CN113896621B - 一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法，该方法包含以下步骤：将化合物1和化合物2在碱A条件下于醚类溶剂C中亲核反应获得化合物3；化合物3于非质子性有机溶剂D中在碱B、钯催化剂和手性配体(R)‑BINAP作用下80～110℃经偶联反应得到化合物4；其中，钯催化剂选自Pd(OAc)2、Pd(dba)2和Pd2(dba)3中任意一种或两种以上；化合物4于醚类溶剂F中在碱E和甲基化试剂作用下得到化合物5。本发明的方法简洁，操作简单，能够得到高光学纯度的地佐辛关键中间体，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种地佐辛关键中间体的合成方法，具体涉及一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法。
背景技术
地佐辛(dezocine)是一个苯并桥环类天然产物，这个化合物是κ受体激动剂，也是μ受体拮抗剂，能够起到镇痛作用，且成瘾性小，常用于术后镇痛以及由内脏、癌症引发的疼痛。
地佐辛结构中有三个连续的手性中心，其中一个是手性桥头季碳中心，合成难度较大。目前，地佐辛的合成路线主要为美国专利US4001331(申请日1973-12-03)中公开的，其以7-甲氧基-1-甲基-2-四氢萘酮起始原料，合成路线具体如下：
但是，得到的是消旋的地佐辛。
中国专利CN201110419946.8(申请日2011-12-15)公开了一种地佐辛的制备方法，对上述路线进行了改良，并给出了从消旋的地佐辛采用手性有机酸拆分剂拆分获得地佐辛的方法，具体如下：
其需要先经(+)L-酒石酸拆分后得到拆分母液蒸干物，再在碱性条件下获得游离碱，再(-)D-酒石酸拆分，获得6b的酒石酸盐，6b的酒石酸盐与与氢溴酸反应，获得地佐辛氢溴酸盐，再在碱性条件下获得地佐辛粗品，最后经过醇-水混合液中析晶，得到精制地佐辛。但是，拆分过程繁琐，收率低(34％)，且局限于当量手性拆分试剂的使用，这无疑增加了整个过程的成本。
上述美国专利US4001331和中国专利CN201110419946.8的合成路线中均公布了关键中间体(5,6,7,8,9,10,11,12-八氢-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撑苯并环癸烯-13-酮)的合成方法，制备的中间体均为消旋体。此外，中国专利CN201510283102.3(申请日2015-05-28)公开了一种地佐辛关键中间体的制备方法，但是其制备的5,6,7,8,9,10,11,12-八氢-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撑苯并环癸烯-13-酮也是消旋体。
中国专利CN201810078820.0(申请日2018-01-26)公开了一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法，合成路线具体如下：
该路线采用手性催化方法，以7-甲氧基-1-甲基-2-四氢萘酮为起始原料，在辛尼可丁衍生物催化剂作用下，以78％的收率和82％的ee值合成了烷基化取代物。之后，在强碱加热的条件下关环，采取重结晶的操作，以88％的收率和99％的ee值得到地佐辛关键中间体(5R,11S)-5,6,7,8,9,10,11,12-八氢-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撑苯并环癸烯-13-酮。但是，该方法采用的原料存在价格昂贵、不易制备的缺点。而且，中国专利CN201810078820.0反应中通过催化剂的立体选择性并不高(82％ee)，后续通过重结晶将ee值提高到99％，反应过程也较麻烦，需要在避光条件下进行。此外，反应中采用的辛可尼丁衍生物催化剂，该催化剂也需要多步骤制作，且用量达10mol％。
发明内容
本发明的目的是提供一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法，该方法简洁，操作简单，能够得到高光学纯度的地佐辛关键中间体，适用于工业化生产。
为了达到上述目的，本发明提供了一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法，该方法的合成路线为：
在化合物2和化合物3中，X1和X2各自独立地选自Br、Cl。
该方法包含以下步骤：将化合物1和化合物2在碱A条件下于醚类溶剂C中亲核反应获得化合物3；碱A为有机碱；所述化合物3于非质子性有机溶剂D中在碱B、钯催化剂和手性配体(R)-BINAP作用下80～110℃经偶联反应得到化合物4；其中，所述钯催化剂选自Pd(OAc)2、Pd(dba)2和Pd2(dba)3中任意一种或两种以上；所述碱B选自有机碱或/和无机碱；所述化合物4于醚类溶剂F中在碱E和甲基化试剂作用下在0～25℃得到化合物5；碱E选自有机碱或/和无机碱。
优选地，所述碱A选自二异丙基氨基锂、双(三甲基硅烷基)氨基钾、四甲基哌啶锂和双(三甲基硅烷基)氨基锂中任意一种或两种以上；所述醚类溶剂C选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基环己基醚中任意一种或两种以上。
优选地，所述化合物1于醚类溶剂C中，在干冰-乙醇浴的条件下，加入碱A反应，然后加入化合物2，室温反应，以获得化合物3；其中，所述化合物1、化合物2和碱A的摩尔比为1：1.2：1.1。
优选地，所述碱B中，所述有机碱选自碱金属醇盐；所述无机碱选自碱金属的磷酸盐和/或碱金属的碳酸盐；所述非质子性有机溶剂D选自芳烃类溶剂、醚类溶剂和卤代烃类溶剂中任意一种或两种以上。
