DE1240863B - Verfahren zur Oxydation von Alkoholen zu den entsprechenden Aldehyden oder Ketonen - Google Patents

Verfahren zur Oxydation von Alkoholen zu den entsprechenden Aldehyden oder Ketonen

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DE1240863B
DE1240863B DES93639A DES0093639A DE1240863B DE 1240863 B DE1240863 B DE 1240863B DE S93639 A DES93639 A DE S93639A DE S0093639 A DES0093639 A DE S0093639A DE 1240863 B DE1240863 B DE 1240863B
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07c
C07d
Deutsche Kl.: 12 ο-27
Nummer: 1240 863
Aktenzeichen: S 93639IV b/12 ο
Anmeldetag: 6. Oktober 1964
Auslegetag: 24. Mai 1967
Verfahren zur Oxydation von Alkoholen zu den entsprechenden Aldehyden oder Ketonen
Anmelder:
Syntex Corporation, Panama (Panama)
Vertreter:
Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth, Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte, Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39
Als Erfinder benannt:
John G. Moffat, Palo Alto, Calif. (V. St. Α.); Klaus E. Pfitzner, Göttingen
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 7. Oktober 1963 (316 198)
Die Erfindung betrifft ein neues, allgemeines, unter
verhältnismäßig müden Bedingungen durchführbares Verfahren zur Oxydation von primären oder sekundären Alkoholen zu den entsprechenden Aldehyden oder Ketonen. Das Verfahren ist dadurch gekenn- S zeichnet, daß man den Alkohol unter praktisch wasserfreien Bedingungen mit einem N,N'-Di-(kohlenwasserstofFsubstituierten) - carbodiimid, vorzugsweise einem Ν,Ν'-Dialkyl oder einem Dicycloalkylcarbodiimid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, das ein flüssiges KohlenwasserstofFsulfoxyd, z. B. Dimethylsulfoxyd, enthält, in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt.
Jeder primäre Alkohol, d. h. Verbindungen der
Formel R — CH2OH, oder sekundäre Alkohol, d. h.
R1 — CHOH — R2, kann durch das erfindungsgemäße Verfahren zu den entsprechenden Aldehyden RCHO oder Ketonen R1 — CO — R2 oxydiert werden. In den obigen Formeln steht R für ein Wasserstoffatom oder für eine aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Gruppe, während R1 und R2 für eine aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Gruppe stehen können.
Unter den aliphatischen, alicyclischen und aromatischen Gruppen, die die Reste R, R1 und R2 bedeuten 25 können, sind zu nennen Alkylgruppen, wie die gesättigten und ungesättigten, geradkettigen und verzweigtkettigen Alkyl- und Cycloalkylgruppen, und Arylgruppen, einschließlich der Alkaryl- und Aralkylgruppen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, 30 Indol-, Dihydroindol-, Chinuclidin- oder Chinolinn-Butyl-, sec-Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, gruppen enthalten. Weiterhin kann R in der obigen Allyl-, Methallyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Methylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclohexenyl-, Phenyl-, Tolyl-, Xylyl- oder Benzylgruppe, sowie kondensierte Ringsysteme, wie Indanyl-, Indenyl-, 35 Naphthyl-, Acenaphthyl-, Phenanthryl- und Cyclopentanopolyhydrophenanthrylreste, die alle unsubstituiert oder mit einem oder mehreren unter den erfindungsgemäßen Verfahrensbedingungen nicht reaktionsfähigen Substituenten, wie tertiäre Hydroxyl- 40 gruppen, Hydroxylderivate, wie Alkoxygruppen, z. B. die Methoxygruppe, und Acyloxygruppen, z. B. die besitzen, worin R3 für eine substituierte oder nicht-Acetoxygruppe, Nitrogruppen, Aminogruppen, Alkyl- substituierte Purin- oder Pyrimidinbase, wie z. B. aminogruppen, wie die Methylamino-, Dimethyl- Purin, Pyrimidin, Adenin, Guanin, Uracil, Cytosin, amino- und Diäthylaminogruppe, Halogenatome, 45 Thymin, 6-Azauracil oder 8-Azaguanin, und R4 z.B. Fluor oder Chlor, Carbonylderivate, wie z.B. für ein Wasserstoffatom oder ein Amino-, Alkylamino-, Enoläther und Ketalgruppen, substituiert sein können. wie z.B. Methylamino-, Äthylamino-, Dimethyl-Unter den heterocyclischen Gruppen, für die die amino- und Diäthylamino-, Thiol-, Alkylthio-, wie Reste R, R1 und/oder R2 stehen können, sind substi- z. B. Methylthio- und Äthylthiogruppe stehen kann, tuierte und unsubstituierte Furfuryl-, Tetrahydro- 50 R5 bedeutet eine Acyloxy- oder eine Alkoxygruppe, furfuryl-, Piperidyl-, Pyrrolidyl-, Pyridyl-, Thiophen- und R4 und R5 zusammen können für eine Acetal-oder gruppen sowie Alkoloidgruppen zu nennen, die z. B. Ketalgruppe, z. B. eine Isopropylidendioxygruppe
709 587/586
Formel R — CH2OH für eine besondere Klasse von hydroxysubstituierten Tetrahydrofurfurylgruppen stehen, z. B. solchen, die die Formel
R4 R5
3 4
stehen; das Ausgangsmaterial kann ein Nucleosid, Xylol, Dioxan oder Äthylacetat, verwendet werden.
