HUT61528A - Process for producing aromatic amines suitable for the production of tetrahydroisoqinolino/2,1-c//1,3/benzodiazepines - Google Patents

Process for producing aromatic amines suitable for the production of tetrahydroisoqinolino/2,1-c//1,3/benzodiazepines Download PDF

Info

Publication number
HUT61528A
HUT61528A HU92388A HU38890A HUT61528A HU T61528 A HUT61528 A HU T61528A HU 92388 A HU92388 A HU 92388A HU 38890 A HU38890 A HU 38890A HU T61528 A HUT61528 A HU T61528A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
benzodiazepines
compound
compounds
hydrogen
Prior art date
Application number
HU92388A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9200388D0 (en
Inventor
Lawrence Leo Martin
Richard C Allen
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of HU9200388D0 publication Critical patent/HU9200388D0/hu
Publication of HUT61528A publication Critical patent/HUT61528A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás tetrahidroizokino[2,l-c][1,3]benzodiazepinek előállításához új aromás amin intermedierek előállítására.
A találmány szerint (II) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol jelentése hidrogénatom vagy R3CO általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése hidrogénatom vagy tercierbutilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy R4CO általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport .
A (II) általános képletű vegyületek hasznos intermedierek az (I) általános képletű vegyületek előállítása során.
Az (I) általános képletben R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. Ezek a vegyületek különböző, a csökkent kolinerg működés miatti memóriazavarok kezelésére használhatók.
Leírásunkban és az igénypontokban egy adott szerkezeti képlet vagy név valamennyi létező sztereo-, optikai- vagy geometriai izomert magában foglalja, ugyancsak magában foglalja a molekula gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóit és szolvátjait, mint például hidrátjait.
Alkilcsoporton egyenes vagy elágazó szénláncu telített szénhidrogéncsoportot értünk, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, tercierbutil-, valamint egyenes és elágazó szénláncu pentil- vagy hexilcsoportot.
• · · · · • · · · · • · · · · · · •··· · ··
- 3 A találmány szerinti eljárást a következőképpen végezzük.
Az eljárás során a szubsztituensek, vagyis R, Rj_,
R2, R3 és R4 definíciója a fenti, ha másként nem jelezzük.
(III) képletű N-acilezett o-toluidinből indulunk ki. Ez a vegyület kereskedelmi forgalomban kapható, vagy jól ismert a szakirodalomból, és ismert reagensekből a szokásos körülmények között könnyen előállíthatok.
Hivatkozunk itt például a W.Fuhrer és H.W. Gschwend: J. Org. Chem. 44, 1133-1136 (1979) irodalmi helyre, ahol - többek között - (III) általános képletű vegyületek előállítását ismertetik.
A (III) képletű vegyületet (IV) képletű dilitiumszármazékká alakítjuk.
Aromás vegyületek N-alkil-litium-vegyületekkel történő litiumozását például J. M. Muchowski és M. Venuti: J. Org. Chem. 45. 4798-4801 (1980) és W. Fuhrer és H.W. Gschwend: J. Org. Chem. 44, 1133-1136 (1979) irodalmi helyeken ismertetik. A találmány szerint előnyösen úgy járunk el, hogy egy N-alkil-litium, például N-butil-litium megfelelő oldószerrel, például hexánnal készített oldatát lassan hozzáadjuk a (III) képletű N-acil-o-toluidin valamely éterrel, például dietil-éterrel, tetrahidrofuránnal, dimetoxi-etánnal, és egy szénhidrogénes oldószerrel, például hexánnal készített oldatához. Mind az éteres, mind a szénhidrogéntipusú oldószer lényegében inért az N-butil-litiummal szemben, és igy a nemkívánatos mellékreakciók elkerülhetők. Az adagolás alatt a hőmérséklet -70 és +30 °C közötti, előnyösen -10 és +30 °C • ·
- 4 közötti. A kapott keveréket fél órától 5 óráig terjedő időtartamig, előnyösen 1-2 órán keresztül pihentetjük.
A reakciót általában atmoszférikus nyomáson végezzük. N-butil-litiumból a reakcióhoz szükséges 2 mól ekvivalens menynyiségnél legfeljebb 10 %-kal többet alkalmazunk. Fontos, hogy a nedvességet a reakcióelegytől távol tartsuk. Ezért a reakciót előnyösen vízmentes gázatmoszférában, például vízmentes nitrogénatmoszférában végezzük.
A (IV) képletű vegyületet ezután egy (V) képletű vegyülettel reagáltatjuk, és igy (VI) képletű vegyületet állítunk elő.
A (V) képletű vegyületeket a P.A. Wehrli és B. Schair: Synthesis, 4, 288 (1974) irodalmi helyen leirt eljárással állítjuk elő. Általában a (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját éteres oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban végezzük -20 és +10 °C közötti hőmérsékleten 1-5 óra időtartamig. így állítjuk elő a (VI) képletű vegyületeket.