优选地，所述碱B中，所述有机碱选自叔丁醇的碱金属盐和/或叔戊醇的碱金属盐；所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中任意一种或两种以上；所述非质子性有机溶剂中，所述芳烃类溶剂选自甲苯；所述醚类溶剂选自四氢呋喃；所述卤代烃类溶剂选自1,2-二氯乙烷。
更优选地，所述碱B中，所述有机碱选自叔丁醇钠和/或叔戊醇钠。
优选地，所述化合物3与碱B和钯催化剂中钯的摩尔比为1：1.0～3.0：0.01～0.06；所述手性配体(R)-BINAP与钯催化剂中钯的摩尔比为1.0～1.3：1。当碱B当量过低，产率会降低；当碱碱B当量超过2eq时，并没有提升产率，反而造成碱的浪费。当钯催化剂中钯的催化剂当量降低至0.01eq时，也能保持与0.05eq相当的产率和立体选择性，而且成本降低。
优选地，所述化合物4的制备中，反应时间为10～20h。
优选地，所述化合物4的制备中，反应温度为90～100℃。
优选地，所述化合物4于醚类溶剂F中，加入碱E，然后加入甲基化试剂，在0～25℃下反应，以获得化合物5。
优选地，所述碱E中，所述有机碱选自二异丙基氨基锂；所述无机碱选自碱金属的碳酸盐、碱金属的氢氧化物、碱金属的磷酸盐和碱金属的氢化物中任意一种或两种以上；其中，所述碱金属的碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中任意一种或两种以上；所述碱金属的氢氧化物选自氢氧化钠和/或氢氧化钾；所述碱金属的磷酸盐选自磷酸钠和/或磷酸钾；所述的碱金属的氢化物选自氢化钠和/或氢化钾；所述醚类溶剂F选自四氢呋喃。
优选地，所述甲基化试剂选自碘甲烷或硫酸二甲酯。
优选地，所述化合物4与甲基化试剂、碱E的摩尔比为1：1.0～2.0：1.0～2.0。当碱E当量降低，反应不完全，导致产率降低；当碱E当量过高，会出现过度反应的副产物，同样导致目标产物降低。
本发明的另一目的是提供一种化合物4的不对称合成方法，该方法的合成路线为：
所述化合物3于非质子性有机溶剂D中在碱B、钯催化剂和手性配体(R)-BINAP作用下80～110℃经偶联反应得到化合物4；其中，所述钯催化剂选自Pd(OAc)2、Pd(dba)2和Pd2(dba)3中任意一种或两种以上；所述碱B选自有机碱或/和无机碱。
本发明的地佐辛关键中间体的不对称合成方法，具有以下优点：
本发明方法，高效高对映选择性地制备了高光学纯度的地佐辛关键中间体，该方法采用的起始原料廉价易得，制备步骤简短高效，可得到高光学纯度的地佐辛关键中间体。与目前已报道的地佐辛关键中间体的制备方法相比，本发明所提供的制备方法更加简洁高效，由于本发明的制备方法简洁，操作简单，更适用于工业化生产。
本发明的方法，通过选择合适的配体和催化剂组合、碱B和非质子性有机溶剂D，控制反应温度，从而能够高效获得手性化合物4，化合物4的ee值可高达96％，在放大用量时，化合物4仍具有很好的产率，而且ee值也高达94％，适用于工业化生产。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法，合成路线如下：
(1)化合物3的制备
在干冰-乙醇浴的条件下，控制内温-60℃以下，向环辛酮1(3.78g，30.0mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)中缓慢加入二异丙基氨基锂溶液LDA(16.5mL，33.0mmol，2M in THF/Heptane)，约15min加入完毕，所得溶液在低温下搅拌1h。之后，向反应体系中加入化合物2(10g，36.0mmol；可参考Org.Bio.Chem.2007,5,143-150中的制备方法制备)的四氢呋喃溶液(25mL)。体系自然恢复至室温反应3h。反应结束后，向反应体系中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，接着加入乙酸乙酯，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)，得到淡黄色油状液体6.6g，为化合物3，收率68％。
化合物3的核磁表征数据，如下所示：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.75(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),6.69(d,J＝2.5Hz,1H),3.80(s,3H),3.47(t,J＝7.0Hz,1H),3.05(d,J＝5.2Hz,2H),2.75-2.70(m,1H),2.36-2.30(m,1H),2.16-2.04(m,1H),1.95-1.88(m,1H),1.87-1.75(m,1H),1.72-1.55(m,4H),1.52-1.42(m,1H),1.40-1.29(m,1H)。
(2)化合物4的制备
将化合物3(1.5g，4.65mmol)、叔丁醇钠(670.5mg，6.98mmol，1.5eq.)加入到100mL的Schlenk管中，抽换气三次用氮气置换Schlenk管中的空气。在氮气保护下依次加入脱气的甲苯(10mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(106.5mg，0.116mmol，0.025eq.)和手性膦配体(R)-BINAP(173.5mg，0.279mmol，0.06eq.)，反应体系在100℃搅拌12h后冷却至室温。向反应体系中加入饱和氯化铵，混合物用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产品通过硅胶柱层析纯化，淋洗剂是体积比为50:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂，洗脱剂浓缩旋干，得到淡黄色油状液体964mg，为化合物4，产率85％。
