CN102060855B - 一种八氢-吡喏-并[3,4-c]吡啶-衍生物的制备方法 - Google Patents

一种八氢-吡喏-并[3,4-c]吡啶-衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种八氢-吡喏-并[3，4-c]吡啶-衍生物的制备方法，主要解决现有合成方法存在收率不高，难纯化，难以进一步化学修饰的技术问题，本发明以3，4-吡啶二酰亚胺为原料，经吡啶氢化还原反应步骤、N的还原胺化反应步骤、双亚胺还原反应步骤得到单氮原子保护的八氢-吡喏-并[3，4-c]吡啶的仲胺，然后进一步进行烷基化或酰基化化学修饰，得到不同的八氢-吡喏-并[3，4-c]吡啶-衍生物。本发明获得的八氢-吡喏-并[3，4-c]吡啶-衍生物为许多药物合成的有用中间体或产品。

Description

一种八氢-吡喏-并[3,4-c]吡啶-衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及八氢-吡喏-并[3，4-c]吡啶-衍生物的合成方法。 
背景技术：
八氢-吡喏-并[3，4-c]吡啶及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前八氢-吡喏-并[3，4-c]吡啶的合成方法[专利：WO2005/103003.]通过锌粉醋酸单还原亚胺，吡啶氢化还原，氮保护，硼烷还原酰胺制备出单原子氮保护的八氢-吡喏-并[3，4-c]吡啶。这一条合成方法主要存在以下问题：(1)反应路线长，锌粉醋酸单还原亚胺后处理时不易操作，收率较低；(2)吡啶氢化还原，底物溶解性差，进一步化学修饰困难；(3)硼烷还原酰胺，放大时，易出危险且对人体有害；(4)总体收率较低。反应式如下： 
另外，[Arzneimittel Forschung，42，2，1992，152-155]公开另外一种方法，主要经过麦克尔(Michael)加成，氰基还原，胺酯交换，酰胺烷基化，酰胺还原制备出双氮原子保护的八氢-吡喏-并[3，4-c]吡啶，由于保护基相同，很难进一步制备相关的衍生物。 
反应式如下： 
Figure G2009102017877D00012
因此，需要开发一个路线短，总体收率高，易于进行进一步化学修饰的方法。 
发明内容：
本发明的目的是开发一种具有高收率的八氢-吡喏-并[3，4-c]吡啶-衍生物的制备方法。主要解决目前合成工艺收率低，进一步化学修饰困难等技术问题。 
本发明的技术方案：一种八氢-吡喏-并[3，4-c]吡啶-衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)：吡啶氢化还原反应步骤；将3，4-吡啶二酰亚胺溶解于甲醇中，然后加入10％～50％(重量比)催化剂Pd(OH)2和1～2当量(摩尔比)的乙酸，反应液在45℃～55℃、氢压力为40Psi～50Psi条件下，氢化至原料反应完全，冷却，过滤，滤液减压浓缩后得目标六氢-1，3-二羰基-吡喏-并[3，4-c]吡啶乙酸盐。 
(2)：N的还原胺化反应步骤；将六氢-1，3-二羰基-吡喏-并[3，4-c]吡啶乙酸盐溶解于二氯甲烷中，然后加入1.05～1.5当量(摩尔比)的苯甲醛，将此混合液在室温下搅拌1小时后，再在冰浴下将1.5～2当量(摩尔比)的还原剂醋酸硼氢化钠分批加入其中，最后将反应液在20℃～25℃搅拌16小时。反应完毕后，加入二氯甲烷稀释，在搅拌下，向其中加入饱和的碳酸钠水溶液直至碱性，静置分层，有机相用水洗两次，饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，浓缩后所得粗品经柱层析分离纯化得目标化合物六氢-1，3-二羰基-N-苄基-吡喏-并[3，4-c]吡啶。 
(3)：双亚胺还原反应步骤：在搅拌下，将2～4当量(摩尔比)四氢铝锂分批加入到四氢呋喃中，然后向其中滴加原料六氢-1，3-二羰基-N-苄基-吡喏-并[3，4-c]吡啶的四氢呋喃溶液。滴加完毕后，反应液在氮气保护下，加热至回流(65℃～70℃)，搅拌过夜(13-16小时)。反应完毕冷却后，向反应混合物中依次滴加适量水和氢氧化钠(重量百分浓度15％)水溶液，然后过滤，滤液浓缩得目标化合物八氢-N-苄基-吡喏-并[3，4-c]吡啶。 
(4)：单氮原子保护的八氢-吡喏-并[3，4-c]吡啶的仲胺可以进一步进行化学修饰，如烷基化，酰基化等，得到不同的八氢-吡喏-并[3，4-c]吡啶-衍生物。 
反应式如下： 
Figure G2009102017877D00021
式中：R1为烷基或酰基。 
本发明的有益效果： 
本发明解决了目前既知的合成工艺中收率低、进一步化学修饰困难等缺点。采用新的合成方法缩短了合成路线提高了总收率且易于放大，总收率大于60％，可以实现八氢-吡喏-并[3，4-c]吡啶实验室快速制备及工业上的规模化生产。 
具体实施方式：
化合物2的合成： 
Figure G2009102017877D00031
实施例1：将60g(0.4mol)的3，4-吡啶二酰亚胺溶解于1L的甲醇中，然后加入20g的Pd(OH)2和24g(0.4mol)的乙酸。将此混合液在50℃，50psi(H2)下，搅拌4-5小时后，过滤，滤液减压浓缩后得80g六氢-1，3-二羰基-吡喏-并[3，4-c]吡啶乙酸盐，收率：93％。 
实施例2：将30g(0.2mol)的3，4-吡啶二酰亚胺溶解于500mL的甲醇中，然后加入8g的Pd(OH)2和12g(0.2mol)的乙酸。将此混合液在55℃，45psi(H2)下，搅拌6小时后，过滤，滤液减压浓缩后得38g六氢-1，3-二羰基-吡喏-并[3，4-c]吡啶乙酸盐，收率：88.7％。 
