RU2415849C2 - Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли - Google Patents

Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли Download PDF

Info

Publication number
RU2415849C2
RU2415849C2 RU2005129100/04A RU2005129100A RU2415849C2 RU 2415849 C2 RU2415849 C2 RU 2415849C2 RU 2005129100/04 A RU2005129100/04 A RU 2005129100/04A RU 2005129100 A RU2005129100 A RU 2005129100A RU 2415849 C2 RU2415849 C2 RU 2415849C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
imatinib
formula
salt
methyl
free base
Prior art date
Application number
RU2005129100/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005129100A (ru
Inventor
Раджендра Нараянрао КАНКАН (IN)
Раджендра Нараянрао КАНКАН
Дхармарадж Рамачандра РАО (IN)
Дхармарадж Рамачандра РАО
Original Assignee
Сипла Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сипла Лтд. filed Critical Сипла Лтд.
Publication of RU2005129100A publication Critical patent/RU2005129100A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2415849C2 publication Critical patent/RU2415849C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к улучшенному способу получения N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (I) (иматиниба) в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли. Указанные соединения обладают противоопухолевой активностью и могут быть использованы, например, при лечении лейкемии. Способ включает восстановление N-(2-метил-5-нитрофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (IV) в присутствии химического восстановителя, взаимодействие полученного N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с дигидрогалогенидной солью 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилгалогенида формулы (III) в присутствии инертного органического растворителя, который не является основанием-акцептором кислоты, для получения гидрогалогенидной соли иматиниба формулы (I), где n равно 1, 2 или 3 и Hal представляет собой бром, хлор, фтор или йод в гидратированной форме, которая может при необходимости необязательно подвергаться дальнейшему превращению в свободное основание или в другую кислотно-аддитивную соль. Способ позволяет упростить процесс получения и выделения. Процесс проходит в мягких условиях, получаемая гидрогалогенидная соль иматиниба практически не растворима в органических растворителях и легко выделяется из реакционной массы. 8 н. и 31 з.п. ф-лы.

