JPS58146569A - イミダゾリジン誘導体 - Google Patents
イミダゾリジン誘導体Info
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- Emergency Protection Circuit Devices (AREA)
- Control Of Transmission Device (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、医薬として有用な新規イミダゾ１ノジン誘導
体、それらの製造方法、およびそれらを含有する医薬組
成物に関する。
体、それらの製造方法、およびそれらを含有する医薬組
成物に関する。
本発明に係るイミダゾリジン誘導体は、以下の一般式（
Ｉ）で示される化合物群およびその塩類である： １ （式中、Ｒ１およびＲ２は、いづれか一方が水酸基を表
わし、他方が一ＮＨＳＯ２ ＣＨ３、−ＮＨＣＯＲ’
または−ＮＨＣＯＮＲ’ Ｒ” （ここでＲ′および
Ｒ ＩＩは互いに独立して水素原子または炭素原子数１
〜４のアルキル基を表わす）を表わす〕。
Ｉ）で示される化合物群およびその塩類である： １ （式中、Ｒ１およびＲ２は、いづれか一方が水酸基を表
わし、他方が一ＮＨＳＯ２ ＣＨ３、−ＮＨＣＯＲ’
または−ＮＨＣＯＮＲ’ Ｒ” （ここでＲ′および
Ｒ ＩＩは互いに独立して水素原子または炭素原子数１
〜４のアルキル基を表わす）を表わす〕。
本発明に係る化合物群には上記化合物群の互変異性体も
含まれる。
含まれる。
好ましい化合物群は、式（Ｉ）においてＲ１が水酸基で
ある化合物群およびその塩類であり、より好ましくはＲ
２が−ＮＨＣＨＯ１−ＮＨ８Ｏ２−ＣＨ３または−ＮＨ
ＣＯＮＨ２である化合物群およびその塩類である。本発
明の最も好ましい化合撫 物は、２−（３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシフェ
ニルイミノ）−イミダゾリジンである。
ある化合物群およびその塩類であり、より好ましくはＲ
２が−ＮＨＣＨＯ１−ＮＨ８Ｏ２−ＣＨ３または−ＮＨ
ＣＯＮＨ２である化合物群およびその塩類である。本発
明の最も好ましい化合撫 物は、２−（３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシフェ
ニルイミノ）−イミダゾリジンである。
Ｒ１が水酸基である式（Ｉ）のイミダゾリジン誘導体は
、以下の反応式にしたがって製造するこ上記式中Ｒ２は
、Ｒ１が水酸基である場合における先に定義した意義を
有する。
、以下の反応式にしたがって製造するこ上記式中Ｒ２は
、Ｒ１が水酸基である場合における先に定義した意義を
有する。
上記反応式によれば、ｐ−ヒドロキシアニリンを、例え
ばピリジンのような有機溶媒中、２−メチルチオイミダ
シリン（所望により、塩酸塩の如き酸付加塩の形で反応
させてもよい）と反応させて２−（４−ヒドロキシフェ
ニルイミノ）−イミダゾリジンを得、これを硝酸でニド
Ｏ化して２−（４−ヒドロキシ−３−二トロフＩニルイ
ミノ）−イミダゾリジンとし、この化合物（式（■））
を水素添加触媒、例えばパラジウム／炭素の存在下で水
素添加して２−（３−アミノ−４−ヒト［１キシフＩニ
ルイミノ）−イミダゾリジンとして、これを無水酢酸の
存在下で鎖酸と反応させるか、メチルスルホニルクロリ
ドと反応させるが、または化合物Ｎａ ＮＣＯあるいは
Ｒ’ ＮＧＯ（Ｒ’は炭素原子数１〜４のアルキル基を
表わす）と反応させて一般式（ＩＡ）で示されるイミダ
ゾリジン誘導体を得る。
ばピリジンのような有機溶媒中、２−メチルチオイミダ
シリン（所望により、塩酸塩の如き酸付加塩の形で反応
させてもよい）と反応させて２−（４−ヒドロキシフェ
ニルイミノ）−イミダゾリジンを得、これを硝酸でニド
Ｏ化して２−（４−ヒドロキシ−３−二トロフＩニルイ
