TW309520B - - Google Patents

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A7 B7 309520 五、發明説明（1 ) 發明背長 發明領域 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係有關於新穎之睡二嗪酮衍生物或其塩類，其 可用作爲强劑。 背景討論 .强心劑係直接作用在心臓上並促進心臓收縮。各種此 類藥物業已用於治療心臓衰竭。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 已知具有强心活性且已使用之藥物的例子如下述：塔 阱酮衍生物（日本公開特許公報第8 0 1 5/8 3， 8016/83，87283/85，183282/ 86，154670/88，148865/83» 183618/83，203978/83 與 84883 /84號，美國專利第4661484與4971968 號，歐洲公開專利第85985號等等）：嗒阱一3—硫 酮衍生物（日本特許公報第1 8 8 8 1 5/8 3與 2 0 3 9 7 7/8 3號等等）：吡啶衍生物（日本開特公 報第1 9 7 6 8 1/8 5猇等等）；吡啶酮衍生物（日本 公開特許公報第59571/90號等等）；2 (1H) 一嘧啶酮衍生物（日本公開特許耸報第5 9 5 7 3/9 0 號等等）；吡阱酮衍生物（日本公開特許公報第 5 9 5 7 4/9 0 ):以及睡唑酮衍生物（日本特許公報 第59577/90號等等）。 但是上述習用强心劑具有下列缺黏：其安全劑量範園 冢紙張尺度適用中國困家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） " A7 B7 五、發明説明（2 ) 狹窄，會引起心律不整：其强心作用短暫：示逋於口服。 本發明目的在於提供一種新穎强心劑，其安全劑量範 ®很廣，適合臨床應用。 本案發明人熱切硏究克服上述缺點，發現具有特定雜 _之瞜二嗪酮衍生物或其塩具有優異的强心作用，故完成 本發明。 本發明要旨在於提出如式（I)之皤二曄酮衍生物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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訂 其中R1示氫原子或Ci-Cs烷基， R2示5員或6員雜環，其具有1一 3個氮原子，1 個氧原子，1個碳原子，或是1 — 3個氮原子，1個氧原 子，或是1 — 3個氮原子，1個碳原子，且環上可任意經 至少一個下列取代基所取代：Ci— C5烷基，氰基，羥基 ’ Cl— C5焼氧基，胺基’ Cl— Cs焼胺基’ C2— C6 — 烷胺基，c2— c5醢胺基，羧基，c2— (：5烷氧羰基，以 及胺甲醯基： 或其蕖學上可接受塩類。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210X297公釐）

A 經濟部中央梂準局貝工消费合作杜印製 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 309520 at B7 五、發明説明（3 ) 本發明亦提出含有式（I)化合物與藥學上可接受載 劑之瞽藥組成物：此外亦提出含有式（I )化合物作爲有 效成份之强心劑。 鲛佳孱镰窗例之詳細脫明 本發明詳述如下。 .式（I )中R 2之詳細說明： 具有1 - 3個氮原子之5貝或6貝雜環的例子有吡陡 基，嗒阱基，嘧啶基，吡阱基，1，3，5 —三畊基，耻 咯基，咪唑基，吡嗖基，吡咯啶基，吡咯啉基，咪唑啶基 ，咪唑啉基，吡唑聢基，吡唑啉基，六氫吡啶基，與六氳 吡阱基。 具有1個氧原子之5員或6貝雜環的例子有呋晡基， 哌喃基，四氫呋晡基與四氫哌喃基。 具有1個硫原子之5員或6員雜環的例子有I*吩基。 具有1 一 3個氮原子與1個氧原子之5員或6員雜環 的例子有噚唑基，異噂唑基，呋咕基，與嗎啉基。 具有1 一 3個氮原子與1個硫原子之5員或6員雜環 的例子有皤阱基與異«阱基。 上述R 2各雜環上可任意經下列至少一個取代基所取 代：Ci—Cs烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正 丁基，第三丁基與正戊基；氰基：羥基：Ci— C5烷氧基 ，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基， 第三丁氧基與正戊氧基：胺基；Ci _C5烷胺基，如甲胺 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） |_„--------------IT------Θ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印袋 A7 B7____ 五、發明説明（4 ) 基，乙胺基，正丙胺基，異丙胺基，正丁胺基與正戊胺基 :c2— c6二烷胺基，如二甲胺基，甲乙胺基，與二乙胺 基；C2_C 5醣胺基，如乙醯胺基，丙醯胺基，與丁醢基 ;羧基；c2— c5烷氣羰基，如甲氣羰基，乙氧羰基，正 丙氧羰基，異丙氧羰基與正丁氧羰基：以及胺甲醢基。 R "之C a — C 5烷基的例子如上定義。 .R1與R 2定義中未詳細指明之基圃可爲上述原子或基 團之任意組合或根據此技藝領域一般常識所知者。 本發明式（I ) Pi二嗪酮衍生物中，R 2較好爲具1 一 3個氮原子之5員或6貝雜環，且環上可任意被至少一 個上述取代基所取代。更好爲具有1 — 3個氮原子之5貝