实施例3：将15g(0.1mol)的3，4-吡啶二酰亚胺溶解于250mL的甲醇中，然后加入4g的Pd(OH)2和12g(0.2mol)的乙酸。将此混合液在55℃，45psi(H2)下，搅拌6小时后，过滤，滤液减压浓缩后得19g六氢-1，3-二羰基-吡喏-并[3，4-c]吡啶乙酸盐，收率：88.7％。 
化合物3的合成： 
Figure G2009102017877D00032
实施例1：将80g(0.37mol)的六氢-1，3-二羰基-吡喏-并[3，4-c]吡啶乙酸盐溶解于1.5L的二氯甲烷中，然后在搅拌下加入50.9g(0.48mol)的苯甲醛。将此混合液在室温下搅拌1小时后，再在冰浴下将127g(0.6mol)醋酸硼氢化钠分批加入其中。然后将反应液在20℃～25℃搅拌16小时。再加入1L的二氯甲烷稀 释，在搅拌下，向其中加入饱和的碳酸钠水溶液直至PH＝8，静置分层，有机相用500mL的水洗涤两次，再用饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，浓缩后所得粗品经柱层析分离纯化得63g六氢-1，3-二羰基-N-苄基-吡喏-并[3，4-c]吡啶，收率70％。 
实施例2：将21.4g(0.1mol)的六氢-1，3-二羰基-吡喏-并[3，4-c]吡啶乙酸盐溶解于800mL的二氯甲烷中，然后在搅拌下加入11.6g(0.11mol)的苯甲醛。将此混合液在室温下搅拌1小时后，再在冰浴下将31.8g(0.15mol)醋酸硼氢化钠分批加入其中。然后将反应液在20℃～25℃搅拌16小时。再加入500mL的二氯甲烷稀释，在搅拌下，向其中加入饱和的碳酸钠水溶液直至PH＝8，静置分层，有机相用500mL的水洗涤两次，再用饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，浓缩后所得粗品经柱层析分离纯化得16.4g六氢-1，3-二羰基-N-苄基-吡喏-并[3，4-c]吡啶，收率67％。 
实施例3：将21.4g(0.1mol)的六氢-1，3-二羰基-吡喏-并[3，4-c]吡啶乙酸盐溶解于800mL的二氯甲烷中，然后在搅拌下加入15.9g(0.15mol)的苯甲醛。将此混合液在室温下搅拌1小时后，再在冰浴下将42.4g(0.2mol)醋酸硼氢化钠分批加入其中。然后将反应液在20℃～25℃搅拌16小时。再加入500mL的二氯甲烷稀释，在搅拌下，向其中加入饱和的碳酸钠水溶液直至PH＝8，静置分层，有机相用500mL的水洗涤两次，再用饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，浓缩后所得粗品经柱层析分离纯化得15g六氢-1，3-二羰基-N-苄基-吡喏-并[3，4-c]吡啶，收率61.4％。 
化合物4的合成： 
Figure G2009102017877D00041
实施例1：将17.48g(0.46mol)的四氢铝锂在搅拌下分批加入800ml的四氢呋喃中。然后向其中滴加45g(0.184mol)的六氢-1，3-二羰基-N-苄基-吡喏-并[3，4-c]吡啶四氢呋喃(200mL)溶液。将此混合液在氮气保护下，加热到回流，搅拌反应过夜。反应完毕冷却后，向反应混合物中依次滴加18mL的水和18mL的氢氧化钠(15％)水溶液，然后过滤，滤液浓缩得38g八氢-N-苄基- 吡喏-并[3，4-c]吡啶，收率：95％。 
实施例2：将7g(0.184mol)的四氢铝锂在搅拌下分批加入300ml的四氢呋喃中。然后向其中滴加15g(0.0614mol)的六氢-1，3-二羰基-N-苄基-吡喏-并[3，4-c]吡啶四氢呋喃(100mL)溶液。将此混合液在氮气保护下，加热到回流，搅拌反应过夜。反应完毕冷却后，向反应混合物中依次滴加7.5mL的水和7.5mL的氢氧化钠(重量百分浓度15％)水溶液，然后过滤，滤液浓缩得12.4g八氢-N-苄基-吡喏-并[3，4-c]吡啶，收率：93％。 
实施例3：将9.3g(0.246mol)的四氢铝锂在搅拌下分批加入300ml的四氢呋喃中。然后向其中滴加15g(0.0614mol)的六氢-1，3-二羰基-N-苄基-吡喏-并[3，4-c]吡啶四氢呋喃(100mL)溶液。将此混合液在氮气保护下，加热到回流，搅拌反应过夜。反应完毕冷却后，向反应混合物中依次滴加7.5mL的水和7.5mL的氢氧化钠(重量百分浓度15％15％)水溶液，然后过滤，滤液浓缩得12g八氢-N-苄基-吡喏-并[3，4-c]吡啶，收率：90％。 
化合物5的合成： 
Figure G2009102017877D00051
实施例1：10mL的0.22g(1mmol)的八氢-N-苄基-吡喏-并[3，4-c]吡啶二氯甲烷溶液冷却至0℃～5℃，加入0.15g(1.5mmol)三乙胺，然后加入85.8mg(1.1mmol)乙酰氯，在0℃～5℃搅拌4h。反应完毕后，反应溶液用饱和盐水洗3次，然后干燥浓缩得0.3g粗品。粗品经柱层析分离纯化得0.15g(58％)乙酰基衍生物。 
实施例2：向0.22g(1mmol)八氢-N-苄基-吡喏-并[3，4-c]吡啶的15mL乙腈溶液中，加入0.21g(1.5mmol)的K2CO3和然后加入0.156g(1mmol)碘乙烷，在65℃～75℃下，搅拌12h。反应完毕后，反应溶液浓缩，加入用饱和盐水mL，用乙酸乙酯萃取，然后干燥浓缩得0.3g粗品。粗品经柱层析分离纯化得0.11g(45％)乙基衍生物。 