ミノ）−イミダゾリジンとし、この化合物（式（■））
を水素添加触媒、例えばパラジウム／炭素の存在下で水
素添加して２−（３−アミノ−４−ヒト［１キシフＩニ
ルイミノ）−イミダゾリジンとして、これを無水酢酸の
存在下で鎖酸と反応させるか、メチルスルホニルクロリ
ドと反応させるが、または化合物Ｎａ ＮＣＯあるいは
Ｒ’ ＮＧＯ（Ｒ’は炭素原子数１〜４のアルキル基を
表わす）と反応させて一般式（ＩＡ）で示されるイミダ
ゾリジン誘導体を得る。
Ｒ２が水酸基である式（Ｉ）のイミダゾリジン誘導体は
、以下の反応式にしたがって製造することができる。
、以下の反応式にしたがって製造することができる。
（Ｉｎ）
上記式中、Ｒ１は、Ｒ２が水酸基である場合における先
に定義した恩義を有する。
に定義した恩義を有する。
上記反応式によれば、０−アミノフェノールをクロロ鎖
酸エチルと反応させ、得られた３日−ペンズオキサゾー
ル−２−オンを硝酸でニトロ化し、得られた化合物のニ
トロ基を水素添加触媒、例えばパラジウム／炭素の存在
下、水素で還元し、得られた６−アミノ−３Ｈ−ベンズ
オキサゾール−２−オンを、好ましくは沃化水素酸塩の
様な酸付加塩の形の２−メチルチオイミダシリンと反応
させ、得られた式（ＸＩ［）の化合物を酸性化して２−
（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニルイミノ）−イミ
ダゾリジンとし、これを無水酢酸の存在下′Ｃ義鎖酸反
応させるか、メチルスルホニルクロリドと反応させるか
、または化合物ＮａＮＣ０あるいはＲ’ ＮＧＯ（Ｒ’
は炭素原子数１〜４のアルキル基を表わす）と反応さ
せて式（ＩＳ）のイミダゾリジン誘導体を得る。
酸エチルと反応させ、得られた３日−ペンズオキサゾー
ル−２−オンを硝酸でニトロ化し、得られた化合物のニ
トロ基を水素添加触媒、例えばパラジウム／炭素の存在
下、水素で還元し、得られた６−アミノ−３Ｈ−ベンズ
オキサゾール−２−オンを、好ましくは沃化水素酸塩の
様な酸付加塩の形の２−メチルチオイミダシリンと反応
させ、得られた式（ＸＩ［）の化合物を酸性化して２−
（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニルイミノ）−イミ
ダゾリジンとし、これを無水酢酸の存在下′Ｃ義鎖酸反
応させるか、メチルスルホニルクロリドと反応させるか
、または化合物ＮａＮＣ０あるいはＲ’ ＮＧＯ（Ｒ’
は炭素原子数１〜４のアルキル基を表わす）と反応さ
せて式（ＩＳ）のイミダゾリジン誘導体を得る。
一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許嚇し得る塩類例えば
メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、マレ
イン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水
素酸塩および沃化水素酸塩などは、既知の方法、例えば
アルカノール、エーテル、あるいはそれらの混合物の様
な溶媒中、イミダゾリジン塩基を適当な酸で処理するこ
とにより製造することができる。ここで既知の方法とは
、従来用いられている方法あるいは文献に記載されてい
る方法をいう。
メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、マレ
イン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水
素酸塩および沃化水素酸塩などは、既知の方法、例えば
アルカノール、エーテル、あるいはそれらの混合物の様
な溶媒中、イミダゾリジン塩基を適当な酸で処理するこ
とにより製造することができる。ここで既知の方法とは
、従来用いられている方法あるいは文献に記載されてい
る方法をいう。
以下に本発明の実施例を挙げる。化合物の構造は元素分
析、ＩＲおよびＮＭＲにより確認した。