I 或6員雜環，且環上無取代基，具有1個氮原子之5貝或 6貝雜環或是具有1 — 3個氮原子之6員雜環。R2之雜 環最好爲吡啶基。R 1較好爲氳原子或甲基。 本發明之式（I )睡二嗪酮衍生物可形成槊學上可接 受埴類。當有酸性基_存在時，塩類的例子有金屬塩，如 鋰塩，鈉塩，鉀塩，鎂埴與鈣塩；以及銨塩，如銨塩，甲 銨塩，二甲銨塩，三甲銨塩與二環己銨塩。當有鹼性基團 存在時，塩類的例子爲無機酸塩，如氫氣酸塩，氫溴酸塩 ，硫酸塩，硝酸塩與磷酸埴；有機酸埴，如甲磺酸塩，苯 磺酸埴，對甲苯磺酸塩，乙酸垴，丙酸塩，酒石酸塩，反 丁烯二酸埴，順丁烯二酸塩，蘋果酸塩，硼酸塩，丁二酸 埴，檸様酸埴，苯甲酸埴，苯乙酵酸埴，肉桂酸塩與乳酸 塩0 本紙張尺度遥用中國國家揲率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 --^-----Γ------?τ------A .. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（5 ) 當式（I )中之1?1爲（：1— c5烷基時，則本案之衍 生物便自然具有不對稱碳原子，本發明瞜二嗪酮衍生物包 R 式 { 明 之發： 有本下 所 如 括 示 例 物 合 化 體 具 。之 式括 形包 }物 S 生 R 衍 ί 酮 與嗪 )二 S 睡 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Λ-- 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 本紙張尺度遑用中國國家搮準（CNS ) Α4规格（210Χ 297公釐） 309520 A7 A7 B7 五、發明説明（6 )

(實例1 )

/ i—»\ y~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NChrO~〇r。

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本紙張尺度逍用中國國家榣準（CNS ) A4规格（2丨0><297公釐） 五、發明説明（

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A 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製

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本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS ) Μ规格（210X297公釐） -10 ^09520 A7 B7 五、發明説明（8 )

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經濟部中央揉隼局貝工消费合作社印製

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本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 11 309520 at B7 五、發明説明（9 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印褽

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 f —v^i— — 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12 - 五、發明説明（10 )

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s Ν' 、\ )=〇 / …-Ν-ΝΗ CH3’ Ν’ Η Η

ν-ν^0 Η^ί~Ο^Ν>=0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

A 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 I Λ I —II ΪΊ-.

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 13 309520 A7 B7 五、發明説明（Π)

本紙張尺度適用中國國家卿摩规格（膽297讀）-14_ 五、發明説明（12 nh2oc

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NH2〇C A7 B7 ^=〇 n-nh

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nh2oc. 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製

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^=0 N—NH 本紙张尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 15 A7 B7 五、發明説明（13) 本發明式（I )睡二暸酮衍生物可經由，例如，下示 反應製得： R 1 Η 2

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-X (m) (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) ---¥ R 2 -

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Ο 訂 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 (其中R1與R 2如上定義，X爲鹵柰原子，如氣原子或溴 原子）。 -. 明確言之，於惰性溶劑（如N，N —二甲基甲醣胺， N，N —二甲基乙醣胺，N —甲基一 2 —吡咯啶酮）中令 式（I Ϊ )化合物與式（I I I )化合物在5 0至2 0 0 °0加熱反應0 · 5至1 0小時以合成出式（I )雎二嗪酮

