CN112094229B - 6-（三氟甲基）异喹啉-5-醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种6‑（三氟甲基）异喹啉‑5‑醇的合成方法，其以对三氟甲基苯乙胺为原料，与TFAA经过氨基保护、关环、水解、溴代、脱溴插烯和脱氢芳构化得到7‑三氟甲基异喹啉，和NBS进行5位溴代生成5‑溴‑7‑三氟甲基异喹啉，与甲醇钠进行甲氧基化和脱甲基得到6‑（三氟甲基）异喹啉‑5‑醇。本发明合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种6-（三氟甲基）异喹啉-5-醇的合成方法。
背景技术
6-（三氟甲基）异喹啉-5-醇是关键医药中间体，其6位的三氟甲基作为含氟取代基团有优良特性。可以有效提高生物利用度、改善药代动力学特性。而6-三氟甲基异喹啉结构常常用作修饰基团来改善药物候选分子的特性。而5位的羟基通过酯化或者酰胺化作用能很好的与各类化合物进行连接，从而扩大其适用性。Acharya R A等人开发了一种新型氨基异恶唑啉化合物（WO2017069980 A1），作为α7-烟酰型乙酰胆碱受体激动剂，可以改善认知障碍型疾病，例如老年痴呆症、精神分裂症以及其他认知障碍疾病。其中6-三氟甲基异喹啉作为重要结构基团修饰氨基异恶唑啉化合物，2018 年 Sintim H O 等人发表了一项 4-取代氨基异喹啉的专利，专利涉及4-取代氨基异喹啉衍生物及其治疗癌症的用途。专利说明4-取代异喹啉在激酶选择性和癌症选择性上有独特作用，其中6-三氟甲基异喹啉有重要作用。有助于改善各项指标，（Bioorganic & medicinalchemistry letters, 2013, 23(4):1063-1069.）。由于6-（三氟甲基）异喹啉-5-醇如此优越的可修饰特性，其在有机合成界尤其是药物化学界引起了广泛的关注，从6-（三氟甲基）异喹啉-5-醇出发，合成具有特定结构的分子，然后通过此分子的结构修饰进行SAR的研究以其得到高效的药物候选分子的研究开发工作也具有重要的意义。
现阶段还未有公开的6-（三氟甲基）异喹啉-5-醇的合成路线，目前关于6-三氟甲基异喹啉的主要合成方法是对苯甲胺在微波下通过缩合反应和硫酸关环反应生成6-（三氟甲基）异喹啉-3-醇，现有的6-三氟甲基异喹啉的合成路线中，缩合反应需要在微波条件下进行，不能较大规模生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种6-（三氟甲基）异喹啉-5-醇的合成方法，避免反应试剂难得、使用微波条件、后处理麻烦、不易于放大等缺点。
为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
6-（三氟甲基）异喹啉-5-醇的合成方法，包括以下步骤：
（1）2,2,2-三氟-N-（3-三氟甲基）苯乙酰胺的合成
以三氟甲基苯乙胺与三氟乙酸酐为原料发生缩合反应，合成2,2,2-三氟-N-（3-三氟甲基）苯乙酰胺；
（2）2,2,2-三氟-1-[6-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮的合成
以步骤（1）合成的2,2,2-三氟-N-（3-三氟甲基）苯乙酰胺和多聚甲醛为原料，浓硫酸和醋酸的混合溶液为溶剂，发生关环反应，合成2,2,2-三氟-1-[6-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮；
（3）6-（三氟甲基）-1-四氢异喹啉的合成
步骤（2）合成的2,2,2-三氟-1-[6-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮在碳酸钾水溶液中发生酰胺的水解反应，合成6-（三氟甲基）-1-四氢异喹啉；
（4）6-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉的合成
以步骤（3）合成的6-（三氟甲基）-1-四氢异喹啉和N-溴代丁二酰亚胺（NBS）为原料发生溴代反应，然后再在30%氢氧化钠水溶液中发生脱溴烯化反应，生成6-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉；
（5）6-三氟甲基异喹啉的合成
步骤（4）合成的6-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉与活性二氧化锰发生氧化脱氢芳构化，生成6-三氟甲基异喹啉；
（6）5-溴-6-三氟甲基异喹啉的合成
步骤（5）合成的6-三氟甲基异喹啉与N-溴代丁二酰亚胺在浓硫酸溶液中发生5位选择性溴代，生成5-溴-6-三氟甲基异喹啉；
（7）5-甲氧基-6-三氟甲基异喹啉的合成
步骤（6）合成的5-溴-6-三氟甲基异喹啉与甲醇钠发生甲氧基化反应，生成5-甲氧基-6-三氟甲基异喹啉；
（8）6-（三氟甲基）异喹啉-5-醇的合成
步骤（7）合成的5-甲氧基-6-三氟甲基异喹啉与三溴化硼发生脱甲基反应，生成6-（三氟甲基）异喹啉-5-醇。
进一步的，所述步骤（1）的具体合成步骤如下所示：