z. B. der Formel Im letzteren Falle beträgt die Menge des in der
Lösungsmittelmischung anwesenden Kohlenwasser-
/ Ox stoffsulfoxyds wenigstens etwa 10, vorzugsweise wenig-
/ \ 5 stens etwa 50 Volumprozent der gesamten Lösungs-
x ' mittelmischung. Das bevorzugte Lösungsmittel, gieich-
■ gültig ob es allein oder in Mischung mit anderen
R5 R4 Lösungsmitteln verwendet wird, ist Dimethylsulfoxyd.
Die gesamte Menge an verwendeten Lösungsmitteln
sein, welches durch das vorliegende Verfahren in den io ist in der Hauptsache von der Löslichkeit des zu
entsprechenden Aldehyd oxydierenden Alkohols abhängig. Im allgemeinen
werden jedoch Lösungen, die etwa 1 bis 30 Gewichts-
O: CH Q R3 prozent an zu oxydierenden Alkoholen enthalten,
/ \ besonders bevorzugt verwendet.
x. '/ 15 Der verwendete saure Katalysator kann jede
organische oder anorganische Säure oder ein Salz
RB j>4 derselben sein, welches ein saures Reaktionsmedium
liefert. Saure Substanzen, wie die Oxysäuren des
umgewandelt wird. Phosphors, z. B. Phosphorsäure, phosphorige Säure,
R3, R4 und Rs besitzen in diesen Formeln die 20 unterphosphorige Säure, Phosphorsäurederivate, wie
obengenannten Bedeutungen. Unter diesen Nucleosiden saure Phosphate, z.B. Monophenylphosphat oder
sind zu nennen Adenosin, Cytidin, Guanosin, Thy- Diphenylphosphat, sowie andere relativ starke Säuren
midin, Uridin, Deoxyadenosin, Deoxycytidin, Deoxy- und Säuren einer mittleren Stärke, z. B. p-Toluolsulfon-
guanosin, 6-Azauridin und 8-Azaguanosin. Unter säure oder Trifluoressigsäure, und Aminsalze, wie die
diesen Nucleosidalkoholen, die erfindungsgemäß in 25 Pyridinsalze der Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Aldehyde umgewandelt werden können, gehören auch Perchlorsäure, Orthophosphorsäure und Trifluoressig-
solche, die andere Zucker als Ribose oder 2-Desoxy- säure usw., haben sich als besonders geeignet erwiesen,
ribose enthalten. Mineralsäuren als solche, z. B. Chlorwasserstoffsäure,
Wie bereits angegeben, kann das erfindungsgemäß Schwefelsäure und Perchlorsäure, haben sich als nicht
zu verwendende Carbodiimid, z. B. ein N,N'-Di- 30 so geeignet erwiesen wie z. B. die obengenannten
(kohlenwasserstoffsubstituiertes)-carbodiimid sein, und Oxysäuren des Phosphors. Die Menge an verwendetem
zwar vorzugsweise ein Ν,Ν'-Dialkyl- oder ein Cyclo- saurem Katalysator ist nicht entscheidend, mit der
alkylcarbodiimid, wie Ν,Ν'-Dimethylcarbodiimid, Ausnahme, daß dadurch die Höhe der Ausbeute bzw.