衍生物。可再加入鹼，如有機鹼，臀如，三乙胺與DBU (1，8 —二氮雜雙環〔5，4，〇〕_7--1--碳烯） ;或是無機鹼，譬如，碳酸鉀或碳酸鈉。可加入催化劑， 例如銅化合物，如金屬銅，氧化銅，以及氯銅。 作爲起始物之式（I I )化合物可用下述反應合成： 本紙張尺度逍用中國國家樑準（CNS ) A4规格（210X297公釐） > 1 · - n II— . "16 ~ 五、發明説明（14 A7B7

、II ; .. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 (其中R1如上定義；Q爲經保護基取代之胺车，該保護 基的例子有乙醣基與苯甲氧羰基，或是經如硝基取代基所 —· · .. . ------ ~-1 >惟其可轉化回胺基：Y爲鹵索原子，如氯與 溴）° 在此反應中，當式（I V)鹵基酮衍生物中之Q爲經 保護基（如乙醢基與苯甲氧羰基）取代之胺基時，式（ I V )化合物可如下述將保護基去除而合成出式（V )苯 胺鹵基酮化合物：於含有質子酸（如埴酸或硫酸）之慣用 溶劑，如甲醇或乙酵，中，室溫至1 0 o°c或低於溶劑回 流溫度下加熱0. 5至20小時。若Q爲經如硝基取代基 所取代之胺基，惟其可轉化回胺基，式（IV)化合物可 如下述般依慣用還原法合成式（V)苯胺鹵基酮化合物： 本紙張尺度遑用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐）

A 經濟部中央揉準局員工消費合作杜印製 17 309520 A7 A7 B7 五、發明説明（15) 於酸性條件下，二氣化錫存在時，室溫至1 0 或低於 溶劑回流溫度下加熱0 . 5至2 0小時。 所得式（V)苯胺鹵基酮化合物可與式（V I )硫代 胼基甲酸衍生物於惰性溶劑（如乙醇，四氩呋喃與乙睛） 中，室溫至1 0 o°c或低於溶劑回流溫度下加热反應 0. 5至2 0小時，以合成出槺的式（I I )中間髏。在 此反應中，可加入質子酸，如塩酸，硫酸，對甲苯磺酸與 三氟乙酸。 式（I )睡二嗪酮亦可由如下反應製得： (請先閲讀背面之注$項再填寫本覓) 經濟部中央橾準局—工消费合作社印製

(其中R1與R2如上定義，Z爲鹵素原子，如氣與溴） 根據此反應，令式（V I I )鹵基酮與式V I硫化肼 基甲酸衍生物於惰性溶劑（如乙醇，四氳呋喃與乙觭）中 -·* ii 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16 ) ，室溫至10 o°c或低於溶劑回流溫度下加熱反應〇 5 至1 0小時，以合成出標的化合物式（I )瞎二曝酮衍生 物。在反應中可加入質子酸，如塩酸，硫酸，對甲苯 磺酸與三氟乙酸。 前述反應之起始物式（V I I )化合物可依下示反應 製得：