在三口瓶中分别加入DCM、化合物间三氟甲基苯乙胺和TEA，将混合液冷却到5℃，缓慢滴加TFAA，控制温度在10℃以下，滴加完毕，将混合液缓慢升至常温并搅拌反应，待反应结束后，反应液加入10%盐酸溶液搅拌均匀，混合液分离，有机相再加入10%氢氧化钠溶液进行洗涤，浓缩，制得2,2,2-三氟-N-（3-三氟甲基）苯乙酰胺。
进一步的，所述步骤（2）的具体合成步骤如下所示：
在三口瓶中加入浓硫酸，再缓慢加入乙酸进行混合，待混合液温度降至15 ℃以下，分别加入化合物2,2,2-三氟-N-（3-三氟甲基）苯乙酰胺和多聚甲醛，常温搅拌反应；待反应完全后，加入500 mL冰水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相中倒入饱和碳酸钠水溶液搅拌均匀，分离有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，烘干，柱层析分离得到2,2,2-三氟-1-[6-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮。
进一步的，所述步骤（3）的具体合成步骤如下所示：
在三口瓶中加入乙醇，同时加入2,2,2-三氟-1-[6-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮和碳酸钾水溶液，反应体系加热至回流并搅拌反应；待反应结束后，将乙醇旋转蒸发，水相用DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得到6-（三氟甲基）-1-四氢异喹啉。
进一步的，所述步骤（4）的具体合成步骤如下所示：
在三口瓶中将6-（三氟甲基）-1-四氢异喹啉溶入DCM中，反应液温度降至0℃，分批加入N-溴代丁二酰亚胺，反应2 h；待反应结束后，温度恢复至室温，加入30 % NaOH溶液，室温反应2h；分离混合液，有机相用10%盐酸萃取，分离水相；饱和碳酸钠溶液调至pH=7~9，DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品，进一步柱层析纯化分离制得6-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉。
进一步的，所述步骤（5）的具体合成步骤如下所示：
在三口瓶中将化合物6-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉溶入甲苯溶液中，加入二氧化锰，加热至回流状态并搅拌反应；待反应结束，硅藻土抽滤反应液，乙酸乙酯淋洗滤饼，浓缩有机相得到粗品，进一步柱层析纯化制得6-三氟甲基异喹啉。
进一步的，所述步骤（6）的具体合成步骤如下所示：
在三口瓶中加入化合物6-三氟甲基异喹啉，加入浓硫酸，反应体系升温至75℃，分批加入N-溴代丁二酰亚胺，搅拌反应；待反应结束，加入冰水，用氨水将混合液调pH=7~9，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品，进一步柱层析纯化制得5-溴-6-三氟甲基异喹啉。
进一步的，所述步骤（7）的具体合成步骤如下所示：
在三口瓶中，加入化合物5-溴-6-三氟甲基异喹啉、DMF和甲醇，混合液在75℃下分批加入甲醇钠，加完后搅拌反应；待反应结束后反应液加入冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化制得5-甲氧基-6-三氟甲基异喹啉。
进一步的，所述步骤（8）的具体合成步骤如下所示：
在三口瓶中，加入化合物5-甲氧基-6-三氟甲基异喹啉，溶入DCM，反应体系缓慢滴加三溴化硼，加毕后常温搅拌反应；待反应结束后，反应液加入冰水淬灭，用氨水将溶液pH调至碱性，分离有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品，进一步柱层析纯化制得6-（三氟甲基）异喹啉-5-醇。
有益效果：本发明提供了一种6-（三氟甲基）异喹啉-5-醇的合成方法，其以间三氟甲基苯乙胺为原料，合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行大规模生产。
附图说明
图1 为合成6-（三氟甲基）异喹啉-5-醇的反应式。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，但实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
本发明6-（三氟甲基）异喹啉-5-胺的合成工艺是以间三氟甲基苯乙胺原料，与TFAA经过氨基保护、关环、水解、溴代、脱溴插烯和脱氢芳构化得到7-三氟甲基异喹啉，和NBS进行5位溴代生成5-溴-7-三氟甲基异喹啉，与甲醇钠进行甲氧基化和脱甲基得到6-（三氟甲基）异喹啉-5-醇，反应式如图1所示。
第一步：2,2,2-三氟-N-（3-三氟甲基）苯乙酰胺的合成