Description

Данное изобретение относится к способу получения иматиниба в виде свободного основания или в виде его кислотно-аддитивных солей, а также к свободному основанию и кислотно-аддитивным солям иматиниба, полученным способом данного изобретения.
Иматиниб - это международное непатентованное название N-{5-[4-(4-метилпиперазинметил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина.
В публикации ЕР 0565509 описывается получение иматиниба и его применение, особенно в качестве противоопухолевого лекарственного средства. В частности, в примере 21 описывается получение свободного основания иматиниба. Но конкретный способ получения соли иматиниба в ЕР 0565509 не представлен.
Синтез мезилата иматиниба описывается в WO 99/03854. В указанной публикации описывается получение мезилата иматиниба из свободного основания иматиниба, причем в качестве ссылки, в которой описан способ получения последнего, указана ЕР 0564409.
Синтез иматиниба предшествующего уровня, описанный в ЕР 0564409, включает восстановление (2-метил-5-нитрофенил)-4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)амина формулы (IV) с получением N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) и последующее амидирование, включающее взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (I) с 4- (4-метилпиперазинометил)бензоилхлоридом формулы (IIIa). В способах предшествующего уровня, описанных в ЕР 0564409, реакция восстановления обычно проводится в присутствии палладиевого катализатора в условиях гидрирования. Конденсация проводится в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин и т.п. Бензоилхлорид формулы (IIIа) обычно получают в форме дигидрохлорида и используют непосредственно в стадии амидирования, и далее в процессе взаимодействия N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с бензоилхлоридом формулы (IIIa) высвобождается эквивалент соляной кислоты. Следовательно, квалифицированный специалист в данной области может понять, что основание применяется в качестве акцептора кислоты, высвобождаемой в процессе реакции, а также для нейтрализации бензоилхлорида формулы (IIIa) перед взаимодействием с N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамином формулы (II).
Авторами данной заявки было установлено, что указанная выше реакция, описанная в предшествующем уровне, является неудовлетворительной, поскольку при восстановительном гидрировании используются большие объемы растворителя, реакция протекает в течение нескольких часов и приводит к получению продукта с низким выходом (40-45%). Реакция конденсации также была медленной, приводила к получению нежелательных побочных продуктов и включала трудоемкие методики обработки. Установлено, что применение на последней стадии растворителя, такого как пиридин, является нежелательным, так как его остаточные следовые количества трудно поддаются удалению из конечного продукта. Кроме того, установлено, что вследствие дополнительных стадий очистки, необходимых для удаления примесей, выход продукта в данном способе получения невысок.
В настоящее время авторами данного изобретения был разработан неожиданно простой способ получения иматиниба, который включает усовершенствованную стадию восстановления (2- метил-5-нитрофенил)-4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)амина формулы (IV) с получением N-(2-метил-5-аминофенил-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) и усовершенствованную стадию амидирования N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) бензоилгалогенидом формулы (III), и данный способ получения решает проблемы способа предшествующего уровня.
Таким образом, данное изобретение предоставляет способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли, способ включает взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилгалогенидом формулы (III)
Figure 00000001
в присутствии инертного органического растворителя с получением гидрогалогенидной соли иматиниба формулы (I), где n равно 1, 2 или 3 и Hal представляет собой бром, хлор или йод (в частности, бром или хлор, особенно хлор), в безводной или гидратированной форме (в частности, в форме гидробромида или гидрохлорида и особенно гидрохлорида), которая может при необходимости необязательно подвергаться дальнейшему превращению в свободное основание или в другую кислотно-аддитивную соль. Конкретная гидрохлоридная соль иматиниба формулы (I), полученная согласно данному изобретению, представляет собой моногидрат тригидрохлорида иматиниба.
Таким образом, в предпочтительном примере осуществления данного изобретения представлен способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли, который включает взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилхлоридом формулы (IIIa)
Figure 00000002
в присутствии инертного органического растворителя с получением гидрогалогенидной соли иматиниба, которая представляет собой гидрохлоридную соль иматиниба формулы (Ia), где n равно 1, 2 или 3 в безводной или гидратированной форме, которая может при необходимости необязательно подвергаться дальнейшему превращению в свободное основание или в другую кислотно-аддитивную соль. Конкретной гидрохлоридной солью иматиниба формулы (Iа), полученной согласно способу данного изобретения, является моногидрат тригидрохлорида иматиниба.
Данное изобретение предоставляет также гидрогалогенидную соль иматиниба формулы (I) в безводной или гидратированной форме
Figure 00000003
где n равно 1, 2 или 3 и Hal представляет собой бром, хлор, фтор или йод, в частности, где гидрогалогенидная соль иматиниба формулы (I) представляет собой гидробромидную или гидрохлоридную соль иматиниба.
В частности, данное изобретение предоставляет гидрохлоридную соль иматиниба формулы (Ia) в безводной или гидратированной форме
Figure 00000004
где n равно 1, 2 или 3.
Конкретной гидрохлоридной солью иматиниба, полученной согласно данному изобретению, является моногидрат тригидрохлорида иматиниба.
Данное изобретение предоставляет также гидрогалогенидную соль иматиниба формулы (I) в безводной или гидратированной форме, полученную способом, по существу описанным выше
Figure 00000003
где n равно 1, 2 или 3 и Hal представляет собой бром, хлор, фтор или йод, в частности, где гидрогалогенидная соль иматиниба формулы (I) представляет собой гидробромидную или гидрохлоридную соль иматиниба.
В частности, данное изобретение предоставляет гидрохлоридную соль иматиниба формулы (Ia) в безводной или гидратированной форме (особенно, моногидрат тригидрохлорида иматиниба), полученную способом, по существу описанным выше
Figure 00000004
где n равно 1, 2 или 3.
Подходящая гидрогалогенидная соль иматиниба формулы (I), в частности гидробромидная или гидрохлоридная соль иматиниба, и особенно гидрохлоридная соль иматиниба формулы (Ia), которая по существу описана выше, может применяться в качестве промежуточного продукта при получении свободного основания иматиниба или другой кислотно-аддитивной соли иматиниба, такой как мезилат иматиниба, как, по существу, более подробно описано ниже.
Термин «инертный органический растворитель» означает органический растворитель, который в условиях реакции способа согласно данному изобретению не вступает в любую заметную реакцию с реагентами или продуктами. Подходящий инертный органический растворитель для применения в способе согласно данному изобретению может быть выбран из группы, включающей диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, сульфолан, диглим, диоксан, тетрагидрофуран и другие органические растворители, известные в данной области техники. Особенно подходящим инертным органическим растворителем для применения в описанном выше способе согласно данному изобретению является диметилформамид.