(其中R1，R 2與Z如前定義，D爲鹵素原子，如氯與澳 ，且Z與D可相同或互異）。 根據此反應，係令式（V I I I )苯胺衍生物與式（ I X )臁鹵化合物於惰性溶劑（如二氣甲烷，二氣乙烷， 硝基甲烷與三氣苯）中，路易士酸（如無水氣化鋁，無水 溴化鋁與無水二氯化錫）存在時，在冰水溫度至1 0 0°C 或低於溶劑回流溫度下加熱反應0.5至10小時，合成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ,I h -- I— Lr · 309520 at B7 五、發明説明（17) 出式（I I I )鹵基酮衍生物，其爲合成睡二嗪酮衍生物 之中間髓。 此反應中合成出的化合物可藉由巳知方法，如萃取， 再結晶與層析，自反應混合物分離出並純化。 本發明化合物具有優異的强心活性，故可用作爲治療 心臓衰竭之强心劑的活性成份。 .作爲醫藥所用時，本發明之式（I)化合物可被調配 成含有適當的慣用且醫藥上可接受之載劑或賦形劑之組成 物，其可經口服或非經腸地投予。口服應用時，該化合物 可調配成粉劑、粒劑、錠片、糖衣錠，丸劑，膠襄，液髖 製劑等等。非經腸投予時，該化合物可調配成栓劑，懸浮 液，液體製劑，乳液，安瓿，注射液等等。亦可應用道些 調配物之組合。 上述調配物可依已知方法用固髗或液髏的載劑或賦形 劑製得。 -. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 調配用之固髓載劑的例子有乳糖，高嶺土，蔗糖，晶 狀嫌維素，玉米澱粉，滑石，洋菜，果膠，硬脂酸，硬脂 酸鎂，卵磷脂，氯化鈉等等。調配用之液雅載劑的例子有 甘油，花生油，聚乙烯吡咯啶酮，橄欖油，乙酵，苯甲酵 ，丙二酵，水等等。 投予的劑量可由醫生依病人的年齡、性別、镰重、嚴 重性，投予法，投予時間與間隔，疾病程度，慊能狀態， 調配特性，製劑，種類，以及有效成份之種類等之來決定 。舉例言之，此化合物之口服置可爲〇·1至10 本紙張尺度遑用中國國家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐） ~ A7 _B7__ 五、發明説明（18) mg/k g/天，然應知所用劑置並不限於此範圃。 啻施例 下文中，參考實施例詳細說明本發明。但是應知道些 實施例係作爲具雔例示本發明之輔助而非用於限制本發明 的範圍。 參考例1 3，6 —二氣一5—（4 —胺某苯某）—2 Η ~ 1 * 3 , 4 —臃二瞌一 2 -酮之合成 (Α) 4—乙醯胺基苯甲醢氣之合成 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

气L 經濟部中央梂準局属工消费合作社印製 令乙藤替苯胺（1 0 g )與氣化鋁（3 0 g )懸浮於 1 ，2，4_三氣苯（5 0mL)中，加熱至7 0°C，攪 拌中滴入氯乙醯氯（6. 5mL)。滴完後將此混合物加 熱至8 0°C，維持此溫度下攪拌1小時。將反應混合物倒 入冰水（5 0 OmL)中，接著添加己烷（1 〇 〇mL) 以進行過濾。令分離出的固«溶在乙酸乙醸/THF (5 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -21 -

C 6 Ν A7 B7 五、發明説明（19) :2 )之混合溶劑（約7 0 OmL)，以無水硫酸鈉乾燥 後，濾過矽膠層。減壓下澳縮濾液得到標題化合物（ 1 4 . 14g〉。產率爲 90. 3%。 "H-NMR ( 2 5 0MHz » DMSO-de) S ： 1 0 . 3 (lH，s) » 7 . 94 (2H，d) ，7. 73(2H，d) ，5. 12(2H，s)， 2.. 0 9 ( 3 H . s ) 〇 (B) 4—胺基苯甲醯氣之合成 Η Η 2 S Ο 4 /ΙΑ e Ο Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Η 2

經濟部中央標準局属工消費合作社印製 10 OmL)，與6Ν —硫酸（10 OmL)所成混合物 加熱回流並攪拌2. 5小時◊蒸乾反應溶液以移除甲醉。 於澳縮物中加入約3 0 OmL水稀釋之，並添加飽和碳酸 鈉溶液以製成弱螓性溶液。過濾分離沈澱之固體，乾燥得 到槺題化合物（7. 32g)，全量產率。 ^-NMR (250MHz »CDC13) δ ： 7.81(2H，d)，6.65(2H，d) ，4. 61 (2H，s) ，4. 23 (2H，s) (C) 3，6 — 二氫一 5 - (4 —胺苯基）一2Η— 1， 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS ) A4规格（2ΙΟX 297公釐） I I -I H -‘= · -22 - Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印簟 五、發明説明（20 ) 3，4— P*二嗪一 2 —酮之合成又 IH 2 NNH OM e ---> ; s ! )=0— in — Ν Η 令4 —胺基苯甲臁氣（1. 53g)，三氟乙酸（ 0. 69mL)與硫代肼基甲酸〇—甲酯（1. 〇5g) 於乙睛中所成溶液（4 OmL)加熱回流並撹拌4小時。 反應混合物冷卻後以水（約2 0 OmL)稀釋。將飽和碳 酸鈉溶液加入所成溶液中製成弱鐮性溶液。沈澱出之黏稠 狀物質以乙酸乙酯萃取後，用矽膠管柱層析（溶劑：氣仿 —8%THF/氯仿）純化，得到標題化合物（〇. 7 9 g)。產率爲42. 3%。 "H-NMR (2 5 OMHz > DMSO-de) ά ： 11. 29 (lH，s) ，7. 52 (2H，d)， 6. 58(2H，d) ，5. 64(2H，s)， 4 . 0 7 ( 2 H，s ) 寅通丄 3，6 -二氩一 5 — ί 4 — ( 4 —社睡胺基）苯基]—2 Η — 1，3，4—_二臁一2 —酮之合成