A (VI) általános képletű vegyületet normál hidrolízis körülményei között, például vizes oldószerben, például vízben, ásványi savval, például sósavval, kénsavval végezzük, 70 °C és a forráspont közötti hőmérsékleten 5-48 órán keresztül, majd szokásos módon bázissal lugositjuk az elegyet, például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal. így (VII) általános képletű vegyületet állítunk elő, amely olyan (II) általános képletű vegyület, ahol Rí és R2 hidrogénatomot jelent.
A (VII) általános képletű aromás amint egy (R4CO)2O képletű savanhidriddel, például ecetsavanhidriddel reagál« 4 ♦ »· ·
- 5 tatjuk a szokásos acilező körülmények között, például szerves bázis, igy piridin, 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében -20 és +10 °C közötti hőmérsékleten 1-24 órán keresztül. így (VIII) általános képletü vegyületet állítunk elő.
A következőkben a találmányunkat példával illusztráljuk, de nem kívánjuk azokra korlátozni.
1. példa
2,2-Dímetil-N-Γ2-(1,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolinil)-metil-fenil1-propánamid
3,14 g N-[(2-metil)-fenil]-2,2-dimetil-propánamid 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hűtés (-8 °C) és keverés közben cseppenként 30 perc alatt hozzáadunk 24 ml 1,6 mól-os hexánnal készített n-butil-litium oldatot. A kapott oldatot hűtés közben 1 órán keresztül keverjük, ez alatt egy csapadék keletkezik. A szuszpenzióhoz 15 perc alatt cseppenként hozzáadunk 1,81 g 3,4-dihidro-izokinolint 15 ml tetrahidrofuránban oldva, miközben a hőmérsékletet 0 °C-on vagy az alatt tartjuk. A kapott oldatot további egy órán keresztül keverjük hűtés közben, majd a reakciót 35 ml víz gyors hozzáadásával befagyasztjuk. Ekkor két, egymással nem keveredő folyadékfázist kapunk, ahol a felső fázisban egy szilárd anyag van diszpergálva. A tetrahidrofuránt rotációs desztillálókészülékkel eltávolítjuk, a maradék szuszpenziót kétszer 100 ml diklórmetánnal extraháljuk, és az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szárított szerves fázist leszűrjük, és szárazra pároljuk. így 4,88 g • · · ♦ · · * · · ♦ · · · ···· · ····· · • ···· · ··
- 6 szilárd anyagot kapunk. Vékonyrétegkromatográfiás eljárással megállapítjuk, hogy a kapott szilárd anyag egy keverék. Az elemzést szilikagélen végezzük, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk. A nyersterméket preparativ nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással (HPLC) tisztítjuk (Waters Associates Prep LC/System 500A készüléken), az elemzést szilikagélen végezzük, a mintát metilén-kloridban visszük fel, és 5 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesitjük, és az oldószert ledesztilláljuk, 2,82 g szilárd anyagot kapunk, amelyet 25 ml toluolból átkristályositunk. így 2,27 g 2,2-dimetil-N-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolinil)-metil-fenil]-propánamidot kapunk, kitermelés: 43 %. Op.: 167,5-168,5 °C.
Elemanalizis a C2iH2öN2O összegképletre: számított: C 78,22 % H 8,13 % N 8,69 % talált: C 78,26 % H 7,91 % N 8,62 %.
2. példa
2-Γ(1.2,3,4-Tetrahidro-l-izokinilinil)-metill-anilin
12,5 g 2,2-dimetil-N-[2-(l,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolinil)-metil-fenil]-propánamidot 240 ml 6n sósavban oldunk, az oldatot keverés közben visszafolyató hütő alatt melegítjük
10,5 órán keresztül, majd egy éjszakán át kb. 16 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A szobahőmérsékletre való hűtéskor színtelen szilárd anyag válik ki. A keveréket jégre öntjük, 300 ml vizet adunk hozzá, és 50 tömeg%-os • ·· * ·· • * · « · · • 4 Λ * » * · ···· · ····· · • ···· · ·4 nátrium-hidroxid oldattal lugositjuk. A zavaros elegyet háromszor 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. 10,15 g olajat kapunk. 5 °C-on 36 órán keresztül az olajat állni hagyjuk, aminek következtében kevés kristályos anyag képződik. Az olajat hexánnal eldörzsöljük, és a kristályos anyagot az olajba keverjük, ennek hatására az olaj teljesen megszilárdul. A szilárd anyagot vákuumban leszűrjük, hexánnal mossuk és vákuumban szárítjuk szobahőmérsékleten. 8,94 g 2-[(1,2,3,4tetrahidro-l-izokinolinil)-metil]-anilint kapunk, amely szilárd anyag. Kitermelés: 72 %.
Op.: 69-71 °C.
Elemanalizis a Ci6Hi8N2 összegképletre: számított: C 80,64 % H 7,61 % N 11,75 % talált: C 80,60 % H 7,64 % N 11,62 %.