Из описания, представленного выше, понятно, что в описанной выше стадии способа основание в качестве акцептора не применяется, как это указывалось для способа предшествующего уровня, но реакция проводится в мягких условиях, в результате чего во время реакции образуется незначительное количество побочных продуктов. Обработка описанной выше стадии способа является очень простой, и продукт фильтруется из реакционной массы в виде гидрогалогенидной соли формулы (I). Выделение иматиниба в виде гидрогалогенидной соли и является способом очистки продукта. Кроме того, описанный выше способ подходит для крупномасштабного производства и экономически эффективен.
В случае, когда гидрогалогенидная соль иматиниба формулы (I), особенно гидрохлоридная соль иматиниба формулы (Ia), подвергается превращению в свободное основание иматиниба согласно способу данного изобретения, подходящая гидрогалогенидная соль иматиниба формулы (I) может подвергаться обработке подходящим основанием для получения свободного основания иматиниба. Способ согласно данному изобретению может дополнительно включать превращение гидрогалогенидной соли иматиниба формулы (I), особенно гидрохлоридной соли иматиниба формулы (Ia), в другую кислотно-аддитивную соль иматиниба подходящей обработкой свободного основания иматиниба, полученного как описано выше, подходящим количеством кислоты. Предпочтительно для получения мезилата иматиниба согласно способу данного изобретения используется метансульфоновая кислота.
В соответствии с предпочтительным аспектом данного изобретения представлен способ получения свободного основания иматиниба, который включает взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилгалогенидом формулы (III)
Figure 00000005
в присутствии инертного органического растворителя для получения гидрогалогенидной соли иматиниба формулы (I), где n равно 1, 2 или 3 и Hal представляет собой бром, хлор, фтор или йод (в частности бром или хлор и особенно хлор) в безводной или гидратированной форме (в частности, гидробромида или гидрохлорида и особенно гидрохлорида, обычно тригидрохлорида иматиниба, моногидрата) и последующее превращение полученной гидрогалогенидной соли иматиниба формулы (I) в свободное основание иматиниба. Обычно превращение включает обработку гидрогалогенидной соли иматиниба формулы (I) подходящим основанием для получения свободного основания иматиниба, как описано выше.
В соответствии с предпочтительным аспектом данного изобретения предоставлен способ получения свободного основания иматиниба, который включает взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с 4-(4-метилпиперазинометил) бензоилхлоридом формулы (IIIa)
Figure 00000006
в присутствии инертного органического растворителя для получения гидрогалогенидной соли иматиниба, которая представляет собой гидрохлоридную соль иматиниба формулы (Ia), где n равно 1, 2 или 3, в безводной или гидратированной форме (обычно тригидрохлорида иматиниба, моногидрата) и последующее превращение полученной гидрохлоридной соли иматиниба формулы (Ia) в свободное основание иматиниба. Обычно превращение включает обработку гидрохлорида иматиниба формулы (Ia) подходящим основанием для получения свободного основания иматиниба, как описано выше.
Следовательно, данное изобретение предоставляет также свободное основание иматиниба, полученное способом согласно данному изобретению, по существу описанным выше.
Данное изобретение представляет также способ получения кислотно-аддитивной соли иматиниба, который включает взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилгалогенидом формулы (III)
Figure 00000007
в присутствии инертного органического растворителя для получения гидрогалогенидной соли иматиниба, где n равно 1, 2 или 3 и Hal представляет собой бром, хлор, фтор или йод (в частности, бром или хлор и особенно хлор) в безводной или гидратированной форме (в частности гидробромида или гидрохлорида и особенно гидрохлорида, обычно тригидрохлорида иматиниба, моногидрата), полученная соль подвергается дальнейшему превращению в другую кислотно-аддитивную соль. Обычно превращение включает обработку гидрогалогенидной соли иматиниба формулы (I) в безводной или гидратированной форме (в частности, гидробромида или гидрохлорида, и особенно гидрохлорида) подходящим основанием для получения свободного основания иматиниба, как по существу описано выше, и последующую обработку свободного основания иматиниба другой кислотой (обычно метансульфоновой кислотой) для получения другой кислотно-аддитивной соли иматиниба (обычно мезилата иматиниба).
Предпочтительно данное изобретение представляет способ получения кислотно-аддитивной соли иматиниба, который включает взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилгалогенидом формулы (IIIa)
Figure 00000006
в присутствии инертного органического растворителя для получения гидрогалогенидной соли иматиниба, которая представляет собой гидрохлоридную соль иматиниба формулы (Ia), где n равно 1, 2 или 3, в безводной или гидратированной форме (обычно тригидрохлорида иматиниба, моногидрата), которая подвергается дополнительному превращению в другую кислотно-аддитивную соль. Обычно превращение включает обработку гидрохлоридной соли иматиниба формулы (Ia) подходящим основанием для получения свободного основания иматиниба, как по существу описано выше, и последующую обработку свободного основания иматиниба другой кислотой (обычно метансульфоновой кислотой) для получения другой кислотно-аддитивной соли иматиниба (обычно мезилата иматиниба).
Данное изобретение предоставляет также кислотно-аддитивную соль иматиниба, полученную способом согласно данному изобретению, как по существу описано выше. Кислотно-аддитивная соль данного изобретения может представлять собой гидрохлоридную соль иматиниба формулы (Ia) в безводной или гидратированной форме, как по существу описано выше (обычно моногидрат тригидрохлорида иматиниба), или мезилат иматиниба, подходящим образом полученный из гидрохлоридной соли иматиниба формулы (Ia) в безводной или гидратированной форме через свободное основание иматиниба, и опять же - как по существу описано выше.
Способ согласно данному изобретению предпочтительно дополнительно включает получение N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) из (2-метил-5-нитрофенил)-4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)амина формулы (IV)
Figure 00000008
которое проводится в присутствии химического восстановителя обычно в кислотном растворе или более точно, где химический восстановитель включает металл или соль металла, и в особенно предпочтительном способе согласно данному изобретению - проводится в присутствии хлорида олова и соляной кислоты.
Будет ясно, что в способе согласно данному изобретению не используется гидрирование, но используется способ химического восстановления предпочтительно хлоридом олова, что приводит к повышенным выходам (65-70%), меньшему применению растворителей и повышенной чистоте продукта.
Способ согласно данному изобретению может быть приемлемо представлен следующим образом:
Figure 00000009
где восстановление (2-метил-5-нитрофенил)-4-пиридин-3-ил-(пиримидин-2-ил)амина формулы (IV) для получения N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) проводится в присутствии химического восстановителя и взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилгалогенидом формулы (III) проводится в присутствии инертного органического растворителя для получения гидрогалогенидной соли иматиниба формулы (I), где n и Hal принимают значения, по существу определенные выше, в безводной или гидратированной форме, которая может при необходимости необязательно подвергаться дальнейшему превращению в свободное основание или в другую кислотно-аддитивную соль, по существу как описано выше.
