CN115260094B

CN115260094B - 一种新的盐酸去甲乌药碱的合成方法

Info

Publication number: CN115260094B
Application number: CN202210672377.6A
Authority: CN
Inventors: 蔡强; 汤伟彬; 祁雯雯; 罗露露; 蒋华卫; 何火旺; 章伟光; 刘杰; 陈新民
Original assignee: Zhuhai Rundu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhuhai Rundu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2022-06-16
Filing date: 2022-06-16
Publication date: 2024-04-05
Anticipated expiration: 2042-06-16
Also published as: CN115260094A

Abstract

本发明公开了一种新的盐酸去甲乌药碱的合成方法，本发明合成方法是以6,7位酚羟基带有R保护基的6,7‑二羟基‑3,4‑二氢异喹啉（A）作为原料，对甲基苯甲醚（B）经强碱性混合催化剂体系（Li/K）进行苄基金属化后与A反应，得到化合物6,7位酚羟基带有R保护基的6,7‑二羟基‑1‑（4‑甲氧基苄基）‑1,2,3,4‑四氢异喹啉（C），接下来采用酸脱掉化合物C的保护基团R并用碱中和得到去甲乌药碱，最后盐酸化并提纯结晶得到盐酸去甲乌药碱（D）。本发明合成方法过程安全，获得目标产物纯度高且反应步骤少，生产成本低，能适应产品的市场需求，具有良好的工业应用前景。

Description

一种新的盐酸去甲乌药碱的合成方法

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种新的盐酸去甲乌药碱的合成方法。

背景技术

盐酸去甲乌药碱，属于苄基异喹啉生物碱，是中药附子中有效成分之一，具有重要的药学意义。目前，医科院心血管病研究所通过动物初试验发现，盐酸去甲乌药碱对心血管系统具有正时性、正力性效应，能用于核素心肌灌注显像(MPI)诊断冠心病，与腺苷注射液诊断效能相当。

国内外合成盐酸去甲乌药碱的工艺，大致可归纳分为两条路线，具体如下：

第一条路线为赵金召、张梅等发表专利（公开号CN1539823A）涉及一种新的去甲乌药碱及其药用盐的制备方法，其合成路线如下：

该方法是采用2-（3,4-二甲氧基苯基)乙胺作为起始原料，经过一锅法进行三氯氧磷（POC1₃）酰化和环合，硼氢化钠还原氢化、脱甲氧基制得。虽然最终能制备盐酸去甲乌药碱，但该合成方法要经过必不可少的酰化、环合、氢化以及脱保护四个步骤，处理比较繁琐，反应时间较长，影响了产物的收率和纯度，增大了生产成本，反应过程中还涉及三氯氧磷危险性的化学品，后处理成本高，导致该合成路线大打折扣，不利于工业化大规模生产。

第二条路线为李志强、储成钢等发表专利（公开号CN103554022A）涉及一种盐酸去甲乌药碱的合成方法，该发明合成盐酸去甲乌药碱的方法是首先4-甲氧基溴苄进行格氏反应，再与6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉反应后脱保护得到盐酸去甲乌药碱。其合成路线如下：

虽然与上述技术相比，反应减短，产品纯度高，第一步合成步骤过于复杂，该过程还涉及到易制爆管制品镁屑，安全系数低。这间接增加了生产成本，不利于工业化生产。

发明内容

为了克服现有上述技术缺陷，本发明首次提供了一种新的盐酸去甲乌药碱的合成方法，本发明的方法仅有两步反应，合成路线短，后处理简单，不使用到柱层析提纯方法，提高了产品的总收率，低生产成本，非常利于工业化生产。反应过程中没有涉及使用三氯氧磷或者镁屑等危险化学品，安全系数较高。

本发明提供了一种新的盐酸去甲乌药碱的合成方法，其包括如下步骤，（1）在强碱性Li/K混合催化剂体系下，将反应温度降温至 -78 ℃，逐滴滴加化合物B对甲苯甲醚，搅拌5～15 min后，并滴加化合物A，之后升温反应，反应结束后反应体系加稀盐酸淬灭，经过萃取、干燥、过滤、减压浓缩，再重结晶得到化合物C；（2）将化合物C加入酸反应液中进行脱保护，脱去保护基团R，结束后经后处理得到目标产物盐酸去甲乌药碱；所述酚羟基保护基团R为三甲基硅基、甲基、乙基、异丙基、苄基、正丁基、叔丁基、甲氧基甲基中的一种。

