AT333978B - Verfahren zur herstellung von neuen thio-pyrimidin-derivaten - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   Thio-pyrimidin-derivaten   der allgemeinen Formel 
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 worin das Symbol R für einen Rest der Formel 
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 steht,
B den Rest einer Pyrimidin- oder Purinbase,
X S oder NH, m eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 und n eine ganze Zahl zwischen 0 und 2000 bedeuten, wobei aber die Summe (m + n) mindestens gleich 2 sein muss und im gleichen Molekül verschiedene Reste B vorkommen können, sowie von deren Metall- und Ammoniumsalzen und den Disulfiden dieser Verbindungen. 



   Es wurde gefunden, dass die oben bezeichneten Substanzen in lebenden (menschlichen oder tierischen) Zellen sowohl in vitro als auch in vivo die Bildung von Interferonen auslösen. 



   Dementsprechend sind sie geeignet, sowohl menschliche und tierische Zellen in vitro als auch Menschen und Tiere vor Infektionen durch Viren und andere intrazellulär sichvermehrendenKrankheitserreger (z. B. 



  Erreger der Malaria, der Toxoplasmose, des Trachoms) zu schützen. Die Verbindungen sind ferner geeignet, das Wachstum maligner Zellen in vitro und in vivo zu hemmen und im Organismus bösartige Tumore und Leukämien am Fortschreiten zu hindern bzw. zum Verschwinden zu bringen, wobei neben der Interferoninduktion andere, bisher noch ungeklärt Mechanismen (z. B. Steigerung der immunologischen Abwehr) eine Rolle spielen können. 



   Die Verbindungen können daher als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden. Beispielsweise ist es möglich,   Polynucleotide   der Formel   (t)   durch Entschwefelung in andere bekannte Polynucleotide umzuwandeln, die selbst eine interferon-stimulierende Wirkung zeigen. Ferner kann man mit sich selbst nicht hybridisierende   Polynucleotide   der Formel (I) mit andern, z. B. bekannten, Polynucleotiden hybridisieren. 



   Gegenstand der Erfindung ist vorzugsweise die Herstellung von Thio-pyrimidin-derivaten der oben bezeichneten Formel   (I),   wobei jedoch a) m 1 und n 1 bis 2000 bedeuten ; b) B   2, 4-Dithiouracilyl-, 2-Thiocytosyl- oder   Adenylylreste bedeutet ;   c) B einen 2, 4-Dithiouracilylrestund    

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X > NH bedeuten ; sowie von deren Metall- und Ammoniumsalzen und den Disulfiden dieser Verbindungen. 



  Das Verfahren zur Herstellung der neuen Thio-pyrimidin-derivate der allgemeinen Formel (I) ist da- durch gekennzeichnet, dass man eine sonst der Formel (I) entsprechende Verbindung, worin jedoch an Stelle der Gruppe XH ein niederer Alkylmercaptorest,   Benzylmereapto,   ein Sulfonsäurerest oder Salze hievon, insbesondere eine -SO3 Na-Gruppe, Sulfonsäurealkylesterreste, Sulfonsäurearylesterreste, Chlor oder Brom steht, mit einer Verbindung der Formel H X behandelt. 



  B bedeutet bevorzugt   2, 4-Dithiouracilyl   oder 2-Thiocytosyl, ferner den Rest einer in den natürlichen
Nucleotiden vorkommenden Base,   z. B.   den Rest des Adenins, Guanins, Cytosins, Uracils, Thymins,
Xanthins, Hypoxanthins, aber auch den Rest des   5-Fluoruracils,     5-Methylcytosins oder 5-Hydroxymethyl-   cytosins, weiterhin den Rest eines andern Thioderivats einer dieser Basen, z. B. den Rest des 2-Thio- uracils, 4-Thiouracils, 2-Thiothymins,   2, 4-Dithiothymins.   
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 äthanol-, Tri-n-butylammoniumsalze). 



   Bei einer Verbindung der Formel H X handelt es sich um Ammoniak oder Schwefelwasserstoff. 



