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Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen organischen Quecksilberverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung schwefelhaltiger organischer
Quecksilberverbindungen mit verbesserten therapeutischen Eigenschaften zur Verwendung
als Diuretica.
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Bisher werden auf dem Gebiet der Quecksilberdiuretica Verbindungen
der nachstehenden allgemeinen Formel verwendet
Hierin ist R Wasserstoff oder Methyl; die Natur von Y erscheint verhältnismäßig
unwichtig und wurde vielfältig variiert. Beispielsweise besteht der Y-Rest nach
dem Stande der Technik aus Campheramid-, N-Carbaminylsuccinamidsäure, 2-Carboxy-3-carbaminylpyridin,
3 - Carboxycumarin, Phthalamid-, Phenoxy-, o-Carbaminylphenoxysäure oder S-Carboxyl-2-pyridon;
in den meisten Fällen ist die quecksilberhaltige Seitenkette durch ein Stickstoffatom
verbunden. Die Y-Komponente kann auch aus einem Anteil bestehen, der von sich aus
wasserlöslich ist, wie das Natriumsalz von Diäthylbarbitursäure. Verbindungen der
oben angegebenen allgemeinen Formel sind sehr wirksame Diuretica; ihre Verwendbarkeit
kann beträchtlich gesteigert werden durch Hinzufügung von einem Moläquivalent Theophyllin.
Diese Steigerung kommt zum Ausdruck in einer geringen Erhöhung der diuretischen
Wirksamkeit und in einer deutlichen Verringerung der örtlichen Gewebetoxität. Die
Vorteile
der Kombination der quecksilberhaltigen organischen Säure
als Grundbestandteil mit Theophyllin sind so bekannt und anerkannt, auf dem Gebiet
der quecksilberhaltigen Diuretica, daß Theophyllin bis zum heutigen Tage in praktisch
allen im Handel befindlichen Produkten enthalten ist.
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Die diuretische Wirksamkeit der vorstehend erwähnten Quecksilberdiuretica
(mit oder ohne Theophyllin) läßt wenig zu wünschen übrig. Tatsächlich würde eine
größere Wirksamkeit eher einen Nachteil als einen Vorteil darstellen. Sie besitzen
indessen allgemein eine ungünstige Eigenschaft. Sie wirken gelegentlich derartig
auf das Herz ein, daß sie eine Ventricular-Tachycardie oder Ventricular-Fibrillation
bewirken. Bei solchen Personen ruft eine Injektion des Quecksilberdiureticums unmittelbar
sehr alarmierende Symptome hervor, die entweder rasch vergehen oder tödlich enden.
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In Anbetracht der Nachteile der bisherigen Quecksüberdiuretica sollen
nun schwefelhaltige Quecksilberverbindungen geschaffen werden, die kein Theophyllin
enthalten, aber die gewünschte diuretische Wirksamkeit besitzen und dennoch keine
Herzwirkung aufweisen.
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'Es wurde gefunden, daß diesen Anforderungen eine Reihe von schwefelhaltigen
Quecksilberdiureticis entspricht, die die allgemeine Formel
besitzt, worin Y ein organischer Anteil ist, der an dem endständigen Kohlenstoffatom
der Propylgruppe sitzt; k ist Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal, das vorzugsweise
nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthält; X ist der Rest einer Sulfhydrylverbindung,
Z ist ein wasserlöslichmachender Substituent, der in Wegfall kommen kann, falls
der Y-Anteil von sich aus wasserlöslich ist. Die Z-Gruppe kann z. B. aus Ammonium-,
Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen von Sulfo- oder Carbonsäuren bestehen.
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DerY-Anteil kann eine- CON=Gruppe enthalten, deren Stickstoff an das
endständige Köhlenstoffatom der Propylgruppe gebunden ist. Die- CON=Gruppe kann
als Seitenkette vorhanden sein oder als Teil einer Ringstruktur.
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Der Y-Anteil der neuen schwefelhaltigen organischen Quecksilberverbindungen
kann ferner aus irgendeinem der folgenden Reste bestehen: gerade und verzweigte
Kohlenwasserstoffketten, gesättigte und ungesättigte, und ihre einfachen Substitutionsprodukte;
carbocyclische und stickstoffhaltige Verbindungen mit nicht mehr als 3 bis q. Ringen,
die gesättigt oder ungesättigt sein können, und ihre einfachen Substitutionsprodukte.
Unter solchen sind zu verstehen: Gruppen wie - 0 H, - N H2, - C 0, - C N, - N 02,
- CHO, - O R und PO., wie sie üblicherweise in organischen Verbindungen vorkommen.
Y kann ferner die Wasserlöslichkeit in Abwesenheit einer. spezifischen wasserlöslichmachenden
Gruppe erhöhen.