其合成路线如下路线（i）所示，所述化合物A和化合物C中R基团选自酚羟基保护基。

作为一种优选的技术方案，所述步骤1)中，所述羟基保护基团R选自三甲基硅基、甲基、乙基、异丙基、苄基、正丁基、叔丁基、甲氧基甲基中的一种，优选甲基。

作为一种优选的技术方案，所述步骤1)中，所述质子惰性有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚和环戊基甲基醚中的一种，优选四氢呋喃。

作为一种优选的技术方案，所述步骤1)中，所述强碱性Li/K混合催化剂中的Li试剂为正丁基锂、二异丙基氨基锂、四甲基哌啶锂、双（三甲基硅基）氨基锂、氨基锂、硼氢化锂、氢化锂中的一种，优选双（三甲基硅基）氨基锂；所述强碱性Li/K混合催化剂中的K试剂为氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钾中的一种，优选叔丁醇钾。

作为一种优选的技术方案，所述步骤1)中，所述强碱性混合催化Li试剂和K试剂摩尔比为1:(0.1~6)，优选1:1。所述化合物A与所述化合物B的摩尔比为1:(0.1~6)，优选为1：(1~3)。

作为一种优选的技术方案，所述步骤1)中，所述反应的温度为 -70～0℃，所述反应的时间为2-24 h，优选 -20 ℃和反应18 h。

作为一种优选的技术方案，步骤1）的反应操作为：在强碱性混合催化剂体系下，先将反应温度降温至 -78 ℃，逐滴滴加化合物B，搅拌5～15 min后，滴加化合物A，加毕升温反应完成后得到化合物C。所述反应完成后的后处理过程为加稀盐酸淬灭反应并萃取、干燥、过滤、减压浓缩，再重结晶得到化合物C。

作为一种优选的技术方案，步骤2）的反应操作为：将化合物C加入酸反应液中，得到浓度为0.5mol/L 化合物C的酸溶液，在氩气的氛围下，120-130 ºC反应约8-11 h，冷却，静置12 h析出晶体，进行脱保护，再酸化得到盐酸去甲乌药碱（化合物D）。其中脱保护反应结束后，冷却至室温，析出固体，干燥固体后，溶解，用碱性溶液调至碱性。析出固体后过滤、水洗、干燥后得到去甲乌药碱。然后去甲乌药碱溶解于氯化氢混合溶液中，重结晶得到白色固体，过滤、洗涤、干燥，得到目标产物盐酸去甲乌药碱（D）。

作为一种优选的技术方案，所述步骤2)中，所使用脱掉保护基团（R）反应的酸溶液为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、三氟醋酸、三溴化硼、三氯化硼中的一种，优选氢溴酸。

作为一种优选的技术方案，所述步骤2)中，所述碱性溶液为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氨水中的一种，优选氨水。

与现有技术相比，本发明首次提供了一种盐酸去甲乌药碱的合成方法，该方法先在强碱性Li/K混合催化剂体系及质子惰性有机溶剂存在下，将化合物A与化合物B催化加成反应，得到化合物C，再将化合物C经脱保基团后得到盐酸去甲乌药碱，该方法合成路线短，仅有两步反应，并且反应过程中没有涉及使用三氯氧磷或者镁屑等危险化学品，安全系数较高，后处理简单，不使用到柱层析提纯方法，提高了产品的总收率，低生产成本，非常利于工业化生产。

附图说明

图1为盐酸6, 7-二甲氧基-1-（4-甲氧基苄基）-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉的NMR氢谱；

图2为盐酸去甲乌药碱的NMR氢谱。

具体实施方式

为了更好的理解本发明，下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。

实施1

使用Schlenk技术，取用烘箱干燥过的250 mL烧瓶，加入洁净的磁力搅拌子和称量好的强碱性混合催化剂叔丁醇钾（5.38 g）和双（三甲基硅基）氨基锂（48 mL, 1.0 mol/Lin THF），交换氩气3次，加入溶剂无水四氢呋喃（50 mL），随后冷却至 -78 ºC。通过注射器向混合物中逐滴滴对甲苯甲醚（3.02 mL），搅拌15 min后，同样方法逐滴滴加含6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉（3.82 g）的无水四氢呋喃溶液（20 mL），加毕，将整个反应体系升温至 -20 ºC，在氩气保护下搅拌反应17小时后。通过加入稀盐酸淬灭反应并用二氯甲烷（80mL x 3）萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩后，所得粗产物用少量的盐酸调节至微酸性，用乙醇/乙醚进行重结晶，过滤，用冷乙醚洗涤，干燥得到盐酸6, 7-二甲氧基-1-（4-甲氧基苄基）-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉（5.97 g，产率85.4 %）。