N.N'-Di-n-propylcarbodiimid, Ν,Ν'-Diisopropylcar- die Reaktionsgeschwindigkeit ausreichend beeinflußt
bodiimid, Ν,Ν'-Dibutylcarbodiimid, N,N'-Dicyclo- 35 wird (s. dazu die Beispiele 26 bis 29). Es ist nur not-
hexylcarbodiimid oder N,N'-Di-(methylcyclohexyl)- wendig, daß die verwendete Menge ausreicht, um das
carbodiimid. Es können jedoch auch Ν,Ν'-Diaryl- Reaktionsmedium sauer zu stellen. Es kann daher eine
carbodiimide, wie Ν,Ν'-Di-p-tolylcarbodiimid, und beträchtliche Variation bezüglich der Menge statt-
N-Alkyl-N'-acrylcarbodiimide, wie N-(4-Pyridylme- rinden, was von den obengenannten Faktoren sowie
thyl)-N'-cyclohexylcarbodiimid, verwendet werden 40 von der besonderen sauren Verbindung, dem zu
(letzteres wird durch Kondensation von Cyclohexyl- oxydierenden Alkohol und dem verwendeten Carbo-
isothiocyanat und 4-Aminomethylpyridin und an- diimid abhängt. Ein bevorzugtes Mengenverhältnis,
schließende Entschwefelung mit Natriumhypochlorid insbesondere wenn eine Säure oder ein Aminsalz von
oder Mercurioxyd hergestellt). Das N-(4-Pyridyl- mittlerer Stärke, z. B. Phosphorsäure oder Pyridinium-
methyl)-N'-cyclohexylcarbodiimid ist besonders ge- 45 hydrochlorid verwendet wird, liegt zwischen etwa
eignet, wenn wasserunlösliche Verbindungen, z. B. 0,01 und etwa 5 molaren Äquivalenten und insbeson-
Steroidalkohole, oxydiert werden sollen, da dieses dere von etwa 0,5 bis 1 molaren Äquivalent pro
Carbodiimid und der während der Oxydation er- molares Äquivalent des zu oxydierenden Alkohols,
haltene N-(4-Pyridylmethyl)-N'-cyclohexylharnstoff Die Reaktion wird unter praktisch wasserfreien
leicht mit milden Säuren extrahiert werden kann. 50 Bedingungen durchgeführt, d. h. bei einem so niedrigen
Allerdings sind etwas längere Reaktionszeiten nötig, Feuchtigkeitsgehalt als es nur möglich ist. Daher
bzw. die Ausbeuten sind geringer, wenn andere werden die Reaktionsteilnehmer, das Lösungsmittel
Carbodiimide als Ν,Ν'-Dialkylcarbodiimide verwendet und der Katalysator praktisch wasserfrei gemacht,
werden. Tatsächlich werden die besten Reaktions- d. h., es wird praktisch alles Wasser, das nicht chemisch
geschwindigkeiten und die höchsten Ausbeuten — bei 55 gebunden ist, daraus entfernt, bevor sie erfindungs-
sonst gleichbleibenden Bedingungen — erhalten, wenn gemäß verwendet werden. Solche Trockenverfahren
HN'-Dicyclohexylcarbodiimid verwendet wird. Die für Reaktionsteilnehmer, Lösungsmittel und Kataly-
Menge des Carbodiimids kann von etwa 1 bis 10, satoren sind bekannt. So besteht z. B. eine verhältnis-
vorzugsweise etwa 3 bis 8 molaren Äquivalenten pro mäßig einfache Methode zum Trocknen eines flüssigen
molares Äquivalent an zu oxydierendem Alkohol 60 Kohlenwasserstoffsulfoxyds auf einen geringen Feuch-
betragen. tigkeitsgehalt, z. B. einem solchen von etwa 1 bis
Als einziges Lösungsmittel kann ein Kohlen- 10 Teilen pro 1 Million Teil SuIfoxyd, darin, daß man
wasserstoffsulfoxyd, 2. B. Dimethylsulfoxyd, Diäthyl- das Sulfoxyd lediglich mit einem Molekularsieb, wie
sulfoxyd oder Tetramethylensulfoxyd, welches bei z. B. Linde Typ 4A bis 1OX (die im Handel als
den Oxydationstemperaturen flüssig ist, verwendet 65 Perlen oder Tabletten eines Alkalimetallalumino-
werden. Dieses kann jedoch auch in Mischung mit silicates erhältlich sind) etwa 3 bis 7 Tage bei Tetn-
einem oder mehreren gegenseitig verträglichen inerten peraturen von etwa 20 bis etwa 300C in Berührung
organischen Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, bringt. Der Alkohol und das Carbodiimid können
5 6
mit etwa 100- bis 200fachen Gewichtsteilen an wasser- propylidenadenosin angewendet wurde. Es wurde eine freiem Pyridin unter Vakuum zum Rückfluß erhitzt gute Ausbeute an 2',3'-IsopropyIidenadenosin-5'-aIde-
werden, um diese praktisch vollständig wasserfrei zu hyd erhalten. Eine milde saure Hydrolyse dieses
machen. Produktes in 10%iger wäßriger Essigsäure bei 1000C
Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren 5 während einer Stunde ergab den Adenosin-5'-aldehyd,
so durchgeführt, daß der saure Katalysator zu einer der chromatographisch untersucht wurde und identisch
Lösung des Alkohols und des Carbodiimids in mit dem Bestrahlungsprodukt von Vitamin B-12-Coen-
Dimethylsulfoxyd oder einer Mischung von Dimethyl- zym war (s. H ο g e η k a m ρ f et al, J. Biol. Chem.,
sulfoxyd und einem oder mehreren anderen inerten 237, 1959, 1962).
