CN1038646A - 新的碱性基取代的5-卤代-噻吩并异噻唑-3(2h)-酮1,1-二氧化物,它们的制备方法和包含这些化合物的药物制剂 - Google Patents
新的碱性基取代的5-卤代-噻吩并异噻唑-3(2h)-酮1,1-二氧化物,它们的制备方法和包含这些化合物的药物制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1038646A CN1038646A CN89102110A CN89102110A CN1038646A CN 1038646 A CN1038646 A CN 1038646A CN 89102110 A CN89102110 A CN 89102110A CN 89102110 A CN89102110 A CN 89102110A CN 1038646 A CN1038646 A CN 1038646A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- chemical formula
- pharmaceutically acceptable
- formula
- ketone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及的是新的碱性基取代的5-卤代-噻吩并异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物,其化学式为(I)
式中
R1表示氢,(C1—C4)-烷基或卤素,
R2表示卤素,和
n表示从2~6的整数,及其药物上可接受的盐,它们的制备方法,及它们在医药上治疗焦虑症状的应用。
Description
本发明涉及的是新的碱性取代的5-卤代-噻吩并异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物和它们的制备方法及包含这些化合物的药物制剂,以及使用这些药物治疗焦虑症状。
美国专利4,732,984公开了抗焦虑(anxiolytically)活性的4-哌嗪基)丁基噻吩并一和苯并异噻唑-3(2H)-酮,并且该噻吩并化合物不是在噻吩环上被取代。目前已经发现了用卤素在噻吩环5位上取代的、比在美国专利4,732,984中所描述的未取代的噻吩化合物具有更高活性的新的噻吩并异噻唑-3(2H)-酮。
因此,本发明涉及的是化学式Ⅰ的新的化合物及其药物上可接受的酸-加成盐和它们的制备方法,含有这些化合物的药物制剂,以及使用这些药物制剂治疗焦虑症状。化学式Ⅰ为:
式中:
R1表示氢、(C1-C4)烷基或卤素;
R2表示卤素和
n是从2到6的整数
术语(C1-C4)-烷基包含所有具有1-4碳原子的直链和支链饱和烃基,例如,甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。卤素是指氯、溴和碘。
化合物5-氯代-2-〔4-〔-4(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基〕噻吩并(2,3-右旋)异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物是优选的。
化学式Ⅰ的化合物及其盐是通过化学式Ⅱ的化合物与化学式为Ⅲ的化合物反应制备的,化学式Ⅱ为:
其中R2和n如上述定义,X表示卤素;
化学式Ⅲ为:
其中R1如上述定义。
如果需要的话可以将得到的化学式Ⅰ的碱转化成药物上可接受的酸-加成盐。
化学式Ⅱ的化合物
与化学式Ⅲ的化合物
在反应条件下在惰性稀释剂中进行反应。反应结束后将化学式Ⅱ的化合物溶于有机稀释剂中,例如,二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、氯苯、碳酸二乙酯或丙酮,然后逐滴加入化学式Ⅲ的化合物在相同溶剂中的溶液,并使该混合物的反应在搅拌下完成。该反应在20~150℃温度下,最好在50~70℃温度下进行30分钟到15小时,反应温度越高反应时间越短,反之亦然。
得到的化学式Ⅰ的化合物可用蒸发、沉淀,以盐形式的沉淀、萃取、重结晶或柱色谱法等常用的方法来处理。其中从水相中用二氯甲烷萃取粗产物被证明是成功的。因为化学式Ⅰ的游离碱的提纯是很困难的,所以通过容易地结晶酸一加成化合物来进行提纯是可行的。
然后,将游离碱溶解在合适的溶剂中,例如溶解在低级醇或醚或溶解在丙酮中,接着加入至少1当量的质子酸,例如,HCl、HBr、H2SO4、酒石酸或柠檬酸。如果需要,可以将该混合物蒸发,产物从甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或丙酮(如果需要再加入醚)中结晶出来。
可以用本领域中已知的方法,例如使用加碱或离子交换剂,将这些酸-加成盐转化成游离碱;另外也可以通过与药物上可接受的无机酸或有机酸反应从这些碱中得到盐。
药物上可接受的盐,例如,与无机酸形成的盐,无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或硝酸;或与有机酸形成的盐,有机酸如酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、甲磺酸、氨基磺酸、乙酸、苯甲酸等等。
化学式Ⅱ
的化合物可以用常用的化学方法,即用本领域内熟知的那些方法,以化学式Ⅳ的化合物为起始物根据反应途径Ⅰ来制备:
实际上化学式Ⅳ的化合物是文献中已知的(US4,028,373,US4,233,333、US4,430,355)。至今未知的那些化合物可用化学式Ⅴ和Ⅵ的化合物根据反应途经Ⅱ来制备。化学式Ⅴ和Ⅵ的化合物在下列文献中已有描述:US4,076,709、US4,134,898、US4,177,193、US4,224,445、US4,230,873、US4,187,303、US4,180,622和US4,544,655,反应途经Ⅱ为:
化学式Ⅲ的化合物由文献中得知〔K.L.Howard,H.W.stewart,E.A.Conroy和J.J.Denton,在《有机化学杂志》18,1484(1953)〕。
化学式Ⅰ的新化合物和它们的药物上可用的盐在适当的动物样品上表现出极好的抗焦虑特性。
由于这些新化合物的这些药理特性,它们可以单独地或与其它活性物质混合在一起使用,它们可以以盖仑氏制剂的形式治疗各种各样的焦虑症状而不产生催眠-镇静的副作用。