取上述的产物（3.50 g）加入100 mL的两口烧瓶中，通过注射器加入47 % 氢溴酸水溶液（20 mL），在氩气的氛围下120 ºC反应约10 h，该过程需要TLC监测至反应结束。停止加热，静置12 h析出晶体。过滤，用冷水洗涤后，将固体溶解，缓慢滴加浓氨水调节至弱碱性，过滤，将固体干燥，得到黄色的去甲乌药碱。然后将其溶解于氯化氢的乙醇溶液（3.0mol•L^-1）。搅拌析出晶体，过滤，以少量冷水洗涤，干燥，得到盐酸去甲乌药碱2.51 g，收率81.5 %。

实施2

使用Schlenk技术，取用烘箱干燥过的250 mL烧瓶，加入洁净的磁力搅拌子和称量好的强碱性混合催化剂叔丁醇钾（10.76 g）和双（三甲基硅基）氨基锂（48 mL, 1.0 mol/Lin THF），交换氩气3次，加入溶剂无水四氢呋喃（50 mL），随后冷却至 -78 ºC。通过注射器向混合物中逐滴滴对甲苯甲醚（3.02 mL），搅拌15 min后，同样方法逐滴滴加含6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉（3.82 g）的无水四氢呋喃溶液（20 mL），加毕，将整个反应体系升温至 -15 ºC，在氩气保护下搅拌反应16小时后。通过加入稀盐酸淬灭反应并用二氯甲烷（80mL x 3）萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩后，所得粗产物用少量的盐酸调节至微酸性，用乙醇/乙醚进行重结晶，过滤，用冷乙醚洗涤，干燥得到盐酸6, 7-二甲氧基-1-（4-甲氧基苄基）-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉（5.34 g，产率76.4 %）。

取上述的产物（3.50 g）加入100 mL的两口烧瓶中，通过注射器加入47 % 氢溴酸水溶液（20 mL），在氩气的氛围下125 ºC反应约9 h，该过程需要TLC监测至反应结束。停止加热，静置12 h析出晶体。过滤，用冷水洗涤后，将固体溶解，缓慢滴加浓氨水调节至弱碱性，过滤，将固体干燥，得到黄色的去甲乌药碱。然后将其溶解于氯化氢的乙醇溶液（3.0mol•L^-1）。搅拌析出晶体，过滤，以少量冷水洗涤，干燥，得到盐酸去甲乌药碱2.43 g，收率78.9 %。

实施3

使用Schlenk技术，取用烘箱干燥过的250 mL烧瓶，加入洁净的磁力搅拌子和称量好的强碱性混合催化剂叔丁醇钾（5.38 g）和双（三甲基硅基）氨基锂（48 mL, 1.0 mol/Lin THF），交换氩气3次，加入溶剂无四氢呋喃（50 mL），随后冷却至 -78 ºC。通过注射器向混合物中逐滴滴对甲苯甲醚（3.02 mL），搅拌15 min后，同样方法逐滴滴加含6,7-二乙氧基-3,4-二氢异喹啉（4.38 g）的无水四氢呋喃溶液（20 mL），加毕，将整个反应体系升温至-20 ºC，在氩气保护下搅拌反应19小时后。通过加入水淬灭反应并用二氯甲烷（80 mL x 3）萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩后，所得粗产物用少量的盐酸调节至微酸性，用乙醇/乙醚进行重结晶，过滤，用冷乙醚洗涤，干燥得到白色产物盐酸6, 7-二乙氧基-1-（4-甲氧基苄基）-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉（5.72 g，产率75.8 %）。