测得[α]D 20℃＝-20(c＝1.0，CHCl3)，采用HPLC拆分方法测定ee值：S-Chiral柱，正己烷：甲醇＝95：5，流速为1.0mL/min，HPLC检测ee值为95％。
化合物4的核磁表征数据，如下所示：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.75(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),6.69(d,J＝2.5Hz,1H),3.80(s,3H),3.47(t,J＝7.0Hz,1H),3.05(d,J＝5.2Hz,2H),2.75-2.70(m,1H),2.36-2.30(m,1H),2.16–2.04(m,1H),1.95-1.88(m,1H),1.87–1.75(m,1H),1.72–1.55(m,4H),1.52–1.42(m,1H),1.40–1.29(m,1H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ219.2,158.5,139.5,129.8,127.0,112.6,112.2,55.3,52.3,47.4,34.4,34.2,30.0,26.0,22.8,22.3.MS(ES+)m/z:245.00[M+H]。
(3)化合物5的制备
氮气氛围下，在冰水浴下，将化合物4(266mg，1.1mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)加入到氢化钠(53mg，1.32mmol，1.2eq.)的四氢呋喃溶液(3mL)中，反应置于0℃下搅拌1h。之后，向反应体系中加入碘甲烷(0.14mL，2.2mmol，2.0eq.)，体系自然恢复至室温反应5h。反应结束后，向反应体系中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，接着加入乙酸乙酯，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)，得到淡黄色油状液体220mg，为化合物5，收率78％。测得[α]D 20℃＝-40(c＝1.0，CHCl3)，HPLC检测与步骤(2)的相同，HPLC检测ee值为95％。
化合物5的核磁表征数据，如下所示：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.80(d,J＝2.6Hz,1H),6.74(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.01(qd,J＝16.0,5.2Hz,2H),2.78-2.73(m,1H),2.43-2.38(m,1H),1.95–1.78(m,1H),1.80–1.69(m,2H),1.66–1.45(m,4H),1.36(s,3H),1.35-1.24(m,2H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ220.2,158.6,144.3,129.8,127.0,111.8,111.2,55.3,50.8,47.6,41.8,33.9,29.7,26.3,25.1,22.8,21.9.MS(ES+)m/z:259.10[M+H]。
实施例2
一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法，与实施例1的合成路线相同，区别在于：化合物3的制备条件不同，化合物3的制备具体如下：
在干冰-乙醇浴的条件下，控制内温-60℃以下，向环辛酮1(2.52g，20.0mmol)的四氢呋喃溶液(40mL)中缓慢加入双(三甲基硅烷基)氨基锂LiHMDS(22mL，22.0mmol，1M inTHF)，约15min加入完毕，所得溶液在低温下搅拌1h。之后，向反应体系中加入化合物2(6.72g，24.0mmol)的四氢呋喃溶液(15mL)。体系自然恢复至室温反应3h。反应结束后，向反应体系中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，接着加入乙酸乙酯，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)，得到淡黄色油状液体3.90g，为化合物3，收率60％。核磁表征同实施例1。
实施例3
一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法，与实施例1的合成路线相同，区别在于：化合物3的制备条件不同，化合物3的制备具体如下：
在干冰-乙醇浴的条件下，控制内温-60℃以下，向环辛酮2(2.0g，15.8mmol)的甲基四氢呋喃(MeTHF)溶液(30mL)中缓慢加入二异丙基氨基锂溶液LDA(8.7mL，17.4mmol，2Min THF/Heptane)，约15min加入完毕，所得溶液在低温下搅拌1h。之后，向反应体系中加入化合物2(5.32g，19.0mmol)的甲基四氢呋喃溶液(15mL)。体系自然恢复至室温反应3h。反应结束后，向反应体系中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，接着加入乙酸乙酯，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)，得到淡黄色油状液体2.85g，为化合物3，收率56％。核磁表征同实施例1。
实施例4
一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法，与实施例1的合成路线相同，区别在于：化合物4的制备条件不同，化合物4的制备具体如下：
