DE2749640A1 - Ein thieno eckige klammer auf 3,2-d eckige klammer zu isothiazolondioxid, verfahren zu seiner herstellung und dessen verwendung - Google Patents

Ein thieno eckige klammer auf 3,2-d eckige klammer zu isothiazolondioxid, verfahren zu seiner herstellung und dessen verwendung

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DE2749640A1 DE19772749640 DE2749640A DE2749640A1 DE 2749640 A1 DE2749640 A1 DE 2749640A1 DE 19772749640 DE19772749640 DE 19772749640 DE 2749640 A DE2749640 A DE 2749640A DE 2749640 A1 DE2749640 A1 DE 2749640A1
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Description

  • Beschreibung:
  • Die vorliegende Erfindung betrifft als chemische Verbindung das 5-Methyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid seine physiologisch unbedenklichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, Verfahren zu seiner Herstellung, diese Substanzen enthaltende Zubereitungsformen und die Verwendung der Substanzen als Süßstoff.
  • Die Verwendung von Zyklamat und Saccharin als Süßstoff ist nicht ganz unbedenklich, wie einige toxikologische Befunde bei höheren Dosierungen dieser Süßstoffe zeigten. Zur Zeit ist noch kein Frsatz für diese Süßstoffe auf dem Markt. Auch Versuche mit einzelnen Naturstoffen oder Dipeptiden oder Oxathiazinondioxiden erbrachten bis heute noch keine einwandfreien Nachfolgeprodukte, die bezüglich Ungiftigkeit, hoher Stoßkraft und Abwesenheit eines Bei-oder Nachgeschmacks die bis heute gebräuchlichen Stlßstoffe voll und ganz ersetzen könnten.
  • Fs wurde Uberraschenderweise gefunden, daß das 5-Methyl-thieno [3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid und seine physiologisch unbedenklichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen die bisher verwendeten Süßstoffe bezüglich der Stoßkraft vollständig ersetzen können und darüberhinaus sich durch die Abwesen-'heit eines unanmenehmen Nebengeschmacks und toxischer tQebenwirkunden auszeichnen.
  • Das erfindungsgemäße 5-Methyl-thieno/3,2-d/isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid ist chemisch gesehen den Thieno-isothiazolondioxiden der DT-OS 2 534 689 verwandt, es zeichnet sich jedoch gegenüber diesen Substanzen durch folgende vorteilhafte Eigenschaften aus: a) Die Methylgruppe im Molekül des erfindungsgemäßen Dioxids leistet einen wesentlichen Beitrag zur Geschmacksverbesserung (so tritt z.B. ein unangenehmer Nachgeschmack, wie er bei Saccharin beobachtet wird, nicht auf), desweiteren ist durch die Anwesenheit der Methylgruppe in 5-Stellung ein anderer Weg der Metabolisierung gegeben, die Verbindung zeigt ein anderes toxikologisches und metabolisches Verhalten.
  • b) Das erfindungsgemäße Dioxid ist wesentlich besser zugänglich, da die zu -standige Methylgruppe in der Thiophen-Ausgangssubstanz die einfache Einführung einer Sulfo- und Carboxygruppe in ortho-Stellung mit hoher Ausbeute bei großer Reinheit des Endprodukts ermöglicht.
  • Als Salze des 5-Methyl-thieno r3,2-d/isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxids kommen alle physiologisch unbedenklichen Salze in Frage.
  • Es handelt sich hierbei in erster Linie um die Alkalisalze, wie das Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalz, insbesondere aber das Natriumsalz; um die Erdalkalisalze, wie das Calziumsalz, aber auch um andere Metallsalze, die wasserlöslich und ungiftig sind.
  • Das erfindungsgemAe 5-Methyl-thieno/3,2-d/isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid läßt sich wie folgt herstellen: Eine 5-Methy1-2-(N-tert.-alkyl)sulfamoyl-thiophen-3-carbonsSure der allgemeinen Formel II, in der R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, darstellt, wird bei Temperaturen zwischen 30 und 1000C, vorzugsweise 50 bis 700C, mit Phosphorsäure, Polyphosphorsffiure, Schwefelsäure oder mit Gemischen dieser Säuren behandelt. Das hierbei entstehende Endprodukt wird in üblicher Weise, z.B. durch Zugabe von Eis und Reinigung des dabei entstehenden Präzipitats, isoliert.