取上述的产物（3.90 g）加入100 mL的两口烧瓶中，通过注射器加入55 %氢碘酸水溶液（20 mL），在氩气的氛围下120 ºC反应约11 h，该过程需要TLC监测至反应结束。停止加热，静置12 h析出晶体。过滤，用冷水洗涤后，将固体溶解，缓慢滴加浓氨水调节至弱碱性，过滤，将固体干燥，得到黄色的去甲乌药碱。然后将其溶解于氯化氢的乙醇溶液（3.0 mol•L^-1）。搅拌析出晶体，过滤，以少量冷水洗涤，干燥，得到盐酸去甲乌药碱2.20 g，收率69.3%。

实施4

使用Schlenk技术，取用烘箱干燥过的250 mL烧瓶，加入洁净的磁力搅拌子和称量好的强碱性混合催化剂叔丁醇钾（5.38 g）和四甲基哌啶锂（7.06 g），交换氩气3次，加入溶剂无水甲基叔丁基醚（50 mL），随后冷却至 -78 ºC。通过注射器向混合物中逐滴滴对甲苯甲醚（3.02 mL），搅拌15 min后，同样方法逐滴滴加含6,7-二乙氧基-3,4-二氢异喹啉（4.38 g）的无水甲基叔丁基醚溶液（20 mL），加毕，将整个反应体系升温至 -30 ºC，在氩气保护下搅拌反应22小时后。通过加入水淬灭反应并用二氯甲烷（80 mL x 3）萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩后，所得粗产物用少量的盐酸调节至微酸性，用乙醇/乙醚进行重结晶，过滤，用冷乙醚洗涤，干燥得到白色产物盐酸6, 7-二乙氧基-1-（4-甲氧基苄基）-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉（4.68 g，产率62.0 %）。

取上述的产物（3.90 g）加入100 mL的两口烧瓶中，通过注射器加入47 %氢溴酸水溶液（20 mL），在氩气的氛围下125 ºC反应约9 h，该过程需要TLC监测至反应结束。停止加热，静置12 h析出晶体。过滤，用冷水洗涤后，将固体溶解，缓慢滴加浓氨水调节至弱碱性，过滤，将固体干燥，得到黄色的去甲乌药碱。然后将其溶解于氯化氢的乙醇溶液（3.0 mol•L^-1）。搅拌析出晶体，过滤，以少量冷水洗涤，干燥，得到盐酸去甲乌药碱2.38 g，收率74.9%。

实施5

使用Schlenk技术，取用烘箱干燥过的250 mL烧瓶，加入洁净的磁力搅拌子和称量好的强碱性混合催化剂叔丁醇钾（5.38 g）和双（三甲基硅基）氨基锂（48 mL, 1.0 mol/Lin THF），交换氩气3次，加入溶剂无水甲基叔丁基醚（50 mL），随后冷却至 -78 ºC。通过注射器向混合物中逐滴滴对甲苯甲醚（3.02 mL），搅拌15 min后，同样方法逐滴滴加含6-甲氧基-7-乙氧基-3,4-二氢异喹啉（4.1 g）的无水甲基叔丁基醚溶液（20 mL），加毕，将整个反应体系升温至 -35 ºC，在氩气保护下搅拌反应21小时后。通过加入水淬灭反应并用二氯甲烷（80 mL x 3）萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩后，所得粗产物用少量的盐酸调节至微酸性，用乙醇/乙醚进行重结晶，过滤，用冷乙醚洗涤，干燥得到白色产物盐酸6-甲氧基-7-乙氧基-1-（4-甲氧基苄基）-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉（5.12 g，产率70.4%)。

取上述的产物（3.60 g）加入100 mL的两口烧瓶中，通过注射器加入47 % 氢溴酸水溶液（20 mL），在氩气的氛围下130 ºC反应约9 h，该过程需要TLC监测至反应结束。停止加热，静置12 h析出晶体。过滤，用冷水洗涤后，将固体溶解，缓慢滴加浓氨水调节至弱碱性，过滤，将固体干燥，得到黄色的去甲乌药碱。然后将其溶解于氯化氢的乙醇溶液（3.0mol•L^-1）。搅拌析出晶体，过滤，以少量冷水洗涤，干燥，得到盐酸去甲乌药碱2.34 g，收率76.9 %。