将化合物3(100mg，0.31mmol)、叔丁醇钠(44.7mg，0.47mmol，1.5eq.)加入到25mL的Schlenk管中，抽换气三次用氮气置换Schlenk管中的空气。在氮气保护下依次加入脱气的甲苯(2mL)、醋酸钯(3.5mg，0.016mmol，0.052eq.)和手性膦配体(R)-BINAP(11.6mg，0.02mmol，0.065eq.)，反应体系在100℃搅拌12h后冷却至室温。向反应体系中加入饱和氯化铵，混合物用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产品通过硅胶柱层析纯化，淋洗剂是体积比为50:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂，洗脱剂浓缩旋干，得到淡黄色油状液体62mg，为化合物4，产率82％，HPLC检测ee值为90％，核磁表征同实施例1。
实施例5
一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法，与实施例1的合成路线相同，区别在于：化合物4的制备条件不同，化合物4的制备具体如下：
将化合物3(100mg，0.31mmol)、碳酸铯(303mg，0.93mmol，3.0eq.)加入到25mL的Schlenk管中，抽换气三次用氮气置换Schlenk管中的空气。在氮气保护下依次加入脱气的甲苯(2mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(7.1mg，0.008mmol，0.025eq.)和手性膦配体(R)-BINAP(11.6mg，0.02mmol，0.065eq.)。反应体系在100℃搅拌12h后冷却至室温。向反应体系中加入饱和氯化铵，混合物用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产品通过硅胶柱层析纯化，淋洗剂是体积比为50:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂，洗脱剂浓缩旋干，得到淡黄色油状液体60.4mg，为化合物4，产率80％，HPLC检测ee值为89％，核磁表征同实施例1。
实施例6
一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法，与实施例1的合成路线相同，区别在于：化合物4的制备条件不同，化合物4的制备具体如下：
将化合物3(200mg，0.62mmol)、磷酸钾(263mg，1.24mmol，2.0eq.)加入到50mL的Schlenk管中，抽换气三次用氮气置换Schlenk管中的空气。在氮气保护下依次加入脱气的甲苯(4mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(14.6mg，0.016mmol，0.025eq.)和手性膦配体(R)-BINAP(23.1mg，0.037mmol，0.06eq.)。反应体系在100℃搅拌12h后冷却至室温。向反应体系中加入饱和氯化铵，混合物用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产品通过硅胶柱层析纯化，淋洗剂是体积比为50:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂，洗脱剂浓缩旋干，得到淡黄色油状液体106mg，为化合物4，产率70％，HPLC检测ee值为90％，核磁表征同实施例1。
实施例7
一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法，与实施例1的合成路线相同，区别在于：化合物4的制备条件不同，化合物4的制备具体如下：
将化合物3(200mg，0.62mmol)、叔丁醇钠(119mg，1.24mmol，2.0eq.)加入到50mL的Schlenk管中，抽换气三次用氮气置换Schlenk管中的空气。在氮气保护下依次加入脱气的甲苯(4mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(14.6mg，0.016mmol，0.025eq.)和手性膦配体(R)-BINAP(23.1mg，0.037mmol，0.06eq.)，反应体系在80℃搅拌12h后冷却至室温。向反应体系中加入饱和氯化铵，混合物用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产品通过硅胶柱层析纯化，淋洗剂是体积比为50:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂，洗脱剂浓缩旋干，得到淡黄色油状液体68mg，为化合物4，产率45％。HPLC检测ee值为96％，核磁表征同实施例1。
实施例8
一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法，与实施例1的合成路线相同，区别在于：化合物4的制备条件不同，化合物4的制备具体如下：
将化合物3(200mg，0.62mmol)、叔丁醇钠(119mg，1.24mmol，2.0eq.)加入到50mL的Schlenk管中，抽换气三次用氮气置换Schlenk管中的空气。在氮气保护下依次加入脱气的甲苯(4mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(9.6mg，0.0105mmol，0.025eq.)和手性膦配体(R)-BINAP(15.7mg，0.025mmol，0.06eq.)，反应体系在110℃搅拌12h后冷却至室温。向反应体系中加入饱和氯化铵，混合物用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产品通过硅胶柱层析纯化，淋洗剂是体积比为50:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂，洗脱剂浓缩旋干，得到淡黄色油状液体130mg，为化合物4，产率86％。HPLC检测ee值为88％，核磁表征同实施例1。