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Die X- und Y-Substituenten können also aus einem sehr weiten Bereich
von Verbindungen gewählt werden, ohne daß die diuretischen Eigenschaften oder die
Herzgiftfreiheit der Verfahrensprodukte nachteilig beeinflußt werden. Das Merkmal
der Herzgiftfreiheit ist anscheinend zurückzuführen auf die relativ stabile Quecksilber-Schwefel-Bindung,
die gleichzeitig aber das Quecksilber nicht so fest bindet, daß die diuretische
Wirkung beeinträchtigt wird. Die einzigen beschränkten Faktoren in bezug auf die
Natur der X- undY-Substituenten, die anscheinend eine Berücksichtigung erfordern,
sind deren Molekulargrößen. Diese sollen möglichst nicht so groß sein, daß sie die
Löslichkeit der Verbindungen übermäßig herabsetzen oder ihnen kolloidale Eigenschaften
verleihen. Organische Gruppen, die von sich aus andersartige pharmakologische Wirkungen
zur Folge haben, sind in der Regel bei der Herstellung von Quecksilberdiureticis
zu vermeiden, aber es sei bemerkt, daß die diuretische Potenz der Verbindungen der
vorliegenden Erfindung ebenso wie der früheren Quecksilberdiuretica so hoch ist;
daß die in der medizinischen Praxis verwendeten Dosen durchweg zwischen o,ooo7 und
0,0014 g Quecksilber pro Kilogramm Körpergewicht liegen. Infolgedessen würde die
Einführung einer solchen Gruppe in das Molekül eine so geringe Beeinflussung der
Dosis bedeuten, daß sie ohne Bedeutung ist. Ferner würde die Bindung einer quecksilberhaltigen
diuretischen Seitenkette als Substituent an ein anderes Heilmittel in der großen
Mehrzahl der Fälle ihre Aktivität zerstören, weil die meisten Heilmittel, im Gegensatz
zu den. Quecksilberverbindungen, bezüglich ihrer Wirkung abhängig von der Gesamtkonfiguration
des Moleküls sind.
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Bei der Darstellung dieser neuen schwefelhaltigen Quecksilberverbindungen
können z. B. folgende Schwefelverbindungen verwendet werden: Natriumthiosulfat,
Kaliumäthylxanthog enat,Natriumthioacetat, Natriumthioglykolat, Äthylthioglykolat,
Natriumsalz des Cysteins, Natriumthiosalicylat, Thiophenol, Thioharnstoff, N-Methylthioharnstoff,
Thioacetämid, Thiouracil, thiobarbitursaures Natrium, 2-Mercaptoäthylpyridin, 2-Mercaptobenzthiazol,
2-Mercaptobenzoxazol, 2-Mercaptothiazolin und ß-Thionaphthol.
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Allgemein ist jede Schwefelverbindung geeignet, die folgende typische
Reaktion eingeht:
| -HgOH + QS .@ -Hg-S- + QOH |
wobei Q im allgemeinen Wasserstoff, Natrium oder Kaliure ist.
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Bei der Darstellung der schwefelhaltigen Quecksilberdiuretica wird
die Sulfhydrylverbindung in äquimolaren Mengen zu einer wäßrigen Lösung der Quecksilberverbindung
zugesetzt, die in üblicher Weise gereinigt wurde. _ _ Wird ein Alkalimercaptid verwendet,
so muß das freigemachte Alkalihydroxyd neutralisiert werden, bevor die Lösung therapeutisch
verwendet wird.
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In jedem Fall enthält die Stamm-Quecksilberverbindung die Gruppierung
vorzugsweise als Ammonium-, Alkali- oder Erdalkalisalz einer Carboxyl- oder Sulfonsäure.
Das
Natriumhydroxyd, das z. B. bei der Reaktion
| -HgOH + NaS- -+- -Hg-S- + NaOH |
freigemacht wird, kann zur Neutralisation einer Säuregruppe verwendet werden:
Gewisse Sulfhydrylverbindungen enthalten die -COOH-Gruppe. Bei der Verwendung solcher
Verbindungen ist es wünschenswert, vor der Zugabe zur Lösung der Quecksilberverbindung
das Alkali-, Erdalkali-, Ammonium-, substituierte Ammonium- oder Alkylendiaminsalz
der Schwefelverbindung herzustellen. Es ist wichtig, daß die Sulfhydrylverbindungen
in hohem Reinheitsgrad vorliegen, wenn auch in manchen Fällen die handelsüblichen
Produkte befriedigende Ergebnisse liefern.
