JP2003529595A - ５−ｈｔ受容体リガンドとしてのフェニルスルホニルピペラジニル誘導体 - Google Patents

５−ｈｔ受容体リガンドとしてのフェニルスルホニルピペラジニル誘導体

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メルク シャープ エンド ドーム リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 以下の式Ｉの、あるクラスのフェニルスルホニル誘導体であって、式中、Ｚはハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−Ｒ ａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒ ａもしくは−ＣＯＮＲａＲｂを表すか；あるいはＺはフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾールおよびテトラゾールから選択される、場合によって置換されている複素芳香族５員環を表すか；あるいはＺはピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジンから選択される、場合によって置換されている複素芳香族６員環を表し；ＲａおよびＲ ｂは独立に、水素もしくはＣ１〜６のアルキルを表すか、あるいは窒素原子を介して結合している場合、ＲａおよびＲｂは合わせて、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンもしくはモルホリン環の残基を表し；Ｅは化学結合、あるいは酸素原子を場合によっては組み入れてエーテル結合を形成する、１から４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐アルキレン鎖を表し；Ｒ１は場合によって置換されているアリール（Ｃ２〜４）アルキル基を表し；またＲ２は水素もしくはハロゲンを表し、これらはヒト５−ＨＴ２Ａ受容体の選択的拮抗剤であり、したがって、特に精神分裂病および鬱を含む中枢神経系の有害疾患の治療および／または予防において薬剤として有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明はセロトニン受容体（５−ヒドロキシトリプタミンあるいは５−ＨＴ受
容体としても知られる）で作用するあるクラスのスルホニル誘導体に関する。よ
り詳細には、本発明は、スルホニル部分がＮ−アリールアルキル置換ピペラジン
環にも結合しているフェニルスルホニル誘導体に関する。これらの化合物は、ヒ
ト５−ＨＴ２Ａ受容体の選択的拮抗剤であり、したがって特に精神分裂病などの
精神障害を含む中枢神経系の有害疾患（ａｄｖｅｒｓｅ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ
）の治療および／または予防における薬剤として有用である。
【０００２】 精神分裂病は神経遮断薬として知られる薬で通常治療されている障害である。
多くの場合、ハロペリドールなどの所謂「古典的な」神経遮断薬剤を用いて、精
神分裂病の症状を成功裡に治療することができる。古典的神経遮断薬は一般にド
ーパミンＤ２受容体での拮抗剤である。
【０００３】 有益なそれらの抗精神病作用にもかかわらず、ハロペリドールなどの古典的神
経遮断薬剤は、しばしば急性錐体外路系症状（運動障害）および神経内分泌（ホ
ルモン）障害の発現の原因となる。古典的神経遮断薬の臨床的な望ましさを明白
に損なうこれらの副作用は、脳の線条領域におけるＤ２受容体の遮断に原因があ
ると考えられている。
【０００４】 化合物（＋）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フル
オロフェニル）−エチル］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００，９０
７としても知られる）が、ＷＯ ９１／１８６０２に記載されている。ＭＤＬ−
１００，９０７は、前臨床試験において、モデル動物ではカタレプシーを誘発せ
ずアポモルフィン誘発常同行動を阻止しなかったので、この化合物は錐体外路系
副作用を引き起こす傾向は全くないであろうということが強く示唆されている。
ＭＤＬ−１００，９０７は現在、精神分裂病患者での臨床試験を実施中であり、
抗精神病薬としての可能性に対する多施設プラセボ対照試験において効果を示し
、神経学的副作用はもっていなかった。薬理学的に、ＭＤＬ−１００，９０７は
ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体の強力な拮抗剤であるが、ヒトのドーパミンＤ２受容体
での活性は本質的に全くないことが示されている。したがって、ドーパミンＤ２ 受容体に比べて５−ＨＴ２Ａ受容体と選択的に相互作用しうる化合物は、ドーパ
ミンＤ２受容体との相互作用から生じる錐体外路系および他の副作用を最少化し
ながら、あるいは発現することさえなく、５−ＨＴ２Ａ受容体の拮抗作用に伴う
有益なレベルの抗精神病活性を示すと考えられている。
【０００５】 本発明の化合物はヒト５−ＨＴ２Ａ受容体の強力な拮抗剤であり、したがって
精神分裂病などの精神障害の治療および／または予防に有益である。本発明の化
合物は、ヒトドーパミンＤ２受容体に対してよりも、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体に
対してより有効に結合していることが通常示され、したがって、それらは、５−
ＨＴ２ＡとＤ２受容体への結合親和性に差異がない化合物より、副作用が少ない
と期待することができる。
【０００６】 それらの強力なヒト５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗剤活性により、本発明の化合物は
また、鬱、不安、パニック障害、強迫障害、苦痛、不眠症などの睡眠障害、神経
性食思不振症などの摂食障害、およびＬＳＤもしくはＭＤＭＡなどの麻薬に関連
する依存症あるいは急性毒性を含む神経疾患の治療に有効である；さらに神経遮
断薬の投与に伴う錐体外路系症状の抑制に有益である。それらはさらに眼圧の低
下に有効である可能性があり、したがって緑内障の治療に有益でありうる（Ｔ．
Ｍａｎｏ ｅｔ ａｌ．、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ
ｏｇｙ ａｎｄ Ｖｉｚｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９５、ｖｏｌ．３６、ｐ
ａｇｅｓ ７１９、および同書の、Ｈ．Ｔａｋａｎｅｋａ ｅｔ ａｌ．、ｐａ
ｇｅｓ ７３４参照）。
【０００７】 ５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗剤であるため、本発明の化合物は、Ａｃｒｅｍｏｎｉ
ｕｍ ｃｏｅｎｏｐｈｉａｌｕｍに感染したピハノウシノケグサを食べる動物に
おけるエルゴバリンの摂取に伴う中毒症状を予防あるいは軽減するのに有益であ
りうる（Ｄ．Ｃ．Ｄｙｅｒ、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９３、５３、２
２３〜２２８参照）。
【０００８】 本発明による化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体に対する結合親和性（Ｋｉ）
が１００ｎＭ以下、通常５０ｎＭ以下、また好ましくは１０ｎＭ以下である、強
力で選択的な５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗剤である。本発明の化合物は、ヒト５−Ｈ
Ｔ２Ａ受容体に対してはヒトドーパミンＤ２受容体に比べて、１０倍の選択的親
和性、適切には２０倍の選択的親和性、また好ましくは少なくとも５０倍の選択
的親和性をもちうる。
【０００９】 本発明は、式Ｉの化合物、またはこれらの塩を提供する。
【００１０】
【化６】 ［式中、Ｚはハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ
ＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ 、−ＣＯ２Ｒａもしくは−ＣＯＮＲａＲｂを表すか；あるいは Ｚはフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサ
ゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チア
ジアゾール、トリアゾールおよびテトラゾールから選択される、場合によって置
換されている複素芳香族５員環を表すか；あるいは Ｚはピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジンから選択される、場合
によって置換されている複素芳香族６員環を表し； ＲａおよびＲｂは独立に、水素もしくはＣ１〜６のアルキルを表すか；あるい
は窒素原子を介して結合している場合、ＲａおよびＲｂは合わせて、アゼチジン
、ピロリジン、ピペリジンもしくはモルホリン環の残基を表し； Ｅは化学結合、あるいは酸素原子を場合によっては組み入れてエーテル結合を
形成する、１から４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐アルキレン鎖を表し、 Ｒ１は場合によって置換されているアリール（Ｃ２〜４）アルキル基を表し； Ｒ２は水素もしくはハロゲンを表す。］ 前記式Ｉの化合物のＺが複素芳香族５員環を表す場合、この環は１個、あるい
は可能な場合には２個の置換基により場合によっては置換されていてもよい。理
解されるであろうように、Ｚがオキサジアゾール、チアジアゾールあるいはテト
ラゾール環を表す場合、１置換のみが可能となる；他の場合には、１個または２
個の場合によっては存在する置換基を複素芳香族５員環Ｚに付けることができる
。
【００１１】 前記式Ｉの化合物においてＺが複素芳香族６員環を表す場合、この環は１個ま
たは複数の置換基により、通常は１個あるいは２個の置換基で場合によっては置
換されていてもよい。
【００１２】 Ｚに指定される、複素芳香族５員あるいは６員環の適切な置換基の例には、ハ
ロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ１〜６のアルコ
キシ、Ｃ１〜６のアルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜６のアルキルアミノおよびジ（
Ｃ１〜６）アルキルアミノが含まれ、とりわけメチルである。
【００１３】 アリール（Ｃ２〜４）アルキル基であるＲ１は１個または複数の置換基で場合
によっては置換されていてもよい。適切には、アリール（Ｃ２〜４）アルキル基
Ｒ１は置換されていないか、あるいは１個、２個ないしは３個の置換基で置換さ
れている。より限定的には、このアリール（Ｃ２〜４）アルキル基Ｒ１は置換さ
れていないか、あるいは１個ないしは２個の置換基で置換されている。アリール
（Ｃ２〜４）アルキル基Ｒ１に場合によっては存在する如何なる置換も、適切に
はそのアリール部分に存在することになるが、そのアルキル部分での置換も別の
可能性としてある。
【００１４】 基Ｒ１の、場合によっては存在する置換基の代表的な例には、ハロゲン、ニト
ロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６のアルキル、ケト、
ヒドロキシ、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のアルキルチオあるいはジ（Ｃ１ 〜６ ）アルキルアミノが含まれる。
【００１５】 本明細書では、「Ｃ１〜６のアルキル」という表現には、メチルおよびエチル
基、さらに直鎖もしくは分岐プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシル基が含
まれる。特定のアルキル基として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ルおよびｔｅｒｔ−ブチルがある。「Ｃ１〜６のアルコキシ」、「Ｃ１〜６のア
ルキルチオ」および「Ｃ１〜６のアルキルアミノ」などの派生表現は同様に解釈
されるべきである。
【００１６】 典型的なアリール基にはフェニルおよびナフチルが含まれ、フェニルが好まし
い。
【００１７】 「アリール（Ｃ２〜４）アルキル」という表現には、本明細書では、フェニル
エチル、フェニルプロピルおよびナフチルエチルが含まれ、とりわけフェニルエ
チルである。
【００１８】 用語「ハロゲン」には、本明細書では、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含
まれ、とりわけフッ素または塩素である。