在250 mL的三口瓶中，分别加入DCM 150 mL，化合物间三氟甲基苯乙胺（12.5 g,67.6 mmol）和15.6 mL TEA，将混合液冷却到5 ℃左右，缓慢滴加TFAA（18.7 g, 89.2mmol），控制温度在10℃以下。滴加完毕，将混合液缓慢升至常温并搅拌反应。TLC监测反应，待反应结束后，反应液加入150 mL 10 %盐酸溶液搅拌均匀，混合液分离，有机相再加入10%氢氧化钠溶液进行洗涤，浓缩，得到化合物浅黄色固体19.1 g，产率99.1%。该产物不经纯化直接用于下步反应。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H, -NH), 7.63 – 7.47(m, 4H, ArH), 3.47 (t, J = 6.9 Hz, 2H, -CH2), 2.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H, -CH2).ESI + -MS, m /z: 298.1[M+H]+。
第二步：2,2,2-三氟-1-[6-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮的合成
200 mL的三口瓶中，加入50 mL浓硫酸，再缓慢加入50 mL乙酸进行混合，待混合液温度降至15 ℃以下，分别加入化合物2,2,2-三氟-N-（3-三氟甲基）苯乙酰胺（12.2 g,42.8 mmol）和多聚甲醛（1.93 g，64.2 mmol），常温搅拌反应。TLC监测反应，待反应完全后，加入500 mL冰水，用乙酸乙酯（300 mL×3）萃取。合并有机相，有机相中倒入500 mL饱和碳酸钠水溶液搅拌均匀，分离有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，烘干，柱层析分离得到黄色固体化合物6.3 g，产率50.1 %。该产物不经纯化直接用于下一步反应。
第三步：6-（三氟甲基）-1-四氢异喹啉的合成
在500 mL三口瓶中，加入200 mL乙醇，同时加入2,2,2-三氟-1-[6-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮（12.1 g, 40.7 mmol）和50 mL碳酸钾水溶液（520 g/L），反应体系加热至回流并搅拌反应。TLC监测反应，待反应结束后，将乙醇旋转蒸发去除，水相用DCM（100 mL×3）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得到浅黄色液体混合物7.71 g，产率94.1 %，该产物不经纯化直接用于下步反应。
第四步：6-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉的合成
在500 mL三口瓶中，将6-（三氟甲基）-1-四氢异喹啉（20.5 g, 102 mmol）溶入DCM200 mL中，反应液温度降至0℃，分批加入NBS（27.2 g, 153 mmol），反应2h。待TLC监测反应结束后，温度恢复至室温，加入100 mL 30 % NaOH溶液，室温反应2h。分离混合液，有机相用10%盐酸100 mL萃取，分离水相；饱和碳酸钠溶液调至pH=7~9，DCM萃取（200 mL×2），合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品，进一步柱层析纯化分离（洗脱剂：V（石油醚）：V（乙酸乙酯）=10/1），得到化合物橘黄色液体20.1 g，产率99.1 %。该产物不经纯化直接用于下步反应。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.74 –7.66 (m, 1H, ArH), 7.65 – 7.56 (m, 2H, ArH), 3.69 (td, J = 8.0, 2.2 Hz, 2H, -CH2), 2.84 – 2.69 (m, 2H, -CH2); ESI + -MS, m /z: 200.0[M+H]+。
第五步：6-三氟甲基异喹啉的合成
在500 mL三口瓶中，将化合物6-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉（11.5 g, 57.8mmol）溶入130 mL甲苯溶液中，加入二氧化锰（45.2 g, 520 mmol），加热至回流状态并搅拌反应。TLC监测反应，待反应结束，硅藻土抽滤反应液，乙酸乙酯（200 mL）淋洗滤饼，浓缩有机相得到粗品，进一步柱层析纯化（洗脱剂：V（石油醚）：V（乙酸乙酯）=40/1），得到化合物黄色固体8.66 g，产率76.6 %。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.46 (t, J = 0.8 Hz, 1H, ArH), 8.71 (d,J = 5.6 Hz, 1H, ArH), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H,ArH), 8.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H, ArH), 7.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H, ArH); ESI + -MS, m /z: 198.0[M+H]+。
第六步：5-溴-6-三氟甲基异喹啉的合成