化学式Ⅰ的化合物已准备用于人类,并且可用常用的方式给药,例如,口服或肠胃外给药。最好是口服给药,每日剂量为0.01~10毫克/千克体重,最好为0.05~0.5毫克/千克体重。在静脉内给药的情况中,每日剂量约为1.0~50微克/千克体重,最好为10微克/千克体重。当然医生在治疗过程中,其处方剂量可在这一标准的上下变化,这取决于病人的病情和年龄、化学式Ⅰ的特定物质、疾病的性质和处方的类型。
化学式Ⅰ的化合物可以单独给药或与其它药物上的活性物质一起给药,化学式Ⅰ化合物的量约在0.1~99%之间。一般,药物上的活性化合物是以与合适惰性辅剂和/或载体或稀释剂,例如,药物上可接受的溶剂、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚二醇、凡士林等等形成的混合物形式使用的。
药物制剂可以是固体形式,例如,片剂、包衣片剂、栓剂、胶囊等;可以是半固体形式,例如软膏;或液体形式,例如溶液、悬浮液乳浊液。如果合适的话,它们可以被消毒并可包含有辅剂,例如防腐剂、稳定剂或乳化剂、改变渗透压的盐等等。
在特殊情况下,药物制剂可包含与其它治疗上有用物质相组合的本发明的化合物。因此,可以将本发明的化合物进行配制,例如与上述辅剂和/或载体或稀释剂一起形成结合制剂。
在下面实施例中所用的缩写具有如下意义:
Ti 噻吩并异噻唑
Pyr 嘧啶
PiP 哌嗪
实施例1
5-氯代-2-(4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基)丁基)噻吩并-(2,3-右旋)异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物。
将25毫升无水二甲基甲酰胺加入到5.5克(13.6毫摩尔)的2-(4-碘代丁基)-5-氯代噻吩并(2,3-右旋)异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物中,将该溶液加热到40℃。在60℃时将2.23克(13.6毫摩尔)的1-(2-嘧啶基)-哌嗪溶于无水二甲基甲酰胺中,然后在1分钟内将其加入到上述溶液中。在60℃下45分钟后,蒸发掉溶剂,将油状橙色残余物溶解在25毫升的二氯甲烷中。在摇动下每次用20毫升水将二氯甲烷相洗涤两次,接着用总量为130毫升2N盐酸萃取8次。酸性含水相用固体碳酸氢酸(pH=7.5)中和,然后在摇动下每次用25毫升二氯甲烷萃取4次。收集得到的有机相在硫酸钠上干燥,然后过滤、蒸发。将得到的粗产物(4.0克,理论值的57%)溶于45毫升沸腾的异丙醇中,将少量不溶的副产物(70毫克)从热溶液中过滤掉。在制冷器中通过反复研制使用液自然结晶,并且通过空吸将黄色产物过滤出来并用冰冷的异丙醇溶解三次。将得到的粗产物(3.3克;7.67毫摩尔)溶于35毫升沸腾的丙酮中,将该溶液过滤并在搅拌下冷却,然后加入0.93克(7.67毫摩尔)浓度为29.2%的甲醇盐酸。所得的氢氯化物在制冷器中通过反复研制来进行结晶,然后用空吸进行过滤,用少量冰冷的丙酮溶解三次。将2.93克氢氯化物在40℃/20毫巴下干燥,然后悬浮在45毫升的水中,用饱和碳酸氢钠溶液调节其pH值到7.5,每次用30毫升二氯甲烷萃取4次。将收集得到的有机相在硫酸钠上干燥,加入活性炭,过滤混合物,蒸发掉溶剂(2.75克产物)。用柱色谱法(硅胶60∶50∶1∶洗涤液∶乙醚)进行最后提纯。将产物再用25毫米异丙醇进行重结晶。
产率:2.25克浅黄色晶体(理论值的38%)。
熔点:134-135.5℃(异丙醇)
微量元素分析:
C17H20N5ClO3S2分子量=441.96
C H N
计算值 46.20 4.56 15.85
理论值 46.04 4.62 15.70
H-核磁共振(CDCl3)
δ(ppm):8.29(d;I=4.9Hz;2H,嘧啶-H4和H6),7.28(S;1H;噻吩并异噻唑-H6),6.47(t;I=4.9Hz;1H;嘧啶-H5),3.90-3.70(m;6H;哌嗪-H3和H5,噻吩并异噻唑-CH2-),2.56-2.36(m;6H;哌嗪-H2和H6,-CH2-哌嗪),2.00-1.50(m;4H;噻吩并异噻唑-C-CH2和-CH2-C-哌嗪)。
初始物可以用如下的方法来制备。
2-(4-溴代丁基)-5-氯代噻吩并(2,3-右旋)异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物
将15克(67.1毫摩尔)的5-氯代噻吩并(2,3-右旋)异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物溶于100毫升的无水二甲基甲酰胺中。然后用纯苯将2.82克(70.5毫摩尔)的浓度为60%的氢化钠悬浮液洗涤4次,再在冰冷却和剧烈磁性搅拌下以足够慢的速度且温度不超过15℃情况下将该悬浮液加到DMF溶液中。将反应混合物在室温下搅拌15分钟然后加热到60℃,在30分钟内加入43.5克(202毫摩尔)的1,4-二溴丁烷。在60℃下3小时后,在70℃/1.5毫巴下蒸发该溶液。将黄色油状残余物悬浮在40毫升饱和碳酸氢钠溶液中,每次用50毫升二氯甲烷萃取该溶液3次。然后将收集得到的有机相用饱和碳酸氢钠再摇动二次(2×50毫升)和用水再摇动2次(共用110毫升水)。将有机相在硫酸钠上干燥,加入活性炭,将该混合物过滤并蒸发。将粗产物溶于100毫升沸腾的二乙醚中,用空吸过滤掉500毫克无色副产物。在蒸发掉溶剂后,留有19.74克的固体粗产物它无需进一步提纯可直接用于下一步反应。将0.7克粗产物用柱色谱法进行提纯(硅胶60∶40∶1洗脱液:二氯甲烷;收率0.62克)。
收率:17.48克无色晶体(理论值的73%)
熔点:75-76℃(二乙醚)
2-(4-碘代丁基)-5-氯代噻吩并(2,3-右旋)异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物。
将2.3克(15.3毫摩尔)的碘化钠溶于70毫升无水丙酮中,然后一次加入5.5克(15.3毫摩尔)的2-4(溴代丁基)-5-氯代噻吩并-(2,3-右旋)异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氯化物。在剧烈磁性搅拌下将混合物回流90分钟,生成了无色的、大体积的沉淀。将反应混合物蒸发,用40毫升二氯甲烷溶解,用饱和硫酸氢钠溶液萃取(2×60毫升)。将二氯甲烷相用25毫升水再摇动。将有机相在硫酸钠上干燥,过滤并蒸发。粗产物可直接用于下一步反应。将1克粗产物用柱色谱法提纯(硅胶60∶30∶1∶洗脱液∶二氯甲烷∶石油醚=2∶1;收率0.94克)。
