥し溶媒を減圧留去した。

ここでえられた油状物３．１６ｇ、ｎ−デシルメルカプ
タン２．７９ｇ、アゾビスイソブチロニトリル１３．２
■およびベンゼン４０１１１１の混合物を還流温度下で
６時間加熱攪拌した。その後反応液を水洗・乾燥し溶媒
を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー処理
および蒸留することにより、１−（３−デシルチオプロ
ピル）−５−エトキシカルボニル−１−アザシクロベン
クン−２−オン２．８７ｇを得た。

形　　　状　　無色透明オイルカラム温度　　１７２−１７７℃１０．２ｍｍＨｇ元素
分析値　　Ｃ２゜ＨｘＪＯ３Ｓ理論値　Ｃ：６４．６５　Ｈ：１０−０４　Ｎ：３．７
７実測値　Ｃ：６４−７８　Ｈ：　９．８２　Ｎ＝３．
８５実施例３実施例１〜２の方法に準じて１−（４−へブチルオキシ
ブチル）−５−エトキシカルボニル−１−アザシクロペ
ンクン−２−オン２．３６　ｇを得た。

形　　　状　　無色透明オイルカラム温度　　１４６〜１５１℃１０．２ｍｍＨｇ元素
分析値　　Ｃｌ、ＨｓＪ０４理論値　Ｃ：６６．０２　Ｈ：１０．１６　Ｎ７４．２
８実測値　Ｃ：６５．８８　Ｈ：１０．０２　Ｎ：４．
１９実施例４実施例１〜２の方法に準じて７−メチル−１−（５−へ
キシルオキシペンチル）アザシクロへブタン−２−オン
３．４８　ｇを得た。

形　　　状　　無色透明オイルカラム温度　　１２２〜１２６℃１０．２ｍｍＨｇ元素
分析値　　Ｃｌ８Ｈ３ＳＮＯ□ 理論値　Ｃニア２．６８　Ｈ：１１．８６　Ｎ：４．７
１実測値　Ｃニア２．８５１ｆ：１１．６３　Ｎ：４．
８２逆上」ｌ朋！８Ｌ展本発明のアザシクロアルカン化合物は、本発明者らによ
って初めて合成された新規構造を有する化合物である。

この化合物は薬物の生体膜の浸透性および透過性に対し
て顕著な増強作用を有し、且つ生体膜への局所刺激性、
全身毒性等は極めて弱く、高い安全性を有するものであ
る。

また、本発明の化合物を薬物とともに含有してなる組成
物は、皮層、鼻、口腔、直腸、膣等の投与した局所部位
で薬理作用を期待する局所性薬剤、または全身作用を期
待する全身性薬剤いずれにも非常に有用なものである。

なお、本発明の化合物とともに使用しうる薬物としては
、ステロイド系または非ステロイド系の抗炎症剤、殺菌
剤、制癌剤、抗生物質、抗真菌剤、糖尿病治療剤、抗ヒ
スタミン剤、抗喘息剤、利尿剤、局所麻酔剤、性ホルモ
ン剤、睡眠剤、筋弛緩剤、抗痙求刑、鎮静剤、抗不整脈
剤、抗高血圧剤、血管増強荊、狭心症治療剤、精神安定
剤、プロスタグランディン類、ビタミン類、酵素類、ペ
プチド・ホルモン類等である。

また、製剤形態としては、軟膏、ゲル、クリーム、エア
ゾール、リニメント、生薬、点眼、硬膏、パップおよび
口腔等の各製剤として使用しうるちのである。

更に殺虫剤、農薬、化粧品等にも配合することができる
。

以上詳述した如く、本発明の化合物は、吸収促進作用等
の効力、有用性および安全性に優れた特徴を有し、吸収
促進剤として医薬産業上非常に有用なものである。

特許出願人　　　久光製薬株式会社、　　　代表者　中冨博隆手続補正書（ＩｆｆｌＲ）昭和６２年１０月１５日昭和６１年　特許願第１７５３４８号２、発明の名称アザシクロアルカン化合物３、補正をする者４、補正命令の日付　　　　　自発（Ｉ）　　明細書中、「３、発明の詳細な説明」の欄の
第８頁の化学構造式中　「　　０あるを、ｒＯ（２）　　同書中、第１２頁の化学構造式中「　　Ｏ

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒはアルキル基を、Ｙはアルキル基、アルコキ
シ基、アシルオキシ基、アルキルチオ基、水酸基、カル
ボキシル基、炭素数１〜１２のアルコキシカルボニル基
を、Ａは−Ｏ−又は−Ｓ−又は−ＮＨ−を、ｍは２〜７
の整数、ｎは１〜１５の整数を意味する）で表わされる
アザシクロアルカン化合物。