TW202446B - - Google Patents

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^02446 A 6 B 6 五、發明説明（1 ) 本發明為有關下式之3-(1, 2 -苯並異噁唑-3-基）-4 -批啶胺類

經濟部中央標準局员工消f合作社印製 式中，R1為氳、低级烷基、芳烷基或是醛基；R2為氫 、低级烷基或是，芳烷基，X為氫、鹵基、硝基或是胺 基；或是其醫藥上可接受之加成鹽類，又於使用時，其 幾何及光學異構物以及其消旋混合物。本發明化合物為 有用的止痛藥，用來舒解由於膽鹼激素性功能降低之各 種記億功能不良症，作為治療諸如阿滋海黙症之老年痴 呆的識別力增強劑，以及治療多種皮慮病之局部抗發炎 劑。這些皮慮病包含，例如，外生性皮慮炎（例如，晒 斑、變應性皮慮炎、筇麻疹、接觸性皮慮炎、過敏性皮 慮炎）、内生性皮慮炎（例如，異位皮慮炎、皮脂漏性 皮虜炎、錢幣狀皮慮炎）、未知病原引起之皮慮炎（例 如，全身剝落性皮膚炎）、以及其它具有發炎成分之皮 盧疾病（例如，牛皮辑）。 所有詳細說明及附加申請專利範圍中，將對於所有立 體、光學及幾何異構物以及消旋混合物中所存在之異構 物及混合物，給予化學式及名稱。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線· 202446 A 6 B 6 五、發明説明（2 ) 附 及 明 說 細 詳 在 將 義 定 列 下 ¢, 〇 指用 是使 或中 述圍 敍範 有利 S專 非請 除申 加 基 烷 级 低 碩、價 値基單 6 丙 ： 到異指 1 、意 有基詞 具丙一 之、" 鍵基 和乙 飽 、 不基； 有甲等 未如基 指，己 意烴正 詞鏈 、 一 支基 ，或戊 鏈新 直 、 之基 子丁 原2- 基 烷 芳 如示 例所 ，下 基如 芳子 之式 代其 取 0 間 \ 基 苯 甲 I 鄰 ' 基 苯

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等如 基義 苯定 氣之 甲 Z 由 經 數 整 之 3 到 11 為 η 及 下 : 基 基烷 之级 式低 下 、 為素 成鹵 合 、 連氫 相為 基 Ζ 烷 ， 基 烷 伸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 詞低 一 之 ”價 二 级 低 ; 之 基鍵 胺支 及無 基或 硝有 基(C 乙基 伸丙 、伸 伸 低指烷 、 意级 基基 丙醯 伸” 卜等

伸 與 鍵 價 中、之 式基鍵 ， 甲 價 氟有 取 之 式 異 裝· 線. 基等 代基 基 烷 级 低 基 芳 是 或 基 鹵 « 、 氣 指 意 詞 醛一 甲之 苯中 、族 基素 醯鹵 乙之 如碘 , 及 C-溴 經濟部屮央標準局貞工消f合作社印製 員 指 有 0 111. Tr^s 除 ο 備 製 行 進 式 方 列 下 依 係 物 合 化 之 明 發 本 同 相 義 定 之 述 上 與 X 及 ： 2 肟 R 蠢 種'一 R1之 基下 代如 取子 ，式 明 太站R泞1Λ m屮困困定说m(CNS)甲4姐格（2】0乂29‘7公烀） £02446

66 AB 五、發明説明（3 )

X 鹼级 強低 在於 是 ， 型下 典在 應存 反等 此鉀 。氣 Tl 物持 合 、 化鉀 成化 生氣 -氫 化 、 環鈉 下化 在氧 存氫 鹼如 在 ， 中 之 等 醇 乙行 、進 醇下 甲 } ，流 如回 諸行 ，進 劑是 溶或 享 ί @度 烷溫 4 2 到 時 之 V ο ο ix 到 ο 約 在 應如 反， 相鹼 胲當 酸適 鹽於 與 ，〇 I 中流 物之回 合醇行 化乙進 式是時 下或 V 如啶25 將毗為 是如度 備，溫 製劑 ， 之溶下 I 當在 物適存 合在鈉 化是酸 ，醋

X 的 得 製 所 IV 物 合 化 之 式 下 由 是 備 製 之 I 物 合 化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂' 線· 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製

X

V S〇244b A 6 B 6 五、發明説明（4 ) 是在適當之溶劑，如二甲替甲醯胺中，用重鉻酸吡啶或 是其它適合的試劑進行氧化。 化合物IV能用下列方式進行製備。 式子如下之2, 2 -二甲基-N- (4 -Bft啶基）丙醯胺。