100 mL三口瓶中，加入化合物6-三氟甲基异喹啉（4.90 g, 24.9 mmol），加入浓硫酸50 mL，反应体系升温至75℃，分批加入NBS（5.75 g, 74.7 mmol），搅拌反应。TLC监测反应，待反应结束，加入冰水200 mL，用氨水将混合液调pH=7~9，乙酸乙酯（200 mL×3）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品，进一步柱层析纯化（洗脱剂：石油醚），得到化合物白色固体5.52 g，产率80.4 %。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 8.85 (d,J = 5.6 Hz, 1H, ArH), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H,ArH), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH). ESI + -MS, m /z: 277.0[M+H]+。
第七步：5-甲氧基-6-三氟甲基异喹啉的合成
在100 mL三口瓶中，加入化合物5-溴-6-三氟甲基异喹啉（15.3 g, 55.4 mmol），加入DMF 120 mL和甲醇30 mL，混合液在75℃下分批加入甲醇钠（11.9 g, 222 mmol）。加完后搅拌反应。TLC监测反应，反应结束后反应液加入冰水120 mL淬灭，乙酸乙酯（100 mL×3）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化（洗脱剂：V（石油醚）：V(乙酸乙酯）=50/1）。得到化合物白色固体12.1 g，产率96.2 %。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H, ArH), 8.68 (d,J = 5.6 Hz, 1H, ArH), 8.14 – 8.02 (m, 2H, ArH), 7.33 – 7.27 (m, 1H, ArH),4.07 (d, J = 6.9 Hz, 3H, -OCH3). ESI + -MS, m /z: 228.1[M+H]+。
第八步：6-（三氟甲基）异喹啉-5-醇的合成
在250 mL三口瓶中，加入化合物5-甲氧基-6-三氟甲基异喹啉（13.2 g, 58.1mmol），溶入100 mL DCM，反应体系缓慢滴加BBr3（58.1 g, 232.4 mmol），加毕后常温搅拌反应。TLC监测，待反应结束后，反应液加入冰水淬灭，用氨水将溶液pH调至碱性，分离有机相，无水硫酸钠干燥。旋干得到粗品，进一步柱层析纯化（洗脱剂：V（石油醚）：V（乙酸乙酯）=10/1）。得到化合物23白色固体8.69 g，产率70.2 %。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H, -OH), 9.36 (d, J = 1.2 Hz,1H, ArH), 8.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H, ArH), 8.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H, ArH), 7.94(d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH). ESI + -MS, m /z:214.1[M+H]+。
Claims (9)
1.6-（三氟甲基）异喹啉-5-醇的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）N-三氟乙酰基-3-三氟甲基苯乙胺的合成
以间三氟甲基苯乙胺与三氟乙酸酐为原料发生缩合反应，合成N-三氟乙酰基-3-三氟甲基苯乙胺；
（2）2，2，2-三氟-1-[6-（三氟甲基）-3，4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮的合成
以步骤（1）合成的N-三氟乙酰基-3-三氟甲基苯乙胺和多聚甲醛为原料，浓硫酸和醋酸的混合溶液为溶剂，发生关环反应，合成2，2，2-三氟-1-[6-（三氟甲基）-3，4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮；
（3）6-（三氟甲基）-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成
步骤（2）合成的2，2，2-三氟-1-[6-（三氟甲基）-3，4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮在碳酸钾水溶液中发生酰胺的水解反应，合成6-（三氟甲基）-1，2，3，4-四氢异喹啉；
（4）6-（三氟甲基）-3，4-二氢异喹啉的合成
以步骤（3）合成的6-（三氟甲基）-1，2，3，4-四氢异喹啉和N-溴代丁二酰亚胺为原料发生溴代反应，然后再在30%氢氧化钠水溶液中发生脱溴烯化反应，生成6-（三氟甲基）-3，4-二氢异喹啉；
（5）6-三氟甲基异喹啉的合成
步骤（4）合成的6-（三氟甲基）-3，4-二氢异喹啉与活性二氧化锰发生氧化脱氢芳构化，生成6-三氟甲基异喹啉；