【００１９】 医薬品で用いるのに、式Ｉの化合物の塩は薬学的に許容される塩となる。しか
し、その他の塩も、本発明による化合物あるいはそれらの薬学的に許容される塩
の調製に有用でありうる。薬学的に許容される、本発明の化合物の適切な塩には
、例えば、本発明による化合物の溶液と薬学的に許容される酸である塩酸、硫酸
、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュ
ウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸あるいはリン酸などの溶液とを混合することによ
り形成されうる酸付加塩が含まれる。さらに本発明の化合物に酸性部分がある場
合、適切な薬学的に許容されるそれらの塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリ
ウムあるいはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムあるいはマグ
ネシウム塩；および適当な有機リガンドを用いて形成される塩、例えば第４級ア
ンモニウム塩を含めることができる。
【００２０】 本発明による化合物に少なくとも１個の不斉中心がある場合、それに応じてそ
れらは鏡像異性体として存在しうる。本発明による化合物に２個以上の不斉中心
がある場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在しうる。このような異
性体および任意の比率のそれらの混合物は本発明の範囲内に含まれるということ
が理解されるべきである。
【００２１】 通常、前記式Ｉ化合物の置換基Ｚは水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＲａＣＯＲｂ 、−ＣＯ２Ｒａもしくは−ＣＯＮＲａＲｂ；あるいは場合によって置換されて
いる前記指定の５員環を表す。
【００２２】 適切には、置換基Ｚは水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシ、−Ｒａあるいは−ＮＲａＣＯＲｂを表す。
【００２３】 適切には、Ｒａはハロゲンあるいはメチルを表す。
【００２４】 適切には、Ｒｂはハロゲンあるいはメチルを表す。
【００２５】 基Ｚが、場合によって置換されている複素芳香族５員環を表す場合、適切には
、これはイミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−
トリアゾールあるいはテトラゾール環であり、これらのいずれも、典型的にはメ
チルにより、場合によっては置換されていてもよい。
【００２６】 基Ｚの特定の値（ｖａｌｕｅ）としては、水素、ブロモ、シアノ、アセチルア
ミノ、メトキシカルボニル、カルボキサミド、イミダゾール−１−イル、ピラゾ
ール−１−イル、１，２，３−トリアゾル−１−イル、１，２，４−トリアゾル
−１−イル、１−メチル−１，２，４−トリアゾル−５−イル、テトラゾル−１
−イルおよび２−メチルテトラゾル−５−イルが含まれる。
【００２７】 基Ｚの特定の値には水素、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、メチルまたはアセチルアミノが含まれる。
【００２８】 １つの特定のＺの値はカルボキサミドである。
【００２９】 別の特定のＺの値はシアノである。
【００３０】 Ｅが直鎖あるいは分岐アルキレン鎖を表す場合、これは、例えばメチレン、エ
チレン、１−メチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレンあるいはブチ
レンでありうる。アルキレン鎖Ｅには酸素原子が場合によっては組み入れられて
、エーテル結合を形成していてもよい。さらに、Ｅは、前記式Ｉに描かれるよう
に部分Ｚがフェニル環に直接結合しているような、化学結合を表すこともできる
。
【００３１】 好ましくは、Ｅは化学結合あるいはメチレン結合を表す。
【００３２】 特定の実施形態において、Ｅは化学結合を表す。
【００３３】 適切には、Ｒ１は場合によって置換されているフェニルエチルあるいは場合に
よって置換されているフェニルプロピルを表す。さらに、Ｒ１は場合によって置
換されているナフチルエチルを表すこともある。
【００３４】 好ましくは、Ｒ１はフェニルエチルを表し、これは置換されていていなくても
、あるいは１個または複数の置換基で置換されていてもよい。通常、フェニルエ
チル基Ｒ１は無置換であるか、あるいは１個、２個もしくは３個（とりわけ１個
もしくは２個）の置換基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１ は２置換フェニルエチルを表す。
【００３５】 基Ｒ１の特定の置換基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ
、トリフルオロメチル、メチル、ケト、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオおよ
びジメチルアミノが含まれる。
【００３６】 Ｒ１に場合によっては存在する置換基の特定の例には、フルオロ、クロロおよ
びケト、とりわけフルオロが含まれる。
【００３７】 Ｒ１の代表的な値には、フェニルエチル、フルオロ−フェニルエチル、クロロ
−フェニルエチル、ブロモ−フェニルエチル、ヨード−フェニルエチル、ジフル
オロ−フェニルエチル、ジクロロ−フェニルエチル、（クロロ）（フルオロ）−
フェニルエチル、（フルオロ）−（トリフルオロメチル）−フェニルエチル、（
ブロモ）（メトキシ）−フェニルエチル、トリフルオロ−フェニルエチル、ニト
ロ−フェニルエチル、メチル−フェニルエチル、ヒドロキシ−フェニルエチル、
メトキシ−フェニルエチル、ジメトキシ−フェニルエチル、（ヒドロキシ）（メ
トキシ）−フェニルエチル、（ヒドロキシ）（ジメトキシ）−フェニルエチル、
トリメトキシ−フェニルエチル、メチルチオ−フェニルエチル、ジメチルアミノ
−フェニルエチル、フェニルプロピル、ヒドロキシ−フェニルプロピル、ナフチ
ルエチル、フルオロフェニル−オキソエチルおよびクロロフェニル−オキソエチ
ルが含まれる。
【００３８】 Ｒ１の典型的な値には、フェニルエチル、フルオロ−フェニルエチル、クロロ
−フェニルエチル、ジフルオロ−フェニルエチル、フルオロフェニル−オキソエ
チルおよびクロロフェニル−オキソエチルが含まれる。
【００３９】 Ｒ１の特定の値には、フェニルエチル、フルオロ−フェニルエチル、クロロ−
フェニルエチルおよびジフルオロ−フェニルエチルが含まれる。
【００４０】 適切には、Ｒ１は通常２−フェニルエチル、２−フルオロ−２−フェニルエチ
ル、２−（４−フルオロフェニル）エチル、２−（２−クロロフェニル）エチル
、２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル、２−（４−フルオロフェニル）
−２−オキソエチルあるいは２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチルを
表す。
【００４１】 １つの特定のＲ１の値は２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルである。
【００４２】 別の特定のＲ１の値は２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチルであ
る。
【００４３】 適切には、Ｒ２は水素あるいはフルオロ、とりわけ水素を表す。
【００４４】 本発明による化合物のある特定のサブ−クラスが式ＩＡの化合物、およびそれ
らの塩により表される：
【００４５】
【化７】 式中、ＺおよびＥは前記式Ｉに関連して定義されたものであり； Ｒ１１およびＲ１２は独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル
、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ
もしくはジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノを表し； Ｒ１３はハロゲンを表しそしてＲ１４は水素またはフルオロを表すか、あるい
はＲ１３およびＲ１４は合せてケトを表し；また Ｒ２１は水素、フルオロまたはクロロ、適切には水素またはフルオロを表す。
【００４６】 適切には、Ｒ１１は水素、フルオロ、クロロまたはメトキシ、特に水素または
フルオロを表す。
【００４７】 適切には、Ｒ１２は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、トリ
フルオロメチル、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオまたはジメチルア
ミノを表す。より特定すれば、Ｒ１２は通常、水素、フルオロまたはクロロを表
す。
【００４８】 前記式ＩＡの化合物の一実施形態において、Ｒ１３は水素を表し、またＲ１４ は水素またはフルオロを表す。
【００４９】 式ＩＡの化合物の別の実施形態において、Ｒ１３およびＲ１４は合せてケトを
表す。
【００５０】 適切には、Ｒ１３およびＲ１４はいずれも水素である。
【００５１】 適切には、Ｒ２１は水素またはクロロ、とりわけ水素を表す。
【００５２】 本発明による化合物の別のサブ−クラスが式ＩＢの化合物、およびそれらの塩
により表される：
【００５３】
【化８】 式中、Ｚ、ＥおよびＲ１は前記式Ｉに関連して定義されたものであり；また Ｒ２１は前記式ＩＡに関連して定義されたものである。
【００５４】 前記式ＩＡおよびＩＢの化合物の特定のサブセットが式ＩＣの化合物、および
それらの塩により表される。
【００５５】
【化９】 式中、Ｚ、Ｅ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ２１はすでに定義され
たものである。
【００５６】 前記式１Ｃの化合物の一実施形態において、Ｒ１３およびＲ１４はいずれも水
素である。
【００５７】 本発明の範囲内の特定の化合物には、その調製が添付の実施例に記載される化
合物、およびそれらの塩が含まれる。
【００５８】 本発明はまた、本発明による１種または複数の化合物を薬学的に許容されるキ
ャリアと共に含む医薬組成物を提供する。好ましくは、これらの組成物は、経口
、非経口、鼻腔内、舌下または直腸投与のための、あるいは吸入または吹き付け
（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）による投与のための、錠剤、ピル、カプセル、粉
末、顆粒、非経口無菌液または懸濁液、定量噴霧または液体スプレ、ドロップ、
アンプル、オートインジェクタ装置または座薬などの単位剤形として存在する。
別法として、この組成物を、週に一度あるいは月に一度の投与に適する形態で与
えることができる；例えば、デカン酸塩などの活性化合物不溶塩を、筋肉内注射
のためのデポ製剤となるように構成することができる。有効成分を含む分解性ポ
リマーを考案することができる。錠剤などの固形組成物の調製では、本発明の化
合物またはそれらの薬学的に許容される塩の均一な混合物を含む固形予備処方組
成物を形成するために、有効主成分は製剤キャリア、例えばコーンスターチ、ラ
クトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マ
グネシウム、リン酸二カルシウムあるいはガムなどの通常の錠剤化材料、ならび
に他の薬剤希釈剤、例えば水と混合される。これらの予備処方組成物を均一とい
う場合、活性成分が組成物全体に一様に分散されているので、組成物を直ちにさ
らに小さく分けて、有効性が等しい、錠剤、ピルおよびカプセルなどの単位剤形
にすることができるということを意味する。次に、この固形予備処方組成物はさ
らに、０．１から約５００ｍｇの本発明の有効成分を含む前記タイプの単位剤形
に分割される。好ましい単位剤形は１から１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０
、２５、５０または１００ｍｇの有効成分を含む。長期間作用するという利点が
ある剤形を提供するために、新規組成物の錠剤またはピルをコートするかあるい
は他のやり方で調合することができる。例えば、錠剤またはピルが内部投薬およ
び外部投薬成分を備え、後者は前者の外被の形態になっていてもよい。胃で崩壊
しないようにするのに役立ち、内部成分を十二指腸までそのまま運ぶかあるいは
放出を遅くさせることができる腸溶層により、２つの成分を隔てることができる
。このような腸溶層あるいはコーティングとして、いくつかの高分子の酸ならび
に高分子の酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料
との混合物を含む材料などの様々な材料を用いることができる。
【００５９】 経口あるいは注射による投与のために、本発明の新規組成物を組み入れること
ができる液体の形態には、水溶液、適切に香りを付けたシロップ、水性または油
性懸濁液、ならびに綿実油、ゴマ油、ココナッツ油もしくはピーナッツ油などの
食用油、さらにエリキシルおよび類似の薬賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）を含む香り
をつけたエマルジョンが含まれる。水性懸濁液のための適切な分散または懸濁剤
には、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンあるいは
ゼラチンなどの合成および天然ガムが含まれる。
【００６０】 精神分裂病の治療では、適切な投薬レベルは約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ
／日、好ましくは約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、また特に約０．０５か
ら５ｍｇ／ｋｇ／日である。１日あたり１ないし４回の投薬計画で化合物を投与
することができる。
【００６１】 望ましい場合、別の抗精神分裂病薬剤、例えばドーパミンＤ２および／または
Ｄ４受容体サブタイプ遮断によりその効果を生ずるものと一緒に、本発明による
化合物を併用投与してもよい。このような場合、例えばＤ２受容体サブタイプ遮
断により引き起こされるものなどの副作用が対応して増加することなく、抗精神
分裂病作用が向上することを期待できる；あるいは別の場合には、抗精神分裂病
作用はそのままで副作用が少なくなることを期待できる。このような併用投与は
、患者が従来の抗精神分裂病薬剤を含む抗精神分裂病治療投薬計画にすでに定着
されている場合、望ましいことがある。本発明による化合物と組み合わせて用い
るのに適切な抗精神分裂病薬剤には、ハロペリドール、クロロプロマジン、メソ
リダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン
、トリフルオペラジン、クロルプロチキセン、チオチキセン、クロザピン、オラ
ンザピン、ピモシド、モリンドン、ロキサピン、スルピリド、リスペリドン、キ
サノメリン（ｘａｎｏｍｅｌｉｎｅ）、ファナンセリン（ｆａｎａｎｓｅｒｉｎ
）およびジプラシドン、ならびに薬学的に許容されるこれらの塩が含まれる。
【００６２】 式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応を含むプロセスにより、本発明によ
る化合物を調製することができる：
【００６３】
【化１０】 式中、Ｒ１、Ｒ２、ＺおよびＥはすでに定義されたものである。
【００６４】 反応は、炭酸カリウムなどの塩基、およびアセトニトリルなどの適切な溶剤の
存在下、試薬を還流させながら加熱することにより都合よく実施される。
【００６５】 式ＩＩの化合物は、
【００６６】
【化１１】 ［式中、−ＣＨ２Ｒ１ａはすでに定義された部分Ｒ１に相当する］、式ＩＶの化
合物を還元し、その後、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）保護基を取り
除くことにより、調製することができる。
【００６７】 化合物ＩＶの還元は、通常、例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶剤中、
還流下加熱することにより、ＢＨ３．ＴＨＦなどの還元剤を用いる処理により都
合よく実施される。 次のＢＯＣ保護基の除去は、無機酸、例えば６ＮのＨＣｌを用いる処理により
都合よく実施される。
【００６８】 式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物を、縮合剤の存在下に反応させることにより、
式ＩＶの化合物を調製することができる。
【００６９】
【化１２】 式中、Ｒ１ａはすでに定義されたものである。
【００７０】 この反応はジクロロメタンなどの適切な溶剤の存在下に室温で都合よく実施さ
れる。縮合剤は、好ましくは、水溶性カルボジイミドであり、この場合、通常、
反応は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび場合によってはトリエチルアミ
ンなどの有機塩基の存在下に都合よく実施される。
【００７１】 高速アナログ合成により本発明による化合物を調製することもできる。この調
製には、室温で、塩基、例えば２ＮのＮａＯＨおよびジクロロメタンなどの適切
な溶剤の存在下、すでに定義された式ＩＩの化合物と少し過剰の、通常１．２当
量のすでに定義された式ＩＩＩの化合物とを反応させ；その後、適切なスルホニ
ルクロライドスカベンジャ樹脂、例えばアミノメチル化ポリスチレンＥＨＬ（２
００〜４００メッシュ）を利用することにより、過剰の式ＩＩＩの化合物を除去
することが含まれる。
【００７２】 式ＶＩの化合物はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ．、
Ｄｏｒｓｅｔ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍから市販されている。
【００７３】 それらが市販されていない場合、添付の実施例に記載にされるものに類似の手
順により、あるいは当技術分野のよく知られた標準的な方法により、式ＩＩＩお
よびＶＩの出発材料を調製することができる。
【００７４】 前記プロセスの何れかにより最初に得られた式Ｉの化合物の何れかを、適切な
場合、次に、当技術分野の知られている技術を用いて別の望ましい式Ｉの化合物
に作り変えることができることは理解されよう。例えば、部分Ｚ−Ｅ−がブロモ
である、最初に得られた式Ｉの化合物を、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ
）の存在下シアン化銅（Ｉ）で、あるいはテトラキス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（０）の存在下シアン化亜鉛で処理することにより、部分Ｚ−Ｅ−
がシアノである式Ｉの対応する化合物に変換することができる。部分Ｚ−Ｅ−が
シアノであるこうして得られた式Ｉの化合物を今度は、無機酸、例えば８５％硫
酸中１００℃で加熱することにより、あるいは通常はテトラヒドロフラン還流下
に、カリウムトリメチルシラノレート（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｏｌａｔ
ｅ）で処理することにより、部分Ｚ−Ｅ−がカルボキサミドである式Ｉの対応す
る化合物に変換することができる。別法として、部分Ｚ−Ｅ−がブロモである、
最初に得られた式Ｉの化合物を、一酸化炭素雰囲気の下で１，１，１，３，３，
３−ヘキサメチルジシラザン、ジイソプロピルアミン、酢酸パラジウム（ＩＩ）
および１，３−ビス（ジメチルホスフィノ）プロパンの存在下に加熱することに
より、部分Ｚ−Ｅ−がカルボキサミドである式Ｉの対応する化合物に直接変換す
ることができる。例えば、式Ｉの化合物の部分Ｚ−Ｅ−が、Ｎ−結合しており場
合によって置換されているピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール
あるいはテトラゾール部分、例えばイミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−
イル、１，２，３−トリアゾール−１−イルあるいは１，２，４−トリアゾール
−１−イルである場合には、Ｚ−Ｅ−がブロモである式Ｉの対応する化合物を、
銅ブロンズおよび水酸化ナトリウムの存在下に、通常ＮＭＰで加熱しながら、場
合によって置換されている適当なピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリア
ゾールあるいはテトラゾール誘導体で処理することにより、これらの化合物を調
製することができる。例えば、式Ｉの化合物の部分Ｚ−Ｅ−が、Ｃ−結合してお
り場合によって置換されている複素芳香族５員環、例えば２−メチルテトラゾー
ル−５−イルまたは１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イルである場
合、Ｚ−Ｅ−がブロモである式Ｉの対応する化合物を、テトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）などの遷移金属触媒の存在下に、通常Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドなどの溶剤で加熱しながら、適当な複素芳香族化合物のト
リブチルスタニル誘導体、例えば２−メチル−５−トリブチルスタニルテトラゾ
ールまたは１−メチル−５−トリブチルスタニル−１，２，４−トリアゾールと
反応させることにより、これらの化合物を調製することができる。例えばＺがテ
トラゾール−１−イル部分でありＥがメチレンである式Ｉの化合物を、部分Ｚ−
Ｅ−がヒドロキシメチルである式Ｉの対応する化合物から、標準的な条件のもと
でのメシル化に続く、通常ヨウ化ナトリウムおよび炭酸セシウムなどの塩基の存
在下、テトラゾールで処理することによるメシル基の置換により調製することが
できる；Ｚ−Ｅ−がヒドロキシメチルである式Ｉの化合物を、Ｚ−Ｅ−がＣ２〜 ６ アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニルである式Ｉの対応する化
合物を水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）で還元することによ
り適切に調製することができ、Ｚ−Ｅ−がブロモである式Ｉの対応する化合物を
一酸化炭素雰囲気下１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、酢酸
パラジウム（ＩＩ）、トリエチルアミンおよびメタノールなどのＣ１〜６のアル
カノールで処理することにより、前記の、Ｚ−Ｅ−がＣ２〜６アルコキシカルボ
ニル基である式Ｉの対応する化合物を順に調製することができる。Ｚ−Ｅ−がＣ２〜６ アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニルである式Ｉの化合物を
、トリメチルアルミニウムの存在下塩化アンモニウムで処理することにより、Ｚ
−Ｅ−がカルボキサミドである式Ｉの対応する化合物に変換することができる。
【００７５】 本発明で用いられる化合物の前記調製プロセスが、立体異性体の混合物を生ず
る場合、分取クロマトグラフィなどの通常の技術によりこれらの異性体を分離す
ることができる。ラセミ体として化合物を調製してもよく、あるいはエナンチオ
選択的合成によるかまたは分割によるかのいずれかで個々の鏡像異性体を調製し
てもよい。例えば、分取ＨＰＬＣ、あるいは（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−
酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などの光学活性
な酸との塩の形成によるジアステレオマー対の形成とそれに続く分別結晶と自由
塩基の再生などの標準的な技術により、化合物をそれらの鏡像異性体成分に分割
することができる。ジアステレオマーエステルまたはアミドの形成とそれに続く
クロマトグラフィによる分離とキラルな補助基の除去によっても化合物を分割す
ることもできる。
【００７６】 前記合成シーケンスのどの間であっても、関与するどの分子の感受性または反
応性基も保護することが必要かつ／または望ましい。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇ
ｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（有機化学における保
護基）、ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７
３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成
における保護基）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１に記載され
るものなどの通常の保護基により、これを達成することができる。当技術分野の
知られている方法を用いて、後の都合のよい段階で保護基を取り外すことができ
る。
【００７７】 以下の実施例では本発明で使用の化合物の調製を例示する。
【００７８】 本発明による化合物は、クローン細胞系で発現されたヒト５−ＨＴ２Ａ受容体
への［３Ｈ］−ケタンセリンの結合を強力に阻害する。さらに、試験された本発
明の化合物は、ドーパミンＤ２受容体に比べて５−ＨＴ２Ａ受容体に対して選択
的親和性を示す。