A

使其與正丁基鋰相反應，所生成的雙陰離子，使其與如 下式之鄰-氟苯醛 ,相反應，得到化合物IV。典型上，第一値反應是在约 -78到251C的溫度，於適當的溶劑，如四氫呋喃中逹成 的。第二個反應，也是在適當的溶劑，如四氫呋喃中達 成的。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 之 痛 止 於 用 為 物 合 化基Γ0 P 明苯 f 發之明 本鼠證 對得 析 分 若 受 0 對

S 由 性 用 有 之 明 發 本 ο 劑 試 獲 而 析 分 準 標 的 痛 止 為 其 e 年 示 示 表 % 的 若 受 制 抑 以 果 效 痛 止 之 物 合 化 明 發 本 202446 Λ 6 Β 6 五、發明説明（5

表 ΛΖ S 表 物 合 化 制 抑 量重 劑體_ % 苦 受 基 I 3 漏 噁 異酸 並來 苯馬 2-胺 ，啶 1 tt ( ί 經IJ25値 9 麥 J ί、 .1ΤΚ 1 約照 3 .匿衣 、 ο S 化 服予體需 口投斤 ， 的重公是 效體每的 有斤，解 以公天了 ,毎毎要 物，為 0 準合天量果 標化每劑效 丨明為予的 苯發量投解 基本劑的舒 氧當予效痛 丙 投有疼 或…克需 腸 5 毫人 内 脈 靜 是 克 其 尤 到用 達施 可及 ，要