析、ＩＲおよびＮＭＲにより確認した。
実施例１ ２−（３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシ
フェニルイミノ）−イミダゾリジンおよびその塩酸１！
（Ｒ１＝Ｏ）ｌ、 Ｒ２＝ −ＮＨ−ＣＨＯ） １、 ２−（４−ヒドロキシフェニルイミノ）−イミダ
ゾリジン塩酸塩 ピリジン１５００Ｃ中、４−ヒドロキシアニリン１６．
３５（］（００，１５モルと２−メチルチオイミダシリ
ン３８．４（Ｉｆの混合物を還流温度で２時間加熱（る
。
フェニルイミノ）−イミダゾリジンおよびその塩酸１！
（Ｒ１＝Ｏ）ｌ、 Ｒ２＝ −ＮＨ−ＣＨＯ） １、 ２−（４−ヒドロキシフェニルイミノ）−イミダ
ゾリジン塩酸塩 ピリジン１５００Ｃ中、４−ヒドロキシアニリン１６．
３５（］（００，１５モルと２−メチルチオイミダシリ
ン３８．４（Ｉｆの混合物を還流温度で２時間加熱（る
。
生成するチオールは希硫酸中のＫＭｎＯａで捕獲する。
１日放置した後、反応混合物をジエチルゴーチルに注ぎ
、ジエチルエーテルで洗う。この混合物をエタノールに
とる。石油エーテルを加え。
、ジエチルエーテルで洗う。この混合物をエタノールに
とる。石油エーテルを加え。
生成した結晶を濾取し、２−（４−ヒドロキシフェニル
イミノ）−イミダゾリジン塩酸塩を得る。
イミノ）−イミダゾリジン塩酸塩を得る。
ｍｐ ＝ ２２０〜２２２℃。
２、 ２−（４−ヒドロキシ−３−二トロフェニルイミ
ノ）−イミダゾリジン塩酸塩 ２−（４−ヒドロキシフェニルイミノ）−イミダゾリジ
ン塩酸塩１３．２５ｉＪ（０，０４８９モルを周囲部°
度で酢酸２００ｃｃに注ぎ込み、硝酸（比重１．４２
）３．１４０Ｃを加える。１０〜１５分後、反応混合
物をジエチルエーテルに注ぐ。濾過し、エタノールから
再結晶すると２−（４−ヒドロキシ−３−二トロフェニ
ルイミノ）−イミダゾリジン塩酸塩がｉｑられる。ｍｐ
＝ ２３１〜２３３℃。
ノ）−イミダゾリジン塩酸塩 ２−（４−ヒドロキシフェニルイミノ）−イミダゾリジ
ン塩酸塩１３．２５ｉＪ（０，０４８９モルを周囲部°
度で酢酸２００ｃｃに注ぎ込み、硝酸（比重１．４２
）３．１４０Ｃを加える。１０〜１５分後、反応混合
物をジエチルエーテルに注ぐ。濾過し、エタノールから
再結晶すると２−（４−ヒドロキシ−３−二トロフェニ
ルイミノ）−イミダゾリジン塩酸塩がｉｑられる。ｍｐ
＝ ２３１〜２３３℃。
３、 ２−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニルイミ
ノ）−イミダゾリジン塩！！塩２−（４−ヒドロキシ−
３−ニトロフェニルイミノ）−イミダゾリジン塩酸塩３
．５ｇを、Ｐ ａｒｒ装置中、５０ｐｓ ｉの圧力下、
１０％パラジウム／炭素触媒の存在下、ジメ≠ルホルム
アミド８０ＣＣ中で水素添加する。
ノ）−イミダゾリジン塩！！塩２−（４−ヒドロキシ−
３−ニトロフェニルイミノ）−イミダゾリジン塩酸塩３
．５ｇを、Ｐ ａｒｒ装置中、５０ｐｓ ｉの圧力下、
１０％パラジウム／炭素触媒の存在下、ジメ≠ルホルム
アミド８０ＣＣ中で水素添加する。
触媒を除去した後、反応混合物をジエチルエーテルに注
ぎ、上澄液をデカンテーションする。残渣にエタノール
と石油エーテルを加え、生成した結晶を濾取し、２−（
３−アミノ−４−ヒト［］−１ジフェニルイミノ）−イ
ミダゾリジン塩酸塩を得る。ｍｐ＝２１７℃。
ぎ、上澄液をデカンテーションする。残渣にエタノール
と石油エーテルを加え、生成した結晶を濾取し、２−（
３−アミノ−４−ヒト［］−１ジフェニルイミノ）−イ
ミダゾリジン塩酸塩を得る。ｍｐ＝２１７℃。
４、 ２−（３−ホルミルアミノ−４−ヒト［ｌキシフ
ェニルイミノ）−イミダゾリジン塩酸塩鎖酸５ｃｃおよ
び無水酢酸０．４ｃｃを丸底−ノラス−１に入れ、１５
分間Ｏ℃で攪拌する。次いで２−（３−アミノ−４−ヒ
ドロキシフェニルイミノ）−イミダゾリジン塩酸塩９１