收率:5.57克浅黄色晶体(理论值的90%)
熔点:86~87℃(二氯甲烷)
实施例2:(对照例)
2-(4-(4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基)丁基)噻吩并(2,3-右旋)异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物。
熔点:117-118℃(异丙醇)。
Claims (5)
2、5-氯代-2-(4-(4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基)丁基)-噻吩-(2,3-右旋)异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物。
5、一种治疗人的焦虑症状的方法,它包括将抗焦虑有效量的如权利要求1定义的化学式为:
的化合物和药物上可接受的盐与药物上可接受的赋形剂、载体或稀释剂结合之后施用于患者。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT88390A ATA39088A (de) | 1988-02-18 | 1988-02-18 | Basisch substituierte thienoisothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxide und ihre pharmazeutisch vertraeglichen salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
ATA390/88 | 1988-02-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1038646A true CN1038646A (zh) | 1990-01-10 |
CN1024798C CN1024798C (zh) | 1994-06-01 |
Family
ID=3489327
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN89102110A Expired - Fee Related CN1024798C (zh) | 1988-02-18 | 1989-02-17 | 制备新的碱性基取代的5-卤代-噻吩并异噻唑-3(2h)-酮1,1-二氧化物的方法 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4929616A (zh) |
EP (1) | EP0328913B1 (zh) |
JP (1) | JPH01249779A (zh) |
KR (1) | KR890013033A (zh) |
CN (1) | CN1024798C (zh) |
AT (2) | ATA39088A (zh) |
AU (1) | AU618577B2 (zh) |
CA (1) | CA1317956C (zh) |
CS (1) | CS274578B2 (zh) |
DD (1) | DD279021A5 (zh) |
DE (1) | DE58907804D1 (zh) |
DK (1) | DK170047B1 (zh) |
EG (1) | EG20261A (zh) |
ES (1) | ES2054887T3 (zh) |
FI (1) | FI89491C (zh) |
HR (1) | HRP940825A2 (zh) |
HU (1) | HU201084B (zh) |
IL (1) | IL89185A (zh) |
LT (1) | LT3947B (zh) |
MY (1) | MY103825A (zh) |
NO (1) | NO176050C (zh) |
NZ (1) | NZ227939A (zh) |
PH (1) | PH26156A (zh) |
SI (1) | SI8910358A (zh) |
SU (1) | SU1729293A3 (zh) |
UA (1) | UA13481A (zh) |
YU (1) | YU35889A (zh) |
ZA (1) | ZA891108B (zh) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE68918832T2 (de) * | 1988-12-28 | 1995-02-09 | Suntory Ltd | Benzoxazepinderivate. |
CN103356636A (zh) | 2004-05-23 | 2013-10-23 | 杰勒德·M·豪斯 | Theramutein调节剂 |
US8431110B2 (en) * | 2005-05-23 | 2013-04-30 | Hmi Medical Innovations, Llc. | Compounds and method of identifying, synthesizing, optimizing and profiling protein modulators |
CN103789389B (zh) * | 2005-11-23 | 2017-01-04 | 杰勒德·M·豪斯 | 鉴定、合成、优化和表征蛋白调节剂的化合物和方法 |
CN101186612B (zh) * | 2006-11-15 | 2012-10-03 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉衍生物及其制备和应用 |