量外本 各行 劑另制 之進 殊。限 低在 持予來 降性 、投用 能用 者之擬 功有 患物不 性的 的合並 素明 別化， 激發 待述示 鹼本 何前例 膽。 任督作 療症 於監用 治黙 C 對是僅 來海明 ，或量 。用滋證 斷，劑施能阿得 判整述實也如獲 上調前是物，時 業行，或合症析析 職進是圍化良分分 的法的範明不避擗 者生解之發億驅1 物攝了明本記暗1 藥的要發 種黑MJ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂 '線' 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 力使 能迫 憶光 記強 之熱 激赤 剌以 悅 ， 不内 對箱 内之 時室 小隔 4 V; 2 分 在間 鼠暗 小有 試設 測於 偽鼠 析小 分一 此置 電對 出鼠 發小 夠試 能測 ，次 板再 屬 ， 金後 有之 設時 板小 4 地 2 間 ， 暗鼠 此小 而出 ，移 間箱 暗試 至測 逃自 鼠 0 小極 ^03446 Λ 6 Β 6 五、發明説明（6 ) 電極之記億能力。若在小鼠初次進入測試箱之前，給予 已知能引起記億受損之具抗膽鹼激性之良菪鹼 (s c ο Ρ ο 1 a m i n e ),則在移出測試箱2 4小時，小鼠因忘記 了而會立刻進入有電擊之暗間。但若以具活性之受試化 合物阻礙良菪鹼之作用，則要小鼠再度進入暗間之間隔 時間會較長。 將小鼠置入測試箱後移出，若小鼠會再度進入暗間之 間隔時間延長，則知良替鹼之作用受阻隔，以能如此之 動物隻數百分比，來表示具有此阻隔活性之化合物的抑 制效果。 本發明之某些化合物及作參考化合物示於表2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 太皈银尺疳IA用Φ团因宅熄m(CNS)苹4採格（210x297公修） 202446 A 6 B6 五、發明説明（7 ) 表_2_ 誘發化合物 劑量 能夠消除由良菪 (mg/kg , 鹼引起之記憶缺 體重，s.c.)陷症之動物數％ N-[ 3 - ( 1 , 2 -苯並異噁 唑-3 -基）-4-吡啶基〕- 3.0 20 2 , 2 -二甲基丙醯胺 3 - ( 1 ,2-苯並異噁-3-基）- 10.0 3 3 4-吡 啶胺馬來酸 1.0 2 1 毒扁 豆鹼（參考化合物） 0.31 20 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線_ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 本發明化合物也能用作治療前述各種皮庸病之局部抗 發炎劑。本發明化合物之皮慮病學上的活性以下列方法 予以得知。 皮肅病S夕測試方法 以TPA誘發耳水腫（TPAFF) 本分析之目的是要得知，局部施用本發明化合物，對 於防止局部施用TPA(phor*bol 12 -肉豆蔻酸醋酸酯）所 誘發之耳水腫的能力。雌性Swiss Wobster鼠右耳施以 太紙帒疋m Φ因团定熄m(CNS) 槻核f210乂297公资） 20244b A 6 B6 五、發明説明（8 ) T P A ( 1 0撤克/耳），左耳施以賦形藥。測試的活化合 物（10徹克/耳），在兩耳上都施用。5小時之後，殺 掉這些動物，自各耳取鑿片（4毫米）。定出各動物右 與左耳鑿片重量的差異。以便評定其活性。（標準：氫 化皮質酮EDS0=47微克/耳）。（參閲Young, J. Μ等人 ,J . Invest. Dermatol, SJL (1983年），p p . 4 8 - 5 2 ) 〇 本發明化合物之皮慮病學上的活性示於表3中。 表 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物 H-〔3- (1, 2 -苯並異噁唑-3-基）-4- 吡啶基]-2， 2 -二甲基丙醛胺 3-(1, 2 -苯並異噁唑-3-基）-4_咐啶 胺馬來酸 T P A E E ( 1 0 徹克） -2 3% -29% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明之化合物可由各種方法而有效投予値體，例如 ,以膠囊或錠劑形式口服投予，以滅菌溶液或懸浮液形 式非經腸投予，有時以滅菌溶液形式靜脈投予。本身為 有效成分之本發明化合物，為增加穩定，容易結晶，增 進溶解等，可調配成其醫藥上可接受之加成鹽投予。 醫藥上可接受之加成鹽，較佳包含無機酸（如，鹽酸 、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及過氯酸，及有機酸（如 ,酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、順丁烯二酸、草酸。 10- 太啟银R用屮团团15:说m(CNSl中4掛格（210x297公帒） 202446 Λ 6 Β 6 經濟部中央標準局員工消资合作社印製 五、發明説明（9) 本發明之活性化合物，可例如與惰性稀釋劑或可食性 載劑，一起包於明膠囊或壓製成錠劑而口服投予。本發 明之化合物，亦可併入賦形劑並做成錠劑、片劑、膠囊 劑、酏劑、懸浮液劑、糖漿劑、糯米紙包劑、咀蟠膠劑 等，經口服投予治療之。此等治劑須含有至少0.5¾之活 性化合物，但可依値別形式決定之，通常活性化合物佔 劑量單位之4¾至約75%重量間。化合物在組成物中之用 量，以能做成適當劑量為度。依本發明，組成物和製劑 較佳做成含1.0至300毫克活性化合物之口服劑量單位。 錠劑、丸劑、膠囊劑、片劑等亦可含有下列成分：黏 合劑，如徹晶纖維素、西黃蓍_或明膠；賦形劑，如殿 粉或乳糖；崩解劑，如藻酸、PMmogel™、玉米澱粉等 ;潤滑劑，如硬脂酸鎂或S t e r· 〇 t e X ® ,滑移劑，如二氣 化矽_ ;及甜味劑，如蔗糖或糖精。或者亦可加入調味 劑，如薄荷油、柳酸甲酯，或橙皮調味劑。若劑量單位 形式為膠囊劑時，除了上述物料外，亦可含有液態載劑 如脂油。其它劑量單位形式可含有其它各種物料，以改 良劑量單位之物理形式，例如塗覆劑。因此，錠劑或九 劑可以糖、蟲膠，或其它腸衣割予以塗覆。糖漿除了含 有活性化合物外，亦可含有蔗搪作甜味劑，又含有保存 劑、染料劑和色料劑及香味劑。用以製備各種組成物之 物料需在醫藥上為純質且無毒性者。 非經腸投予時，本發明之化合物可配成溶液或懸浮液 -1 1 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線- 太妖彷尺/ίϋί m Ψ团B3 :拽迆（CNS) 织格（210x297公帑） 2〇244δ A 6 Β6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（10) ,此等製劑需含有至少0.1%之本發明化合物，但可在 0 . 5至約3 0 ίϋ重量間而有所不同。活性化合物在組成物内 之用量以能製成適當劑量為度。依本發明，組成物和製 劑較佳做成0.5至100毫克活性化合物之非經腸劑量單位。 溶液或懸浮液亦可包含下列成分：滅菌稀釋劑，如注 射用水、食鹽水溶液、不揮發油、聚乙二醇、甘油、丙 二醇或其它合成溶劑；抗細菌劑，如苯甲醇或對羥苯甲 酸甲酯，抗氣化劑，如抗壞血酸或亞硫酸氫納；螯合劑 ，如乙二胺四乙酸；缓衝劑如乙酸鹽，檸樣酸鹽或磷酸 鹽；及張力調節劑，如氣化鈉或右旋糖。非經腸製劑可 裝入玻璃製或塑膠製之安瓿，用後丢棄之注射管或各種 劑量小瓶。 本發明化合物之實例，包含： Η - C 3 - ( 1 , 2 -苯並異噁唑-3-基）-4 -吡啶基〕-Μ -甲基 -2, 2 -二甲基丙醯胺； 3- (1，2 -苯並異噁唑-3-基> -甲基-4-毗啶胺； 3- (1, 2 -苯並異噁唑-3-基）-Ν -苯甲基-4-咐啶胺； 3- (5 -硝基-1， 2 -苯並異噁唑-3-基）-4 -吡啶胺； 3- (5 -胺基-1, 2 -苯並異噁唑-3-基）-4 -吡啶胺；及 3- (6 -氣-1, 2 -苯並異噁唑-3-基）-4 -吡啶胺； Η由下述實施例闡述本發明。但並非用以侷限本發明 之範圍。除非另有指明，否則，所有溫度均指攝氏溫度 (t： >。 -1 2 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂' 線· 202446 A 6 B 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（H) 審旃例1 a . a - ( 2 -氩茏甚）-4 -胺甚毗啶-3 -申醇氫氣化物 於75到80C下，將溶於200毫升甲醇及20毫升10%氫 氣化鈉溶液之α-〔4- (2, 2 -二甲丙醯胺基）-3 -吼啶 基〕-ct-(2 -氟苯基）-甲醇（18克）溶液進行攪拌兩 小時，隨後用水冷卻，蒸發、攪拌，並且使用乙酸乙醋 與醚進行提取。用水及飽和之氣化鈉洗滌此有機提取物 ，隨後乾燥（用無水硫酸鎂）、過濾，並蒸發成為13克 油。採急驟層析法（矽膠，20%甲醇溶於二氛甲烷中） 純化，生成熔點為60到65C之11. 5克固體産物。在甲醇 與醚之中，將其中3克轉變成氳氯化物而得到2. 8克燈 點為2 1 0到2 1 3 C之固體。自甲醇與酸中進行再結晶而得 到2.2克熔點為215到216¾之α - (2 -氣苯基）-4 -胺基 批啶-3 -甲醇氫氛化物。 元袤分析:C 12 Η 12 C 1 F Ν 2 0 計算值：5 6 . 5 9 %C 4 . 7 5 % H ll.OOU 實測值：5 6 . 6 0 %C 4,75%H 1 Ο . 94¾ Ν b . (4-胺某-ΡΗ·,游甚）-(2-M茱甚）-甲肟 將（4 -胺基-3-吡啶基）-(2 -氟苯基）-甲酮（19克） 與鹽酸胲（31克）溶於125毫升吡啶所成的溶液在回流下 慑拌2小時，隨後將其冷卻與蒸發。用水攪拌其殘留物 ，用碩酸氫鈉鹼化，並且，用乙酸乙酯與醚進行提取。 用水及飽和氛化鈉洗滌此有機提取物，乾燥（用無水硫 -1 3 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 太姑.¾尺泞1Λ用Φ因因定；说谁（CNW4痴格（210x297公贷） 202446 Α6 Β6 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 五、發明説明（12) 酸鎂）、過濾與蒸發成2 5克油。藉著急驟層析法，將此 油以溶於二氣甲烷之1 0 %甲醇溶液洗提通過矽膠，而得 到14. 6克、熔克為170到180=0之固體。 將其中3克固體由乙腈中再結晶出，得到1.7克熔點 為212到214t：之（4 -胺基- 3-½啶基）-(2 -氟苯基）-甲酮肟固體。 7Γ：素分析 C 12 Η 1〇 F Η 3 0 : 計算值·· 62.33%C 4 . 36%H 1 8 . 1 8% N 實測值：62.1UC 4 . 41 %H 1 7 . 99%N c . N-「3-(1. 2-荣祐里 _ 映-3-某）-4-B 汗跑某 1 - 2 . ?. -二甲甚丙醅胺 將溶於20毫升甲醇與2毫升10%氫氧化鈉溶液之〔4-(2, 2 -二甲基丙醒胺基）-3-吡聢基〕-2-氣苯基-甲酮 后（23克）溶液，將其於回流下搜拌兩小時，隨後冷卻 之，用水}1拌，並且，以二氛甲烷提取。將此乾燥（無 水硫酸鎂）有機層過濾並且蒸發成為2. 4克固體。將其 與先前製程中製得之1.5克産物相混合，藉著急驟管柱 層析法，用溶於二氨甲烷（DCM)之5¾乙酸乙酯溶液洗提 通過矽膠，而得到2 . 5克熔點為1 3 3到1 3 4 之固體。將 此固體由甲醇中再結晶出來，而得到2 . 3克熔點為1 3 7到 138t之H-〔3-(l, 2 -苯並異噁唑-3 -基）-4 -吡啶基〕 -2, 2-二甲基丙醯胺。 元袤分析f： 17 Η 17 N 3 0 2 : -14·- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· 太姑.¾尺沱诎用中因03¾:摁维iCNS)甲4頫格（210x297公分） 202448 A 6 B 6