４ｍｇ （４ミリモル）を添加する。この反応混合物
を３０分間攪拌しジエチルエーテルに注ぐ。沈澱を濾取
し、エタノールと石油エーテルの混合物から再結晶する
と２−（３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシフェニル
イミノ）−イミダゾリジン塩酸塩が得られる。
ェニルイミノ）−イミダゾリジン塩酸塩鎖酸５ｃｃおよ
び無水酢酸０．４ｃｃを丸底−ノラス−１に入れ、１５
分間Ｏ℃で攪拌する。次いで２−（３−アミノ−４−ヒ
ドロキシフェニルイミノ）−イミダゾリジン塩酸塩９１
４ｍｇ （４ミリモル）を添加する。この反応混合物
を３０分間攪拌しジエチルエーテルに注ぐ。沈澱を濾取
し、エタノールと石油エーテルの混合物から再結晶する
と２−（３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシフェニル
イミノ）−イミダゾリジン塩酸塩が得られる。
ｍｐ＝ ２２６℃（分解）。
ｍ ２− （３−アミノカルボニルアミノ−ジンおよ
びその塩酸塩 （Ｒ１＝ＯＨ，Ｒ２＝−ＮＨＣＯＮＨ２
） ２−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニルイミノ）−
イミダゾリジン塩酸塩（実施例１の工程１．２および３
により製造） ９１４ｎＢ） （４ミリモル）および
Ｎａ ＮＣ０ＮＣ０２６Ｏ４，３２ミｌＪモル） ヲ酢
酸６ｃｃおよび水４ｃｃの混合物中で反応させる。この
反応混合物を１時間４０℃に保ち、次いで蒸発乾固させ
、残留物を水に取る。この反応混合物をアンバーライト
ＩＲＣ５０カラムを用いてクロマトグラフィーする。蒸
発させた後、残留物をエタノールにとり、ジエチルエー
テルと塩酸の混合物を加える。エタノールから再結晶す
ると２−（３−アミノカルボニルアミノ−４−ヒドロキ
シフェニルイミノ）−イミダゾリジン塩酸塩が得られる
。
びその塩酸塩 （Ｒ１＝ＯＨ，Ｒ２＝−ＮＨＣＯＮＨ２
） ２−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニルイミノ）−
イミダゾリジン塩酸塩（実施例１の工程１．２および３
により製造） ９１４ｎＢ） （４ミリモル）および
Ｎａ ＮＣ０ＮＣ０２６Ｏ４，３２ミｌＪモル） ヲ酢
酸６ｃｃおよび水４ｃｃの混合物中で反応させる。この
反応混合物を１時間４０℃に保ち、次いで蒸発乾固させ
、残留物を水に取る。この反応混合物をアンバーライト
ＩＲＣ５０カラムを用いてクロマトグラフィーする。蒸
発させた後、残留物をエタノールにとり、ジエチルエー
テルと塩酸の混合物を加える。エタノールから再結晶す
ると２−（３−アミノカルボニルアミノ−４−ヒドロキ
シフェニルイミノ）−イミダゾリジン塩酸塩が得られる
。
ｍｐ＝２２７℃（分解）。
実施例３ ２−（４−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ
フェニルイミノ）−イミダゾリジンおよびその塩酸塩
（Ｒ１＝−ＮＨＣＨＯ，Ｒ２＝０旧 １、３Ｈ−ベンズオキサゾール−２−オンクロロ鎖酸エ
チル３８，４ＣＣ（０，４モル）を、ピリジン１５０ｃ
ｃ中の０−アミノフェノール３８．４ｇ（０，３５モル
）の溶液に、０〜１０℃の温度で加える。添加終了後、
反応混合物をさらに２時間攪拌しジエチルエーテル１．
５ｋに注ぐ。沈澱後瀘去し、濾液中のエーテルをロータ
リーエバポレーターで留去する。残留物を１８０℃に加
熱してピリジンを留去する。冷後残留物を酢酸エチルか
ら再結晶して目的化合物を得る。ｍｐ＝ １３６℃。
フェニルイミノ）−イミダゾリジンおよびその塩酸塩
（Ｒ１＝−ＮＨＣＨＯ，Ｒ２＝０旧 １、３Ｈ−ベンズオキサゾール−２−オンクロロ鎖酸エ
チル３８，４ＣＣ（０，４モル）を、ピリジン１５０ｃ
ｃ中の０−アミノフェノール３８．４ｇ（０，３５モル
）の溶液に、０〜１０℃の温度で加える。添加終了後、