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Beispiel i Zu 5o ccm einer sorgfältig gereinigten wäßrigen Lösung
des Natriumsalzes von N-(y-Oxy-mercuriß-methoxypropyl)-d-a-campheram.idsäure, die
q0 mg Quecksilber pro Kubikzentimeter enthielt, wurden io ccm einer Lösung hinzugefügt,
die 1,i¢ g (ein Moläquivalent) Natriumthioglykolat enthielt. Die Mischung wurde
bei Raumtemperatur und Unterdruck in Gegenwart eines Trockenmittels zur Trockne
verdampft. Das Produkt ist ein amorphes weißes Pulver, das sich bei 156 bis i58°
(unkorrigiert) zersetzt und dessen Analyse einen Quecksilbergehalt von
33,0 °/o ergab. Eine Lösung für therapeutischen Gebrauch kann nach den Angaben
in Beispiel 6 bereitet werden. Das Verfahrensprodukt hat die folgende Struktur:
Beispiel 2 Es wird eine Lösung von Thiobarbitursäure durch Auflösen von 1,44 g (ein
Moläquivalent) in kochendem Wasser und Abkühlen auf 50° hergestellt. Diese Lösung
wurde langsam zu 50 ccm einer sorgfältig gereinigten wäßrigen Lösung des
Natriumsalzes von N-(y-Oxymercuri-ß-methoxypropyl)-d-a-campheramidsäure hinzugefügt,
die 40 mg Quecksilber pro Kubikzentimeter enthielt. Es entstand sofort ein flockiger
gelber Niederschlag, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei q.0° unter verringertem
Druck getrocknet wurde. Das Produkt ist ein amorphes gelbes Pulver, in kaltem Wasser
unlöslich, das im Schmelzpunktgefäß bei 15g° (unkorrigiert) rot wird, bei 2o3° verkohlt
und dessen Analyse einen Quecksilbergehalt von 31,7 °/o ergab.
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Eine Lösung für therapeutischen Gebrauch kann durch Auflösen dieser
Verbindung in einem Moläquivalent von Natriumhydroxyd bereitet werden, und nach
geeigneter Pufferung kann die Konzentration auf 40 mg Quecksilber pro Kubikzentimeter
eingestellt werden.
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Das Verfahrensprodukt hat die folgende Struktur:
Beispiel 3 Es wurden 4,88g gereinigte N-(y-Oxymercuriß-methoxypropyl)-d-a-campheramidsäure
zu 300 ccm absolutem Methylalkohol, in welchem z,58 g (ein Moläquivalent)
reines wasserfreies Natriumthiosulfat gelöst waren, hinzugefügt und kräftig gerührt,
bis alles aufgelöst war. Die sich ergebende Lösung wurde in eine geringe Menge von
wasserfreiem Diäthyläther gegossen und weiterer Äther zugesetzt, bis sich ein gelber
Niederschlag bildete. Es wurde weiter Äther zugesetzt; jedesmal eine geringe Menge,
bis der Niederschlag, der sich bildete, weiß anstatt gelb war. Dieser zuerst anfallende
Niederschlag (der nur einen kleineren Anteil
der reagierenden Stoffe
darstellt) wurde abfiltriert und verworfen, und die verbleibende Lösung, die klar
und farblos war, wurde in eine große Menge von Äther geschüttet. Der so erhaltene
weiße Niederschlag wurde abfiltriert und bei 40° unter verringertem Druck getrocknet.
Das Produkt war ein amorphes weißes hygroskopisches Pulver, das sich bei 134 bis
i36° (unkorrigiert) zersetzte, und dessen Analyse einen Quecksilbergehalt von 29,1
% ergab. Eine Lösung für therapeutischen Gebrauch kann nach Beispiel 6 bereitet
werden.
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Das Verfahrensprodukt hat die folgende Struktur:
Beispiel 4 Es wurden 1,1o g (ein Moläquivalent) Thiophenol in 1o ccm von 5o°%igem
Äthylalkohol gelöst, und diese Lösung wurde zu 50 ccm einer sorgfältig gereinigten
wäßrigen Lösung des Natriumsalzes von N (y Oxymercuri ß methoxypropyl) d-a-campheramidsäure
zugegeben, die 40 mg Quecksilber pro Kubikzentimeter enthielt. Diese Lösung wurde
bei Raumtemperatur und verringertem Druck zur Trockne gedampft, und zwar in Anwesenheit
eines Trockenmittels. Das Produkt war ein amorphes, leicht hygroskopisches weißes
Pulver, das bei ungefähr 1o4° schmilzt und dessen Analyse einen Quecksilbergehalt
von 32,1 °/o ergab. Eine Lösung für therapeutischen Gebrauch kann nach Beispiel
6 hergestellt werden. Beispiel 5 Zu 50 ccm wäßriger Lösung, die 1,6o g (ein
Moläquivalent) Kaliumäthylxanthogenat enthielt, wurden 4,88 g N-(y-Oxymercuri ß-methoxypropyl)-d-a-campheramidsäure
hinzugefügt. Nach Auflösung der Säure wurde die Lösung filtriert und bei Raumtemperatur
und verringertem Druck in Anwesenheit eines Trockenmittels zur Trockne verdampft.