五、發明説明（1¾ 計算值：69.135CC 5.800 14.23¾ Μ 實測值：69.113SC 5 . 8 2 % Η 1 4 . 1 9¾ Ν 奮旆例2 3 - ( 1 . 2 -荣#里晚脾--甚）-4 -卩汗腚醅胺馬夾酴 將溶液於6 0毫升甲醇及1 0毫升1 0 %氫氧化鈉液之〔4 -(2，2 -二甲基丙醯胺基）-3 -吡啶基〕-2 -氟苯基-甲酮 肟（5 . 2克）溶液，將其在回流中攪拌4小時，隨後冷卻 之，用水攪拌，並且用DCM提取。將乾燥（用無水硫酸 鎂）之有機層予以過濾並且蒸發之，得到3 . 7克油。藉 著急驟層析法，將此油以溶於DCM之20%乙酸乙酯液冲提 ,隨後以乙酸乙酯沖提，得到2 . 2克熔點為1 4 6到1 4 8它 之固體産物。在甲醇中此固體轉變成馬來酸鹽，隨後由 甲醇中再結晶，得到3 . 3克（d e c )為1 8 8到1 9 0它之3 - ( 1 ,2 -苯並異噁唑-3 -基）-4 -Btt啶胺馬來酸。 元素分析C 16 H 13 N 3 05 : 計算值：58 . 71S!C 4.003JH 1 2 . 84%N 實測值：58.66SJC 3 . 99%H 1 2 . 8 4% N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 -15- 太《.银K疳ii用Φ因因SlAtm(CNS')平4姐格（210x297公货）