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 —^T— Sul m^i 本紙張歧適用中娜卿NSM賴™公着） 809520 Α7 Β7 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（21 )V。Φ N Η發？ Η 依序將三乙胺（9 0 # L)與4 一氣吡啶埴酸塩（ 〇 . 2 Og)加入10 0°C且攪拌中之含有5 —（4 —胺 苯基）—2H— 1，3，4-睡二曄一 2-酮（0. 2 7 g )之N —甲基一2 —吡咯啶酮溶液（3mL)，然後於 此溫度下再攪拌4小時。冷卻反應混合物後用丙酮（1 〇 mL)與乙醚（1 5mL)稀釋。過濾沈激之晶髗，空氣 軟燥後溶於溫水（5 OmL)中，以飽和碳酸鉀調爲pH 8。過濾出沈澱固《，以矽膠管柱靥析純化得到檩題化合 物（〇 · 26g)。產率爲 70. 3%。 熔點：222至225 °C (分解） ^-NMR ( 2 5 0MHz » DMSO-de) δ ： Η 2 Ν

1 1 . 5 ( 1 Η， s ) » 9 . 1 0 ( 1 H » s )» 8 .2 5 ( 2 Η， d ) ，7 . 7 9 ( 2 H， d )， 7 .2 7 ( 2 Η， d ) » 7 . 0 0 ( 2 H， d )， 4 .2 0 ( 2 Η ， s ) 〇 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---1.--------------訂------典· -------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -24 - A7 B7 五、發明説明（22 )

參考例2 1 一〔4一（4一吡啶胺基）苯基〕-2 -氯丙酮之合成 N

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 將4 —吡啶胺基苯（9. OOg)與氯化鋁（21g 〉懸浮於1，2，4一三氣苯（4 5mL)中。於此混合 溶液中，加熱至7 0°C與搅拌下，在約1分鏡期間將2 — 氣丙醢氯（5. 7mL)滴入。添加完成後將混合物加熱 至8 0°C，保持此溫度反應1小時。用二氣甲烷（5 0 0 m L )稀釋反應混合物，然後於此溶液中小心加入冰一水 (2 OmL)並充分攪拌。將無水碳酸鉀加入所成溶液中 乾燥之，菌:至溶液不再呈黏稠狀。過濾移除乾燥劑，減壓 下濃縮溶液得到粗製產物。最後以矽膠管柱屠析（溶劑： 氣仿—5 %甲酵/氣仿）純化該產物，得到槺題化合物（ 1 2 .3 4 g )° 產率爲8 9 .5 % 〇 iH - N M R (2 5 0 Μ Η ζ ，DMS〇- d 6 ) ά 9 . 4 1(1 Η， s ) » 8 . 3 3 ( 2 Η ，d )， 8 . 0 0(2 Η ， d ) ， 7 . 3 0 ( 2 Η ，d )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -25 - Α7 Β7五、發明説明（23 ) 7 1〇 (2H，d) ，5· 7 1 ( 1 Η » q 1 . 6 1 ( 3 Η，d )。 啻例2 3 ，6 一二氫—5 —〔 4 一（ 4 一吡啶胺其)