（6）5-溴-6-三氟甲基异喹啉的合成
步骤（5）合成的6-三氟甲基异喹啉与N-溴代丁二酰亚胺在浓硫酸溶液中发生5位选择性溴代，生成5-溴-6-三氟甲基异喹啉；
（7）5-甲氧基-6-三氟甲基异喹啉的合成
步骤（6）合成的5-溴-6-三氟甲基异喹啉与甲醇钠发生甲氧基化反应，生成5-甲氧基-6-三氟甲基异喹啉；
（8）6-（三氟甲基）异喹啉-5-醇的合成
步骤（7）合成的5-甲氧基-6-三氟甲基异喹啉与三溴化硼发生脱甲基反应，生成6-（三氟甲基）异喹啉-5-醇。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）的具体合成步骤如下所示：
在三口瓶中分别加入DCM、化合物间三氟甲基苯乙胺和TEA，将混合液冷却到5℃，缓慢滴加TFAA，控制温度在10℃以下，滴加完毕，将混合液缓慢升至常温并搅拌反应，待反应结束后，反应液加入10%盐酸溶液搅拌均匀，混合液分离，有机相再加入10%氢氧化钠溶液进行洗涤，浓缩，制得N-三氟乙酰基-3-三氟甲基苯乙胺。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）的具体合成步骤如下所示：
在三口瓶中加入浓硫酸，再缓慢加入乙酸进行混合，待混合液温度降至15℃以下，分别加入化合物N-三氟乙酰基-3-三氟甲基苯乙胺和多聚甲醛，常温搅拌反应；待反应完全后，加入500mL冰水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相中倒入饱和碳酸钠水溶液搅拌均匀，分离有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，烘干，柱层析分离得到2，2，2-三氟-1-[6-（ 三氟甲基）-3，4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）的具体合成步骤如下所示：
在三口瓶中加入乙醇，同时加入2，2，2-三氟-1-[6-（三氟甲基）-3，4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮和碳酸钾水溶液，反应体系加热至回流并搅拌反应；待反应结束后，将乙醇旋转蒸发，水相用DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得到6-（三氟甲基）-1，2，3，4-四氢异喹啉。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（4）的具体合成步骤如下所示：
在三口瓶中将6-（三氟甲基）-1，2，3，4-四氢异喹啉溶入DCM中，反应液温度降至0℃，分批加入N-溴代丁二酰亚胺，反应2h；待反应结束后，温度恢复至室温，加入30%Na0H溶液，室温反应2h；分离混合液，有机相用10%盐酸萃取，分离水相；饱和碳酸钠溶液调至pH=7~9，DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品，进一步柱层析纯化分离制得6-（三氟甲基）-3，4-二氢异喹啉。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（5）的具体合成步骤如下所示：
在三口瓶中将化合物6-（三氟甲基）-3，4-二氢异喹啉溶入甲苯溶液中，加入二氧化锰，加热至回流状态并搅拌反应；待反应结束，硅藻土抽滤反应液，乙酸乙酯淋洗滤饼，浓缩有机相得到粗品，进一步柱层析纯化制得6-三氟甲基异喹啉。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（6）的具体合成步骤如下所示：
在三口瓶中加入化合物6-三氟甲基异喹啉，加入浓硫酸，反应体系升温至75℃，分批加入N-溴代丁二酰亚胺，搅拌反应；待反应结束，加入冰水，用氨水将混合液调pH=7~9，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品，进一步柱层析纯化制得5-溴-6-三氟甲基异喹啉。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（7）的具体合成步骤如下所示：
在三口瓶中，加入化合物5-溴-6-三氟甲基异喹啉、DMF和甲醇，混合液在75℃下分批加入甲醇钠，加完后搅拌反应；待反应结束后反应液加入冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化制得5-甲氧基-6-三氟甲基异喹啉。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（8）的具体合成步骤如下所示：
在三口瓶中，加入化合物5-甲氧基-6-三氟甲基异喹啉，溶入DCM，反应体系缓慢滴加三溴化硼，加毕后常温搅拌反应；待反应结束后，反应液加入冰水淬灭，用氨水将溶液pH调至碱性，分离有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品，进一步柱层析纯化制得6-（三氟甲基）异喹啉-5-醇。
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