Lösungsmitteln zugegeben wird. Dabei ist nur darauf io .
zu achten, daß auf Grund der möglichen Reaktion des Beispiele 3 und 4
sauren Katalysators mit dem Carbodiimid diese Das Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch
beiden Materialien nicht vermischt werden sollten, Cholestanol oder Cholesterin als Ausgangsmaterialien
bevor nicht der Alkohol und das Lösungsmittel zu verwendet wurden. Es wurden gute Ausbeuten an
einem oder dem anderen von ihnen zugegeben worden 15 Cholestan-3-on (F. = 1290C, isoliert in 68%iger
sind. Selbstverständlich kann die Reihenfolge der Ausbeute durch Chromatographie an Kieselsäure)
Zugabe der Reaktionsteilnehmer sowie die Mengen und ,d5-Cholesten-3-on erhalten, der Reaktionsteilnehmer, des Lösungsmittels und der
Katalysatoren auch andere sein, als sie oben angegeben Beispiel 5
sind. 20
Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei einer Zu einer praktisch wasserfreien Lösung von 1 Milli-Temperatur von etwa 10 bis 1000C, vorzugsweise etwa mol p-Nitrobenzylalkohol in 1 ecm Dimethylsulfoxyd 20 bis 300C, oder auch bei Zimmertemperatur während wurden 0,5 Millimol praktisch wasserfreie Orthoetwa 30 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt, was phosphorsäure und 0,5 Millimol praktisch wasserfreies hauptsächlich vom Alkohol und dem Katalysator 25 N^'-Dicyclohexylcarbodiimid zugefügt. Die erhaltene abhängt. Auch hier können selbstverständlich höhere Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei Zimmeroder niedere Reaktionstemperaturen sowie kürzere temperatur gehalten, wobei eine praktisch quantitative oder längere Reaktionszeiten angewendet werden. Ausbeute an p-Nitrobenzaldehyd ehalten wurde, der
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungs- sowohl als kristallines 2,4-Dinitrophenylhydrazon als
gemäße Verfahren. Alle Teile und Prozente sind, 30 auch als Semicarbazon isoliert wurde, sofern es nicht anders angegeben ist, Gewichtsteile
oder Gewichtsprozente. Beispiele 6 bis 10
Beispiel 1 Das Beispjei 5 wurde wiederholt, wobei der p-Nitro-Zu einer praktisch wasserfreien Lösung von 1 Milli- 35 benzylalkohol ersetzt wurde durch Propanol-1, Buta-
mol 3'-O-Acetylthymidin in 3 ecm Dimethylsulfoxyd nol-2, Pentanol-3, n-Octanol-1 und Cyclohexanol,
in einem geeigneten Reaktionsgefäß wurden 0,5 Milli- Weiterhin wurde die Reaktionszeit zwischen 1 und
mol praktisch wasserfreie Orthophosphorsäure und 12 Stunden variiert. In den Beispielen 6 und 7 wurde
0,3 Millimol praktisch wasserfreies Ν,Ν'-Dicyclohexyl- außerdem Dimethylsulfoxyd durch Diäthylsulfoxyd
carbodiimid zugegeben. Die erhaltene Reaktions- 40 und Tetramethylensulfoxyd ersetzt. In jedem Fall
mischung wurde 4 Stunden auf etwa Zimmertempera- wurden die entsprechenden Aldehyde oder Ketone
tür (etwa 25° C) gehalten und dann ein weiteres erhalten, nämlich Propionaldehyd, Methyläthylketon,
Millimol praktisch wasserfreies Ν,Ν'-Dicyclohexyl- Diäthylketon, n-Octanal bzw. Cyclohexanon, carbodiimid zugegeben. Nach weiteren 4 Stunden
Stehen bei Zimmertemperatur erfolgte noch eine 45 Beispielll Zugabe von 1 Millimol NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid,
und die Reaktionsmischung wurde dann weitere Zu einer praktisch wasserfreien Lösung von 0,3 Milli-