US8551560B2 (en) * | 2008-05-23 | 2013-10-08 | Intermolecular, Inc. | Methods for improving selectivity of electroless deposition processes |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL47877A (en) | 1974-08-26 | 1978-10-31 | Sparamedica Ag | Thienothiazine carboxamide derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
DE2534689B2 (de) | 1974-09-16 | 1979-03-01 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 23-Dihydro-3-oxo-thieno-isothiazol-1,1-dioxide |
LU78009A1 (de) | 1977-08-22 | 1979-05-23 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von thiazinderivaten |
AU518216B2 (en) | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
DE2749640A1 (de) | 1977-11-05 | 1979-05-10 | Thomae Gmbh Dr K | Ein thieno eckige klammer auf 3,2-d eckige klammer zu isothiazolondioxid, verfahren zu seiner herstellung und dessen verwendung |
AT364852B (de) * | 1977-11-05 | 1981-11-25 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von kondensierten isothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxiden und von deren salzen |
DE2839266A1 (de) | 1978-09-09 | 1980-03-20 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte isothiazol-3(2h)-on-1,1- dioxide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
DE3371082D1 (de) | 1982-09-09 | 1987-05-27 | Hoffmann La Roche | Thieno(2,3-e)-1,2-thiazine derivatives |
DE3321969A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
FI862513A (fi) * | 1985-07-04 | 1987-01-05 | Chemie Linz Ag | Nya tieno-1,2-tiazolderivat, foerfarande foer deras framstaellning och dessa innehaollande farmaceutiska preparat. |
US4675403A (en) * | 1985-10-16 | 1987-06-23 | American Home Products Corporation | 3-Aminoalkyl derivatives of 5,5-disubstituted hydantoins with psychotropic activity |
US4732984A (en) * | 1985-10-17 | 1988-03-22 | American Home Products Corporation | Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity |
-
1988
- 1988-02-18 AT AT88390A patent/ATA39088A/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-26 AT AT89101335T patent/ATE106888T1/de active
- 1989-01-26 EP EP89101335A patent/EP0328913B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-26 DE DE58907804T patent/DE58907804D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-26 ES ES89101335T patent/ES2054887T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-06 IL IL89185A patent/IL89185A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-02-06 US US07/306,744 patent/US4929616A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-07 CA CA000590351A patent/CA1317956C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-10 NZ NZ227939A patent/NZ227939A/xx unknown
- 1989-02-13 CS CS93189A patent/CS274578B2/cs unknown
- 1989-02-13 ZA ZA891108A patent/ZA891108B/xx unknown
- 1989-02-14 EG EG7289A patent/EG20261A/xx active