实施6

使用Schlenk技术，取用烘箱干燥过的250 mL烧瓶，加入洁净的磁力搅拌子和称量好的强碱性混合催化剂叔丁醇钾（5.38 g）和双（三甲基硅基）氨基锂（48 mL, 1.0 mol/Lin THF），交换氩气3次，加入溶剂无四氢呋喃（50 mL），随后冷却至 -78 ºC。通过注射器向混合物中逐滴滴对甲苯甲醚（3.02 mL），搅拌15 min后，同样方法逐滴滴加含6-甲氧基-7-乙氧基-3,4-二氢异喹啉（4.1 g）的无水四氢呋喃溶液（20 mL），加毕，将整个反应体系升温至 -20 ºC，在氩气保护下搅拌反应18小时后。通过加入水淬灭反应并用二氯甲烷（80 mL x3）萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩后，所得粗产物用少量的盐酸调节至微酸性，用乙醇/乙醚进行重结晶，过滤，用冷乙醚洗涤干燥得到白色产物盐酸6-甲氧基-7-乙氧基-1-（4-甲氧基苄基）-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉（5.25 g，产率72.2 %）。

取上述的产物（3.60 g）加入100 mL的两口烧瓶中，通过注射器加入47% 氢溴酸水溶液（20 mL），在氩气的氛围下120 ºC反应约10 h，该过程需要TLC监测至反应结束。停止加热，静置12 h析出晶体。过滤，用冷水洗涤后，将固体溶解，缓慢滴加浓氨水调节至弱碱性，过滤，将固体干燥，得到黄色的去甲乌药碱。然后将其溶解于氯化氢的乙醇溶液（3.0 mol•L^-1）。搅拌析出晶体，过滤，以少量冷水洗涤，干燥，得到盐酸去甲乌药碱2.26 g，收率73.4%。

实施7

使用Schlenk技术，取用烘箱干燥过的250 mL烧瓶，加入洁净的磁力搅拌子和称量好的强碱性混合催化剂叔丁醇钾（5.38 g）和四甲基哌啶锂（7.06 g），交换氩气3次，加入溶剂无水四氢呋喃（50 mL），随后冷却至 -78 ºC。通过注射器向混合物中逐滴滴对甲苯甲醚（3.02 mL），搅拌15 min后，同样方法逐滴滴加含6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉（3.82 g）的无水四氢呋喃溶液（20 mL），加毕，将整个反应体系升温至 -40 ºC，在氩气保护下搅拌反应24小时后。通过加入稀盐酸淬灭反应并用二氯甲烷（80 mL x 3）萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩后，所得粗产物用少量的盐酸调节至微酸性，用乙醇/乙醚进行重结晶，过滤，用冷乙醚洗涤，干燥得到盐酸6, 7-二甲氧基-1-（4-甲氧基苄基）-1, 2,3, 4-四氢异喹啉（4.71 g，产率67.4 %）。

取上述的产物（3.50 g）加入100 mL的两口烧瓶中，通过注射器加入47 % 氢溴酸水溶液（20 mL），在氩气的氛围下130 ºC反应约9 h，该过程需要TLC监测至反应结束。停止加热，静置12 h析出晶体。过滤，用冷水洗涤后，将固体溶解，缓慢滴加浓氨水调节至弱碱性，过滤，将固体干燥，得到黄色的去甲乌药碱。然后将其溶解于氯化氢的乙醇溶液（3.0mol•L^-1）。搅拌析出晶体，过滤，以少量冷水洗涤，干燥，得到盐酸去甲乌药碱2.35 g，收率76.4 %。

实施8

使用Schlenk技术，取用烘箱干燥过的250 mL烧瓶，加入洁净的磁力搅拌子和称量好的强碱性混合催化剂叔丁醇钾（5.38 g）和双（三甲基硅基）氨基锂（48 mL, 1.0 mol/Lin THF），交换氩气3次，加入溶剂无水甲基叔丁基醚（50 mL），随后冷却至 -78 ºC。通过注射器向混合物中逐滴滴对甲苯甲醚（3.02 mL），搅拌15 min后，同样方法逐滴滴加含6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉（3.82 g）的无水甲基叔丁基醚溶液（20 mL），加毕，将整个反应体系升温至 -20 ºC，在氩气保护下搅拌反应18小时后。通过加入稀盐酸淬灭反应并用二氯甲烷（80 mL x 3）萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩后，所得粗产物用少量的盐酸调节至微酸性，用乙醇/乙醚进行重结晶，过滤，用冷乙醚洗涤，干燥得到盐酸6,7-二甲氧基-1-（4-甲氧基苄基）-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉（5.12 g，产率73.3 %）。