实施例9
一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法，与实施例1的合成路线相同，区别在于：化合物4的制备条件不同，化合物4的制备具体如下：
将化合物3(200mg，0.62mmol)、叔丁醇钠(119mg，1.24mmol，2.0eq.)加入到50mL的Schlenk管中，抽换气三次用氮气置换Schlenk管中的空气。在氮气保护下依次加入脱气的甲苯(4mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(2.8mg，0.0031mmol，0.005eq.)和手性膦配体(R)-BINAP(4.6mg，0.0074mmol，0.012eq.)，反应体系在100℃搅拌12h后冷却至室温。向反应体系中加入饱和氯化铵，混合物用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产品通过硅胶柱层析纯化，淋洗剂是体积比为50:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂，洗脱剂浓缩旋干，得到淡黄色油状液体85mg，为化合物4，产率84％。HPLC检测ee值为93％，核磁表征同实施例1。
实施例10
一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法，与实施例1的合成路线相同，区别在于：化合物4的制备条件不同，化合物4的制备具体如下：
将化合物3(200mg，0.62mmol)、叔丁醇钠(119mg，1.24mmol，2.0eq.)加入到50mL的Schlenk管中，抽换气三次用氮气置换Schlenk管中的空气。在氮气保护下依次加入脱气的甲苯(4mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(8.5mg，0.0093mmol，0.015eq.)和手性膦配体(R)-BINAP(11.6mg，0.0186mmol，0.03eq.)，反应体系在100℃搅拌12h后冷却至室温。向反应体系中加入饱和氯化铵，混合物用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产品通过硅胶柱层析纯化，淋洗剂是体积比为50:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂，洗脱剂浓缩旋干，得到淡黄色油状液体113mg，为化合物4，产率85％。HPLC检测ee值为93％，核磁表征同实施例1。
实施例11
一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法，与实施例1的合成路线相同，区别在于：化合物4的制备条件不同，化合物4的制备具体如下：
将化合物3(200mg，0.62mmol)、叔丁醇钠(60mg，0.62mmol，1.0eq.)加入到50mL的Schlenk管中，抽换气三次用氮气置换Schlenk管中的空气。在氮气保护下依次加入脱气的甲苯(4mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(14.6mg，0.016mmol，0.025eq.)和手性膦配体(R)-BINAP(23.1mg，0.037mmol，0.06eq.)，反应体系在100℃搅拌12h后冷却至室温。向反应体系中加入饱和氯化铵，混合物用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产品通过硅胶柱层析纯化，淋洗剂是体积比为50:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂，洗脱剂浓缩旋干，得到淡黄色油状液体64mg，为化合物4，产率42％。HPLC检测ee值为93％，核磁表征同实施例1。
实施例12
一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法，与实施例1的合成路线相同，区别在于：化合物4的制备条件不同，化合物4的制备具体如下：
将化合物3(200mg，0.62mmol)、叔丁醇钠(179mg，1.86mmol，3.0eq.)加入到50mL的Schlenk管中，抽换气三次用氮气置换Schlenk管中的空气。在氮气保护下依次加入脱气的甲苯(4mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(14.6mg，0.016mmol，0.025eq.)和手性膦配体(R)-BINAP(23.1mg，0.037mmol，0.06eq.)，反应体系在100℃搅拌12h后冷却至室温。向反应体系中加入饱和氯化铵，混合物用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产品通过硅胶柱层析纯化，淋洗剂是体积比为50:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂，洗脱剂浓缩旋干，得到淡黄色油状液体124mg，为化合物4，产率82％。HPLC检测ee值为95％，核磁表征同实施例1。
实施例13
一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法，与实施例1的合成路线相同，区别在于：化合物4的制备条件不同，化合物4的制备具体如下：