Таким предпочтительным способом согласно данному изобретению может быть следующий:
Figure 00000009
где восстановление (2-метил-5-нитрофенил)-4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)амина формулы (IV) для получения N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) проводится в присутствии химического восстановителя и взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилхлоридом формулы (IIIa) проводится в присутствии инертного органического растворителя для получения гидрохлоридной соли иматиниба формулы (Ia), где n принимает значения, по существу определенные выше, в безводной или гидратированной форме, которая может при необходимости необязательно подвергаться дальнейшему превращению в свободное основание или в другую кислотно-аддитивную соль, как по существу описано выше.
Иматиниб в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли согласно данному изобретению является особенно подходящим для применения в качестве противоопухолевого средства, как описано более подробно в публикации предшествующего уровня WO 99/033854. Следовательно, данное изобретение дополнительно предоставляет фармацевтически приемлемую композицию, включающую эффективное количество иматиниба, по существу описанного выше, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
Термин «эффективное количество», используемый в данном описании, означает количество иматиниба, которое способно предотвращать, облегчать или устранять болезненное состояние, в частности, опухолевое заболевание, для которого показано введение противоопухолевого средства. Обычно иматиниб применяется таким образом, поскольку проявляет антипролиферативное и особенно опухоль-ингибирующее действие.
Термин «фармацевтически приемлемая композиция» означает, что носитель, разбавитель или наполнитель должны быть совместимыми с иматинибом и не быть вредными для их реципиента. Подходящие фармацевтически приемлемые композиции согласно данному изобретению могут представлять собой композиции, приемлемые для местного применения, введения в тонкий кишечник, например, перорального или ректального, или парентерального введения и могут быть твердыми или жидкими. В частности, таблетки или желатиновые капсулы, содержащие иматиниб, по существу описанный выше, в сочетании с адъювантами или разбавителями могут использоваться для перорального введения. Растворы для инъекции могут также приготавливаться согласно данному изобретению растворением иматиниба, по существу описанного выше, в растворителе для инъекции, кроме того, могут вводиться подходящие добавки, стандартно используемые в данной области.
Из публикации W0 99/03854 также известно, что мезилат иматиниба может предотвращать развитие множественной устойчивости к лекарственному средству при терапевтическом лечении раковых болезней другими противоопухолевыми средствами или устраняет уже существующую устойчивость к другим противоопухолевым средствам. Следовательно, данное изобретение предоставляет также изделие, содержащее иматиниб в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли, по существу описанный выше, и другое противоопухолевое лекарственное средство для одновременного, отдельного или последовательного применения при лечении опухолевого заболевания.
Данное изобретение предоставляет также иматиниб в виде свободного основания или кислотно-аддитивной соли, как по существу описано выше, для применения при производстве лекарственного средства для лечения болезненного состояния, которое предотвращается, облегчается или устраняется введением противоопухолевого средства.
Данное изобретение предоставляет также способ лечения болезненного состояния, которое предотвращается, облегчается или устраняется введением противоопухолевого средства животному пациенту, нуждающемуся в таком лечении, в частности опухолевого заболевания, указанный способ включает введение пациенту эффективного количества иматиниба, по существу описанного выше. В частности, такие способы согласно данному изобретению могут включать применение иматиниба для лечения опухолей, таких как глиомы, опухоли яичника, опухоли предстательной железы, опухоли толстой кишки и опухоли легких, особенно мелкоклеточной карциномы легких, и опухоли молочной железы или другие гинекологические опухоли. Эффективные дозы зависят от вида, возраста, индивидуального состояния, способа введения и наблюдаемой клинической картины, например, вводимые суточные дозы могут составлять примерно 1-2500 мг, обычно 1-1000 мг, более часто 5-500 мг.
Далее данное изобретение будет дополнительно иллюстрироваться примерами получения промежуточных продуктов и примерами, которые, тем не менее, никоим образом не ограничивают область данного изобретения.
Промежуточные продукты
Получение (2-метил-5-аминофенил)-4-(пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)амина
(2-метил-5-нитрофенил)-4-(пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)амин (25 г) растворяют в тетрагидрофуране (250 мл). К полученному раствору добавляют хлорид олова (90 г) и полученную смесь выдерживают при 60°С в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Твердый продукт растворяют в воде, подщелачивают и экстрагируют этилацетатом. Органический слой выпаривают, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета.
Получение (2-метил-5-аминофенил)-4-(пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)амина
(2-метил-5-нитрофенил)-4-(пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)амин (25 г) суспендируют в воде (200 мл) и 200 мл концентрированной соляной кислоты. К полученной смеси добавляют хлорид олова (75 г) и полученную смесь выдерживают при 50°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают и нейтрализуют гидроксидом натрия. Твердые вещества отфильтровывают. Твердые вещества экстрагируют этилацетатом. Органический слой выпаривают, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета.
Примеры
Пример 1
Получение гидрохлорида N-{5-[4-(4-метилпиперазинметил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина (моногидрат тригидрохлорида иматиниба)
N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин (5,0 г) суспендируют в диметилформамиде (25 мл). К полученной смеси при перемешивании добавляют дигидрохлорид 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилхлорида (7,5 г). Реакционную смесь выдерживают в течение 15 часов при 70°С. После завершения реакции реакционную смесь охлаждают до 20°С, перемешивают в течение 2 часов и фильтруют. Полученный продукт сушат в вакууме при 60°С в течение 6 часов, получая указанное в заголовке соединение (6 г) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Пример 2
N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиперидил)-2-пиримидинамин в виде свободного основания (иматиниб в виде свободного основания)
Тригидрохлорид N-{5-[4-(4-метилпиперазинметил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина (25 г), полученный в соответствии с методикой примера 1, растворяют в 100 мг воды, обрабатывают углем и фильтруют. Значение рН прозрачного фильтрата доводят до примерно 10 водным раствором аммиака. Твердый осадок фильтруют и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 3
Мезилат N-{5-[4-(4-метилпиперазинметил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина (мезилат иматиниба)
N-{5-[4-(4-метилпиперазинметил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин в виде свободного основания (50 г) суспендируют в изопропаноле (500 мл). К полученной суспензии добавляют метансульфоновую кислоту (9,85 г) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют до объема примерно 100 мл, охлаждают и указанный в заголовке продукт выделяют в виде мезилатной соли (55 г).