取上述的产物（3.50 g）加入100 mL的两口烧瓶中，通过注射器加入47 % 氢溴酸水溶液（20 mL），在氩气的氛围下130 ºC反应约9 h，该过程需要TLC监测至反应结束。停止加热，静置12 h析出晶体。过滤，用冷水洗涤后，将固体溶解，缓慢滴加浓氨水调节至弱碱性，过滤，将固体干燥，得到黄色的去甲乌药碱。然后将其溶解于氯化氢的乙醇溶液（3.0mol•L^-1）。搅拌析出晶体，过滤，以少量冷水洗涤，干燥，得到盐酸去甲乌药碱2.41 g，收率78.3 %。

实施9

使用Schlenk技术，取用烘箱干燥过的250 mL烧瓶，加入洁净的磁力搅拌子和称量好的强碱性混合催化剂叔丁醇钾（5.38 g）和四甲基哌啶锂（7.06 g），交换氩气3次，加入溶剂无水四氢呋喃（50 mL），随后冷却至 -78 ºC。通过注射器向混合物中逐滴滴对甲苯甲醚（3.02 mL），搅拌15 min后，同样方法逐滴滴加含6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉（3.82 g）的无水四氢呋喃溶液（20 mL），加毕，将整个反应体系升温至 -30 ºC，在氩气保护下搅拌反应19小时后。通过加入稀盐酸淬灭反应并用二氯甲烷（80 mL x 3）萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩后，所得粗产物用少量的盐酸调节至微酸性，用乙醇/乙醚进行重结晶，过滤，用冷乙醚洗涤，干燥得到盐酸6, 7-二甲氧基-1-（4-甲氧基苄基）-1, 2,3, 4-四氢异喹啉（4.79 g，产率68.5 %）。

取上述的产物（3.50 g）加入100 mL的两口烧瓶中，通过注射器加入55 % 氢溴酸水溶液（20 mL），在氩气的氛围下120 ºC反应约8 h，该过程需要TLC监测至反应结束。停止加热，静置12 h析出晶体。过滤，用冷水洗涤后，将固体溶解，缓慢滴加浓氨水调节至弱碱性，过滤，将固体干燥，得到黄色的去甲乌药碱。然后将其溶解于氯化氢的乙醇溶液（3.0mol•L^-1）。搅拌析出晶体，过滤，以少量冷水洗涤，干燥，得到盐酸去甲乌药碱2.24 g，收率72.8 %。

实施10

使用Schlenk技术，取用烘箱干燥过的250 mL烧瓶，加入洁净的磁力搅拌子和称量好的强碱性混合催化剂叔丁醇钾（5.38 g）和四甲基哌啶锂（7.06 g），交换氩气3次，加入溶剂无水四氢呋喃（50 mL），随后冷却至 -78 ºC。通过注射器向混合物中逐滴滴对甲苯甲醚（3.02 mL），搅拌15 min后，同样方法逐滴滴加含6,7-二乙氧基-3,4-二氢异喹啉（4.38 g）的无水四氢呋喃溶液（20 mL），加毕，将整个反应体系升温至 -20 ºC，在氩气保护下搅拌反应17小时后。通过加入水淬灭反应并用二氯甲烷（80 mL x 3）萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩后，所得粗产物用少量的盐酸调节至微酸性，用乙醇/乙醚进行重结晶，过滤，用冷乙醚洗涤，干燥得到白色产物盐酸6, 7-二乙氧基-1-（4-甲氧基苄基）-1,2, 3, 4-四氢异喹啉（4.89 g，产率64.8 %）。

取上述的产物（3.90 g）加入100 mL的两口烧瓶中，通过注射器加入47 %氢溴酸水溶液（20 mL），在氩气的氛围下130 ºC反应约9 h，该过程需要TLC监测至反应结束。停止加热，静置12 h析出晶体。过滤，用冷水洗涤后，将固体溶解，缓慢滴加浓氨水调节至弱碱性，过滤，将固体干燥，得到黄色的去甲乌药碱。然后将其溶解于氯化氢的乙醇溶液（3.0 mol•L^-1）。搅拌析出晶体，过滤，以少量冷水洗涤，干燥，得到盐酸去甲乌药碱2.36 g，收率74.3%。