  • Die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II läßt sich beispielsweise wie folgt hersteilen: Aus dem 2-Methyl-thiophen wird mittels Chlors ulfonsäure und Phosphorpentachlorid das entsprechende Sulfochlorid hergestellt, dieses wird anschließend mit einem Amin der Formel H2N-C(R)3, in der R wie oben definiert ist, zu einem Sulfonamid der allgemeinen Formel III, in der R wie oben definiert ist, umgesetzt. Das Sulfonamid der allgemeinen Formel III wird daraufhin, beispielsweise in getrocknetem Tetrahydrofuran oder einem analogen Xther als LOsungsmittel, mit einem Lithiumalkyl, wie n-Butyllithium, welches in einem Kohlenwasserstoff, wie Hexan, gelost ist, bei Temperaturen unter -40°C behandelt und anschließend mit Kohlendioxid bei -600C zur Reaktion gebracht. Nach Ansäuern mit Salzsäure (bei -100C) wird das Produkt, nämlich die 5-Methyl-2(N-tert.-alkyl)sulramoylthiophen-3-carbonsäure, in Freiheit gesetzt; dieses Endprodukt der allgemeinen Formel II wird in üblicher Weise isoliert und gereinigt. Wie Versuche zeigten, erhält man aus dem 2-Methylthiophen das Ausgangsprodukt der Formel II, in einer Gesamtausbeute von 60 bis 70 % der Theorie.
  • Das 5-Methyl-thieno/3,2-dSisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid ist eine saure Verbindung, die als solche oder in Form ihrer physiologisch unbedenklicher Salze, als Süßstoff dient. Die Salze erhält man aus dem obengenannten Dioxid durch Umsetzung mit geeigneten organischen oder anorganischen Basen; man verwendet vorzugsweise Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Erdalkalimetallhydroxide,wie Calciumhydroxid oder Ammoniumhydroxid.
  • Das 5-Methyl-thieno 5 ,2-d/isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid, im folgenden A genannt, dessen Natriumsalz, im folgenden mit B bezeichnet und dessen Calciumsalz, im folgenden mit C gekennzeichnet, wurden von mehreren Geschmackstestern unabhängig voneinander untersucht und mit Zyklamat und Saccharin bzw. Saccharin-Natrium verglichen.
  • Die Süßkraft von A, B und C war noch in einer Konzentration von 1 : 50 000 deutlich erkennbar. Durch 2 Verdünnungsreihen (Substanzen A und B, Zyklamat und Saccharin, jeweilige Konzentrationen zwischen 1 : 10 000 und 1 : 50 000) wurden die Abstufungen festgestellt und zu den Aussagen der folgenden Tabelle ausgewertet:
    Substanz noch geschmacklich wahr- relative Süßkraft
    nehmbare VerdUnnung (Zucker : 1)
    Zucker 1 : 140 1
    Zyklamat 1 : 10 000 70
    Saccharin-Na ) 1 : 50 000 350
    Saccharin
    A ) 1 : 50 000 350
    B
    c
    Die Süßkraft der Substanzen A, B und C entspricht in etwa der des Saccharin und ist fünfmal stärker als die des Zyklamats. Die Substanzen A, B und C haben keinen unangenehmen, vielen anderen Süßstoffen anhaftenden Nebengeschmack.
  • !Die Substanz B wurde den verschiedensten pharmakologischen Unterbuchungen auf pharmakologische Wirkungen unterzogen. Die Substanz B zeigt keine muskelrelaxierende und koordinationshemmende Wirkung an Mäusen, sie beeinflußte selbst bei Dosierungen von 200 mg/kg p.o. nicht das Haltevermögen der Mäuse in rotierenden Zylindern. Bei der gleichen Dosierung wurde die Mobilität von Mäusen in Lichtschrankenkäfigen getestet, auch hierbei konnte festgestellt werden, daß die Substanz B die Spontanmotilität von Mäusen nicht beeinflußt.
  • Auch die Prüfung der Mobilität von Ratten in elektrischen JAktivitätskäfigen nach Führer und Feldhofer (Arzneim. Forsch.
  • will, 1027, 1961) erbrachte keine Beeinflussung der Spontanmotilität :der Ratten. Es konnte auch keine Wirkung auf die Körpertemperatur von Ratten bei einer Dosierung von 200 mg/kg p.o. festgestellt werden. Die Messungen erfolgten nach 1, 2 3 und 4 Stunden nach oraler Substanzverabreichung; eine Kontrollgruppe erhielt nur das Lösungsmittel Aqua dest.
  • Die Substanz B zeigt keine Wirkung auf die Hexobarbitalnarkose bei Mäusen. Es wurde bei einer Dosierung von 25 mg/kg p.o. die Dauer des Verlustes des Stellreflexes getestet; die Narkosedauer wurde nicht beeinflußt.
  • Bei Dosierungen von 200 mg/kg p.o. brachte die Schwanzwurzelreizung mittels einer Schwanzklemme nach Haffner an Mäusen keine !Beeinflussung der Abwehrreaktionen auf die Schmerzreize.
  • Genausowenig zeigt die Substanz B einen Einfluß auf den Elektroschock-Krampf bei Mäusen (Dosierung 200 mg/kg p.o.). Die Substanz B beeinflußte nicht die durch Reserpin hervorgerufene Hypothermie männlicher MMuse, die Substanz verursacht mit 3 mal 200 mg/kg p.o. keine IJlcerationen bei Ratten im Magen-Darm-Trakt.
  • Die Untersuchung auf die lokale Verträglichkeit am Kaninchenauge zeigte folgendes Ergebnis: eine lSige Lösung verursacht keine Pupillenerweiterung, keine Conjunktivarötung und keine Lokalanaesthesie.
  • Die Substanz B hatte keinen Einfluß auf die Kontraktilität und die Frequenz isoliert schlagender Vorhöfe des Rattenherzes. Die Substanz B hatte in den Dosen 1,0; 3,0 und 10,0 mg/kg i.v.
  • keinen Einfluß auf den Blutdruck, die Herzfrequenz und die Atmung narkotisiert er Katzen. Bei Konzentrationen von 1 x 10 4 Mol/l hatte B keinen Einfluß auf die ADP-induzierte, Thrombin-induzierte und Collagen-induzierte Aggregation der Thrombozyten im plättchenreichen Plasma gesunder Versuchspersonen. Die Messung der Ausscheidung von Na+, K+, Cl und Flüssigkeit bei wasserbelasteten, männlichen Ratten zeigte bei Dosierungen bis 200 mg/kg p.o. keine Beeinflussung durch Substanz B. Die Substanz B ist weder bakteriostatisch noch fungistatisch wirksam.
  • Mutagenitätsuntersuchungen nach der Methode von Ames et al. (Mutation Research 31, 347-364/1975/) unter Einbeziehung von Mikrosomenfraktionen (Ratte) und von filr eine fliotransformation wichtigen Cofaktoren zeigten ebenfalls keine Wirkung der Substanz B.
  • Es wurde noch die orientierende akute Toxizitt der Substanz B untersucht. Bei 6 Mäusen und 6 Ratten (jeweils 3 weibliche und 3 männliche Tiere) wurde die jegliche toxische Wirkung durch einmalige orale Gabeln von 5000 mg/kg in wässeriger Lösung geprüft.
  • Die Tiere wurden 7 Tage nachbeobachtet. In dieser Zeit konnten an den Tieren keine toxischen symptome beobachtet werden, alle Tiere überlebten mit vellig normalem Verhalten.
  • Wie aus den oben angeführten Untersuchungen hervorgeht, zeigen die Substanzen A, B und C (für A und C darf dasselbe Verhalten angenommen werden) keine biologischen Wirkungen.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung des Süßstoffwirkstoffes verdeutlichen: Beispiel 1 5-Methyl-thieno(3.2-d]isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid 139 g (0,5 Mol) 5-Methyl-2-(N-tert.-butyl)sulfamoyl-thiophen-3-carbonsäure wurden portionsweise in 500 ml frisch bereitete und auf 60°C abgekühlte Polyphosphorsäure (hergestellt bei 140°C aus 570 g Phosphorpentoxid und 250 ml 85 % PhosphorsSure) eingetragen. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und anschließend auf Eis gegossen. Das ausbefallene Rohprodukt wurde abfiltriert, mit etwas Eiswasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Methanol wurden 98,5 g (97 % der Theorie) 5-Methyl-thieno/3,2-d/isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid erhalten; Schmelzpunkt: 231°C; IR (KBr): 3200 (NH), 1740 (CO), 1325 und 1150 cm (SO2); 41H-NMR (/d6~/-DMSO): S= 7,2 (d,l,J = 1 Hz, 4-H), 2,6 (d,3,J = 1 Hz, CH3) und 1 austauschbares Proton.
  • 6H5N°3S2 (203,23) Ber.: C 35,46 H 2,48 N 6,89 s 31,55 Gef.: 35,35 2,64 7,10 31,40 Die Ausgangsverbindung wurde auf die folgende Weise dargestellt: 208 g (1,0 Mol) Phosphorpentachlorid wurden unter Rühren und Kühlung in 291 g (2,5 Mol) Ohlorsulfonsäure portionsweise eingetragen. Nach dem Abklingen der ChloIwasserstoffentwicklung wurden bei einer Temperatur von 1000 98 g (1,0 Mol) 2-Methylthiophen unter RUhren zugetropft und nach beendetet Zugabe wurde noch 10 Minuten gerührt. Anschließend wurde das Peaktionsgemisch auf 2,5 kg Eis gegossen und das entstandene Sulfochlorid durch Extraktion mit fünfmal 500 ml Xther abgetrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende bl wurde in 200 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und in eine Lösung von 183 g (2,5 Mol) tert.Butylamin in 100 ml Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 20°C unter Rühren zugetropft. Anschließend wurde eine Stunde bei Raumtemperatur und 20 Minuten bei 700 C Badtemperatur gerührt und das auskristallisierte tert.-Butylamin-Hydrochlorid abfiltriert und mit Xther gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden eingeengt und der Rückstand in Xther aufgenommen.Es wurde mit 2n Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und erneut eingeengt. Das erhaltene Rohmaterial wurde aus Cyclohexan umkristallisiert und ergab 1e2 g (78 % der Theorie) N-tert .-Butyl-5-methyl-thiophen- 2-sulfonamid; Schmelzpunkt : 890C, 117 g (0,5 Mol) N-tert.-Butyl-5-methyl-thiophen-2-sulfonamid wurden in 1 Liter getrocknetem Tetrahydrofuran gelöst und auf -400C gekühlt. Unter Stickstoffatmosphäre wurden in diese Lösung 640 ml einer 15%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,05 Mol) getropft, wobei die Temperatur unter -400C gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde 30 Minuten bei -200C gerührt, auf -60°C gekühlt und ein Kohlendioxidstrom über das Reaktionsgemisch geleitet. Die stark exotherme Reaktion wurde bei -50°C gehalten und nach beendeter Umsetzung wurde noch weitere 10 Minuten Kohlendioxid Ubergeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde auf -100C erw,frmt, mit konz. Salzsäure (ca. 110 ml) vorsichtig anges,luert und zur Trockene eingeengt. Der Pückstand wurde in ether (ca. 3 1) aufgenommen und mit Wasser (ca. 2,5 1) gewaschen.
  • Trocknen und Einengen der Etherphase lieferte das Rohmaterial, das aus Benzol umkristallisiert 114 g (82 % der Theorie) 5-Methyl-2- (N-tert . -butyl )-sulfamoyl-thiophen-3-carbonsäure ergab; Schmelzpunkt: 1780C; In (CH2Cl2): 1730 und 1690 cm (CO), 1335 und 1160 (S°2); H-NMP (CDCl3 + CD3OD): & = 7,2 (d,1,J = 0,5 llz, 3-11), 2,52 (d,3,J = 0,5, CH3), 1,26 (s,9, C(CH3)3), 2 austauschbare Protonen.
  • C10H15NO4S2 (277,37) Ber.: C 43,30 H 5,45 N 5,05 s 23,12 Gef.: 43,50 5,48 4,91 22,82 Beispiel 2 Salze des 5-Methyl-thieno/3,2-d/isothiazol-3(2H)-on-1.1-dioxids 2.1 5-Methyl-thieno/3,2-d/isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidnatriumsalz 20,3 g (0,1 Mol) 5-Methyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid wurden in 500 ml Ethanol gelöst und mit einer Lösung von 4,0 g (0,1 Mol) Natriumhydroxid in 50 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde zur Trockene eingeengt, aus Xthanol/Xther umkristallisiert und lieferte 17,5 g (78 % der Theorie) 5-Methyl-thieno/3,2-d7isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid; Schmelzpunkt: 325°C (Zersetzung); IR (KBr): 1630 cm-1 (CO).
  • C6H4NNaO3S2 (225,22) Ber. : C 32,00 H 1,79 N 6,22 S 28,47 Gef.: 32,20 1,88 6,01 28,15 2.2 5-Methyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid-calciumsalz 0,49 g (12,3 mmol) Calcium wurden mit 500 ml Methanol versetzt und unter Rückfluß zur Reaktion gebracht. In die erhaltene Suspension wurden 5,0 g (24,6 mmol) 5-Methyl-thieno [3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid eingetragen. Die entstandene Lösung wurde eingeengt und der Rückstand wurde aus wenig Xthanol/Xther umkristallisiert und ergab 3,9 g (71 s der Theorie) 5-Methyl-thieno/3,2-d/isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid; Schmelzpunkt: 306-308 C (Zersetzung).
  • C12H8CaN2O6S4 (444s55) Ber.: C 32,42 H 1,81 N 6,31 s 28,85 Gef.: 32,55 2,05 6,12 28,88 2.3 5-Methyl-thieno53,2-d]isothiazol-3(2H)-on-1, 1-dioxid-arinoniumsalz Hergestellt analog dem Beispiel 2.1 aus 5-Methyl-thieno-[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid und wäßrigem Ammoniak in einer Ausbeute von 81 % der Theorie; Schmelzpunkt: 2240C (aus Xthanol/Xther).
  • C6H8N203S2 (220,28) Ber.: C 32,72 H 3,66 N 12,72 S 29,11 Gef.: 32,90 3,46 12,62 29,20 2.4 5-Methyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-1s1-dioxid-kaliumsalz Hergestellt analog dem Beispiel 2.1 aus 5-Methyl-thieno-/3,2-d7isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid und wäßriger Kalilauge in einer Ausbeute von 84 % der Theorie; Schmelzpunkt: 2970C (aus Xthanol/Xther).
  • C6H4KN03S2 (241,34) Ber.: C 29,86 H 1,57 N 5,80 S 26,57 Gef.: 29,81 1,74 5,94 26,35 Die Verbindung der Formel I oder ihre Salze können in an sich Ublicher Weise zu Zubereitungsformen wie Tabletten, Pulver oder Lösungen eingearbeitet werden.
  • Die folgenden Beispiele mögen dies verdeutlichen: Beispiel I Süßstofflösung enthaltend 20 mg Natriumsalz des 5-Methylthieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxids in 1 ml In 100 ml destilliertem Wasser werden bei 60°C nacheinander die folgenden Substanzen unter Rithren gelöst: 0,1 g Sorbinsäure, 1,2 g Citronensäure, 1,5 g Dinatriumphosphat 2,0 g Natriumsalz des Süßstoffes.
  • 1 ml (entspricht ca. 20 Tropfen) enthalten 20 mg des ob engenannten Süßstoffes, dies entspricht der Süßkraft von ca. 2 Stück WUrfelzucker.
  • Beispiel II Tabletten zum Süßen enthaltend 10 mg 5-Methyl-thieno/3,2-d/-isothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid einer Tablette: Süßstoff 10 mg ,Natriumhydrogencarbonat 5 mg Sorbit pulv. 35 mg Der Süßstoff wird mit dem Natriumhydrogencarbonat und Sorbit gut vermischt und bei einer relativen Luftfeuchte von maximal 60 % zu Tabletten verpreßt.
  • 1 Tablette entspricht der Stoßkraft von etwa einem Stück W1:lrfelzucker.
  • Beispiel III Tabletten zum Süßen enthaltend 10 mg Calciumsalz des 5-Methylthieno(3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxids Zusammensetzung einer Tablette: Calciumsalz des Süßstoffes 10 mg Sorbit 40 mg Der Süßstoff wird mit dem Sorbit gut vermischt und zu Tabletten verpreßt. 1 Tablette entspricht der Süßkraft von etwa einem Stück Würfelzucker.

Claims (6)

  1. Ein Thieno[3,2-d]isothiazolondioxid, Verfahren zu seiner Herstellung und dessen Verwendung P a t e n t a n s p r ü c h e: 1. 5-Methyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-1,1dioxid der Formel und seine physiologisch unbedenklichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
  2. 2. Das Natriumsalz des 5-Methyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxids.
  3. 3. Das Calciumsalz des 5-Methyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on 1,1-dioxids.
  4. 4. Zubereitungsformen enthaltend das 5-Methyl-thieno/3,2-d7 isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid oder seine physiologisch unbedenklichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen neben Ublichen TrXger- und/oder Hilfsstoffen.
  5. 5. Verwendung des 5-Methyl-thieno/3,2-d/isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxids und/oder seiner physiologisch unbedenklicher Salze mit anorganischen oder organischen Basen als Süßstoff.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von 5-Methyl-thienolS,2-d/isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid und dessen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß eine 5-Methyl-2-(N-tert.-alkyl)sulfamoylthiophen-3-carbonsäure der allgemeinen Formel II, in der R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, bei Temperaturen zwischen 30 und 100C mit Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Schwefelsäure oder mit Gemischen dieser Säuren behandelt wird.
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