反応混合物をさらに２時間攪拌しジエチルエーテル１．
５ｋに注ぐ。沈澱後瀘去し、濾液中のエーテルをロータ
リーエバポレーターで留去する。残留物を１８０℃に加
熱してピリジンを留去する。冷後残留物を酢酸エチルか
ら再結晶して目的化合物を得る。ｍｐ＝ １３６℃。
２．６−ニトロ−３日−ペンズオキサゾール−２−オン
工程１で得た化合物３５０ （０，２６モル）を酢酸
３００ｃｃに入れ、硝酸（比重１，４２．７０％） １
９ｃｃを撹拌下に室温で加える。この反応混合物を徐々
に１００℃まで加熱し、この温度に１時間保つ。次いで
２０℃に冷却し、固形物を濾取し、酢酸次いでジエチル
エーテルで洗浄する。得られた化合物の融点＝２４３℃
。
３００ｃｃに入れ、硝酸（比重１，４２．７０％） １
９ｃｃを撹拌下に室温で加える。この反応混合物を徐々
に１００℃まで加熱し、この温度に１時間保つ。次いで
２０℃に冷却し、固形物を濾取し、酢酸次いでジエチル
エーテルで洗浄する。得られた化合物の融点＝２４３℃
。
３．６−アミノ−３日−ペンズオキサゾール−２−オン
工程２で得た化合物１０ｇをエタノール２５０ｃｃに入
れた懸濁液、およ−び１０％パラジウム／炭素１ｇをｐ
ａｒｒ装置に入れ、水素圧３０ｐｓｉにする。触媒を
濾去した後、ロータリーエバポレータで濾液を蒸発乾固
する。残留物をエタノールで洗うと表記アミンが得られ
る。
れた懸濁液、およ−び１０％パラジウム／炭素１ｇをｐ
ａｒｒ装置に入れ、水素圧３０ｐｓｉにする。触媒を
濾去した後、ロータリーエバポレータで濾液を蒸発乾固
する。残留物をエタノールで洗うと表記アミンが得られ
る。
４、 ６−（イミダゾリジン−２−イリデン−アミノ）
−３８−ベンズオキサゾール−２−オン沃化水素酸塩 工程３で得た化合物１３（］ （８６，７ミリモル）
および２−メチルチオ−２−イミダシリン沃化水素酸塩
２２．２（ｌをピリジン１００ｃｃ中で加熱還流する。
−３８−ベンズオキサゾール−２−オン沃化水素酸塩 工程３で得た化合物１３（］ （８６，７ミリモル）
および２−メチルチオ−２−イミダシリン沃化水素酸塩
２２．２（ｌをピリジン１００ｃｃ中で加熱還流する。
メタンチオールの発生が止むまで還流を続ける（約２〜
３時間）。反応が終了したら、冷、却した混合物をジエ
チルエーテル１．５℃に注ぐ。ガム状残留物をジエチル
エーテル３００ｃｃで３回洗い、エタノール１００ＣＣ
に取る。この生成物を濾取し、メタノールから再結晶す
る。ｍｐ＝２７０〜２７２℃５、 ２−（４−アミノ−
３−ヒドロキシフェニルイミノ）−イミダゾリジン塩酸
塩 工程４で得た化合物１．２ｇを最少量の水（１２０ＣＣ
）に溶かし、この溶液をクロロホルム中、アンバーライ
ト樹脂（Ｃ／！−’）で処理する。水層を［ｌ−タリー
エバポレーターを用いて蒸発乾固する。
３時間）。反応が終了したら、冷、却した混合物をジエ
チルエーテル１．５℃に注ぐ。ガム状残留物をジエチル
エーテル３００ｃｃで３回洗い、エタノール１００ＣＣ
に取る。この生成物を濾取し、メタノールから再結晶す
る。ｍｐ＝２７０〜２７２℃５、 ２−（４−アミノ−
３−ヒドロキシフェニルイミノ）−イミダゾリジン塩酸
塩 工程４で得た化合物１．２ｇを最少量の水（１２０ＣＣ
）に溶かし、この溶液をクロロホルム中、アンバーライ
ト樹脂（Ｃ／！−’）で処理する。水層を［ｌ−タリー
エバポレーターを用いて蒸発乾固する。
残留物を濃塩酸５０ｃｃに取り、この混合物を約３２時
間加熱還流する。反応媒質をロータリー１バポレーター
で蒸発乾固し、残留物をエタノールから再結晶して目的
化合物を得る。ｍｐ＝ ２８３℃。
間加熱還流する。反応媒質をロータリー１バポレーター
で蒸発乾固し、残留物をエタノールから再結晶して目的
化合物を得る。ｍｐ＝ ２８３℃。
６、 ２−（４−ホルミルアミノ−３−ヒト［］キシ
フェニルイミノ）−イミダゾリジン塩酸塩工程５で得た
化合物２．２ｇを水層７０ＣＧに溶解し、この溶液を、