实施11

使用Schlenk技术，取用烘箱干燥过的250 mL烧瓶，加入洁净的磁力搅拌子和称量好的强碱性混合催化剂叔丁醇钾（5.38 g）和双（三甲基硅基）氨基锂（48 mL, 1.0 mol/Lin THF），交换氩气3次，加入溶剂无水甲基叔丁基醚（50 mL），随后冷却至 -78 ºC。通过注射器向混合物中逐滴滴对甲苯甲醚（3.02 mL），搅拌15 min后，同样方法逐滴滴加含6,7-二乙氧基-3,4-二氢异喹啉（4.38 g）的无水甲基叔丁基醚溶液（20 mL），加毕，将整个反应体系升温至 -20 ºC，在氩气保护下搅拌反应17小时后。通过加入水淬灭反应并用二氯甲烷（80 mL x 3）萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩后，所得粗产物用少量的盐酸调节至微酸性，用乙醇/乙醚进行重结晶，过滤，用冷乙醚洗涤，干燥得到白色产物盐酸6, 7-二乙氧基-1-（4-甲氧基苄基）-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉（5.34 g，产率70.7 %）。

取上述的产物（3.90 g）加入100 mL的两口烧瓶中，通过注射器加入47 %氢溴酸水溶液（20 mL），在氩气的氛围下120 ºC反应约10 h，该过程需要TLC监测至反应结束。停止加热，静置12 h析出晶体。过滤，用冷水洗涤后，将固体溶解，缓慢滴加浓氨水调节至弱碱性，过滤，将固体干燥，得到黄色的去甲乌药碱。然后将其溶解于氯化氢的乙醇溶液（3.0 mol•L^-1）。搅拌析出晶体，过滤，以少量冷水洗涤，干燥，得到盐酸去甲乌药碱2.39 g，收率75.2%。

获得盐酸去甲乌药碱的碳氢谱和质谱如下：

¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.42 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.06 (s, 2H),8.88 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.56 (s,1H), 6.51 (s, 1H), 4.45 (t, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 3.19 -3.08 (m, 2H),3.02 (dd, 1H), 2.88 (dt, J = 16.7, 6.2 Hz, 1H), 2.76 (dt, J = 16.7, 6.2 Hz,1H).

¹³C NMR (151 MHz, DMSO) δ 156.44, 145.05, 143.99, 130.59, 126.05,122.82, 122.41, 115.45, 115.20, 113.61, 55.29, 38.95, 38.66, 24.26.

MS (ESI+): Exact mass calculated for C₁₆H₁₈NO₃ ([M-Cl^-]⁺): 272.13, massfound: 272.12.

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种盐酸去甲乌药碱的合成方法，其特征在于，所述盐酸去甲乌药碱如式D所示，其合成路线如下所示：

具体制备方法包括步骤如下：

（1）在强碱性Li/K混合催化剂体系下，将反应温度降温至-78℃，逐滴滴加化合物B对甲苯甲醚，搅拌5~15min后，加入溶剂，并滴加化合物A，之后升温反应，反应结束后反应体系加稀盐酸淬灭，经过萃取、干燥、过滤、减压浓缩，再重结晶得到化合物C；所述强碱性Li/K混合催化剂中的Li试剂为双（三甲基硅基）氨基锂，所用强碱性Li/K混合催化剂中的K试剂为叔丁醇钾；所述对甲苯甲醚与反应溶剂的体积比为1:15-1:40；

（2）将化合物C加入酸反应液中进行脱保护，脱去保护基团R，结束后经后处理得到目标产物盐酸去甲乌药碱；

所述保护基团R为甲基、乙基中的一种；

步骤1）中，所述溶剂为无水四氢呋喃和无水甲基叔丁基醚中的一种；

步骤1）中，所用强碱性Li/K混合催化剂中Li试剂和K试剂摩尔比为1:1；所述化合物A与化合物B的摩尔比为1：（1~3）；

步骤1）中，所述反应的温度为-70~0℃，所述反应的时间为2-24h。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述后处理步骤具体为冷却至室温，析出固体，干燥固体后，溶解，用碱性溶液调至碱性；析出固体后过滤、水洗、干燥后得到去甲乌药碱；然后去甲乌药碱溶解于氯化氢混合溶液中，重结晶得到白色固体，过滤、洗涤、干燥。

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2）中，所述脱掉保护基团R的反应的酸溶液为氢溴酸、氢碘酸中的一种。