CN115536584A - 一种盐酸去甲乌药碱的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸去甲乌药碱的合成方法。本发明采用3,4‑二甲氧基苯乙醇和对甲氧基苯乙腈为起始反应物,三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂,一锅法先后实现环化、还原,再经脱甲基、盐酸化得到盐酸去甲乌药碱。与现有技术路线相比,本发明的合成方法分离步骤少,反应选择性好,条件温和,用时较短,操作简便,原料易得,避免了使用其他技术路线常见的三氯氧磷、镁粉、氢气、氢化锂铝等危险试剂,钯炭等昂贵试剂,以及易制爆管制试剂硼氢化钠,生产成本和后处理成本低,产物纯度高、收率高,有很高的药用价值,适用于工业化生产,具有显著的经济效益和社会效益。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域,具体涉及一种盐酸去甲乌药碱的合成方法。
背景技术
去甲乌药碱的中文化学名为6,7-二羟基-1-(4-羟基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉,英文化学名为6,7-dihydroxy-1-(4-hydroybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroxyisoquinoline,俗名demethylcoclaurine或higenamine,分子式为C16H17NO3。
1974年,小管卓夫等率先从可以作为强心用中药的附子中分离提取得到盐酸去甲乌药碱,经离体蛙心实验证明有增加收缩力的作用,认为是附子的强心成分。进一步研究表明,盐酸去甲乌药碱可以作为负荷心肌灌注显像试剂,有助于冠心病的早期诊断,其作用是能使心率加快,舒张压降低,左室射血分数增加,窦房结传导功能改善,对窦性心律过缓疗效良好,心肌收缩力明显增强。
由于附子等植物中的盐酸去甲乌药碱含量很少,难以通过提取实现大规模生产,促使人们通过合成的方法制备盐酸去甲乌药碱。目前的合成路线普遍使用特定结构的苯乙胺类化合物作为一种反应物,特定结构的苯乙酸(或苯乙酰氯,或苯乙醛)类化合物作为另一种反应物,通过缩合、环化、加氢还原、脱保护基(甲基或苄基)、中和、盐酸化等多个步骤得到盐酸去甲乌药碱(专利文献1~2,4~5;非专利文献1~4)。专利文献3与其他路线不同,采用格式试剂进行反应。这些合成路线大多产率不高,其中常用到三氯氧磷作为环化试剂,硼氢化钠、氢化锂铝或氢气、钯炭作为加氢还原试剂,存在着污染环境、成本高、易制爆等不足之处。具体如下:
王存英团队(1981,非专利文献1)将香兰醛经三步变为3-甲氧基-4-苄氧基苯乙胺,再与对甲氧基苯乙酸缩合酰化,然后经过环化、还原、脱苄基、脱甲基、盐酸化等步骤,最终得到盐酸去甲乌药碱。该方法路线长,如以2-(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)乙胺计,产率也仅有25.9%,而且反应中需要用到昂贵的氢化锂铝,也用到三氯氧磷等危险品。
葛大伦等在专利文献1(申请号200310101649.4)中公开的方法以3,4-二甲氧基苯乙胺和对甲氧基苯乙酸为原料,经过缩合、三氯氧磷作用下环化、硼氢化钠还原、氢溴酸脱甲基等4步反应制得盐酸去甲乌药碱,总收率37%。
杨梓剑等(2007,非专利文献2)以盐酸多巴胺为起始原料,经苄基保护后与4-苄氧基苯乙酰氯反应得酰胺,再在三氯氧磷作用下环化,经硼氢化钠还原、钯炭加氢脱苄基保护得盐酸去甲乌药碱,总收率为48.4%。反应中用到三氯氧磷、钯炭、氢气等危险或昂贵试剂。
赵金召等在专利文献2(申请号201310238178.5)公开的盐酸去甲乌药碱的制备方法是以2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺和对甲氧基苯乙酸在三氯氧磷或二氯亚砜作用下一锅法发生酰化反应和环化反应,随后经硼氢化钠还原、三溴化硼(或三溴化磷、氢溴酸)脱甲基,最终得产品,总收率为56%。