Claims (1)

  1. Szabadalmi igénypont
    Eljárás (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 jelentése hidrogénatom vagy (CH3)3C-CO- csoport és
    R2 jelentése hidrogénatom vagy R4CO- csoport, ahol
    R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a (IV) képletű vegyületet a (V) képletű vegyülettel reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott (VI) képletű vegyületet hidrolizáljuk, és kívánt esetben a kapott (VII) képletű vegyületet egy (R4CO)2O általános képletű savanhidriddel, ahol R4 jelentése a tárgyi kör szerinti, reagáltatjuk.
HU92388A 1989-04-28 1990-04-27 Process for producing aromatic amines suitable for the production of tetrahydroisoqinolino/2,1-c//1,3/benzodiazepines HUT61528A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/344,799 US4908361A (en) 1989-04-28 1989-04-28 Tetrahydroisoquino(2,1-C)(1,3)benzodiazepines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9200388D0 HU9200388D0 (en) 1992-04-28
HUT61528A true HUT61528A (en) 1993-01-28

Family

ID=23352091

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU902605Q HU206115B (en) 1989-04-28 1990-04-27 Process for producing tetrahydroisoquinolino /2,1-c/ /1,3/ benzodiazepines qnd pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
HU92388A HUT61528A (en) 1989-04-28 1990-04-27 Process for producing aromatic amines suitable for the production of tetrahydroisoqinolino/2,1-c//1,3/benzodiazepines

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU902605Q HU206115B (en) 1989-04-28 1990-04-27 Process for producing tetrahydroisoquinolino /2,1-c/ /1,3/ benzodiazepines qnd pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4908361A (hu)
EP (1) EP0395065A1 (hu)
JP (1) JPH032182A (hu)
KR (1) KR900016209A (hu)
AU (1) AU619977B2 (hu)
CA (1) CA2015579A1 (hu)
FI (1) FI902119A0 (hu)
HU (2) HU206115B (hu)
IL (1) IL94221A0 (hu)
NO (1) NO901892L (hu)
NZ (1) NZ233440A (hu)
PT (1) PT93898A (hu)
ZA (1) ZA903225B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5919794A (en) * 1998-05-11 1999-07-06 Virginia Commonwealth University Methods of using pharmaceutical tetrahydroisoquinolines
CN115260094B (zh) * 2022-06-16 2024-04-05 珠海润都制药股份有限公司 一种新的盐酸去甲乌药碱的合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3435038A (en) * 1965-06-01 1969-03-25 Sandoz Ag 5,6,7,9,10,14b-hexahydroisoquinolo (2,1-d) benzo (1,4) diazepines
US4309424A (en) * 1978-10-05 1982-01-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 4-Phenyl-1,3-benzodiazepines
US4459231A (en) * 1979-11-05 1984-07-10 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Incorporated Process for preparing 4-phenyl-1,3-benzodiazepines
US4459230A (en) * 1979-11-05 1984-07-10 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Incorporated Process for preparing 4-phenyl-1,3-benzodiazepines