Das Produkt war ein amorphes gelbes hygroskopisches Pulver, dessen Analyse einen
Quecksilbergehalt von 28,1 °/o ergab. Eine Lösung für therapeutischen Gebrauch kann,
wie in Beispiel 6 beschrieben, bereitet werden. Beispiel 6 Zu 5o ccm einer sorgfältig
gereinigten wäßrigen Lösung des NatriumSalzes von N-(y-Oxymercuriß-methoxypropyl)-d-a-campheramidsäure,
die 40 mg Quecksilber pro Kubikzentimeter enthielt, wurden o,76 g (ein Moläquivalent)
reiner Thioharnstoff hinzugefügt. Nachdem alles gelöst war, wurde die Lösung bei
Raumtemperatur und verringertem Druck in Anwesenheit eines Trockenmittels zur Trockne
gedampft. Das Produkt ist ein amorphes weißes hygroskopisches Pulver, dessen Analyse
einen Quecksilbergehalt von 34,2 °/D ergab. .
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Um eine Lösung für therapeutischen Gebrauch zu bereiten, kann diese
Substanz leicht in Wasser gelöst werden, das in geeigneter Weise gepuffert ist;
die Konzentration wird auf 40 mg Quecksilber pro Kubikzentimeter eingestellt, was,
die üblicherweise in der Therapie verwendete Konzentration ist.
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Beispiel 7 Zu 5o ccm einer sorgfältig gereinigten wäßrigen Lösung
des Natriumsalzes von N-(y-Oxymercuriß-methoxypropyl)-d-a-campheramidsäure, die
4o mg Quecksilber pro Kubikzentimeter enthielt, wurden 1o ccm einer Lösung, die
1,57 g (ein Moläquivalent)' Cysteinhydrochlorid enthielt, und 5 ccm 2 n-Natronlauge
(zwei Moläquivalent) hinzugefügt und zur Trockne bei Raumtemperatur und verringertem
Druck in Anwesenheit eines Trockenmittels gedampft. Das Produkt war ein amorphes
weißes Pulver, das ein Moläquivalent NaCl enthält und dessen Analyse einen Quecksilbergehalt
von 28,7 °/o ergab.
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Da die Anwesenheit von einem Moläquivalent Natriumchlorid in der Verbindung
keine therapeutische-Bedeutung hat, kann eine Lösung für therapeutischen Gebrauch,
wie in Beispiel 6 beschrieben, bereitet werden. Beispiel 8 Zu 5o ccm einer sorgfältig
gereinigten wäßrigen Lösung des Natriumsalzes von o-[N-(y-Oxymercuriß-methoxypropyl)-carbaminyl]-phenoxyessigsäure,
die 40 mg Quecksilber pro Kubikzentimeter enthielt, wurden 0,75 g (ein Moläquivalent)
Thioacetamid hinzugefügt, filtriert und, wie erforderlich, mit Aktivkohle entfärbt
und dann die Lösung bei Raumtemperatur und verringertem Druck in Gegenwart eines
Trockenmittels zur Trockne gedampft. Das Produkt war ein amorphes weißes, leicht
hygroskopisches Pulver, dessen Analyse einen Quecksilbergehalt von 34,7 °/o ergab.
Eine Lösung für therapeutischen Gebrauch kann wie in Beispiel 6 bereitet werden.
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Dieses Produkt hat die folgende Struktur:
Beispiel 9 Zu 5o ccm einer sorgfältig gereinigten wäßrigen Lösung des Natriumsalzes
von o-[N-(y-Oxymereuriß
-methoxypropyl)-carbarrinyl]-phenoxyessigsäure,
die 40 mg Quecksilber pro Kubikzentimeter enthielt, wurden io ccm einer wäßrigen
Lösung, die 1,14 g (ein Moläquivalent) Natriumthioglykolat enthielt, hinzugefügt
und bei Raumtemperatur und verringertem Druck in Anwesenheit eines Trockenmittels
zurTrockne gedampft. Das Produkt ist ein amorphes blaßrotes hygroskopisches Pulver,
das bei 121° (unkorrigiert) schmilzt und sich unter Gasentwicklung bei 12g° (unkorrigiert)
zersetzt und dessenAnalyse einen Quecksilbergehalt von 31,3 °/o ergab. Eine Lösung
für therapeutischen Gebrauch kann, wie in Beispiel 6 beschrieben, bereitet werden.
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Dieses Produkt hat die folgende Struktur:
Beispiel 1o Zu einer sorgfältig bereiteten wäßrigen Lösung, die 4,69 g des Natriumsalzes
von N-[N'-(y-Oxymercuriß-methoxypropyl)-carbarrinyl]-succinamidsäure enthielt, wurden
i,2 g (ein Moläquivalent) Äthylthioglykolat, das in 10 ccm 5o°/oigem Äthylalkohol
gelöst war, hinzugefügt. Die sich ergebende Lösung wurde filtriert und bei Raumtemperatur
und verringertem Druck in Anwesenheit eines Trockenmittels zur Trockne gedampft..
Das Produkt war ein amorphes weißes hygroskopisches Pulver, dessen Analyse einen
Quecksilbergehalt von 34,1 % ergab. Eine Lösung für therapeutischen Gebrauch kann,
wie in Beispiel 6 beschrieben, bereitet werden.
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Dieses Produkt hat die folgende Struktur:
Beispiel ii Zu 5o ccm einer sorgfältig gereinigten wäßrigen Lösung des Natriumsalzes
von 2-CarbOxy-3-[N-(y-oxymercuri-ß-oxypropyl)-carbaminyl]-pyridin, die 40 mg Quecksilber
pro Kubikzentimeter enthielt, wurden io ccm einer Lösung von 1,149 (ein Moläquivalent)
Natriumthioglykolat hinzugefügt und bei Raumtemperatur und verringertem Druck in
Anwesenheit eines Trockenmittels zur Trockne gedampft. Das Produkt ist ein amorphes
weißes Pulver, das sich bei 88 bis gi° (unkorrigiert) zersetzt und dessen Analyse
einen Quecksilbergehalt von 35,1 % ergab. Eine Lösung für therapeutischen Gebrauch
kann, wie in Beispiel 6 beschrieben, bereitet werden.
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Dieses Produkt hat die folgende Struktur:
Beispiel 12 Nach Beispiel 2 wurde Thiobarbitursäure mit dem Natriumsalz der N-(y-Oxymercuri
ß-äthoxypropyl)-d-a-campheramidsäure unter Verwendung von äquimolarer Mengen hergestellt.
Das Produkt war ein amorphes gelbes Pulver, das bei 18o° (unkorrigiert) rot wird
und über 25o° (unkörrigiert) verkohlt und dessen Analyse einen Quecksilbergehalt
von 29,40/, ergab. Eine Lösung für therapeutischen Gebrauch kann bereitet werden
wie in Beispiel 6 beschrieben. Beispiel 13 Es wird Äthylendiaminthioglykolat durch
langsamen Zusatz einer Lösung von o,6o g Äthylendiamin einer Lösung von o,92 g Thioglykolsäure
(moläquivalente Mengen) hergestellt. Dann wird diese Lösung langsam zu
50 ccm einer sorgfältig gereinigten wäßrigen Lösung des Natriumsalzes von
N-(y-Oxymercuriß-methoxypropyl)-d-a-campheramidsäure, die 40 mg Quecksilber pro
Kubikzentimeter enthielt, hinzugefügt. Die sich ergebende Lösung wurde bei Raumtemperatur
und verringertem Druck in Anwesenheit eines Trockenmittels zur Trockne gedampft.
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Das Produkt ist ein amorphes hygroskopisches weißes Pulver, dessen
Analyse einen Quecksilbergehalt von 30,7 °/o ergab. Eine Lösung für therapeutischen
Gebrauch kann, wie in Beispiel 6 beschrieben, bereitet werden.
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Dieses Produkt hat die folgende Struktur:
Beispiel 14 2-Carboxy-5-[ (N-y-oxymercuri-ß- methoxypropyl)-carbaminyl]-tetrahydrothiophen
(0,5z8 g) wurden mit 30 ccm Wässer verrieben und 2,36 ccm 1/2 n-NaOH zugesetzt.
Das Material löste sich langsam auf und hinterließ eine kleine Menge grauen Rückstandes.
Zu dieser Lösung (pH 7,2) wurden 2,72 ccm Natriumthioglykolatlösung (0,0q.73 g Natriumthioglykolat
pro Kubikzentimeter; PH 7,2) hinzugegeben. Der pH-Wert der Lösung sank auf 5,6.
Diese Lösung wurde mit Aktivkohle entfärbt und bei 30° und 2 bis 5 mm Quecksilber
zur Trockne gedampft. Es wurde ein weißer hygroskopischer Stoff erhalten, der im
Schmelzpunktrohr bei z72° schwarz wurde. Sein Quecksilbergehalt betrug 31,7 °/o.
Diese Substanz kann leicht in Wasser gelöst werden; es lösen sich 40 mg Quecksilber
pro Kubikzentimeter.
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Diese Verbindung hat die folgende Struktur:
Beispiel 15 2-Carboxy-5-[(N-y-oxymercuri-ß-methoxypropyl)-carbaminyl]-tetrahydrofuran
(2,65 g) wurden in ii,7 ccm 1/,n-NaOH aufgelöst und ergaben eine gelbe Lösung mit
einem pH-Wert von 8,25. Hierzu wurden 14 ccm Natriumthioglykolatlösung (0,0q.73
g pro Kubikzentimeter; pH 7,2) zugesetzt. Der pH-Wert der sich ergebenden Lösung
sank auf 5,65. Sie wurde mit Aktivkohle bei Raumtemperatur behandelt, filtriert
und bei 35° und 2 bis 5 mm Quecksilber zur Trockne verdampft und ergab einen weißen
hygroskopischen Stoff. Derselbe zersetzt sich bei T60° und wird dabei dunkel. Dieses
Material kann leicht in Wasser gelöst werden zu einer Konzentration von 40 mg pro
Kubikzentimeter. Der Quecksilbergehalt wurde mit 29,3 0/a ermittelt. Beispiel 16
4 g 2-Carboxy-2'-[(N-y-oxymercuri-ß-methoxypropyl)-carbaminyl]-diphenyl wurden mit
io ccm Wasser angerieben und dann 15,6 ccm 1/2 n-Na 013 hinzugesetzt. Es wurde eine
sehr schwach getrübte Lösung (pH 9,6) erhalten. Nach dem Filtrieren wurden i9,i
ccm Natriumthioglykolat (0,0473 g pro Kubikzentimeter; pH 7,2) zugesetzt. Der pH-Wert
der sich ergebenden Lösung sank auf 9,o. Die Lösung wurde bei 35° und 2 bis 5 mm
Quecksilber zür Trockne verdampft und ergab ein weißes amorphes Pulver. Dieses Material
kann leicht zu einer Konzentration von 40 mg Quecksilber pro Kubikzentimeter in
Wasser gelöst werden. Es schmilzt bei 163° und wird schwarz bei ungefähr 2o8°. Der
Quecksilbergehalt wurde mit 27,2 °/o ermittelt.
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Diese Verbindung hat die folgende Struktur:
Beispiel 17 N-(y-Oxymercuri-ß-methoxypropyl)-campheramidsäure (5,5 g) wurden mit
12 ccm Wasser angerieben, und dann wurden 22,2 ccm 1/2 n-NaOH zugesetzt. Es wurde
eine blaßgelbe Lösung mit einem pH-Wert von 9,5 erhalten. Zu dieser Lösung wurden
1,56 g redestilliertes 2-Mercaptoäihylpyridin (9g,8 °/o), gelöst in io ccm Alkohol,
zugefügt. Die sich ergebende klare Lösung hatte einen pH-Wert von 8,3. Sie wurde
bei 35° und 2 bis 5 mm Quecksilber zur Trockne verdampft. Der so erhaltene Farbstoff
war wasserunlöslich (pH der Aufschlämmung 7,9). Er kann leicht in 5o%igem wäßrigem
Propylenglykol gelöst werden und ergibt eine Konzentration von 40 mg Quecksilber
pro Kubikzentimeter. Die Verbindung zersetzt sich unter Schaumentwicklung bei i30°.
Der Quecksilbergehalt würde mit 30,7 °/a ermittelt. Beispiel 18 N-(y-Oxymercuri-ß-methoxypropyl
)-campheramidsäure (4,88g) wurden in i9,7 ccm 1/,n-NaOH aufgelöst und ergaben eine
klare schwachgelbe Lösung mit einem pHNert von 9,4. Hierzu wurden 1,679 2-Mercaptobenzothiazol
zugesetzt. Es wurde ein Schlamm erhalten, der nach Zusatz von 5o ccm Dioxan eine
klare gelbe Lösung ergab. Diese Lösung wurde dann bei 3o bis 35° und 5 bis io mm
Quecksilber zur Trockne verdampft. Es wurde ein schwachgelber amorpher Stoff erhalten.
Dieser ist praktisch unlöslich in Wasser, kann aber in 8o°/oigem wäßrigem Propylenglykol
gelöst werden und ergibt eine Konzentration von 40 mg Quecksilber pro Kubikzentimeter.
Eine wäßrige Aufschlämmung hat einen pH-Wert von 5,o. Die Verbindung zersetzt sich
unter Schwärzung bei 13o°. Der Quecksilbergehalt wurde mit 28,8 °/o ermittelt. Beispiel
i9 N-(y-Oxymercuri-ß-methoxypropyl)-campheramidsäure (q.,88 g) wurden in 19,7 ccm
1/2 n-NaOH aufgelöst und ergaben eine klare schwachgelbe Lösung mit einem pH-Wert
von 9,4: Zu dieser Lösung wurden 1,51 g 2-Mercaptobenzoxazol hinzugesetzt. Es bildete
sich
ein Schlamm, der nach Zusatz von 2o ccm Methylalkohol eine klare rosa Lösung ergab.
Diese wurde bei 35° und 2 bis 5 mm Quecksilber eingedampft und ergab einen rosafarbenen
festen Rückstand. Dieser ist unlöslich in Wasser. Eine wäßrige Aufschlämmung hat
einen pH-Wert von 7,4. Er kann leicht in 5o°/oigem wäßrigem Propylenglykol gelöst
werden und ergibt eine Konzentration von 40m9 Quecksilber pro Kubikzentimeter und
wäre in dieser Form geeignet für orale oder intramusculäre Verabreichung. Der Stoff
zersetzt sich unter Schwärzung bei 174°. Der Quecksilbergehalt wurde mit 29,504
ermittelt.
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Beispiel 20 5o ccm einer Lösung von N-(y-Oxymercuri ß-methoxypropyl)-campheramidsäure
(37,2m9 Quecksilber pro Kubikzentimeter) wurden verdünnt mit Zoo ccm 98°/oigem Methylalkohol.
Diese Lösung wurde zu i,ii g 2-Mercaptothiazolin, gelöst in ioo ccm Methylalkohol,
zugesetzt. Die sich ergebende Lösung wurde bei 25° und 2 bis 5 mm Quecksilber zur
Trockne verdampft. Es verblieb ein weißer bröckeliger Stoff, der nur schwach wasserlöslich
ist. Eine wäßrige Suspension hat einen pH-Wert von 7,04. Der Stoff löst sich leicht
in 5o°/oigem wäßrigem Propylenglykol und ergibt eine Konzentration von 40 mg Quecksilber
pro Kubikzentimeter. Die Verbindung zersetzt sich unter Schwärzung bei iio°. Der
Quecksilbergehalt wurde mit 29,4 °/o ermittelt.
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Beispiel 21 50 ccm einer Lösung von N-(y-Oxymercuri-ß-methoxypropyl)-campheramidsäure
(37,2 mg Quecksilber pro Kubikzentimeter) wurden mit ioo ccm Methylalkohol verdünnt.
Diese Lösung wurde zu einer Lösung von 1,45 g ß-Thionaphthol zugesetzt, die in Zoo
ccm warmem Methylalkohol gelöst war. Die sich ergebende klare schwachgelbe Lösung
wurde bei 35° und 2 bis 5 mm Quecksilber zur Trockne gedampft. Es wurde ein weißer
bröckeliger Stoff erhalten, der nur schwach wasserlöslich war. Eine wäßrige Suspension
hat einen pii-Wert von 7,5. Die Verbindung löst sich leicht in 8o°/oigem Propylenglykol
und ergibt eine Konzentration von 40 mg pro Kubikzentimeter. Sie zersetzt sich unter
Schwärzung bei 12o°. Der Quecksilbergehalt wurde mit 26,6 % ermittelt.
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Beispiel 22 5 g o-Sulfo-N-(y-acetoxymercuri-ß-methoxypropyl)-benzamid
wurden in 45 ccm Wasser aufgelöst. Diese Lösung wurde mit einem Gramm Aktivkohle
behandelt und filtriert. Es wurden dann 6,23 ccm Natriumthioglykolatlösung (o,o867
g Thioglykolsäure pro Kubikzentimeter; pH 8,5) hinzugefügt, und die sich ergebende
Lösung (pii 4,2) wurde unter verringertem Druck zur Trockne verdampft. Unter diesen
Bedingungen wurde die geringe Menge Essigsäure, die sich bei der Reaktion bildete,
abdestilliert. Das erhaltene Produkt war ein amorpher gelber Stoff, von dem eine
wäßrige Lösung leicht hergestellt werden konnte, und zwar mit einem pH-Wert von
7,2 und einer Konzentration von 40 mg Quecksilber pro Kubikzentimeter. Das Produkt
zersetzt sich bei i5o° unter Schwärzung. Sein. Quecksilbergehalt wurde mit 27,3
°/o ermittelt.
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Diese Verbindung hat die folgende Struktur:
Beispiel 23 5 g N-(y-Oxymercuri ß-methoxypropyl)-campheramidsäure wurden in 15 ccm
Wasser suspendiert, und 2 ccm 29°/oiger Ammoniaklösung wurden hinzugesetzt. Nachdem
im wesentlichen Lösung eingetreten war, wurde ein Unterdruck angesetzt, bis der
Amrnoniakgeruch ganz vergangen war. Die Lösung wurde dann filtriert, auf 5o ccm
verdünnt und eine Probe auf ihren Quecksilbergehalt analysiert. Eine 0,24 m-Lösung
von Natriumthioglykolat wurde zu der Lösung der Quecksilberverbindung in äquimolarer
Menge zugesetzt. Der pH-Wert wurde durch Zusatz von einigen Tropfen Natronlauge
auf 7,8 eingestellt, worauf die Lösung bei Raumtemperatur im Vakuum zur Trockne
verdampft wurde. Das Produkt, das zu einer klaren glasartigen Masse erstarrte, wurde
leicht zu einem weißen amorphen Pulver eingetrocknet. Durch Analyse wurde sein Quecksilbergehalt
mit 31,5 °/o und sein Thioglykolsäuregehalt mit 15,1 ermittelt. Es gibt eine klare
Lösung in Wasser, die zur parenteralen Verabreichung geeignet ist. Im Schmelzpunktröhrchen
zersetzt sich die Verbindung bei ungefähr 1i5°.
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Beispiel 24 5 g N-(y-Oxymercuri-ß-methoxypropyl)-campheramidsäure
und 0,389 Calciumhydroxyd wurden in 5o ccm Wasser suspendiert und mehrere
Stunden mechanisch geschüttelt. Die Suspension wurde filtriert und eine Probe genommen
und auf ihren Quecksilbergehalt analysiert.
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Zu dem Filtrat wurde dann ein Moläquivalent von 0,24 m-Natriumthioglykolatlösung
zugesetzt. Der ungefähre pii-Wert 8 wurde mit Natronlauge eingestellt, dann wird
die Lösung bei Raumtemperatur im Vakuum zur Trockne verdampft. Das Produkt trocknet
zu einer klaren glasartigen Masse, die leicht zu einem weißen amorphen Pulver verrieben
werden kann. Im Schmelzpunktröhrchen zersetzt sich die Verbindung bei ungefähr 2o6°.
Sie löst sich leicht in Wasser und ergibt eine etwas wolkig getrübte Lösung, die
für subcutane oder intramusculäre Injektion geeignet ist. Das Produkt ergab bei
der Analyse einen Quecksilbergehalt von 30,9 °/o und einen Thioglykolsäuregehalt
von 14,1 °/o.
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Beispiel 25 Eine Suspension von Magnesiumhydroxyd wurde durch Zusatz
von Natriumhydroxyd zu Magnesiumsulfatlösung bereitet. Die Suspension wurde zur
Entfernung
löslicher Salze sorgfältig gewaschen. Zu Zoo ccm dieser
Suspension wurden 5 g (ein Moläquivalent) N-(y-Oxymercuri-ß-methoxypropyl)-campheramidsäure
hinzugefügt. Diese Mischung wurde 1 Stunde mechanisch geschüttelt, wonach die Reagenzien
fast vollständig gelöst waren. Es wurde dann filtriert und eine abgenommene Probe
auf ihren Quecksilbergehalt analysiert. Eine äquimolare Menge von 0,24 m-Natriumthioglykolatlösung
wurde dann hinzugefügt, der ungefähre pH-Wert 8 wurde eingestellt und die Lösung
bei Raumtemperatur im Vakuum zurTrockne gedampft. Das Produkt trocknete ein zu einer
klaren glasartigen Masse, die leicht in ein weißes amorphes Pulver verwandelt werden
konnte. Es zersetzte sich bei 16o° im Schmelzpunktröhrchen. Der Quecksilbergehalt
wurde mit 27,80/0 ermittelt und der Thioglykolsäuregehalt mit 13,1 %. Der Stoff
löst sich leicht in Wasser und gibt eine klare Lösung, die zur Injektion geeignet
ist.
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Beispiel 26 o - (y- Oxymercuri-ß-methoxypropyl) -phenoxyessigsäure
(4,36 g) wurde in 9,5 ccm 1,o5 n-NaOH aufgelöst. Hierzu wurden ungefähr 2o
ccm wäßriger Natriumthioglykolatlösung zugesetzt, die ein Moläquivalent von - SH
enthielt, wie- durch jodometrische Titration festgestellt wurde. Die so erhaltene
Lösung wurde filtriert, um Spuren von ungelöstem Material zu entfernen, und wurde
dann unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Produkt war eine Maßgelbe
krümelige Masse, die sich leicht zerreiben ließ. Die Verbindung erweichte im Schmelzpunktröhrchen
bei 125° und zersetzte sich bei 134° unter Abscheidung von metallischem Quecksilber.
Sie ist leicht in Wasser löslich und ergibt eine klare Lösung. Bei einer Konzentration
_von 40 mg Quecksilber pro Kubikzentimeter hat diese Lösung einen pH-Wert von 8,3
und kann leicht auf 7,5 eingestellt werden. Der Quecksilbergehalt des trockenen
amorphen Pulvers wurde durch Analyse mit 34,8 °/o ermittelt, und der SH-Gehalt war
16,o °/p, berechnet als Thioglykolsäure.
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Diese Verbindung hat die folgende Struktur:
Die vorstehenden Beispiele dienen nur dem Zweck der Veranschaulichung der Erfindung;
die Beispiele 1, 2 und 6 erläutern die Herstellung bevorzugter Produkte. Die Stabilität
der Schwefel-Quecksilber-Bindung der neuen Sulfhydrylverbindungen kann aus den folgenden
halbquantitativen Versuchen beurteilt werden: zu 1o ccm einer Lösung des Theophyllinderivats
des Natriumsalzes von N-(y-Oxymercuri ß-methoxypropyl)-d-a-campheramidsäure, die
pro Kubikzentimeter 4o mg Quecksilber enthalten, wurde ein Moläquivalent verschiedener
Sulfhydrylverbindungen zugesetzt, und es wurde durch die Lösung so lange Kohlensäure
geleitet, bis eine neutrale Reaktion erreicht wurde. Wegen der größeren Stabilität
der Schwefel-Quecksilber-Bindung wurde das Theophyllin sofort und vollständig aus
der Lösung herausgedrängt.