李志强等的专利文献3(申请号201310534046. 7)公开的盐酸去甲乌药碱的制备方法,第一步为格氏反应,将镁屑在碘和卤代烃引发剂存在下与4-甲氧基溴苄制成格氏试剂,再与6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉反应生成6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉,随后用氢溴酸等脱甲基、氨水等中和得到去甲乌药碱,最后加盐酸得到盐酸去甲乌药碱。这个方法步骤少,总收率达到62%,没有使用三氯氧磷等剧毒危险化合物,但其原料成本高,反应条件比较苛刻,镁粉危险性较大。
关东等的专利文献4(申请号201310577109.7)公开了一种手性去甲乌药碱及其衍生物的制备方法,以4-甲氧基苯乙酸为起始原料,氯代为4-甲氧基苯乙酰氯,再与2-(3,4-二甲氧基)苯乙胺酰化缩合、三氯氧磷作用下环化、与卤代苄成盐、在二价钌有机金属催化剂等存在下与手性配体进行不对称还原反应、在氢气和钯炭等催化剂作用下进行脱苄基保护基反应等步骤,获得手性去甲乌药碱药用盐。总收率为30%。
徐成等(2015,非专利文献3)以对甲氧基苯乙酸和3,4-二甲氧基苯乙胺为起始原料经过酰化、三氯氧磷作用下环化、硼氢化钠还原、氢溴酸脱甲基等4步反应得盐酸去甲乌药碱粗品,精制后总收率只有28.1%。
王一霖等的专利(申请号201910571239.7)公开了一种去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺,先将4-甲氧基苯乙酸在碱性条件下和催化剂存在下用硼氢化钠等还原为4-甲氧基苯乙醇,再加活性二氧化锰等氧化为4-甲氧基苯乙醛,然后在酸催化剂作用下与3,4-二甲氧基苯乙胺进行缩合、环化反应,最后经过强酸脱甲基、碱中和、盐酸化等步骤得到盐酸去甲乌药碱。总收率达78%,但反应步骤较多,使用试剂较多,硼氢化钠等属于易制爆管制试剂。
现有技术文献
专利文献
[专利文献1] 葛大伦,陶忠华。新的去甲乌药碱及其药用盐的制备方法。中国发明专利,申请号200310101649.4。
[专利文献2] 赵金召,张梅,彭学东,王龙。一种盐酸去甲乌药碱的简易制备工艺。中国发明专利,申请号201310238178.5。
[专利文献3] 李志强,储成钢,贺世杰,王伸勇,王晓俊,胡隽恺。一种盐酸去甲乌药碱的合成方法。中国发明专利,申请号201310534046. 7。
[专利文献4] 关东,陈新民,周爱新,莫泽艺,李必禄。手性去甲乌药碱及其衍生物的制备方法。中国发明专利,申请号201310577109.7。
[专利文献5] 王一霖,蔡军成。一种去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺。中国发明专利,申请号201910571239.7。
非专利文献
[非专利文献1] 黄龙珍; 张德勇; 王存英, 去甲乌药碱(附子一号)的合成. 药学学报 1981, (12), 931-933。
[非专利文献2] 杨梓剑; 刘敏娴; 韩福庆; 王哲; 许佑君, 盐酸去甲乌药碱的新合成法. 中国药物化学杂志 2007, (06), 375-376+402。
[非专利文献3] 徐成; 关东, 盐酸去甲乌药碱的合成. 精细化工中间体 2015,45 (06), 18-20。
发明内容
本发明提出了一种新的盐酸去甲乌药碱的合成方法,具有原料易得、步骤少、处理简单、成本低、收率高、纯度高等优点。
本发明提供了一种盐酸去甲乌药碱的合成方法,所述方法包括以下2个步骤:(1)环化和还原,将3,4-二甲氧基苯乙醇(式I)和对甲氧基苯乙腈(式II)、缚酸剂、酸在有机溶剂中反应,监测式I化合物消耗完全,再加入三乙酰氧基硼氢化钠至体系pH为5~6后搅拌反应,反应完成后得到1-(4-甲氧基苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(式III)为主的粗产物;(2)脱甲基和盐酸化:采用脱甲基试剂将第(1)步得到的式III粗产物中的甲基脱除,去除脱甲基试剂后再盐酸化得到盐酸去甲乌药碱(式IV)。