将化合物3(200mg，0.62mmol)、叔丁醇钠(119mg，1.24mmol，2.0eq.)加入到50mL的玻璃封管中，抽换气三次用氮气置换Schlenk管中的空气。在氮气保护下依次加入脱气的四氢呋喃(4mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(14.6mg，0.016mmol，0.025eq.)和手性膦配体(R)-BINAP(23.1mg，0.037mmol，0.06eq.)，反应体系在100℃搅拌12h后冷却至室温。向反应体系中加入饱和氯化铵，混合物用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产品通过硅胶柱层析纯化，淋洗剂是体积比为50:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂，洗脱剂浓缩旋干，得到淡黄色油状液体113mg，为化合物4，产率75％。HPLC检测ee值为85％，核磁表征同实施例1。
实施例14
一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法，与实施例1的合成路线相同，区别在于：化合物4的制备条件不同，化合物4的制备具体如下：
将化合物3(200mg，0.62mmol)、叔丁醇钠(119mg，1.24mmol，2.0eq.)加入到50mL的玻璃封管中，抽换气三次用氮气置换Schlenk管中的空气。在氮气保护下依次加入脱气的1,2-二氯乙烷(4mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(14.6mg，0.016mmol，0.025eq.)和手性膦配体(R)-BINAP(23.1mg，0.037mmol，0.06eq.)，反应体系在100℃搅拌12h后冷却至室温。向反应体系中加入饱和氯化铵，混合物用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产品通过硅胶柱层析纯化，淋洗剂是体积比为50:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂，洗脱剂浓缩旋干，得到淡黄色油状液体91mg，为化合物4，产率60％。HPLC检测ee值为86％，核磁表征同实施例1。
实施例15
一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法，与实施例1的合成路线相同，区别在于：对化合物4的制备放大用量，化合物4的制备具体如下：
将化合物3(20g，61.5mmol)、叔丁醇钠(11.8g，123mmol，2.0eq.)加入到500mL的三口烧瓶中，抽换气三次用氮气置换三口烧瓶中的空气。在氮气保护下依次加入脱气的甲苯(300mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(284mg，0.31mmol，0.005eq.)和手性膦配体(R)-BINAP(460mg，0.74mmol，0.012eq.)，反应体系在100℃搅拌12h后冷却至室温。向反应体系中加入饱和氯化铵，混合物用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产品通过硅胶柱层析纯化，淋洗剂是体积比为50:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂，洗脱剂浓缩旋干，得到淡黄色油状液体12.9g，为化合物4，产率86％。HPLC检测ee值为94％，核磁表征同实施例1。
实施例16
一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法，与实施例1的合成路线相同，区别在于：对化合物4的制备放大用量，化合物4的制备具体如下：
/>
将化合物3(50g，153.7mmol)、叔丁醇钠(29.5g，307.4mmol，2.0eq.)加入到1000mL的三口烧瓶中，抽换气三次用氮气置换三口烧瓶中的空气。在氮气保护下依次加入脱气的甲苯(750mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(705mg，0.77mmol，0.005eq.)和手性膦配体(R)-BINAP(1.14g，1.84mmol，0.012eq.)，反应体系在100℃搅拌12h后冷却至室温。向反应体系中加入饱和氯化铵，混合物用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产品通过硅胶柱层析纯化，淋洗剂是体积比为50:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂，洗脱剂浓缩旋干，得到淡黄色油状液体31.5g，为化合物4，产率84％。HPLC检测ee值为95％，核磁表征同实施例1。
实施例17
一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法，与实施例1的合成路线相同，区别在于：化合物5的制备条件不同，化合物5的制备具体如下：
氮气氛围下，在冰水浴下，将化合物4(500mg，2.05mmol)至于反应管中，加入无水四氢呋喃(5mL)溶解，降温至0℃，在0℃左右滴加二异丙基氨基锂LDA(1.2mL，2.4mmol，2Min THF/Heptane)的溶液，反应置于0℃下搅拌1h。之后，向反应体系中加入碘甲烷(0.15mL，2.4mmol)，体系自然恢复至室温反应5h。反应结束后，向反应体系中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，接着加入乙酸乙酯，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)，得到淡黄色油状液体290mg，为化合物5，收率55％。核磁表征同实施例1。HPLC检测方法与实施例1中步骤(2)的相同，HPLC检测ee值为95％。