Claims (39)

1. Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли, который включает взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с дигидрогалогенидной солью 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилгалогенида формулы (III)
Figure 00000001

в присутствии инертного органического растворителя, который не является основанием-акцептором кислоты, для получения гидрогалогенидной соли иматиниба формулы (I), где n равно 1, 2 или 3 и Hal представляет собой бром, хлор, фтор или йод, в гидратированной форме, которая может при необходимости необязательно подвергаться дальнейшему превращению в свободное основание или в другую кислотно-аддитивную соль.
2. Способ по п.1, где Hal представляет собой бром или хлор и, таким образом, полученная гидрогалогенидная соль иматиниба представляет собой гидробромидную или гидрохлоридную соль иматиниба.
3. Способ по п.2, где Hal представляет собой хлор и, таким образом, полученная гидрогалогенидная соль иматиниба представляет собой гидрохлоридную соль иматиниба.
4. Способ по п.3, где полученная гидрогалогенидная соль иматиниба представляет собой моногидрат тригидрохлорида иматиниба.
5. Способ по любому из пп.1-4, где указанный инертный органический растворитель выбран из группы, включающей диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, сульфолан, диглим, диоксан и тетрагидрофуран.
6. Способ по любому из пп.1-4, где гидрогалогенидная соль иматиниба подвергается обработке основанием для получения свободного основания иматиниба.
7. Способ по любому из пп.1-4, который дополнительно включает получение N-(2- метил-5-аминофенил-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) из 2-(2-метил-5-нитрофенил)-4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламина формулы (IV)
Figure 00000010

и который осуществляется в присутствии химического восстановителя.
8. Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли, который включает взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с дигидрохлоридной солью 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилхлорида формулы (IIIa)
Figure 00000002

в присутствии инертного органического растворителя, который не является основанием-акцептором кислоты, для получения гидрогалогенидной соли иматиниба, которая представляет собой гидрохлоридную соль иматиниба формулы (Ia), где n равно 1, 2 или 3, в гидратированной форме, которая может при необходимости необязательно подвергаться дальнейшему превращению в свободное основание или в другую кислотно-аддитивную соль.
9. Способ по п.8, где полученная гидрогалогенидная соль представляет собой моногидрат тригидрохлорида иматиниба.
10. Способ по п.9, где указанное свободное основание иматиниба подвергается обработке кислотой для получения другой кислотно-аддитивной соли иматиниба.
11. Способ по п.10, где указанное свободное основание иматиниба подвергается обработке метансульфоновой кислотой для получения мезилата иматиниба.
12. Способ по любому из пп.8-11, где указанный инертный органический растворитель выбран из группы, включающей диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, сульфолан, диглим, диоксан и тетрагидрофуран.
13. Способ по п.12, где указанный инертный органический растворитель включает диметилформамид.
14. Способ по любому из пп.8-11, где гидрогалогенидная соль иматиниба подвергается обработке основанием для получения свободного основания иматиниба.
15. Способ по любому из пп.8-11, который дополнительно включает получение N-(2-метил-5-аминофенил-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) из 2-(2-метил-5-нитрофенил)-4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)амина формулы (IV)
Figure 00000008

и который осуществляется в присутствии химического восстановителя.
16. Способ получения свободного основания иматиниба, который включает взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с дигидрогалогенидной солью 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилгалогенида формулы (III)
Figure 00000011

в присутствии инертного органического растворителя, который не является основанием-акцептором кислоты, для получения гидрогалогенидной соли иматиниба формулы (I), где n равно 1, 2 или 3 и Hal представляет собой бром, хлор, фтор или йод, в гидратированной форме, и последующую реакцию полученной гидрогалогенидной соли иматиниба с основанием с получением свободного основания иматиниба.
17. Способ по п.16, где Hal представляет собой бром или хлор и, таким образом, полученная гидогалогенидная соль иматиниба представляет собой гидробромидную или гидрохлоридную соль иматиниба.
18. Способ по п.17, где Hal представляет собой хлор и, таким образом, полученная гидрогалогенидная соль иматиниба представляет собой гидрохлоридную соль иматиниба.
19. Способ по п.18, где полученная гидрохлоридная соль иматиниба представляет собой моногидрат тригидрохлорида иматиниба.
20. Способ по любому из пп.16-19, который дополнительно включает получение N-(2-метил-5-аминофенил-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) из 2-(2-метил-5- нитрофенил)-4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламина формулы (IV)
Figure 00000008

и который осуществляется в присутствии химического восстановителя.
21. Способ получения свободного основания имиатиниба, который включает взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с дигидрохлоридной солью 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилхлорида формулы (IIIa)
Figure 00000006

в присутствии инертного органического растворителя и в отсутствии основания-акцептора кислоты, который не является основанием-акцептором кислоты, для получения гидрохлоридной соли иматиниба формулы (Ia), где n равно 1, 2 или 3, и дальнейшее превращение полученной гидрохлоридной соли иматиниба в свободное основание иматиниба.
22. Способ по п.21, который дополнительно включает получение N-(2-метил-5-аминофенил-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) из 2-(2-метил-5-нитрофенил)-4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламина формулы (IV)
Figure 00000008

и который осуществляется в присутствии химического восстановителя.
23. Способ получения кислотно-аддитивной соли иматиниба, который включает взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с дигидрогалогенидной солью 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилгалогенида формулы (III)
Figure 00000012