Claims (1)

1. 、申請專利範圍 專利申請案第80106082號 ROC Patent Appln. No.80106082 修正之申請專利範圍中文本-附件㈠ Amended Claims in Chinese - Enel . I (民@ 81年 (Submitted on 12 月 Z3 December 日送呈） Ζλ ,1992) 種下式化合物，以及其路藥上可接受之加成鹽

   (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝· 式中，Ri為氫、C：l-U-烷基或酿基，R2為氫或Cx-C4-院 基。 2. 如申請專利範圍第i項之化合物，其中，“為醯基。 3. 如申請專利範圍第i項之化合物，其中，Rl為氫。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，係選自N-〔3-(1，2 -苯並異噁唑-3-基）-4-毗啶基-2，2-二甲基丙醯胺及3 -(1，2-苯並異丨g唑-3-基）-4-毗啶胺，或是其馬來酸 鹽° 5. —棰用於止痛之藥學組成物，其係包括治療疼痛有效 量之如申請專利範圍第1項的化合物及其適當載劑。 6· —棰用於舒解因膽鹼激素性功能降低之各種記憶功能 不良症之藥學組成物，其係包括有效量之如申請專利 範圍第1項的化合物及其適當載劑。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 訂. 經濟部中央棣準局β：工消費合作钍印製 A7 202446 B7 C7 __ D7 六’申請專利範圍 7. —種抗發炎之蕖學组成物，其係包括有效量之如申請 專利範圍第1項的化合物及其適當之載劑。 8. —種製備如申請專利範圍第1項之化合物的方法，包 括，於選自於甲醇、乙醇及四氫呋喃中之溶劑中，將 下式化合物與選自於氫氧化納、氫氧化鉀及第三-丁氧 化鉀中之驗反應，並於迴流之狀態下反應1至3小時

   式中，Ri為氫、Ci-C«-烷基或醯基；r2為氫或Ci-Cc 烷基。 ^---------------^--------裝------訂----f -線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 烴濟部中央標準局S工消费合作社印製 ¾. 纸 本 適 準 標 家 國 國 S) 10 (2 7 11 釐| 公j 7 29