Claims (4)

1.一种八氢-吡喏-并[3,4-c] 吡啶-衍生物的制备方法，包括以下步骤：
（1）：吡啶氢化还原反应步骤；将3,4-吡啶二酰亚胺溶解于甲醇中，然后加入催化剂Pd(OH)2 和乙酸，氢化至原料反应完全，冷却，过滤，滤液减压浓缩后得到六氢-1,3-二羰基-吡喏-并[3,4-c] 吡啶乙酸盐；
（2）：N的还原胺化反应步骤；将六氢-1,3-二羰基-吡喏-并[3,4-c] 吡啶乙酸盐溶解于二氯甲烷中，然后加入苯甲醛搅拌，再加入还原剂醋酸硼氢化钠，经稀释、调碱度、洗涤、干燥、浓缩柱层析分离纯化得到六氢-1,3-二羰基-N-苄基-吡喏-并[3,4-c] 吡啶； 
（3）：双亚胺还原反应步骤：六氢-1,3-二羰基-N-苄基-吡喏-并[3,4-c] 吡啶溶解于四氢呋喃，加入四氢铝锂四氢呋喃溶液，经调碱度、过滤、滤液浓缩得到八氢-N-苄基-吡喏-并[3,4-c] 吡啶；
（4）：单氮原子保护的八氢-吡喏-并[3,4-c] 吡啶的仲胺进一步进行酰基化化学修饰，得到不同的八氢-吡喏-并[3,4-c] 吡啶-衍生物。
2.根据权利要求1所述的一种八氢-吡喏-并[3,4-c] 吡啶-衍生物的制备方法，其特征是：吡啶氢化还原反应步骤中：反应物用量：3,4-吡啶二酰亚胺与Pd(OH)2重量比1﹕10%～50%，3,4-吡啶二酰亚胺与乙酸摩尔比：1﹕1～2当量，反应温度在45℃～55℃、氢压力为40Psi～50Psi。
3.根据权利要求1所述的一种八氢-吡喏-并[3,4-c] 吡啶-衍生物的制备方法，其特征是：N的还原胺化反应步骤中：反应物用量：六氢-1,3-二羰基-吡喏-并[3,4-c] 吡啶乙酸盐﹕苯甲醛﹕醋酸硼氢化钠摩尔比1﹕1.05～1.5﹕1.5～2当量， 反应温度为0～25℃。
4.根据权利要求1所述的一种八氢-吡喏-并[3,4-c] 吡啶-衍生物的制备方法，其特征是：双亚胺还原反应步骤中：反应物用量：六氢-1,3-二羰基-N-苄基-吡喏-并[3,4-c] 吡啶与四氢铝锂摩尔比为1﹕2~4当量，反应温度65℃~70℃，反应时间为13～16小时。
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WO1998058947A1 (en) * 1997-06-25 1998-12-30 Pfizer Inc. Dipeptide derivatives as growth hormone secretagogues
WO2005103003A2 (en) * 2004-04-26 2005-11-03 Pfizer Inc. Pyrrolopyridine derivatives and their use as hiv-integrase inhibitors

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