в присутствии инертного органического растворителя, который не является основанием-акцептором кислоты, для получения гидрогалогенидной соли иматиниба формулы (I), где n равно 1, 2 или 3 и Hal представляет собой бром, хлор, фтор или йод, в гидратированной форме, которая подвергается дальнейшему превращению в другую кислотно-аддитивную соль.
24. Способ по п.23, где Hal представляет собой бром или хлор и, таким образом, полученная гидрогалогенидная соль иматиниба представляет собой гидробромидную или гидрохлоридную соль иматиниба.
25. Способ по п.24, где Hal представляет собой хлор и, таким образом, полученная гидрогалогенидная соль иматиниба представляет собой гидрохлоридную соль иматиниба.
26. Способ по п.25, где полученная гидрогалогенидная соль иматиниба представляет собой моногидрат тригидрохлорида иматиниба.
27. Способ по любому из пп.23-25, который включает обработку гидрогалогенидной соли иматиниба основанием для получения свободного основания иматиниба и последующую обработку свободного основания иматиниба другой кислотой.
28. Способ по любому из пп.23-25, который дополнительно включает получение N-(2-метил-5-аминофенил-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) из 2-(2-метил-5-нитрофенил)-4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламина формулы (IV)
Figure 00000008

и который осуществляется в присутствии химического восстановителя.
29. Способ получения кислотно-аддитивной соли иматиниба, который включает взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с дигидрохлоридной солью 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилхлоридом формулы (IIIа)
Figure 00000006

в присутствии инертного органического растворителя, который не является основанием-акцептором кислоты, для получения гидрогалогенидной соли иматиниба, которая представляет собой гидрохлоридную соль иматиниба формулы (Ia), где n равно 1, 2 или 3, в гидратированной форме, которая подвергается дальнейшему превращению в другую кислотно-аддитивную соль.
30. Способ по п.29, который включает обработку гидрогалогенидной соли иматиниба основанием для получения свободного основания иматиниба и последующую обработку свободного основания иматиниба кислотой.
31. Способ по п.30, который включает обработку свободного основания иматиниба метансульфоновой кислотой для получения мезилата иматиниба.
32. Способ по любому из пп.29-31, который дополнительно включает получение N-(2- метил-5-аминофенил-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) из 2-(2-метил-5- нитрофенил)-4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламина формулы (IV)
Figure 00000008

и который осуществляется в присутствии химического восстановителя.
33. Способ по п.32, где химический восстановитель включает металл или соль металла.
34. Способ по п.33, который осуществляется в присутствии хлорида олова или соляной кислоты.
35. Способ, представленный на следующей схеме:
Figure 00000009

где восстановление 2-(2-метил-5-нитрофенил)-4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламина формулы (IV) с получением N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) проводится в присутствии химического восстановителя и взаимодействие N-(2- метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с дигидрогалогенидной солью 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилгалогенида формулы (III) проводится в присутствии инертного органического растворителя, который не является основанием-акцептором кислоты, с получением, таким образом, гидрогалогенидной соли иматиниба формулы (I), где n равно 1, 2 или 3 и Hal представляет собой бром, хлор, фтор или йод, в гидратированной форме, которая может при необходимости необязательно подвергаться дополнительному превращению в свободное основание или в другую кислотно-аддитивную соль.
36. Способ по п.35, где Hal представляет собой бром или хлор и, таким образом, полученная гидрогалогенидная соль иматиниба представляет собой гидробромидную или гидрохлоридную соль иматиниба.
37. Способ по п.36, где Hal представляет собой хлор и, таким образом, полученная гидрогалогенидная соль иматиниба представляет собой гидрохлоридную соль иматиниба.
38. Способ по п.37, где полученная гидрогалогенидная соль иматиниба представляет собой моногидрат тригидрохлорида иматиниба.
39. Способ, представленный на следующей схеме:
Figure 00000013

где восстановление 2-(2-метил-5-нитрофенил)-4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламина формулы (IV) с получением N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) проводится в присутствии химического восстановителя и взаимодействие N-(2-метил-5-аминофенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина формулы (II) с 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилхлоридом формулы (IIIa) проводится в присутствии инертного органического растворителя, который не является основанием-акцептором кислоты, с получением, таким образом, гидрохлоридной соли иматиниба формулы (Ia), где n равно 1, 2 или 3, гидратированной форме, которая может при необходимости необязательно подвергаться дополнительному превращению в свободное основание или в другую кислотно-аддитивную соль.
RU2005129100/04A 2003-02-18 2004-01-08 Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли RU2415849C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0303730A GB2398565A (en) 2003-02-18 2003-02-18 Imatinib preparation and salts
GB0303730.6 2003-02-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005129100A RU2005129100A (ru) 2006-06-10
RU2415849C2 true RU2415849C2 (ru) 2011-04-10

Family

ID=9953245

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005129100/04A RU2415849C2 (ru) 2003-02-18 2004-01-08 Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли

Country Status (12)