作为一种优选的技术方案,步骤(1)中所述的酸选自三氟甲磺酸、三氟甲磺酸酐、三氟乙酸或三氟乙酸酐中的一种,优选三氟甲磺酸酐;所述有机溶剂选自四氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烷、氯仿、二氧六环、四氢呋喃或甲苯中的一种,优选1,2-二氯乙烷;所述缚酸剂选自吡啶、氟吡啶、氯吡啶、溴吡啶、碘吡啶、二甲氨基吡啶、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)、DABCO(三乙撑二胺)、哌啶、三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉中的一种,优选2-氟吡啶。
作为一种优选的技术方案,步骤(1)中3,4-二甲氧基苯乙醇(式I)、对甲氧基苯乙腈(式II)、缚酸剂、酸的物质的量之比为1:(1~2):(1~2): (1~3),优选1:1.5:1:2。3,4-二甲氧基苯乙醇(式I)与有机溶剂用量之比为1mol: (2~5)L,优选1mol:3L。
作为一种优选的技术方案,步骤(1)中环合反应的温度为50~100°C,反应时间为5~15h,所述还原反应的温度为常温,反应时间为1~4h。
作为一种优选的技术方案,步骤(1)在低温下将3,4-二甲氧基苯乙醇(式I)和对甲氧基苯乙腈(式II)、缚酸剂、酸在有机溶剂中搅拌10~40min,然后升温反应。
作为一种优选的技术方案,步骤(1)中还原反应完成后加水搅拌后静置分液,水相再用有机溶剂萃取,合并有机相后水洗、干燥、过滤、减压蒸馏除去溶剂,得到1-(4-甲氧基苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(式III)为主的粗产物。
作为一种优选的技术方案,步骤(2)中的脱甲基试剂为氢溴酸、氢碘酸、硫酸或三氯化铝,优选48%氢溴酸,其中所含HBr与3,4-二甲氧基苯乙醇(式I)的物质的量之比为3~20:1。
作为一种优选的技术方案,步骤(2)中HCl与3,4-二甲氧基苯乙醇(式I)的物质的量之比为1.2~20:1。
作为一种优选的技术方案,步骤(2)的脱甲基化反应为将第一步得到的粗产物与脱甲基试剂混合均匀,加热回流反应2~8h,去除脱甲基试剂后,将所得固体加水加热溶解后用活性炭处理,过滤后加盐酸,使白色沉淀析出,降温使析晶完全,过滤、干燥得到盐酸去甲乌药碱(式IV)。
相比现有技术,本发明的有益效果在于:
本发明的合成工艺是以3,4-二甲氧基苯乙醇(式I)和对甲氧基苯乙腈(式II)为基本原料,仅需两步反应,即可以相当高的收率得到纯净的盐酸去甲乌药碱。所用化学试剂容易获得,性质稳定,不需要使用三氯氧磷、镁粉等危险试剂,或者钯炭等昂贵试剂。整个反应过程在酸性条件下进行,很好地避免了去甲乌药碱(或其脱甲基前中间体)由于苄基氢不稳定,容易在碱性条件下被空气氧化的问题。使用耐酸且不属于管制试剂的三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂,避免了使用易制爆管制试剂硼氢化钠。总体来说,反应条件温和,反应选择性好,用时较短,操作简便。生产成本和后处理成本低,产物纯度高、收率高,有极高的药用价值,适用于工业化生产,具有显著的经济效益和社会效益。
附图说明
图1为实施例一制得的盐酸去甲乌药碱的核磁共振氢谱图(d6-DMSO,600MHz);
图2为实施例一制得的盐酸去甲乌药碱的红外光谱图(KBr压片)。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是,对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明,但并不构成对本发明的限定。此外,下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实施例中的实验方法,如无特殊说明,均为常规方法,下述实施例中所用的试验材料,如无特殊说明,均为可通过常规的商业途径购买得到的。