实施例18
一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法，与实施例1的合成路线相同，区别在于：化合物5的制备条件不同，化合物5的制备具体如下：
氮气氛围下，在冰水浴下，将化合物4(500mg，2.05mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)加入到氢化钠(98mg，2.46mmol，1.2eq.)的四氢呋喃溶液(8mL)中，反应置于0℃下搅拌1h。之后，向反应体系中加入硫酸二甲酯Me2SO4(0.24mL，2.5mmol)，体系自然恢复至室温反应5h。反应结束后，向反应体系中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，接着加入乙酸乙酯，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)，得到淡黄色油状液体296mg，为化合物5，收率56％。核磁表征同实施例1。HPLC检测方法与实施例1中步骤(2)的相同，HPLC检测ee值为95％。
实施例19
一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法，与实施例1的合成路线相同，区别在于：化合物5的制备规模不同，化合物5的制备具体如下：
氮气氛围下，在冰水浴下，将化合物4(15.0g，61.4mmol)的四氢呋喃溶液(60mL)加入到氢化钠(2.95g，73.7mmol，1.2eq.)的四氢呋喃溶液(240mL)中，反应置于0℃下搅拌1h。之后，向反应体系中加入碘甲烷(4.6mL，73.7mmol)，体系自然恢复至室温反应5h。反应结束后，向反应体系中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，接着加入乙酸乙酯，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)，得到淡黄色油状液体13.0g，为化合物5，收率82％。核磁表征同实施例1，HPLC检测ee值为95％。测试方法同实施例1。HPLC检测方法与实施例1中步骤(2)的相同，HPLC检测ee值为95％。
实施例20
一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法，与实施例1的合成路线相同，区别在于：化合物5的制备条件不同，化合物5的制备具体如下：
氮气氛围下，在冰水浴下，将化合物4(500mg，2.05mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)加入到氢化钠(82mg，2.05mmol，1.0eq.)的四氢呋喃溶液(8mL)中，反应置于0℃下搅拌1h。之后，向反应体系中加入碘甲烷(0.14mL，2.05mmol，1.0eq.)，体系自然恢复至室温反应5h。反应结束后，向反应体系中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，接着加入乙酸乙酯，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)，得到淡黄色油状液体344mg，为化合物5，收率65％。测试方法同实施例1。HPLC检测方法与实施例1中步骤(2)的相同，HPLC检测ee值为95％。
实施例21
一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法，与实施例1的合成路线相同，区别在于：化合物5的制备条件不同，化合物5的制备具体如下：
/>
氮气氛围下，在冰水浴下，将化合物4(500mg，2.05mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)加入到氢化钠(14mg，4.1mmol，2.0eq.)的四氢呋喃溶液(12mL)中，反应置于0℃下搅拌1h。之后，向反应体系中加入碘甲烷(0.25mL，4.1mmol，2.0eq.)，体系自然恢复至室温反应5h。反应结束后，向反应体系中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，接着加入乙酸乙酯，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)，得到淡黄色油状液体290mg，为化合物5，收率55％。测试方法同实施例1。HPLC检测方法与实施例1中步骤(2)的相同，HPLC检测ee值为95％。
对比例1
一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法，与实施例1的合成路线相同，区别在于：化合物4的制备条件不同，化合物4的制备具体如下：
将化合物3(200mg，0.62mmol)、叔丁醇钠(119mg，1.24mmol，2.0eq.)加入到50mL的Schlenk管中，抽换气三次用氮气置换Schlenk管中的空气。在氮气保护下依次加入脱气的甲苯(4mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(14.6mg，0.016mmol，0.025eq.)和手性膦配体(R)-tBu-Phox(14.4mg，0.037mmol，0.06eq.)，反应体系在100℃搅拌12h后冷却至室温。向反应体系中加入饱和氯化铵，混合物用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产品通过硅胶柱层析纯化，淋洗剂是体积比为50:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂，洗脱剂浓缩旋干，得到淡黄色油状液体15mg，为化合物4，产率10％，HPLC检测ee值为50％，核磁表征同实施例1。