Country Link
US (1) US7638627B2 (ru)
EP (1) EP1599462B1 (ru)
JP (1) JP5064024B2 (ru)
KR (1) KR101086845B1 (ru)
AU (1) AU2004213616B2 (ru)
BR (1) BRPI0407672A (ru)
CA (1) CA2516370C (ru)
GB (1) GB2398565A (ru)
NZ (1) NZ542040A (ru)
PL (1) PL378128A1 (ru)
RU (1) RU2415849C2 (ru)
WO (1) WO2004074502A2 (ru)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0202873D0 (en) 2002-02-07 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
US20060293340A1 (en) * 2003-06-13 2006-12-28 Novartis Ag 2-Aminopyrimidine derivatives as raf kinase inhibitors
AR047530A1 (es) 2004-02-04 2006-01-25 Novartis Ag Formas de sal de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-n-(4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)-benzamida
PT1720853E (pt) 2004-02-11 2016-03-04 Natco Pharma Ltd Nova forma polimórfica de mesilato de imatinib e processo para a sua preparação
WO2006024863A1 (en) * 2004-09-02 2006-03-09 Cipla Limited Stable crystal form of imatinib mesylate and process for the preparation thereof
CA2579067A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Astrazeneca Ab Cancer combination therapy comprising azd2171 and imatinib
WO2006054314A1 (en) * 2004-11-17 2006-05-26 Natco Pharma Limited Polymorphic forms of imatinib mesylate
US7507821B2 (en) 2004-12-30 2009-03-24 Chemagis Ltd. Process for preparing Imatinib
GT200600316A (es) * 2005-07-20 2007-04-02 Sales de 4-metilo-n-(3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo)-3-(4-piridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)- benzamida.
US7439358B2 (en) * 2006-02-08 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative
KR20140020367A (ko) * 2006-04-05 2014-02-18 노파르티스 아게 암을 치료하기 위한 ｂｃｒ-ａｂｌ/ｃ-ｋｉｔ/ｐｄｇｆ-ｒ ｔｋ 억제제를 포함하는 조합물
BRPI0702877A2 (pt) * 2006-04-27 2015-07-07 Ivax Pharmaceuticals S R O E Teva Pharmaceutical Usa Inc Formas polimórficas de mesilato de imatinib, processo para o novo preparo de novas formas cristalinas, amorfas e forma alfa, composições farmacêuticas correlatas, seus processos de preparo e uso
US8067421B2 (en) 2006-04-27 2011-11-29 Sicor Inc. Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form α
US7977348B2 (en) 2006-04-27 2011-07-12 Sicor Inc. Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form α
US20060223816A1 (en) * 2006-05-08 2006-10-05 Chemagis Ltd. Imatinib mesylate alpha form and production process therefor
US20100322858A1 (en) * 2006-08-23 2010-12-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Radiohaloimatinibs and Methods of Their Synthesis and Use in PET Imaging of Cancers
BRPI0715634A2 (pt) * 2006-09-01 2013-07-02 Teva Pharma composiÇÕes de imatinibe
EP1988089A1 (en) 2006-10-26 2008-11-05 Sicor, Inc. Imatinib base, and imatinib mesylate and processes for preparation thereof
US20080103305A1 (en) * 2006-10-26 2008-05-01 Macdonald Peter Process for the preparation of imatinib
RU2329260C1 (ru) * 2007-02-20 2008-07-20 Юрий Иосифович Копырин Способ получения 2-анилинопиримидинов или их солей (варианты)
US7550591B2 (en) * 2007-05-02 2009-06-23 Chemagis Ltd. Imatinib production process
EP2305263B1 (en) * 2007-06-07 2012-09-19 Novartis AG Stabilized amorphous forms of imatinib mesylate
WO2009042803A1 (en) * 2007-09-25 2009-04-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Imatinib compositions
WO2009060463A1 (en) * 2007-11-05 2009-05-14 Natco Pharma Limited An environmentally friendly process for the preparation of imatinib base
EP2062885A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-27 Eczacibasi-Zentiva Kimyasal Ürünler Sanayi ve Ticaret A.S. Acid addition salts of imatinib and formulations comprising the same
EP2231161A1 (en) * 2007-12-22 2010-09-29 Synthon B.V. A process of making imatinib
EP2305667A3 (en) * 2008-07-17 2011-05-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Nilotinib intermediates and preparation thereof
US20100330130A1 (en) 2009-05-22 2010-12-30 Actavis Group Ptc Ehf Substantially pure imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2011070588A1 (en) 2009-12-10 2011-06-16 Arch Pharmalabs Limited Process for the preparation of imatinib and salts thereof
WO2011095835A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
CA2792472A1 (en) * 2010-03-15 2011-09-22 Natco Pharma Limited Process for the preparation of highly pure crystalline imatinib base
WO2011130918A1 (zh) 2010-04-23 2011-10-27 上海百灵医药科技有限公司 一种伊马替尼的合成方法
CN103864752B (zh) * 2010-05-19 2015-11-25 江苏豪森药业股份有限公司 甲磺酸伊马替尼的晶型及其制备方法
SI2582689T1 (sl) 2010-06-18 2017-05-31 Krka, D.D., Novo Mesto Nova polimorfna oblika imatinib baze in priprava njenih soli
TR201007005A2 (tr) * 2010-08-23 2011-09-21 Mustafa Nevzat İlaç Sanayi̇i̇ A.Ş. İmatinib baz üretim yöntemi
CN101899035B (zh) * 2010-09-03 2012-09-05 天津市炜杰科技有限公司 一种高纯度伊马替尼的制备方法
US8546566B2 (en) 2010-10-12 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof
IN2010CH03577A (ru) * 2010-11-26 2012-07-20 Hetero Research Foundation
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
TR201010618A2 (tr) 2010-12-20 2012-07-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut İmatinib içeren bir oral dozaj formu ve bu oral dozaj formunun üretimi
CN102070605B (zh) * 2011-01-30 2013-03-13 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 甲磺酸伊马替尼多晶型物和药用组合物
KR101286780B1 (ko) * 2011-02-01 2013-07-17 에스티팜 주식회사 비카보네이트 염 및 이를 이용한 이마티니브 또는 이의 염의 제조방법
CN102382100B (zh) * 2011-03-09 2014-04-16 上海昕盛医药科技有限公司 伊马替尼的制备方法
JP2014509642A (ja) * 2011-03-31 2014-04-21 アイエヌディー−スイフト ラボラトリーズ リミテッド イマチニブ及びそのメシル酸塩の生成のための改良方法
US9370535B2 (en) 2011-05-17 2016-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treatment of advanced solid tumors
CN102260242B (zh) * 2011-05-27 2014-08-06 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 甲磺酸伊马替尼多晶型物及其药用组合物
CN102816145B (zh) * 2011-06-11 2014-09-03 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 甲磺酸伊马替尼多晶型物及其药用组合物
WO2013035102A1 (en) 2011-09-05 2013-03-14 Natco Pharma Limited Processes for the preparation of imatinib base and intermediates thereof
CA2853961C (en) * 2011-11-01 2016-09-20 Modgene, Llc Compositions and methods for reduction of amyloid-beta load
CN102659762A (zh) * 2012-05-24 2012-09-12 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种甲磺酸伊马替尼晶型及其制备方法
WO2014041551A1 (en) 2012-09-14 2014-03-20 Natco Pharma Limited Formulation comprising imatinib as oral solution
EP2749557A1 (en) 2012-12-31 2014-07-02 Deva Holding Anonim Sirketi Process for preparation of alpha polymorph of imatinib mesylate from IPA and THF solvate forms of imatinib mesylate
CN104163812A (zh) * 2013-05-17 2014-11-26 浙江九洲药业股份有限公司 一种无定型的伊马替尼甲磺酸盐及其制备方法
US20150031699A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of myelodysplastic syndrome
AU2014296032A1 (en) 2013-07-31 2016-03-17 Windward Pharma, Inc. Aerosol tyrosine kinase inhibitor compounds and uses thereof
CN103910711A (zh) * 2014-03-24 2014-07-09 福建天泉药业股份有限公司 一种伊马替尼游离碱晶型及其制备方法
CN104974133B (zh) * 2014-04-09 2018-04-27 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种甲磺酸伊马替尼晶型及其制备方法
US9867831B2 (en) 2014-10-01 2018-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome
EP3407874B1 (en) 2016-01-25 2024-05-22 KRKA, d.d., Novo mesto Fast dispersible pharmaceutical composition comprising tyrosine-kinase inhibitor
US11464776B2 (en) 2019-05-16 2022-10-11 Aerovate Therapeutics, Inc. Inhalable imatinib formulations, manufacture, and uses thereof
SG11202112719XA (en) 2019-05-16 2021-12-30 Aerovate Therapeutics Inc Imatinib formulations, manufacture, and uses thereof
SG10201909596RA (en) * 2019-10-14 2021-05-28 Esco Aster Pte Ltd Synthesis of Tyrosine Kinase Inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
TW225528B (ru) * 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
CO4940418A1 (es) * 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Каталог фирмы МЕРК "THE MERCK INDEX" химическое соединение под названием иматиниб (CAS per. №152459-95-5). *