M e (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揲率局貝工消费合作社印装 Ο )^0 -^ N— N Η 將1—〔 4 — ( 4— lltt陡胺基）苯基〕一2 —氣丙萌 (0. 50g)溶於乙醉（5mL)與IN —塩酸（ 2. 2mL)之混合溶劑中。於此溶液中添加硫代肼基甲 酸0 —甲酯（0. 23g)，然後加熱回流2小時。接著 用水稀釋反應溶液並以飽和碳酸鉀調整至約PH8。沈澱 出之黏稠物質以二氣甲烷萃取，矽膠管柱屠析（溶劑：氣 仿—5%甲醇/氣仿）純化，得到標題化合物（0· 3 0 g)。產率爲51%。 熔點：195至198°C (分解）

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N Η 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4规格（210X297公釐） -26 - 309530 A7 B7 五、發明説明（24 ) ^-NMR (2 5 OMHz * DMSO-de) S ： 1 1 . 6 ( 1 Η， s ) ，9 . 1 0 ( 1 H， s )» 8 . 2 4 ( 2 Η， d ) ，7 . 7 7 ( 2 H， d )， 7 . 2 6 ( 2 Η， d ) ，6 . 9 9 ( 2 H， d )， 4 . 7 1 ( 3 Η ， d ) » 1 . 4 7 ( 3 H ， d ) 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 測試眚例 本發明躔二嗪酮衍生物之强心活性係使用天竺鼠摘出 之乳狀肌試樣進行篥理測試。 令重4 0 0 — 6 0 0 g之雄性天竺鼠的枕骨部分受重 擊，緊接著，摘出其右心室之乳狀肌，並將其固定在器官 浴（裝有Krebs-Henseleit溶液，保持在3 2°C )底部。 然後於此乳狀肌上固定一絲線（thread)，此絲線連接至 —轉換器（transducer)上以測量張力。於試樣上負載 0. 5 g之靜張力。然後經由兩個鉑電極以臨界値1. 2 倍的方波電力地驅動之，頻率爲毎2秒鏟進行1秒鏟。令 如此製備之試樣穩定3 0分鐘。在這之後，將各個實例化 合物加至器官浴中並記錄反應。乳狀肌收縮之增强比示於 下表1中。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ---- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS)A4规格（210x297公釐） -27 - 109520 五、發明説明（25 A7 B7

N ίί 化合物 表 1 天竺鼠乳狀肌 之收縮 劑量 增强比（％ ) 128 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

0 196 (實例1 ) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 Ν if

0 (資例2 ) 90 128 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Μ规格（210Χ297公釐） -28 - 309520 A7 B7 五、發明説明（26 ) 明顯地，經由以上敎導，本發明可有許多改良與變化 所 在 亦 施 實 IX 他 其 明 發 本 , 者 述 所 確。 明內 文之 本園 了範 除利 解專 瞭請 應申 ，述 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 .j—_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） • 29 ~

Claims (1)

1. 公告本 :修正 D8 1 -」 309520 々、申靖專利範圍 pif # - ( A )： 第84102578號專利申請案 中文申猜專利範園修正本 民國85年8月修正 1 .—種如式（I )之晡二睐酮衍生物， R

   其中R1示氫原子或Cz—Cs烷基， R2示具有1 一 3個氮原子之5負或6貝雜環，且環 上無取代基。 2. 如申腈專利範園第1項之化合物，其中該雜環爲 具有1個氮原子之5貝或6貝雜環。 3. 如申請專利範園第1項之化合物，其中胲雜環爲 具有1 一 3個氮原子之6貝雜環。 4. 如申請專利範園第1項之化合物，其中胲雜環爲 吡啶基。 5. 如申請專利範園第1項之化合物，其中R1爲氫 原子或甲基。 6 ·如申請專利範園第1項之化合物，其中R2爲吡 啶基，R 1爲氫原子。 7.如申請專利範園第1項之化合物，其中R2爲耻 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐）_】_ C -------tT------11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本1) 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 S09S20 A8 B8 C8 DS 六、申請專利範圍 啶基，R 1爲氫原子。 8. —種用於治療人類心臓衮竭之醫薬組成物，其 包含治療有效置之如申請專利範國第1至7項中任一項之 化合物以及蕖學上可接受載劑。 9 ·—種强心劑醫蕖組成物，其包括治療有效量之如 申請專利範園第1至7項中任一項之化合物以及薬學上可 接受載劑。 Hi .HI—---. - i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央梂準局工消費合作杜印製 本紙張尺度逋用中國國家檬準（CNS ) A4规格（210X297公釐）