トルエン１５０ｃｃ中のアンバーライ！−ＬＡ２樹脂５
０ＣＱ溶液と共に攪拌する。水層をデカンテーションし
、トルエンで洗った後ロータリーエバポレータで蒸発乾
固させる。残留物を Ｐ２Ｏ５の存在下、減圧下で乾燥
する。−この様にして−２−（４−アミノ−３−ヒドロ
キシフェニルイミノ）−イミダゾリジン七ノ塩酸塩を得
る。
フェニルイミノ）−イミダゾリジン塩酸塩工程５で得た
化合物２．２ｇを水層７０ＣＧに溶解し、この溶液を、
トルエン１５０ｃｃ中のアンバーライ！−ＬＡ２樹脂５
０ＣＱ溶液と共に攪拌する。水層をデカンテーションし
、トルエンで洗った後ロータリーエバポレータで蒸発乾
固させる。残留物を Ｐ２Ｏ５の存在下、減圧下で乾燥
する。−この様にして−２−（４−アミノ−３−ヒドロ
キシフェニルイミノ）−イミダゾリジン七ノ塩酸塩を得
る。
義１１１１１ｃｃを１００ｃｃの丸底フラスコに入れ、
無水１ｔｌｌ Ｏ，８７５ｃｃを０℃で加える。この反
応混合物を０℃で１５分間攪拌し、上で得たモノ塩酸塩
２ｇを一度に加える。この反応混合物を周囲温度で３０
分間攪拌し、ジエチルエーテルに注ぐ。エーテルを除き
、残渣をジエチルエーテルで３回洗う。残漬をエタノー
ルに溶解し、この溶液を活性炭で処理し、エタノール／
石油エーテルの混合物から結晶化させる。生成物をエタ
ノールから再結晶する。
無水１ｔｌｌ Ｏ，８７５ｃｃを０℃で加える。この反
応混合物を０℃で１５分間攪拌し、上で得たモノ塩酸塩
２ｇを一度に加える。この反応混合物を周囲温度で３０
分間攪拌し、ジエチルエーテルに注ぐ。エーテルを除き
、残渣をジエチルエーテルで３回洗う。残漬をエタノー
ルに溶解し、この溶液を活性炭で処理し、エタノール／
石油エーテルの混合物から結晶化させる。生成物をエタ
ノールから再結晶する。
１１）＝ ２１７℃（分解）。
本発明方法で得られる対照的な化合物を以下の表１に示
す。
す。
本発明に係る一般式（１）の化合物の薬理作用、特に胃
液分泌に及ぼす作用を調べた。
液分泌に及ぼす作用を調べた。
本発明化合物の急性毒性は、ＣＤ系雄マウスに腹腔的投
与することにより調べた。その結果、毒性値は１００＋
＋ＭｋＯ（体重）以上であった。
与することにより調べた。その結果、毒性値は１００＋
＋ＭｋＯ（体重）以上であった。
胃の活性に及ばす作用は、 Ｐ ａｓｃａｕｄおよびＬ
ａｕｂｉｅ （Ａｒｚｎｅｉｌ、Ｆｏｒｓｃｈ 、、
１９７１ 、１０゜１５４７）のシャイ技術（Ｓ ｈａ
ｙ ” ｓ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ）（Ｇａｓｔｒｏｅ
ｎｔｅｒｏｌｏｏｙ、１９４５ 、５ 、４３ ）の改
良法によって行なった試験により決定した。
ａｕｂｉｅ （Ａｒｚｎｅｉｌ、Ｆｏｒｓｃｈ 、、
１９７１ 、１０゜１５４７）のシャイ技術（Ｓ ｈａ
ｙ ” ｓ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ）（Ｇａｓｔｒｏｅ
ｎｔｅｒｏｌｏｏｙ、１９４５ 、５ 、４３ ）の改
良法によって行なった試験により決定した。
体重２００〜２５０ｇの雄ＣＤ系ラットに、実験開始４
８時間前から固形資料を与えない様にし、ランダムにグ
ループ化する。動物には温かい生理的血清４戴を経口投
与する。次いで直ちにエーテルで動物を麻酔して開腹し
、胃を軽く押えて一二指腸から胃の内容物を取り出して
空にし、幽門を結紮する。次いで直ちに、被験化合物を
生理的血清に溶して皮下注射する。幽門結紮４時間後に
動物を殺し、食道を結紮して胃を摘出する。胃内容物を
集め、４０００Ｇで３分間遠心分離する。０．６戴以上
の容積に相当する固形残漬または血液を含有しているサ
ンプルをすてる。容量を測定し、１戴がＨＣｌ、５ｍｇ
に相当するような濃度のＮａ ＯＨ溶液を用いて酸性度
を測定する。２回の滴定を行なう。
８時間前から固形資料を与えない様にし、ランダムにグ