对比例2
一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法，与实施例1的合成路线相同，区别在于：化合物4的制备不同，化合物4的制备具体如下：
将化合物3(200mg，0.62mmol)、叔丁醇钠(119mg，1.24mmol，2.0eq.)加入到50mL的Schlenk管中，抽换气三次用氮气置换Schlenk管中的空气。在氮气保护下依次加入脱气的甲苯(4mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(14.6mg，0.016mmol，0.025eq.)和手性膦配体(R)-BIDIME(12.2mg，0.037mmol，0.06eq.)，反应体系在100℃搅拌12h后冷却至室温。向反应体系中加入饱和氯化铵，混合物用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产品通过硅胶柱层析纯化，淋洗剂是体积比为50:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂，洗脱剂浓缩旋干，得到淡黄色油状液体23mg，为化合物4，产率15％，HPLC检测ee值为20％，核磁表征同实施例1。
表1为本发明实施例1、实施例4-14及对比例1-2中制备化合物4的反应条件及产率和ee值对比表
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。
Claims (8)
1.一种地佐辛关键中间体的不对称合成方法，其特征在于，该方法的合成路线为：
在化合物2和化合物3中，X1和X2各自独立地选自Br、Cl；
该方法包含以下步骤：
将化合物1和化合物2在碱A条件下于醚类溶剂C中亲核反应获得化合物3；碱A为有机碱；
所述化合物3于非质子性有机溶剂D中在碱B、钯催化剂和手性配体(R)-BINAP作用下100～110℃经偶联反应12h得到化合物4；其中，所述钯催化剂选自Pd(OAc)2、Pd(dba)2和Pd2(dba)3中任意一种或两种以上；所述碱B选自有机碱或/和无机碱；所述碱B中，所述有机碱选自叔丁醇的碱金属盐和/或叔戊醇的碱金属盐；所述无机碱选自碱金属的碳酸盐；所述非质子性有机溶剂D选自芳烃类溶剂；所述化合物3与碱B和钯催化剂中钯的摩尔比为1：1.5～3.0：0.01～0.06；所述手性配体(R)-BINAP与钯催化剂中钯的摩尔比为1.0～1.3：1；
所述化合物4于醚类溶剂F中在碱E和甲基化试剂作用下在0～25℃得到化合物5；碱E选自有机碱或/和无机碱。
2.根据权利要求1所述的地佐辛关键中间体的不对称合成方法，其特征在于，所述碱A选自二异丙基氨基锂、双(三甲基硅烷基)氨基钾、四甲基哌啶锂和双(三甲基硅烷基)氨基锂中任意一种或两种以上；所述醚类溶剂C选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基环己基醚中任意一种或两种以上。
3.根据权利要求2所述的地佐辛关键中间体的不对称合成方法，其特征在于，所述化合物1于醚类溶剂C中，在干冰-乙醇浴的条件下，加入碱A反应，然后加入化合物2，室温反应，以获得化合物3；其中，所述化合物1、化合物2和碱A的摩尔比为1：1.2：1.1。
4.根据权利要求1所述的地佐辛关键中间体的不对称合成方法，其特征在于，所述碱B中，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中任意一种或两种以上；
所述芳烃类溶剂选自甲苯。
5.根据权利要求1所述的地佐辛关键中间体的不对称合成方法，其特征在于，所述碱E中，所述有机碱选自二异丙基氨基锂；所述无机碱选自碱金属的碳酸盐、碱金属的氢氧化物、碱金属的磷酸盐和碱金属的氢化物中任意一种或两种以上；其中，所述碱金属的碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中任意一种或两种以上；所述碱金属的氢氧化物选自氢氧化钠和/或氢氧化钾；所述碱金属的磷酸盐选自磷酸钠和/或磷酸钾；所述的碱金属的氢化物选自氢化钠和/或氢化钾；
所述醚类溶剂F选自四氢呋喃。
6.根据权利要求1所述的地佐辛关键中间体的不对称合成方法，其特征在于，所述甲基化试剂选自碘甲烷或硫酸二甲酯。
7.根据权利要求1所述的地佐辛关键中间体的不对称合成方法，其特征在于，所述化合物4与甲基化试剂、碱E的摩尔比为1：1.0～2.0：1.0～2.0。
8.一种化合物4的不对称合成方法，其特征在于，该方法的合成路线为：
在化合物3中，X2选自Br、Cl；
所述化合物3于非质子性有机溶剂D中在碱B、钯催化剂和手性配体(R)-BINAP作用下100～110℃经偶联反应12h得到化合物4；其中，所述钯催化剂选自Pd(OAc)2、Pd(dba)2和Pd2(dba)3中任意一种或两种以上；所述碱B选自有机碱或/和无机碱；
所述碱B中，所述有机碱选自叔丁醇的碱金属盐和/或叔戊醇的碱金属盐；所述无机碱选自碱金属的碳酸盐；所述非质子性有机溶剂D选自芳烃类溶剂；所述化合物3与碱B和钯催化剂中钯的摩尔比为1：1.5～3.0：0.01～0.06；所述手性配体(R)-BINAP与钯催化剂中钯的摩尔比为1.0～1.3：1。
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