- 1989-02-14 FI FI890690A patent/FI89491C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-02-15 PH PH38203A patent/PH26156A/en unknown
- 1989-02-15 AU AU29945/89A patent/AU618577B2/en not_active Ceased
- 1989-02-16 YU YU00358/89A patent/YU35889A/xx unknown
- 1989-02-16 SI SI8910358A patent/SI8910358A/sl unknown
- 1989-02-16 KR KR1019890001758A patent/KR890013033A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-02-16 DD DD89325819A patent/DD279021A5/de unknown
- 1989-02-16 MY MYPI89000193A patent/MY103825A/en unknown
- 1989-02-17 SU SU894613473A patent/SU1729293A3/ru active
- 1989-02-17 DK DK073289A patent/DK170047B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-02-17 HU HU89810A patent/HU201084B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-02-17 JP JP1036407A patent/JPH01249779A/ja active Pending
- 1989-02-17 CN CN89102110A patent/CN1024798C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-17 NO NO890691A patent/NO176050C/no unknown
- 1989-02-17 UA UA4613473A patent/UA13481A/uk unknown
-
1994
- 1994-01-27 LT LTIP1813A patent/LT3947B/lt not_active IP Right Cessation
- 1994-10-26 HR HR940825A patent/HRP940825A2/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2415849C2 (ru) | Способ получения иматиниба в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли | |
KR920005114B1 (ko) | 5-플루오로-2-(1-피페라지닐)피리미딘의 제조방법 | |
CN1091101C (zh) | 取代哌啶衍生物和含它们的药物 | |
CN1083061A (zh) | 制备芳基哌嗪基-杂环化合物的方法 | |
CN102186840B (zh) | 哌啶化合物、含有该化合物的药物组合物及其用途 | |
EA007953B1 (ru) | Способы получения 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила | |
CN1505614A (zh) | 制备氨氯地平马来酸盐的工艺 | |
CN1007352B (zh) | 新的4h-1-苯并吡喃-4-酮的生产方法 | |
JP2003529595A (ja) | 5−ht受容体リガンドとしてのフェニルスルホニルピペラジニル誘導体 | |
CN1024798C (zh) | 制备新的碱性基取代的5-卤代-噻吩并异噻唑-3(2h)-酮1,1-二氧化物的方法 | |
CN1119338C (zh) | 用作抗糖尿病剂的α-(1-哌嗪基)乙酰氨基芳烃羧酸衍生物 | |
US20080221178A1 (en) | Benzimidazole Derivatives,Compositions Containing Them, Preparation Thereof and Uses Thereof | |
CN1019577B (zh) | 6-氯-4-羟基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并(2,3-e)-1,2-噻嗪-3-羧基酰胺1,1-二氧化物烯醇醚类化合物制备方法 | |
JPS6028831B2 (ja) | 新規アミノアルコキシベンゾフラン類及びその製法 | |
JPS6310777A (ja) | ピペラジンアセトアミド誘導体 | |
CN1128999A (zh) | 杂环化合物 | |
CN1259954A (zh) | 3-取代的吡啶并[3',4':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物,其制备及用途 | |
CN1267286A (zh) | 2-{3-[4-(2-叔丁基-6-三氟甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙硫基}-4-嘧啶醇富马酸盐 | |
CN1031840A (zh) | 苯并呋喃衍生物及其制备方法 | |
JP3148235B2 (ja) | 抗菌性ペネム化合物 | |
CN1312809A (zh) | N-取代的氮杂二环庚烷衍生物及其制备方法和用途 | |
KR900001188B1 (ko) | 치환된 페닐알킬(피페라지닐 또는 호모피페라지닐)알킬-티올 및-티오카바메이트의 제조방법 | |
CN1015453B (zh) | 新的α,α-二芳基-4-芳基-4-羟基-1-哌啶丁酰胺的N-氧化物的制备方法 | |
JPS61167685A (ja) | テトラゾ−ル誘導体およびその製法 | |
JPH02193990A (ja) | チオフェンカルボン酸誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |