DE2839266A1 - Kondensierte isothiazol-3(2h)-on-1,1- dioxide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung - Google Patents

Kondensierte isothiazol-3(2h)-on-1,1- dioxide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

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Description

  • Kondensierte Isothiazol-3 (2H) -on-1 , 1-dioxide, Verfahren
  • zu deren Herstellung und deren Verwendung Zusatzanmeldung zur Patentanmeldung P 27 49 640.8 Gegenstand des DBP ....... (deutsche Patentanmeldung P 27 49 640.8) ist als neue Verbindung däs 5-Methyl-thieno-/3,2-d/isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid, dessen pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen und diese Verbindungen enthaltende Süßungsmittel.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft in Weiterverfolgung des Gegenstands der obengenannten Patentanmeldung neue kondensierte Isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxide der allgemeinen Formel deren physiologisch unbedenkliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen, Verfahren zu deren Herstellung, diese Substanzen enthaltende Zubereitungsformen und die Verwendung der Substanzen als Süßstoffe.
  • In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten: X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R1 ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Athylgruppe, R2 die Äthylgruppe, R2 kann aber auch die Methylgruppe bedeuten, sofern R1 die Methyl- oder ethylgruppe und/oder X ein Sauerstoffatom bedeutet.
  • Die Verwendung von Cyclamat und Saccharin als Süßstoff ist nicht ganz unbedenklich, wie einige toxikologische Befunde bei höheren Dosierungen dieser Süßstoffe zeigen. Zur Zeit ist noch kein Ersatz für diese Süßstoffe auf dem Markt. Auch Versuche mit einzelnen Naturstoffen oder Dipeptiden oder Oxathiazinondioxiden erbrachten bis heute noch keine einwandfreien Nachfolgeprodukte, die bezüglich Ungiftigkeit, hoher Süßkraft und Abwesenheit eines Bei- oder Nachgeschmacks die bis heute gebräuchlichen Süßstoffe voll und ganz ersetzen könnten.
  • Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die kondensierten Isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxide der allgemeinen Formel I und deren physiologisch unbedenkliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen den bisher verwendeten Süßstoffen bezüglich der Süßkraft mindestens gleichwertig sind und darüberhinaus sich durch die Abwesenheit eines unangenehmen Nebengeschmacks und toxischer Nebenwirkungen auszeichnen.
  • Vor allem aber war es nicht vorhersehbar, daß die kondensierten Isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxide der allgemeinen Formel I und ihre Salze sich durch eine besonders große Süßkraft auszeichnen, da das bekannte 5-Methyl-saccharin (J.G.
  • Lombardino, J. Org. Chem. 36, 1843 /1971/) und dessen Alkalisalze keine dem Saccharin vergleichbare Süßkraft besitzen; das bekannte 5-Methyl-saccharin besitzt anstelle des Heteroatoms -X- die Gruppe -CH=CH-, wobei bekannterweise die letztere Gruppe in ihren Auswirkungen auf das Ringsystem beispielsweise dem Ringglied -S- nahezu gleich kommt. Es mußte deshalb angenommen werden, daß auch die Verbindungen der allgemeinen Formel I gegenüber dem durch die deutsche Offenlegungsschrift 253 + 689 vorbekannten Thieno [3,2-d] isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid bezüglich der Süßkraft wesentlich schlechter sind.
  • Die erfindungsgemäßen kondensierten Isothiazol-3(2H)-on-1,?-dioxide der allgemeinen Formel I sind chemisch gesehen den Thieno-isothiazolon-dioxiden der DT-OS 2 534 689 verwandt, sie zeichnen sich jedoch gegenüber diesen Substanzen durch folgende vorteilhafte Eigenschaften aus: a) Die Alkylgruppe R2 im Molekül der erfindungsgemäßen Dioxide leistet einen wesentlichen Beierag zur Geschmacks verbesserung (so tritt z.B ein unangenehmer Nachge schmack, wie er bei Saccharin beobachtet wird0 nicht auf), des weiteren ist durch die Anwesenheit der Alkylgruppe in 5-Stellung ein anderer Weg der Metabolisierung gegeben, die Verbindungen zeigen ein anderes toxikologisches und metabolisches Verhalten.
  • b) Die erfindungsgemäßen Dioxide sind wesentlich besser zu gänglich, da die α-ständige Alkylgruppe in der Thiophen-oder Furan-Ausgangssubstanz die einfache Einführung einer Sulfogruppe in α'-Stellung und einer Carboxygruppe in ße-Stellung mit hoher Ausbeute bei großer Reinheit des Endprodukts ermöglicht c) Die Süßkraft ist stärker.
  • Als Salze der kondensierten Isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxide kommen alle physiologisch unbedenklichen Salze in Frage. Es handelt sich hierbei in erster Linie um die Alkalisalze, wie das Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalz, insbesondere aber das Natriumsalz; um die Erdalkalisalze, wie das Calciumsalz, aber auch um andere Metallsalze, die wasserlöslich und ungiftig sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich wie folgt herstellen: Ein 2-Sulfamoyl-3-carbonsäurederivat der allgemeinen Formel II, in der X, R1 und R2 die eingangs definierten Bedeutungen besitzen, R3 ein Wasserstoffatom oder einen tert.-Alkylrest mit 4 bis 19 Kohlenstoffatomen und R4 eine nucleophil austauschbare Gruppe, wie die Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxygruppe, deren Arylrest eine Phenyl- oder Naphthylgruppe darstellt, eine Phenyl- oder Naphthylalkoxygruppe mit 1 bis 3 Rohlenstoffatomen im Alkylenteil, oder eAn Halogenatom, bedeuten, wird bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C0 vorzugsweise 50 bis 70°C, mit Säuren, wie Phosphorsäure, Polyphosphonsäure, Schwefelsäure oder mit Gemischen dieser Sauren behandelt, wobei Cyclisierung entritt. Das hierbei entstehende Endprodukkt wird in üblicher Weise, z. B. durch Zugabe von Eis und Reinigung des dabei entstehenden Wiederschlage, isoliert. Die Reak tion kann auch in Abwesenheit einer Mineralsäure durch bloßes Erhitzen auf temepraturen zwischen 100 und 250°C, beispielsweise auch in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie o-Dichlorbenzol oder Toluol,durchgeführt werden. Auch basische Realntionsbedingungen, z.B. Umsetzung in Gegenwart von Natriummethylat, haben sich als gleich geeignet erwiesen.
  • Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II läßt sich beispielsweise wie folgt herstellen: Aus dem entsprechenden Thiophen oder Furan wird mittels Chlorsulfonsäure und Phosphorpentachlorid das entsprechende Sulfochlorid hergestellt, dieses wird anschließend mit einem Amin der Formel 2N-R3, in der R3 wie oben definiert ist, zu einem Sulfonamid der allgemeinen Formel III, in der R1, R2, R3 und X wie oben definiert sind, umgesetzt.
  • Das Sulfonamid der allgemeinen Formel III wird daraufhin, beispielsweise in getrocknetem Tetrahydrofuran oder einem analogen Äther als Lösungsmittel, mit einem Lithiumalkyl, wie n-Butyllithium, welches in einem Kohlenwasserstoff, wie Hexan, gelöst ist, bei Temperaturen von ca. -40°C behandelt und anschließend mit Kohlendioxid bei -600C zur Reaktion gebracht. Nach Ansäuern mit Salzsäure wird das Produkt, nämlich die entsprechende 2-Sulfamoyl-3-carbonsäure, in Freiheit gesetzt; dieses Endprodukt der allgemeinen Formel II wird in üblicher Weise isoliert und gereinigt.
  • Die kondensierten Isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxide der allgemeinen Formel I sind saure Verbindungen, die als solche oder in Form ihrer physiologisch unbedenklicher Salze, als Süß-(stoff dienen. Die Salze erhält man aus den obengenannten Dioxiden der allgemeinen Formel I durch Umsetzung mit geeigneten organischen oder anorganischen Basen; man verwendet vorzugsweise Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Erdalkalimetallhydroxide, wie Calciumhydroxid oder Ammoniumhydroxid.
  • Wie bereits eingangs erwähnt, besitzen die kondensierten Isothiazol-3(2H)-on-I,l-dioxide ausgezeichnete Süßstoffeigenschaften. Es wurden beispielsweise 5-Methyl-furo [3,2-d] isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid 4,5-Dimethyl-thieno [3,2-d] isothiazol-3 (2H)-on-1,1-oxid =B und (4,5-Dimethyl-thieno/3,2-d7isothiazol-3(2H)-õn-1,1-dioxid-natriumsalz im Vergleich zu Cyclamat = V und Saccharin-Natrium von mehreren Geschmackstestern auf ihre Süßkraft und Geschmacksqualität geprüft. Gleichzeitig wird mit der Substanz Thieno [3,2-d] isothiazol-3 (2H)-on-1,1-dioxid (vgl. DT-OS 2 534 689) = X verglichen.
  • a) Bestimmung der Grenzkonzentration Es wurde von den Substanzen A, B, C, V und W wärßrige Lösungen in den Konzentrationen 1:12 500, 1:25 000, 1:50 000, 1:100 000 und 1:200 000 hergestellt und von 5 Geschmackstestern nach den folgenden Kriterien: süß (=3 Punkte), mittelmäßig süß (= 2 Punkte, schwach süß (= 1 Punkt) und nicht süß (=0) bewertet. Die (weitere Durchführung des Tests erfolgte nach den Angaben von H.G. Schutz und F.J. Pilgrim tFood Research 22, 206 (1957)/. Die als süß wahrnehmbare Verdünnung ist als die Konzentration definiert, bei der der Mittelwert der Bewertungspunkte 1,0 oder mehr erreicht.
  • In der nachfolgenden Tabelle sind die erzielten Ergebnisse zusammengefaßt.
    Substanz Konzentration Mittelwert der Als suß wahrnehm-
    Bewertungspunkte bare Verdünnung
    A 1:12500 1,4 ,1:12500
    1:25000 0,2
    B 1:50000 2,2 1:100000
    1:100000 1,6
    1:200000 0,4
    C 1:50000 2,0 1:100000
    1:100000 1,4
    1:200000 0,2
    Verglaichssubstanzen:
    V 1:12500 0,4 >1:12500
    w W 1:25000 2,2 1:50000
    1:50000 1,2
    1:100000 0,0
    b) Bestimmung der relativen Süßkraft im Vergleich zu ß Saccharose Die relative Süßkraft (häufig auch als Süßungsgrad definiert) von Süßstoffen im Vergleich zu Saccharose (Pvohr-I zucker) ändert sich mit den Konzentrationen in weiten Grenzen. So schwankt in den gebräuchlichen Konzentration (entsprechend einer 2 bis 10% igen Saccharoselösung) die lative Süßkraft des Saccharins zwischen 200 und 700. Es wurde daher bei der Bestimmung der relativen Süßkraft der obengenannten Verbindungen stets eine 3%ige wäßrige Saccharoselösung als Vergleich herangezogen.
  • Die weitere Durchführung der Bestimmung der relativen Süßkraft erfolgte weitgehend nach den Angaben von R. Pauli [Chmiker-Zeitung 44, 744 (1920)] und T. Paul [Chemikes, Zeitung 45, 38 (1921)]. Jede Untersuchungsreihe wurde 1 4 Geschmackstestern untersucht.
  • Die erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabe zusammengefaßt.
    Substanz Relative Süßkraft
    (Saccharose = 1)
    A 150
    B 1050
    C 1000
    Vergleichssubstanzen =
    V 60
    w 550
    x 350+
    + dieser Wert wurde auf Seite 6 der DT-OS 2 534 689 angegeben.
  • c) Beuteilung der Geschmacksqualität Die bisher bekannten Sußstoffe, insbesondere auch das : Saccharin, zeigen nicht die Geschmacksqualität der Saccharose. Sie zeigen häufig Beigeschmack und Nachgeschmack.
  • Die Substanzen A, B und C zeichnen sich durch einen sehr reinen süßen Geschmack aus. Die Substanzen A und C erreichen die Geschmacksqualität der Saccharose.
  • Die Substanzen A und B wurden außeredem auf ihre möglichen toxischen Wirkungen untersucht.
  • d) Orientierende akute Toxizität Bei 6 Mäusen (jeweils 3 weibliche und 3 männliche) wurde die mögliche toxische Wirkung der Substanzen A und B durch einmalige orale Gaben von jeweils-1000 mg/kg in Tylose-Suspension geprüft. Die Tiere wurden 7 Tage nachbeobachtet.
  • Sowohl die Substanz A als auch die Substanz B verursachten keinerlei toxische Symptome und alle Tiere überlebte bei völlig normalem Verhalten.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der Süßstoffe verdeutlichen: Beispiel 1 5-Methyl-furo [3,2-d] isothiazol-3 (2H)-on-1,1-dioxid ,20,5 g (0,1 Mol) 5-Methyl-2-sulfamoyl-furan-3-carbonsäure und 20,8 g (0,1 Mol) Phosphorpentachlorid wurden in 50 ml wasserfreiem Toluol 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das iheiße Reaktionsgemisch wurde filtriert und es kristallisierten nach dem Abkühlen 11,8 g (62,5 % der Theorie) 5-Methyl-furo [3,2-d] isothiazol-3 (2H)-on-1,1-dioxid aus.
  • Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Benzol wurden 6,9 g (37 % der Theorie) Produkt vom Schmelzpunkt 195-196°c (Zersetzung) erhalten; IR (KBr): 1730 und 1690 cm (CO); ¹H-NMR (CEDCl3 + CD3OD): γ = 6,5 (s, 1, 4-H), 2,5-(s, 3, CH3) und 1 austauschbares Proton; MS: M+ 187 m/e.
  • C6H5N04S (187,18) Der.: C 38,50 H 2,69 N 7,48 S 17,13 Gef.: 38,80 2,75 7,46 17,35 Die Ausgangsverbindung wurde auf die folgende Weise dargestellt: 260 g (3,17 Mol) 2-Methylfuran und 507 g (3,17 Mol) Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex wurden in 1 1 Äthylenchlorid gegeben und 3 Tage gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in 3 1 warmes Wasser eingerührt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Natriumcarbonat auf pH 7,5 gebracht und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mehrmals durch Rückflußerhitzen mit Isopropanol extrahiert und aus dem jeweils erkaltenden Isopropanol kristallisierten 248 g (43 % der Theorie) 5-Methyl-furan-2-sulfonsäurenatriumslz aus.
  • Bei einer Temperatur von 30 bis 500C wurden portionsweise 248 g (1,35 Mol) 5-Methyl-furan-2-sulfonsäurenatriumsalz und 281 g (1,35 Mol) Phosphorpentachlorid vermengt und anschließend 15 Minuten bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (200 g 5-Methyl-furan-2-sulfonsäurechlorid) wurde in 500 ml Äther gelöst und bei einer Temperatur von 5 bis 100C in eine Lösung von 280 ml (2,7 Mol) tert.-Butylamin in 500 ml Äther eingetropft. Anschließend wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert und ergab 180,5 g (61,5 % der Theorie) N-tert. Butyl-5-methyl-furan-2-sulfonamid; Schmelzpunkt: 113-1140C; 1H-NMR (CDCl3): «g = 6,9 (d, 1, J=2Hz, 3-H), 6,1 (d, 1, J=2Hzg 4-H), 4,6 (s, 1, NH, austauschbar), 2,37 (s, 3, CH3) 1,25 (s, 9, C(CH3)3); CgH15N03S (217,29), Ber.: C 49,75 H 6,94 N 6,43 S 14,71 Gef.: 49,50 6,97 6,47 15,00¢ Zu einer auf -600C gekühlten Lösung von 81 g (0,37 Mol) N-tert.Butyl-5-methyl-furan-2-sulfonamid in 1 1 wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 500 ml einer 15%igen Lösung von Butyllithium (entspr. 52,5 g oder 0,82 Mol) in Hexan zugetropft Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch innerhalb von 2 Stunden auf -20°C erwärmt und 20 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Danch wurde auf -60°C gekühlt und ein Kohlendioxidstrom in das Reaktionsgemisch langsam eingeleitet Nachdem die exotherme Reaktion abgeklungen war, wurde auf -200C erwärmt und es wurden vorsichtig (C02a-Enl:wieklung} 136 ml einer haibkonzentrierten (caO 1 %) Salzsäure zugetropft0 wobei die Temperatur auf 00C anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend weitgehend eingeengt und in eine wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung eingerührt. Die wäßrige Lösung wurde mit Äther ausgeschüttelt und mit Salzsäure auf pH 1-2 angesäuert und zweimal mit Äther extrahiert. Die sauren Ätherextrakte wurden getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Benzol umkristallisiert und ergab 81,1 g (84 % der Theorie) 2-lN-tert.Butyl)-sulfamoyl-5-methylfuran-3-carbonsäure; Schmelzpunkt: 1300C; IR (CH2Cl2): 1730 und 1690 cm (CO); 1H-NMR (CDCl3): γ = 6,55 (d, 1, J=0,5 Hz, 4-H), 5,7 (s, 1, NH, austauschbar), 2,36 (d, 3, J=0,5 Hz, CH3), 1,25 (s, 9, C(CH3)3) und 1 weiteres austauschbares Proton; C10H15N05S (261,30) Ber.: C 45,97 H 5,79 N 5,36 S 12,27 Gef.: 46,30 5,88 5,18 . 12,20 42 g (0,16 Mol) 2-(N-tert.-Butyl)-sulfamoyl-5-methyl-furan-3-carbonsäure wurden zusammen mit Siedesteinen in einem Rundkolben zwei Stunden auf 1500C erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wurde in 1 1 Essigester aufgenommen und unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingeengt. Es kristallisierten 22,8 g (69 % der Theorie) 5-Methyl-2-sulfamoyl-furan-3-carbonsäure aus; Schmelzpunkt: 191°C; C6H7N05S (205,20) Ber.: C 35,12 H 3,44 N 6283 S 15,63 Gef.: 34,95 3,50 6,88 e00 Beispiel 2 5-Methyl-furo [3,2-d] isothiazol-3 (2H)-on-1,1-dioxid-natriumsalz 1,0 g (5,3 mMol) 5-Methyl-furo/3,2-d/isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid und 230 mg (5,3 mMol) einer 55%igen Natriumhydridöl-Dispersion wurden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die erhaltenen Kristalle abgesaugt, mit Petroläther gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden 1,05 g (95 % der Theorie) 5-Methyl-furo [3,2-d] isothiazol-3 (2H)-on-1 ,1-dioxid-natriumsalz erhalten; Schmelzpunkt über 2800C, Zersetzung ab 21O0C.
  • C6H4NNaO4S (209,16) Ber.: C 34,45 H 1,93 N 6,70 S 15,33 Gef.: 34,20 2,08 6,56 15,30 Beispiel 3 5-Äthyl-furo [3,2-d] isothiazol-3 (2H)-on-1,1-dioxid 5,0 g (0,023 Mol) 5-Äthyl-2-sulfamoyl-furan-3-carbonsäure wurden mit 4,75 g (0,023 Mol) Phosphorpentachlorid in 300 ml wasserfreiem Toluol 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert und ergab 2,1 g (46 % der Theorie) 5-Äthyl-furo [3,2-d] isothiazol-3 (2H)-on-1,1-dioxid: Schmelzpunkt: 133 C; C7H7NO4S (201,21) Ber.: C 41,79 H 3,51 N 6,96 S 15,94 Gef.: 41,53 3,35 6,97 15,83 Die Ausgangsverbindung wurde auf die folgende Weise dargestellt: Analog der Herstellung der 5-Methyl-2-sulfamoyl-furan-3-carbonsäure (siehe Ausgangsverbindung des Beispiels 1) wurde 2-Sthylfuran mit Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex zum Natriumsalz der 5-Äthylfuran-2-sulfonsä.ure mit einer Ausbeute von 32,5 % der Theorie sulfoniert, anschließend mit Phosphorpentachlorid chloriert und mit tert.-Butylamin zum 5-Äthyl-N-tert.-butyl-furan-2-sulfonamid [Schmelzpunkt: 71-720C (aus Petroläther); 1H-NMR (CDCl3): S= 6,95 (d, 1, J=2Hz, 3-H), 6,15 (d, 1, J=2Hz, 4-H), 4,7 (s, 1, NH, austauschbar), 2,73 (q, 2, CH2), 1,30 (m, 12, -CH2-CH3 und C(CH3)3)/ mit einer Ausbeute von 48 % der Theorie umgesetzt. Auch die beiden nachsten Umsetzungen erfolgten analog der 5-Methylfuran-Verbindung: Die Metallierung mit Butyllithium und Carboxylierung mit Kohlendioxid lieferte die 5-Äthyl-2-(N-tert. butyl)-sulfamoyl-furan-3-carbonsäure [Schmelzpunkt: 118-119°C (aus Cyclohexan)] mit einer Ausbeute von 59 % der Theorie, die trocken 2 Stunden auf 1600C erhitzt wurde und die 5-thyl-2-sulfamoyl-furan-2-carbonsäure /Schmelzpunkt: 1860C (aus Essigester); 1H-NMR ([d6]-DMS=): a = 6,6 (s, 1, 4-H), 2,73 (q, 2, CH2), 1,25 (t, 3, CH3) und 2 austauschbare Protonen; C7HgN05S (219,22) Ber.: C 38,35 H 4,14 N 6,39 S 14,63 Gef.: 38,33 4,04 6,70 14,56/ mit einer Ausbeute von 87 % der Theorie lieferte.
  • Beispiel 4 4,5-Dimethyl-furo/3,2-d/isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid 1,0 g (4,6 mMol) 4,5-Dimethyl-2-sulfamoyl-furan-3-carbonsäure wurde mit 0,96 g (4,6 mMol) Phosphorpentachlorid in Toluol analog dem Beispiel 1 umgesetzt und ergab 0,68 g (73 e der Theorie) 4,5-Dimethyl-furo/3,2-d7isothiazol-3 (2H)-on-1 , 1-dioxid; Rf-Wert: 0,21 (DC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F254, Schichtdecke 0,25 mm; Laufmittel; Äthylenchlorid/Essigester/Esessig, 100:30:5): C7H7NO4S (201,21) Ber.: C 41,79 H 3,51 N 6,96 S 15,94 Gef.: 41,50 3,56 6,92 15,98 Die Ausgangsverbindung wurde auf die folgende Weise dargestellt: Analog der Herstellung der 5-Methyl-2-sulfamoy1- furan-3-carbonsäure (siehe Ausgangsverbindung des Beispiels 1) wurde 2,3-Dimethyl-furan /K.C. Rice und J.R. Dyer, J. Heterocycl.
  • Chem. 12, 1325 (1975)2 mit Schwefeltrioxid-Pyridin-Romplex zum 4,5-Dimethyl-furan-2-sulfonsäurenatriumsalz umgesetzt und mit Phosphorpentachlorid und tert.-Butylamin behandelt.
  • Man erhielt mit einer Ausbeute von 34 % der Theorie N-tert. -Butyl-4,5-dimethyl-furan-2-sulfonamid; Schmelzpunkt: 95-96°C (aus Petroläther): 1H-NMR (CDCl3): a = 6,85 ( s, 1, 3-H), 4,6 (s, 1, NH, austauschbar), 2,30 (s, 3, 5-CH3), 2,00 (s, 3, 4-CH3), 1,26 (s, 9, C(CH3)3). Die anschließende Metallierung mit Butyllithium und Carboxylierung mit Kohlendioxid lieferte die 4,5-Dimethyl-2-(N-tert.butyl)-sulfamoyl-furan-3-carbonsäure [Schmelzpunkt: 114-115°C (aus Petroläther)] in einer Ausbeute von 70% der Theorie. Diese Carbonsäure wurde durch trockenes Brhitzen im Vakuum in die 4,5-Dimethyl-2-sulfamoyl-furan-2-carbonsäure /C7HgN05S (219,22) Ber.: C 38,35 H 4,14 N 6,39 S 14,63 Gef.: 38,40 4,01 6,45 14,50] mit einer Ausbeute von 16 z der Theorie übergeführt .Beispiel 5 5-Xthyl-thienol3,2-d/isothiazol-3(2H)-on-1 e 1-dioxid 42,0 g (0,144 Mol) 5-Äthyl-2- (N-tert.butyl) -sulfamoylthiophen-3-carbonsäure wurden in 150 ml Polyphosphorsäure eingetragen und 20 Minuten auf 800C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen und das ausgefallene Rohprodukt abfiltriert, mit etwas Eiswasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisationen aus Benzol und aus Essigester wurden 15,9 g (51 g der Theorie) 5-thyl-thieno/S,2-d/isothiazol-3 (2H)-on-1,1-dioxid erhalten; Schmelzpunkt: 1430C; IR(CH2Cl2): 3350 (NH), 1740 (CO), 1340 und 1150 cm 1 (SO2); C7H7N03S2 (217,27) Ber.: C 38,70 ii 3,25 N 6,45 S 29,52 Gef.: 38,50 3,24 6,33 29,80 Die Ausgangsverbindung wurde auf die folgende Weise dargestellt: 222 g (1,07 Mol) Phosphorpentachlorid wurden unter Rühren und Kühlung in 310 g (2,7 Mol) Chlorsulfonsäure portionsweise eingetragen. Nach Abklingen der Chlorwasserstoffentwicklung wurden bei einer Temperatur von 20°C 100 g (0,89 Mol) 2-Äthylthiophen unter Rühren zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit ther extrahiert. Die Ätherlösung wurde neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran aufgenommen und in eine Lösung von 169 g (2,3 Mol) tert.-Butylamin in 200 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, vom ausgefallenen tert. Butylamin-Hydrochlorid abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
  • Es wurde 147 g Rohmaterial erhalten, das, über eine Kieselgelsäule (4 kg Kieselgel 40 für die Säulchenchromatographie, Korngröße 0,2-0,5 mm; Elutionsmittel: Cyclohexan/Essigester 4:1) gereinigt, 117,6 g (53 % der Theorie) 5-Äthyl-N-tert.-butyl-thIophen-2-sulnamid ergab; Schmelzpunkt: 38°C; C10H17NO2S2 (247,39) Ber.: C 48,55 H 6,93 N 5,66 S 25,92 Gef.: 48,20 6,86 5,72 25,60 56,8 g (0,23 Mol) 5-Äthyl-N-tert.butyl-thiophen-2-sulfonamid wurden in 500 ml getrocknetem Tetrahydrofuran gelöst und auf -20°C gekühlt. Bei dieser temperatur wurden 310 ml einer 15%igen Lösung von n-Butyllithium (0,5 Mol) in Hexan zugetropft. Nach 2 Stunden Rühren wurde das Reaktionsgemisch auf festes Kohlendioxid (Trockeneis) gegossen, eingeengt und zwischen Wasser und Äther verteilt. Die wäßrige Phase wurde angesäuert und mit Äther ausgeschüttelt. Der Ätherextrakt wurde eingeengt und aus Cyclohexan/Petroläther umkristallisiert: Ausbeute 42 g (63 % der Theorie) 5-Äthyl-2-(N-tert.-butyl)-sulfamoyl-thiophen-3-carbonsäure: Schmelzpunkt: 135°C: C11H17NO4S2 (291,40) Ber.: C 45,34 H 5,88 N 4,81 S 22,01 Gef.: 45,4G 5,91 4,90 22,00 Beispiel 6 5-Äthyl-thieno [3,2-d] isothiazol-3 (2H)-on-1,1-dioxid-natriumsalz 10,5 g (48 mMol) 5-Äthyl-thieno [3,2-d] isothiazol-3 (2H)-on-1,1-dioxid wurden in Äthanol gelöst. Diese Lösung wurde mit wäßriger Natronlauge auf pH 7 gebracht und anschließend im Vakuum eingeengt. Nach Umkristallisation aus Tetrahydrofuran wurden 6,6 g (57,5 % der Theorie) 5-thyl-thienoi3,2-d/isothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid-natriumsalz erhalten; Schmelzpunkt: 273-275°C (Zersetzung): C7H6NNaO3S2 (239,26) Ber.: C 35,14 H 2,53 N 5,86 S 26,80 Gef.: 34,90 2,67 5,69 26,70 Beispiel 7 4,5-Dimethyl-thieno/3,2-d7isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid 20,0 g (68,6 mMol) 2-(N-tert.-butyl)-sulfamoyl-4,5-dimethylthiophen-3-carbonsäure wurden in 100 ml Polyphosphorsäure eingetragen und 1 Stunde auf 800C erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und das auskristallisierte Rohmaterial (14 g) abfiltriert, getrocknet und zweimal aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute: 12,5 g (84 % der Theorie) 4,5-Dimethyl-thieno [3,2-d] isothiazol-3 (2H)-on-1,1-dioxid; Schmelzpunkt: 187 0C; IR(CH2Cl2): 3350 (NH), 1730/1720 (CO), 1340 und 1175 cm (so2) .
  • 1H-NMR (CDCl3): γ = 7,5 (1, NH, austauschbar, 2,5 (3, s, 5-CH3), 2,35 (3, s, 4-CH3).
  • C7H7N03S2 (217,27) Ber.: C 38,70 H 3,25 N 6,45 S 29,52 Gef.: 38,50 3,21 6,39 29,35 Die Ausgangsverbindung wurde auf die folgende Weise dargestellt: 22,0 g (0,196 Mol) 2,3-Dimethylthiophen wurden analog der Umsetzung des 2-Äthylthiophens (siehe Ausgangsverbindung des Beispiels 5) mit Chlorsulfonsäure/Phosphorpentachlorid zum 4, 5-Dimethyl-thiophen-2-sulfonsäurechlorid und danach mit tert. Butylamin zu 25,0 g N-tert.Butyl-4,5-dimethyl-thiophen-2-sulfonamid /Schmelzpunkt: 102 0C (aus Petroläther); 1H-NMR (CDCl3): γ = 7,35 (s, 1, 3-H), 4,8 (s, 1, NH, austauschbar), 2,45 (s, 3, 5-CH3), 2,2 (s, 3, 4-CH3), 1,35 (s, 9, C(CH3)3); C10H17 NO2S2 (247,39) Ber.: C 48,55 H 6,93 N 5,66 S 25,92 Gef.: 48,40 6,97 5,66 25,70/ mit einer Ausbeute von 51,5 % der Theorie umgesetzt.
  • Die anschließende Umsetzung mit n-Butyllithium in Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -60° und -20°C und mit Kohlendioxid ebenfalls bei -60° bis -20°C lieferte 26,3 g (90 % der Theorie) 2-(N-tert.Butyl)-sulfamoyl-4,5-dimethylthiophen-3-carbonsäure; Schmelzpunkt: 193-1940C (aus Benzol); IR (KBr): 3230 (NH und OH), 1725 und 1710 (CO), 1310 und 1130 cm-¹ (SO2); 1H-NMR (CDCl2 + CD30H): γ = 2,4 (s, 3, 5-CH3), 2,28 (s, 3, 4-CH3), 1,3(s, 9, C(CH3)2) und Z austauschbare Protonen.
  • Beispiel 8 |Salze des 4,5-Dimethyl-thieno/3,2-d7isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxide 8.1 4t5-Dimethyl-thieno/3#2-d/isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidnatriumsalz 3,0 g (13,8 mMol) 4,5-Dimethyl-thieno [3,2-d] isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid wurden in einer wäßrigen Lösung von 1,16 g (13,8 nMol) Natriumhydrogencarbonat in 50 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und aus Äthanol umkristallisiert: 2,5 g (76 % der Theorie) 4,5-Dimethyl-thieno [3,2-d] isothiazol-3 (2H)-on-1,1-dioxidnatriumsalz; Schmelzpunkt: über 250°C (Zersetzung): C7H6NNaO3S2 (239,26) Ber.: C 35,14 H 2,53 N 5,85 S 26,80 Gef.: 35,40 2,70 5,88 26,90 8.2 4,5-Dimethyl-thieno/3,2-d/isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxi-calciumsalz In 50 ml siedendem Wasser wurden 37 mg (0,5 nMol) Cal-I ciumhydroxid und 217 mg (1 mMol) 4,5-Dimethyl-thieno [3,2-d] isothiazol-3 (2H)-on-1,1-dioxid eingetragen. Die nahezu klare Lösung wurde filtriert und auf 1 ml eingeengt. Es kristallisierten 180 mg (76 % der Theorie) j 4,5-Dimethyl-thieno/3,2-d/isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidcalciumsalz aus; Schmelzpunkt: >3200C (Zersetzung); C14H12N2O6S4Ca (472,61) Ber.: C 35,58 H 2,56 N 5,93 S 27,14 Gef.: 35,30 2,71 5,74 26,85 Beispiel 9 4-Äthyl-5-methyl-thiene [3,2-d] isothiazol-3 (2H)-on-1,1-dioxid 3,05 g (10 mMol) 4-Äthyl-5-methyl-2-(N-tert. butyl)-sulfamoylthiophen-3-carbonsäure wurden in 20 ml Polyphosphorsäure 3c Minuten auf 65 0C erwärmt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen. Der auskristallisierte Niederschlag wurde abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet: 2,1 g (91 % der Theorie) 4-Äthyl-5-methyl-thieno [3,2-d] iso thiazol-3 (2H)-on-1,1-dioxid; Rf-Wert: 0,19 (DC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F254, Schichtdicke 0,25 mm; Laufmittel: Äthylenchlorid/Essigester/Eisessig = 100:30:5) C8H9NO3S2 (231,29) Ber.: C 41,54 H 3,92 N 6,06 S 27,73 Gef.: 41,35 3,90 6,14 27,62 Die Ausgangsverbindung wurde auE die folgende Weise dargestellt: 3-Äthyl-2-methyl-thiophen [W. Steinkopf, A. Merckoll und H. Strauchritter, Liebigs Ann. Chem. 545, 45 (1940)/ wurde analog a1 2-Äthylthiophen (siehe Beispiel 5) mit Phosphorpentachlorid und Chlorsulfonsulfonsäure umgesetzt und das entstandene Sulfonsäurechlorid mit tert.Butylamin behandelt.
  • Die Metallierung mit n-Butyllithium und Carboxylierung mit Kohlendioxid lieferte ebenfalls analog der Bildung der 5-Äthyl-2- (N-tert butyl) -sulfamoyl-thiophen-3-carbonsäure die 4-Äthyl-5-methyl-2-(N-tert. butyl)-sulfamoyl-thiophen-3-carbonsäure; Rf-Wert: 0,27 (DC-Fertigplatten: Kieselgel 60 F254. Schichtdicke: 0,25 mm; Laufmittel: Äthylenchlorid/ Essigester/Eisessig, 100:30:5); C12H19N04S2 (305,42) Eer.: C 47,19 H 6,27 N 4,59 S 21,00 Gef.: 46,95 6,31 4,52 20,92 Die Verbindung der Formel I oder ihre Salze können in an sich üblicher Weise zu Zubereitungsformen wie Tabletten, Pulver oder Lösungen eingearbeitet werden.
  • Die folgenden Eeispiele mögen dies verdeutlichen: Beispiel I Süßstofflösung enthaltend 10 mg Natriumsalz des 4,5-Dimethyl -thieno/j, 2-d/isothiazol-3( 2H) -on-l,l-dioxids in 1 ml In 100 ml destilliertem Wasser werden bei 600C nacheinander die folgenden Substanzen unter RUhren gelöst: 0,1 g Sorbinsäure, 1,2 g Citronensäure, 1,5 g Dinatriumphosphat, 1,0 g Natriumsalz des Süßstoffes.
  • 1 ml (entspricht ca. 20 Tropfen) enthalten 10 mg des obengenannten Süßstoffes, dies entspricht der Süßkraft von ca.
  • 2 Stück Würfelzucker.
  • Beispiel II Tabletten zum Süßen enthaltend 5mg 4,5-Dimethyl-thieno-[3,2-d]-isothiazol-3 (2H)-on-1,1-dioxid Zusammensetzung einer Tablette: Süßstoff 5 mg Natriumhydrogencarbonat 2,5 mg Sorbit pulv. 42,5 mg Der Süßstoff wird mit dem Natriumhydrogencarbonat und Sorbit gut vermischt und bei einer relativen Luftfeuchte von maximal 60 % zu Tabletten verpreßt.
  • 1 Tablette entspricht der Süßkraft von etwa einem Stück Würfelzucker.
  • Beispiel III Tabletten zum Süßen enthaltend 5 mg Calciumsalz des 4,5-Dimethyl-thieno [3,2-d] isothiazol-3 (2H)-on-1,1-dioxids Zusammensetzung einer Tablette: Calciumsalz des Süßstoffe 5 mg Sorbit a5 mg Der Süßstoff wird mit dem Sorbit gut vermischt und zu Tabletten verpreßt. 1 Tablette entspricht der Süßkraft von etwa einem Stück Würfelzucker.

Claims (9)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Kondiensierte Isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxide der allgemeinen Formel in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R1 ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe und R2 die Äthylgruppe bedeuten, wobei R2 aber auch die Methylgruppe bedeuten kann, sofern dann R1 die Methyl- oder Äthylgruppe dar stellt und/oder X ein Sauerstoffatom bedeutet, und deren physiologisch unbedenkliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
  2. 2. 5-Methyl-furo [3,2-d] isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid und dessen physionogisch unbedenkliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
  3. 2. 4,5-Dimethyl-thieno [3,2-d] isothiazol-3 (2H)-on-1,1-dioxid und dessen physiologisch unbedenkliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen,
  4. 4. Zubereitungsformen enthaltend ein oder mehrere konden sierte Isothiazol-3 (2H)-on-1,1-dioxide der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1 oder deren physiologisch unbe denkliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen neben üblichen Träger- undXoder Hilfsstoffen.
  5. 5. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemaß Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklicher Salze mit anorganischen oder organischen Basen als Sdßungsmittel.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von kondensiertem Isothiazol-3 (2H)-on-1,1-dioxiden der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1 und von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-Sulfamoyl-3-carbonyäurederivat der allgemeinen Formel II, in der X, R1 und R2 wie oben definiert sind, R3 ein Wasserstoffatomen oder einen tertiären Alkylrett mit 4 bis 19 Kohlenstoffatomen und R4 eine nucleophil austauschbare Gruppe bedeuten, cyclisiert wird.
  7. 7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung unter sauren Reaktionsbedingungen bei Temperaturen zwischen 0° und 100°C erfolgt.
  8. 8. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung unter basischen Reaktionsbedingungen Temperaturen zwischen 0° und 100°C erfolgt.
  9. 9. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung durch bloßes Erhitzen auf Temperaturen zwischen 100° und 200°C, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, erfolgt.
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