   Niedere Alkylmereaptoreste sind z. B. Methyl-,   Äthyl-und n-Propylmercaptoreste.   Statt dessen können auch Benzylmercaptoreste verwendet werden. Bei der erfindungsgemässen Reaktion verwendet man zweckmässig ein inertes Lösungsmittel, wie einen niederen Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol, bei Temperaturen zwischen 0 und   40 C,   zweckmässig bei Raumtemperatur. Die Umsetzung mit H S wird vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Katalysators, z. B. Triäthylamin, Tri-n-butylamin, Tetraäthylammoniumhydroxyd, vorgenommen. 



   In den nachstehenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsius-Graden   angegeben."Phosphatanaly-   se" = Verhältnis Nucleotid : Phosphat, bestimmt nach Can. J. Biochem. Physiol., Bd. 41 [1963], S. 469. 



  Die   S-Werte   werden erhalten durch   Sedimentationsgeschwindigkeits-Analyse   mit einer analytischen Ultrazentrifuge. 



   Beispiel l : Eine Lösung von 0,1 mMol Triäthylammoniumsalz des4-Methylthio-2-thiouridin-5'- 
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 diphosphat1 : 1, 95 ; erhältlich aus dem Triäthylammoniumsalz des 4-Methylthio-2-thiouridin-5'-phosphats in 10 ml CH OH und 1 ml Triäthylamin wird bei Raumtemperatur mit H S gesättigt und 15 h stehengelassen. Danach wird die Lösung zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 1 ml CH OH gelöst und zu 10 ml einer   1%gen   Lösung von NaCIO in Aceton gegeben. Das ausgefallene Dinatriumsalz des   2,     4-Dithiouridin-5'-diphosphats   
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 340   nm ;   Phosphatanalyse 1 : 2, 90. 



   Beispiel 2 : Eine Lösung, die das Natriumsalz des   2-Thiouridin-4-sulfonat-5'-diphosphats   enthält, wird mit 1 ml   0,   2M NH4 Cl-Lösung (pH 8,5) versetzt und 1 h bei Raumtemperatur belassen. Man arbeitet auf und erhält das Dinatriumsalz des   2-Thiocytidin-5'-diphosphats.   UV-Spektrum   (in Wasser, PH 7, 0) :     A   247, Schulter bei 272 nm, A247/A272 = 1,23; Phosphatanalyse 1 : 1,90. 



   Die Ausgangslösung erhält man wie folgt :
Zu 2 ml einer wässerigen Lösung von 5 mMol des Dinatriumsalzes von   2,     4-Dithiouridin-5'-diphosphat   werden 0, 02 ml eines   3 : 1 (Volumenteile) -Gemisches   von 1M Na SO-Lösung und 1M   NaHSO-Losung   gegeben. Man saugt Luft durch die Reaktionslösung und gibt in Zwischenräumen von je 30 min viermal je weitere 0, 02 ml des Sulfit-Reagenzes zu. Der Verlauf der Reaktion wird   dünnschichtchromatographisch   ver- 
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 dampft man zur Trockne ein, löst den Rückstand in 0, 5 ml OH OH und gibt die Lösung zu 10 ml einer 1%igen Lösung von NaClO4 in Aceton.

   Das ausgefallene Dinatriumsalz des 2-Thiocytidin-5'-diphosphats wird abzentrifugiert und getrocknet ; UV-Spektrum (in Wasser, PH   7, 0) : X 247   nm, Schulter bei 272 nm ; max 
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 araPATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen   Thio-pyrimidin-derivaten   der allgemeinen Formel 
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 wobei das   Symbol-R-für   einen Rest der Forne 1 
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 steht, 
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Claims (1)

1. n eine ganze Zahl zwischen 0 und 2000 bedeuten, wobei aber die Summe (m + n) mindestens gleich 2 sein muss und im gleichen Molekül verschiedene Reste B vorkommen können, sowie von deren Metall- und Ammoniumsalzen und den Disulfiden dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine sonst der Formel er) entsprechende Verbin- dung, worin jedoch an Stelle der Gruppe XH ein niederer Alkylmercaptorest, Benzylmercapto, ein Sulfonsäurerest oder Salze davon, insbesondere eine Na-Gruppe, Sulfonsäurealkylesterreste, Sulfonsäurearylesterreste, Chlor oder Brom steht, mit einer Verbindung der Formel H X behandelt. **WARNUNG** Ende CLMS Feld Kannt Anfang DESC uberlappen**.