Also Published As

Publication number Publication date
US7638627B2 (en) 2009-12-29
WO2004074502A2 (en) 2004-09-02
KR101086845B1 (ko) 2011-11-24
JP5064024B2 (ja) 2012-10-31
BRPI0407672A (pt) 2006-03-01
GB2398565A (en) 2004-08-25
AU2004213616B2 (en) 2011-05-26
AU2004213616A2 (en) 2004-09-02
EP1599462A2 (en) 2005-11-30
CA2516370A1 (en) 2004-09-02
NZ542040A (en) 2009-02-28
CA2516370C (en) 2012-08-21
PL378128A1 (pl) 2006-03-06
AU2004213616A1 (en) 2004-09-02
RU2005129100A (ru) 2006-06-10
WO2004074502A3 (en) 2004-10-28
EP1599462B1 (en) 2013-03-27
GB0303730D0 (en) 2003-03-26
JP2006518360A (ja) 2006-08-10
US20060173182A1 (en) 2006-08-03
KR20050108358A (ko) 2005-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2415849C2 (ru) Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли
JP6677739B2 (ja) ビグアニド化合物及びその使用
WO2003037881A1 (fr) Cristal a forme $g(a) ou $g(b) d'un derive acetanilinide
US11702399B2 (en) Quinazolinone derivative, preparation method therefor, pharmaceutical composition, and applications
CN107922358A (zh) 1,3,5‑三嗪衍生物及其使用方法
US11014943B2 (en) Azetidine derivative
US20040235904A1 (en) Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation
JPH06504541A (ja) ４−アミノ−３−アシルキノリン誘導体の塩およびその胃酸分泌抑制剤としての使用
JPS58146569A (ja) イミダゾリジン誘導体
CN113999211B (zh) 一类特异性抗前列腺癌活性的含1,2,3-三氮唑的吲唑骨架衍生物
JPS63295561A (ja) ２−キノロン誘導体
CN107739328B (zh) 用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法
JP3285421B2 (ja) ２−アミノ−ｎ−［［［４−（アミノカルボニル）ピリミジン−２−イル］アミノ］アルキル］ピリミジン−４−カルボキシアミド誘導体、その製造および医薬への応用
CN1038646A (zh) 新的碱性基取代的5-卤代-噻吩并异噻唑-3(2h)-酮1，1-二氧化物，它们的制备方法和包含这些化合物的药物制剂
JPS6145989B2 (ru)
CN114276328B (zh) 作为小分子免疫抑制剂的化合物、其制备方法及其应用
CN113582971B (zh) 一种小分子免疫抑制剂、其制备方法及其应用
EP3620450B1 (en) New method for preparing donepezil pamoate
CN107304180B (zh) 苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
JPS6330473A (ja) 新規なアミノピリミジノン誘導体及びその製造法
JPS61233678A (ja) ベンジルピペラジン誘導体
JPS62178558A (ja) Ｎ−アシルグルタミン誘導体
KR20240066906A (ko) 퀴놀린 아마이드 구조를 갖는 이소인돌리논 유도체 및 이의 용도
JP2010518011A (ja) 化学化合物、医薬組成物および方法
JPWO2003050097A1 (ja) ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体のナトリウム塩及びその水和物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170109