【００７９】 添付の実施例の化合物はすべて、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）クロ
ーン細胞系で発現させた場合のヒト５−ＨＴ２Ａ受容体から［３Ｈ］−ケタセリ
ンを置換する１００ｎＭ以下のＫｉ値をもつことが見出された。
【００８０】 実施例１ １−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−フェニルスルホニ
ルピペラジン ２，４−ジフルオロフェニル酢酸（１０ｇ、５９．０４ｍｍｏｌ）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（９．０４ｇ、５９．０４ｍｍｏｌ）、水溶性カルボ
ジイミド（１０．１６ｇ、５９．０４ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（５．９７ｍｌ
、５９．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）中で１５分間攪拌した。
ＢＯＣ−ピペラジン（５．４１ｇ、２９．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温
で８時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣでモニタした。反応混合物をジクロロメ
タン（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ、次に１Ｍのクエン酸水溶液で洗っ
た。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）さらに濃縮して白色結晶状固体を得
た（７８％）。δＨ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．４７（９Ｈ，ｓ）、３
．３６〜３．４２（４Ｈ，ｍ）、３．４２〜３．５２（２Ｈ，ｍ）、３．５８〜
３．６６（２Ｈ，ｍ）、３．７５（２Ｈ，ｓ）、６．７８〜６．９０（２Ｈ，ｍ
）、７．２１〜７．３１（１Ｈ，ｍ）。
【００８１】 前記生成物（７．８ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し、
ＢＨ３．ＴＨＦ（３６．６４ｍｌ、３６．６４ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を
加えた。反応物を還流し、ＴＬＣおよび質量分析法でモニタした。反応物を６Ｎ
のＨＣｌ（２５０ｍｌ）で処理し、さらに２時間還流した。水性反応混合物をエ
ーテルで洗い、次に濃縮した。酸性溶液を塩基性にし、ジクロロメタン（３×７
０ｍｌ）に抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］ピペラジンを得た。フラッ
シュクロマトグラフィで精製した。収率５０％。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２７。
δＨ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．４４〜２．６０（５Ｈ，ｍ）、２．７
５〜２．８５（２Ｈ，ｍ）、２．９２〜３．１４（６Ｈ，ｂｓ，ｍ）、６．７２
〜６．８２（２Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．２０（１Ｈ，ｍ）。
【００８２】 ベンゼンスルホニルクロライド（０．１５ｇ）、前記アミン（０．１９３ｇ）
および炭酸カリウム（０．１１８ｇ）を、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中で合わせて加
熱した。反応を質量分析法でモニタし、２時間後に終了させた。反応混合物を室
温まで冷却し、水で冷却し酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を合わせて、水で
洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）濃縮してダークオレンジの固体を得た。ＳｉＯ２、
５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２に対してＣＨ２Ｃｌ２を用いる無水フラッシュクロ
マトグラフィによりこの固体を精製し、次に石油エーテルとＣＨ２Ｃｌ２を用い
て再結晶して、淡黄色固体として表題の生成物を得た（２３％）。ＭＳ：（Ｍ＋
Ｈ）＋＝３６７。δＨ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．５０〜２．６０（６
Ｈ，ｍ）、２．６６〜２．７４（２Ｈ，ｍ）、３．０２〜３．１０（４Ｈ，ｍ）
、６．７０〜６．８０（２Ｈ，ｍ）、７．０５〜７．１４（１Ｈ，ｍ）、７．５
０〜７．５６（２Ｈ，ｍ）、７．５６〜７．６２（１Ｈ，ｍ）、７．７４〜７．
８０（２Ｈ，ｍ）。ＣＨＮ Ｃ１８Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ２Ｓ：計算値 Ｃ＝５９．
００、Ｈ＝５．５０、Ｎ＝７．６５％；実測値 Ｃ＝５９．１２、Ｈ＝５．４３
、Ｎ＝７．５６％。
【００８３】 一般化された例 高速アナログ合成 １−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］ピペラジン（３．２ｇ）
をジクロロメタン（６４ｃｍ）に溶解し、６４の反応管に等分した。各反応管に
２ＮのＮａＯＨ（１．５当量）、次にスルホニルクロライド（１．２当量）のジ
クロロメタン（１ｃｍ）溶液を加えた。管をスクリュキャップでシールし、室温
の反応振盪器中で４８時間一緒に混合した。反応を質量分析法でモニタした。水
性の層を保持するＰＴＦＥカートリッジフィルタを用いて、水性および有機層を
分離した。
【００８４】 有機層を、スルホニルクロライドスカベンジャ樹脂であるアミノメチル化ポリ
スチレンＥＨＬ（２００〜４００メッシュ）（各チューブに５０ｍｇ）を入れた
チューブに集めた。混合物を室温で２時間振盪した。この後、樹脂を濾別し、有
機層を予め秤量されたチューブに集めた。溶剤を、窒素ガスを流入させながら４
０℃で蒸発させた。得られた生成物を１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ）により分析した。