ループ化する。動物には温かい生理的血清４戴を経口投
与する。次いで直ちにエーテルで動物を麻酔して開腹し
、胃を軽く押えて一二指腸から胃の内容物を取り出して
空にし、幽門を結紮する。次いで直ちに、被験化合物を
生理的血清に溶して皮下注射する。幽門結紮４時間後に
動物を殺し、食道を結紮して胃を摘出する。胃内容物を
集め、４０００Ｇで３分間遠心分離する。０．６戴以上
の容積に相当する固形残漬または血液を含有しているサ
ンプルをすてる。容量を測定し、１戴がＨＣｌ、５ｍｇ
に相当するような濃度のＮａ ＯＨ溶液を用いて酸性度
を測定する。２回の滴定を行なう。
（１） ｐＨ３，５のジメチルアミノアゾレンゼン（
Ｔ ｏｐｆｅｒ試薬）の終点まで（この滴定は「遊離」
の酸度を表わす）。
Ｔ ｏｐｆｅｒ試薬）の終点まで（この滴定は「遊離」
の酸度を表わす）。
（２） ｐＨ８，５のフェノールフタレインの終点ま
で（この滴定は「総」酸度を表わす）。
で（この滴定は「総」酸度を表わす）。
結果をマイクロ当量／４時ＩｉＩ／１００ｇで表わす。
本発明化合物は液嚢および胃の酸度を減少させる。０．
１ｅｇ／ｋｏ （体重）の投与量における減少率は４５
〜６０％である。
１ｅｇ／ｋｏ （体重）の投与量における減少率は４５
〜６０％である。
更に、本発明化合物はα−アドレナリン受容体の刺激が
必要とされる適応症において活性を示し、以下の応用が
可能である。
必要とされる適応症において活性を示し、以下の応用が
可能である。
局所に於ける血管収縮、特に鼻の充血。
遺伝的あるいは薬物による直立性血圧降下症、１緑内障
。
。
胃液分泌過多。
従って、本発明はまた、経口または非経口投与用の適当
な賦形剤とともに、一般式（Ｉ）のイミダゾリジン誘導
体またはその塩を含有してなる医薬組成物を提供するも
のである。本発明の化合物は錠剤、コーチング錠、ゼラ
チンカプセル、通常カプセル、経口用溶液または懸濁液
、あるいは注射用溶液の形で投与することができる。
な賦形剤とともに、一般式（Ｉ）のイミダゾリジン誘導
体またはその塩を含有してなる医薬組成物を提供するも
のである。本発明の化合物は錠剤、コーチング錠、ゼラ
チンカプセル、通常カプセル、経口用溶液または懸濁液
、あるいは注射用溶液の形で投与することができる。
本発明に係る活性化合物の１日当たりの投与量は０．１
〜１０−ｇとすることができる。
〜１０−ｇとすることができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式： 〔式中、Ｒ１およびＲ２は、いづれが一方が水酸基を表
わし、他方が−ＮＨ８Ｏ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＲ’ ま
たは−ＮＨＣＯＮＲ−”Ｒ” （ここでＲ′およびＲ
“は互いに独立して水素原子または炭素原子数１〜４の
アルキル基を表わす）を表わす〕 Ｃ示されるイミダゾリジン誘導体およびその塩。 ２、Ｒ１が水酸基である第１項に記載の化合物。 ３、Ｒ１が水酸基であり、Ｒ２が−ＮＨＣＨＯ１−ＮＨ
８０２ＣＨａまたは−ＮＨＣＯＮ）−１２である第１項
に記載の化合物。 ４．２−（３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシフェニ
ルイミノ）−イミダゾリジンの名称を有する第１項に記
載の化合物およびその塩。 ５、式： 〔式中、Ｒ１は水酸基、Ｒ２は−ＮＨ８Ｏ２−ＣＨａ
、−ＮＨＣＯＲ’または−Ｎ ＨＣＯＮ Ｒ’−Ｒ″
（ここでＲ′およびＲＩＩは互いに独立して水素原子ま
たは炭素原子数１〜４のアルキル基を表わす）を表わす
〕 で示されるイミダゾリジン誘導体の製造方法であって、
ｐ−ヒドロキシアニリンを２−メチルチオイミダシリン
と反応させて２−（４−ヒドロキシフェニルイミノ）−
イミダゾリジンを得、これをニトロ化して２−（４−ヒ
トＯキシー３−ニドＯフェニルイミノ）−イミダゾリジ
ンとし、この化合物を水素添加して２−（３−アミノ−