实施例1:0°C下向3,4-二甲氧基苯乙醇(3.64 g,20 mmol)、对甲氧基苯乙腈(4.42g,30 mmol)和2-氟吡啶(1.94 g,20 mmol)的无水1,2-二氯乙烷(50 mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(11.28 g,40 mmol)。混合物在0°C下搅拌30 min后,加热至80°C并保持12h。待反应液冷至室温,分批加入三乙酰氧基硼氢化钠16 g,室温搅拌3 h。加水80 mL,搅拌,分离出有机层后再用二氯乙烷萃取水相,合并有机层,水洗、无水硫酸钠干燥,过滤并减压蒸馏除去二氯乙烷。残留物加入48%氢溴酸(20 mL),搅拌加热回流5 h。蒸馏至干,加水加热溶解,活性炭脱色处理,过滤后冷至室温,加浓盐酸至出现少许白色沉淀,冷却使析晶完全,得到盐酸去甲乌药碱(4.82 g,总收率78.3%),其核磁共振氢谱和红外光谱分别如图1和图2所示。
实施例2:0°C下向3,4-二甲氧基苯乙醇(3.64 g,20 mmol)、对甲氧基苯乙腈(4.42g,30 mmol)和2-氟吡啶(1.94 g,20 mmol)的无水氯仿(50 mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(11.28 g,40 mmol),搅拌40 min后,加热至60°C并保持12h。待反应液冷至室温,分批加入三乙酰氧基硼氢化钠16 g,室温搅拌3 h。加水80 mL,搅拌,分离出有机层后再用氯仿萃取水相,合并有机层,水洗、无水硫酸钠干燥,过滤并减压蒸馏除去氯仿。残留物加入48%氢溴酸(20 mL),搅拌加热至130°C回流5 h。蒸馏至干,加水加热溶解,活性炭脱色处理,过滤后冷至室温,加浓盐酸至出现少许白色沉淀,冷却使析晶完全,得到盐酸去甲乌药碱(4.14 g,总收率67.2%)。
实施例3:0°C下向3,4-二甲氧基苯乙醇(3.64 g,20 mmol)、对甲氧基苯乙腈(4.42g,30 mmol)和2-氟吡啶(1.94 g,20 mmol)的无水1,2-二氯乙烷(50 mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(11.28 g,40 mmol)。混合物在0°C下搅拌30 min后,加热至80°C并保持12h。待反应液冷至室温,分批加入三乙酰氧基硼氢化钠16 g,室温搅拌3 h。加水80 mL,搅拌,分离出有机层后再用二氯乙烷萃取水相,合并有机层,水洗、无水硫酸钠干燥,过滤并减压蒸馏除去二氯乙烷。残留物加入48%氢溴酸(20 mL),搅拌加热回流5 h。蒸馏至干,加水加热溶解,活性炭脱色处理,过滤后冷至室温,加浓盐酸至出现少许白色沉淀,冷却使析晶完全,得到盐酸去甲乌药碱(4.82 g,总收率78.3%)。
实施例4:0°C下向3,4-二甲氧基苯乙醇(3.64 g,20 mmol)、对甲氧基苯乙腈(4.42g,30 mmol)和2-氟吡啶(1.94 g,20 mmol)的无水1,2-二氯乙烷(50 mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(11.28 g,40 mmol)。混合物在0°C下搅拌30 min后,加热至80°C并保持12h。待反应液冷至室温,分批加入三乙酰氧基硼氢化钠16 g,室温搅拌3 h。加水80 mL,搅拌,分离出有机层后再用二氯乙烷萃取水相,合并有机层,水洗、无水硫酸钠干燥,过滤并减压蒸馏除去二氯乙烷。残留物加入48%氢溴酸(20 mL),搅拌加热回流5 h。蒸馏至干,加水加热溶解,活性炭脱色处理,过滤后冷至室温,加浓盐酸至出现少许白色沉淀,冷却使析晶完全,得到盐酸去甲乌药碱(4.82 g,总收率78.3%)。