【００８５】 実施例２から１４ 以下の実施例を前記のものに類似の方法で作製した。
【００８６】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24 25/30 25/30 27/06 27/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 チエン，スーザン・クーン−フオン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 フレツチヤー，ステイーブン・ロバート イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA03 AA04 BC50 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA12 ZA18 ZA33 ZC39

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉの化合物、またはこれらの塩： 【化１】 ［式中、Ｚはハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
    トキシ、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ
    ＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ 、−ＣＯ２Ｒａもしくは−ＣＯＮＲａＲｂを表すか；あるいは Ｚはフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサ
    ゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チア
    ジアゾール、トリアゾールおよびテトラゾールから選択される、場合によって置
    換されている複素芳香族５員環を表すか；あるいは Ｚはピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジンから選択される、場合
    によって置換されている複素芳香族６員環を表し； ＲａおよびＲｂは独立に、水素もしくはＣ１〜６のアルキルを表すか；あるい
    は窒素原子を介して結合している場合、ＲａおよびＲｂは合わせて、アゼチジン
    、ピロリジン、ピペリジンもしくはモルホリン環の残基を表し； Ｅは化学結合、あるいは酸素原子を場合によっては組み入れてエーテル結合を
    形成する、１から４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐アルキレン鎖を表し、 Ｒ１は場合によって置換されているアリール（Ｃ２〜４）アルキル基を表し； Ｒ２は水素もしくはハロゲンを表す。］
  2. 【請求項２】 式ＩＡにより表される請求項１に記載の化合物、およびこれ
    らの塩： 【化２】 ［式中、ＺおよびＥは請求項１で定義されたものであり； Ｒ１１およびＲ１２は独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル
    、Ｃ１〜６のアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６のアルコキシ、Ｃ１〜６のアルキ
    ルチオもしくはジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノを表し； Ｒ１３は水素を表しそしてＲ１４は水素もしくはフルオロを表すか、あるいは
    Ｒ１３およびＲ１４は合わせてケトを表し； Ｒ２１は水素、フルオロもしくはクロロを表す。］
  3. 【請求項３】 式ＩＢにより表される請求項２に記載の化合物、およびこれ
    らの塩： 【化３】 ［式中、Ｚ、ＥおよびＲ１は請求項１で定義されたものであり； Ｒ２１は請求項２で定義されたものである。］
  4. 【請求項４】 式ＩＣにより表される請求項２または３に記載の化合物、お
    よびこれらの塩： 【化４】 ［式中、ＺおよびＥは請求項１で定義されたものであり； Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ２１は請求項２で定義されたもので
    ある。］
  5. 【請求項５】 １−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４−
    フェニルスルホニルピペラジンおよび以下の表から選択される化合物およびこれ
    らの塩。 【表１】
  6. 【請求項６】 請求項１に記載される式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容さ
    れるそれらの塩を、薬学的に許容されるキャリアと共に含む医薬組成物。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載される式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容さ
    れるそれらの塩を、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体の選択的拮抗剤が適応とされている
    障害の治療および／または予防のための薬剤の製造に用いること。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の化合物の調製方法であって、 （Ａ）式中、Ｒ１、Ｒ２，ＺおよびＥは請求項１で定義されたものである、式
    ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させること；および 【化５】 （Ｂ）必要な場合は次に、最初に得られた式Ｉの化合物を通常の方法により式
    Ｉの別の化合物に変換すること を含む調製方法。
  9. 【請求項９】 ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体の選択的拮抗剤が必要とされる障害
    の治療および／または予防方法であって、請求項１に記載の式Ｉの化合物、もし
    くは薬学的に許容されるそれらの塩の有効量を、このような治療が必要な患者に
    投与することを含む方法。
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