４−ヒドロキシフェニルイミノ）−イミダゾリジンとし
、これを無水酢酸の存在下で鎖酸と反応させるか、メチ
ルスルホニルクロリドと反応させるか、またはＮａＮＣ
，ＯあるいはＲ’ ＮＣＯ（Ｒ’ Ｇｅｔ炭素原子数１
〜４のアルキル基を表わす）と反応させることを特徴と
する方法。 ６、式： （式中、Ｒ１は−ＮＨ８Ｏ２ＣＨ３、−ＮＨＣ−ＯＲ’
または−ＮＨＣＯＮＲ’ Ｒ” （ここでＲ′および
ＲＩＩは互いに独立して水素原子または炭素原子数１〜
４のアルキル基を表わす）を表わし、Ｒ２は水酸基を表
わす〕 で示されるイミダゾリジン誘導体の製造方法であって、
Ｏ−アミノフェノールをり００義酸エチルと反応させ、
得られた３日−ペンズオキサゾール−２オンをニトロ化
し、得られた化合物のニトロ基を還元し、得られた６−
アミノ−３日−ペンズオキサゾール−２−オンを２−メ
チルチオイミダシリンと反応させ、得られた化合物を酸
性化し°（２−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェミル
イミノ）−イミダゾリジンとし、これを無水酢酸の存在
下で鎖酸と反応させるか、メチルスルホニルクロリドと
反応させるか、またはＮａ ＮＣＯあるいはＲ’ ＮＧ
Ｏ（Ｒ’は炭素原子数１〜４のアルキル基を表わす）と
反応させることを特徴とする方法。 １、式： （式中、Ｒ１およびＲ２は、いづれｆ’Ｘ一方が水酸基
を表わし、他方が−ＮＨ８Ｏ２ＣＨａ、−ＮＨＣＯＲ’
または−ＮＨＣＯＮＲ’ Ｒ” （ここでＲ′およ
びＲＩＴは互０に独立して水素原子または炭素原子数１
〜４のアルキル 表わす〕 で示されるイミダゾリジン誘導体を必須成分とする胃液
分泌過多症、過酸症また１，１緑内障治ｌＩＩ斉１。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| FR8201877 | 1982-02-05 | ||
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Publications (1)
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|---|---|
| JPS58146569A true JPS58146569A (ja) | 1983-09-01 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58018018A Pending JPS58146569A (ja) | 1982-02-05 | 1983-02-04 | イミダゾリジン誘導体 |
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| EP (1) | EP0086126B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58146569A (ja) |
| AT (1) | ATE14424T1 (ja) |
| AU (1) | AU553893B2 (ja) |
| CA (1) | CA1190933A (ja) |
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| DK (1) | DK47683A (ja) |
| ES (1) | ES519532A0 (ja) |
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| HU (1) | HU191284B (ja) |
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| IL (1) | IL67835A0 (ja) |
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