对比例:0°C下向3,4-二甲氧基苯乙醇(3.64 g,20 mmol)、对甲氧基苯乙腈(4.42g,30 mmol)的无水1,2-二氯乙烷(50 mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(11.28 g,40 mmol)。混合物在0°C下搅拌30 min后,加热至80°C并保持12h。待反应液冷至室温,分批加入三乙酰氧基硼氢化钠16 g,室温搅拌3 h。加水80 mL,搅拌,分离出有机层后再用二氯乙烷萃取水相,合并有机层,水洗、无水硫酸钠干燥,过滤并减压蒸馏除去二氯乙烷。残留物加入48%氢溴酸(20 mL),搅拌加热至130°C回流5 h。蒸馏至干,加水加热溶解,活性炭脱色处理,过滤后冷至室温,加浓盐酸至出现少许白色沉淀,冷却使析晶完全,得到盐酸去甲乌药碱(3.18 g,总收率51.6%)。
此外,当将反应分三步进行,每一步都进行分离纯化,得到的盐酸去甲乌药碱的收率相比一步反应降低30%~40%。当采用硼氢化钠替代三乙酰氧基硼氢化钠时,得到的盐酸去甲乌药碱的收率下降30%。
Claims (7)
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤(1)中所述的环化反应,所述的酸选自三氟甲磺酸、三氟甲磺酸酐、三氟乙酸或三氟乙酸酐中一种或几种,所述有机溶剂选自乙烷、三氯乙烷、二氯乙烷、氯仿、二氧六环、四氢呋喃或甲苯中的一种或几种,所述缚酸剂选自吡啶、氟吡啶、氯吡啶、溴吡啶、碘吡啶、二甲氨基吡啶、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)、DABCO(三乙撑二胺)、哌啶、三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉中一种或几种。
3.根据权利要求1~2任一项所述的合成方法,其特征在于:步骤(2)中所述的脱甲基试剂选自氢溴酸、氢碘酸、硫酸或三氯化铝中一种。
4.根据权利要求1~2任一项所述的合成方法,其特征在于:步骤(1)中3,4-二甲氧基苯乙醇(式I)、对甲氧基苯乙腈(式II)、缚酸剂、酸的物质的量之比为1:(1~2):(1~2): (1~3),优选1:1.5:1:2,3,4-二甲氧基苯乙醇(式I)与有机溶剂用量之比为1mol: (2~5)L,优选1mol:3L。
5.根据权利要求1~2任一项所述的合成方法,其特征在于:步骤(1)中环合反应的温度为50~100°C,反应时间为5~15h,所述还原反应的温度为常温,反应时间为1~4h。
6.根据权利要求1~2任一项所述的合成方法,其特征在于:步骤(1)在低温下将3,4-二甲氧基苯乙醇(式I)和对甲氧基苯乙腈(式II)、缚酸剂、酸在有机溶剂中搅拌10~40min,然后升温反应。
7.根据权利要求1~2任一项所述的合成方法,其特征在于:步骤(1)中还原反应完成后加水搅拌后静置分液,水相再用有机溶剂萃取,合并有机相后水洗、干燥、过滤、减压蒸馏除去溶剂,得到1-(4-甲氧基苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(式III)为主的粗产物。
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CN103351338A (zh) * | 2013-06-17 | 2013-10-16 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种盐酸去甲乌药碱的简易制备工艺 |
-
2022
- 2022-11-02 CN CN202211339329.1A patent/CN115536584A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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