Also Published As

Publication number Publication date
CA2015579A1 (en) 1990-10-28
NO901892D0 (no) 1990-04-27
JPH032182A (ja) 1991-01-08
ZA903225B (en) 1991-02-27
IL94221A0 (en) 1991-01-31
HU902605D0 (en) 1990-09-28
NO901892L (no) 1990-10-29
PT93898A (pt) 1990-11-20
AU619977B2 (en) 1992-02-06
FI902119A0 (fi) 1990-04-26
AU5390790A (en) 1990-11-01
US4908361A (en) 1990-03-13
HU206115B (en) 1992-08-28
NZ233440A (en) 1992-07-28
EP0395065A1 (en) 1990-10-31
HU9200388D0 (en) 1992-04-28
KR900016209A (ko) 1990-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU195182B (en) Process for production of /z/-1-phenil-1-diethil-amino-carbonil-2-amino-methil-cyclopropan hcl
JP3973941B2 (ja) δ−アミノペンタジエン酸エステル誘導体の製造方法
EP0023097B1 (en) De-arylmethylation of n-mono- or n-diarylmethyl-beta-lactams; novel azetizinones having anti-bacterial activity
EP1200386A1 (en) Process for the preparation of naproxene nitroxyalkylesters
NZ535318A (en) Processes for the preparation of combretastatins
AU2006268907B2 (en) New pyrocatechin derivatives
HU186776B (en) Process for preparing new, optically active imidazolidin-2-one derivatives
US5599946A (en) 3-(2-trialkylsilyloxy)ethyl-7-ethyl-1H-indoles and method for their preparation
JPH0610191B2 (ja) ピロリドン誘導体の製造方法
JP3563643B2 (ja) イミダゾリン化合物、その中間体、およびそれらの製造方法、並びにアゼピン化合物およびその塩の製造方法
HUT61528A (en) Process for producing aromatic amines suitable for the production of tetrahydroisoqinolino/2,1-c//1,3/benzodiazepines
US6271371B1 (en) Oxidative process and products thereof
HU195773B (en) Process for preparing alkyl esters of 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-acetic acid
EP0839800B1 (en) Process for preparing halogenoacetamide derivatives
FI88292C (fi) Foerfarande foer framstaellning av n-(sulfonylmetyl)formamider
EP0025569B1 (en) Silicon-bearing amides, their production, intermediates in their production, and pharmaceutical compositions containing them
US5908935A (en) Process for the preparation of 1-Acyl-4-arylpiperidines
Gajda et al. A convergent one-pot synthesis of secondary amines via aza-Wittig reaction
HU223138B1 (hu) Új eljárás racém alkil-4,6,7,8,9,9a-hexahidro-2H, 3H-pirido-[1,2-a] pirazin-1-on-7-karbonsavészterek előállítására
US5677444A (en) Method for the preparation of β-ketothioamide compound
US4432901A (en) Beta-lactam compounds containing a C-acetal group and process for their preparation
HU190527B (en) Process for preparing thiazole derivatives
US5151544A (en) Intermediates in the preparation of chiral spirofluorenehydantoins
FI91148C (fi) Alkyyli-3-alkoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksylaatteja ja menetelmä niiden valmistamiseksi
JP2001516741A (ja) スルホ−ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよびその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee