AT344330B - Verfahren zur herstellung von neuen thio-pyrimidin-derivaten - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   Thio-pyrimidin-derivaten   der allgemeinen Formel 
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 worin das   Symbol-R-für   einen Rest der Formel 
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X NH bedeuten ; sowie von deren Metall- und Ammoniumsalzen und den Disulfiden dieser Verbindungen. 



   B bedeutet bevorzugt 2, 4-Dithiouracilyl oder 2-Thiocytosyl, ferner den Rest einer in dennatürlichen Nucleosiden vorkommenden Base,   z.   B. den Rest des Adenins, Guanins, Cytosins, Uracil, Thymins, Xanthins, Hypoxanthins, aber auch den Rest des   5-Fluor-uracils,   5-Methyl-cytosins oder 5-Hydroxymethylcytosin, weiterhin den Rest eines andern Thioderivats einer dieser Basen, z. B.   den Rest des 2-Thiouracils,   
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Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formel (1) sind die physiologisch unbedenklichen Alkalimetall- (z. B. Natrium-, Kalium-), Erdalkalimetall- (z. B. Calcium-, Magnesium-), Schwermetall- (z. B. Mangan-) und gegebenenfalls substituierten Ammoniumsalze (z. B. Triäthyl-, Monoäthanol-, Diäthanol-, Triäthanol-,
Tri-n-butyl-ammoniumsalze). 



   Verbindungen der Formel   (1)   sind erhältlich, indem man in einer sonst der Formel   (1)   entsprechenden   Verbindung, worin jedoch mindestens eine funktionelle Gruppe (OH, SH oder NH) in funktionell abgewandelter Form vorliegt (z. B. als Ester, Äther, Acetal, Thioester, Amid), diese funktionelle Gruppe durch Be-   handeln mit einem solvolysierenden (vorzugsweise hydrolysierenden) Mittel in Freiheit setzt.

   Im einzelnen seien als funktionell abgewandelte OH-Gruppen beispielsweise genannt : Acyloxy mit vorzugsweise bis zu 8 C-Atomen, wie Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy oder Benzoyloxy, ferner Benzyloxy oder Triphenylmethoxy ; als funktionell abgewandelte   SH-Gruppen : Acylmercapto   mit vorzugsweise bis zu 8 C-Atomen, wie Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-,   Isobutyryl- oder Benzoylmercapto ;   als funktionell abgewandelte NH-Gruppen : Acylamido mit vorzugsweise bis zu 8 C-Atomen, wie Acetamid, Propionamido, Benzamid. Weiterhin können benachbarte OH-Gruppen in acetalartiger, ketalartiger oder orthoesterartiger Form funktionell abgewandelt sein, z. B. als gegebenenfalls   substituierte Benzylidendioxy-,     Isopropylidendioxy-oder Alkoxymethylendioxy-, z.

   B. Äthoxymethylendioxy-reste.    



   Eine solvolytische Spaltung funktionell abgewandelter Gruppen erfolgt zweckmässig in alkalischem oder schwach saurem Medium, da im stärker sauren Reaktionsmedium die C-N-Bindung zwischen dem Zucker und dem Basenrest angegriffen werden kann. Man verwendet daher vorzugsweise Alkalimetall-   (z.   B. Natrium oder Kalium-) oder Erdalkalimetall-   (z.   B.   Cäleium-oder Barium-)-hydroxyde,-carbonate oder-bi-   carbonate oder quartäre Ammoniumhydroxyde, oder wässerige Essigsäure, wobei man in der Regel in einem Temperaturbereich   zwischen -10 und +1000C,   insbesondere bei Raumtemperatur arbeitet. Eine Solvolyse mit sehr verdünnter   (z.   B. 0, 01 M) Salzsäure oder mit   l% iger Trifluoressigsäure   in einem inerten Lösungsmittel bei niedrigen Temperaturen (z.

   B.-10 bis +10, vorzugsweise OOC) ist ebenfalls möglich. Die Solvolyse wird in der Regel in wässerigem Medium durchgeführt, wobei man, falls erwünscht, zur wässerigen Lösung auch noch ein oder mehrere inerte organische Lösungsmittel zusetzen kann. Als solche seien genannt : Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol, Ketone, z. B. Aceton oder Butanon, Amine, z. B. Pyridin oder Triäthylamin, Amide, z. B. DMF, Sulfoxyde, z. B. DMSO. 



   Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder   halbflüssigen   Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als   Trägersubstanzen   kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur   parenteralen Applikation dienen insbesondere   Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.

   Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragées, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositorien, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs-oder Netzmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-,   Geschmacks- und/oder   Aromastoffen versetzt werden. 



   Die Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 0, 1 bis 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. 



   In den nachstehenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden.   angegeben."Phosphatanaly-     se"= Verhältnis Nucleosid :   Phosphat, bestimmt nach Can. J. Biochem. Physio, Band 41, S. 469 [19631. 
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    S20CH OH   und 1 ml Triäthylamin wird bei Raumtemperatur mit H2 S gesättigt und 15 h stehengelassen. Danach wird die Lösung zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 1 ml   CH 30H   gelöst und zu 10 ml einer   l%olgen   Lösung von   NaCIO   in Aceton gegeben.

   Das ausgefallene Dinatriumsalz des   2,     4-Dithio-uridin-5' -diphosphats   

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 wird abzentrifugiert und bei 15 Torr getrocknet : UV-Spektrum (Wasser, PH =   5,     5): #max340 nm, #330 nm;     Phosphatanalyse : 2, 03.    
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   4-Dit#=280 nm ; Phosphatanalyse: 1,97.   



   B e i s p i e l 2: 0,5 mMol 3',2'-O-Diacetyl-2,4-dithiouridin-5'-diphosphat, Dinatriumsalz, werden in 50 ml konzentriertem wässerigen Ammoniak gelöst. Nach 2 h bei 200 wird bei 150 unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals mit wasserfreiem Äthanol digeriert, das Äthanol abdekantiert und verworfen, der äthanolfeuchte Rückstand in Aceton suspendiert und abzentrifugiert. 



  Das erhaltene amorphe Dinatriumsalz des 2,4-Dithiouridin-5'-diphosphats wird bei 15 Torr getrocknet ;   UV-Spektrum (Wasser, PH = 5, 5) : gx340 nm, X330 nm. 



  Verwendet man als Ausgangsmaterial das Dinatriumsalz desN-Acetyl-2-thlocytidin-5'-diphosphats,   so erhält man analog das Dinatriumsalz des 2-Thiocytidin-5'-diphosphats; UV-Spektrum (Wasser, PH = 7) : 
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 werden in 50 ml 80%iger Essigsäure gelöst. Nach 5-stündigem Stehen bei 200 wird bei 250 unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Aceton suspendiert, das amorphe Dinatriumsalz des 2,4-Dithiouridin-5'-diphosphats absentrifugiert und bei 15 Torr getrocknet ; UV-Spektrum (Wasser, PH =   5, 5) : 340 nm, X   = 330 nm. 



   Beispiel 4: 1 mMol Dinatriumsalz des 4-Azido-2-thio-pyrimidyl-(1'ss,D'-ribose)-5'-diphosphats wird in 50ml   80% niger   Essigsäure gelöst,   0, 5   g Zinkstaub zugegeben und die Suspension 2 h bei 200 geschüt- 
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 wird in 100 ml 2n   NH OH   aufgenommen und H2 S eingeleitet. Vom ausgefallenen ZnS wird abfiltriert und das Filtrat schonend zur Trockne eingedampft.

   Das Dinatriumsalz des 2-Thio-cytidin-5'-diphosphats wird iso- 
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 Polymerisation mit Polynucleotidphosphorylase in wässeriger Lösung bei pH = 8, 3 in Gegenwart katalytischer Mengen    MgCl )     mit Triäthylamin   in Gegenwart von H2 S um und erhält nach Eindampfen des Reaktions- 
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   setzen mit Triäthylamin in Gegenwart von H2S das Poly-2-thio-cytidin-5'-phosphat; s20, W-Wert:5S; UV-Spektrum (Wasser, pH 7,0): #max244nm, Schulter bei 270 nm ; A244/A270=1,25.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Thio-pyrimidin-derivaten der allgemeinen Formel EMI3.6 <Desc/Clms Page number 4> wobei da. s Symbol-R-für einen Rest der Formel EMI4.1 EMI4.2