10 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, mol Testosteron und 0,9 Millimol Ν,Ν'-Dicyclohexyl-
wodurch eine 90°/0ige Ausbeute an 3'-O-Acetyl- carbodiimid in 1,5 ecm Dimethylsulfoxyd wurden
thymidin-5'-aldehyd erhalten wurde (geschätzt durch 50 0,15 Mol praktisch wasserfreie Orthophosphorsäure
Papierchromatographie). zugegeben. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde
Das Dimethylsulfoxyd wurde dann unter Vakuum 2 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten, dann
abgedampft, und der Rückstand wurde mit Petroläther 0,3 Millimol praktisch wasserfreies Ν,Ν'-Dicyclohexyl-
extrahiert, um nicht umgesetztes Ν,Ν'-Dicyclohexyl- carbodiimid zugegeben und die Reaktionsmischung
carbodiimid zu entfernen. Das Produkt wurde als 55 eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur stehen-
nicht kristalliner freier Aldehyd und als kristallines gelassen. Dann wurden 0,5 ecm entnommen und im
2,4-Dinitrophenylhydrazon isoliert. Letzteres besitzt Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene
folgende physikalische Kennzahlen (F. = 232 bis Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie
234°C,ληαχ(Äthanol) 350 ma; 261 ΐημ; εηιαχ = 21400, auf »Silica G« (E. Merck AG, Deutschland) in einem
19300). Der freie Aldehyd wurde weiter charakterisiert 60 Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat (4:1)
durch Reduktion mit Natriumborhydrid unter Hydro- getrennt und quantitativ durch Eluierung mit Methanol
lyse der Acetylgruppe zu Thymidin und durch Oxy- und Untersuchung des UV-Spektrums bestimmt. Es
dation mit Hypojodid zu S'-O-Acetylthymidin-S'-carb- wurde gefunden, daß Δ 4-Androsten-3,17-dion (F. —169
oxylat. bis 1700C; Xmax in Methanol == 240 ηιμ, εΜαχ 16 000)
B ei s ni el 2 6s m emer Ausbeute von 94% erhalten wurde.
Nach einem weiteren zweistündigen Stehen bei
Das Verfahren vom Beispiel 1 wurde wiederholt, Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung mit
wobei jedoch statt 3'-O-Acetylthymidm, 2',3'-0-Iso- weiteren 0,3 Millimol praktisch wasserfreiem N,N'-Di-
cyclohexylcarbodiimid vermischt. Nach Zugabe des Carbodiimide und Stehenlassen der Reaktionsmischung für einige Minuten wurde eine weitere 0,5-ccm-Probe entfernt und in der oben beschriebenen Weise untersucht. Es wurde gefunden, daß zl4-Androsten-3,17-dion jetzt in einer Ausbeute von 95 % vorhanden war. Die Reaktionsmischung wurde dann weitere 13 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, es trat jedoch keine Erhöhung der Ausbeute mehr ein.
IO
Beispiele 12 bis 18
Das Verfahren gemäß Beispiel 11 wurde mehrere Male wiederholt, wobei folgende Änderungen durchgeführt wurden. Im Beispiel 12 wurde praktisch wasserfreie phosphorige Säure als Katalysator verwendet, im Beispiel 13 praktisch wasserfreie Trifluoressigsäure. In den Beispielen 14 bis 18 wurden die Pyridinsalze der Orthophosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure und Trifiuoressigsäure verwendet, und diese wurden in situ durch Zugabe von 0,3 Millimol von wasserfreiem Pyridin zur Reaktionsmischung vor Zugabe der Säure hergestellt. In allen Fällen wurde /l4-Androsten-3,17-dion gebildet, und die erhaltenen Ausbeuten nach 3, 5 und 18 Stunden sind in der untenstehenden Tabelle I angegeben.
wurde. Es wurde gefunden, daß das J4-Androsten-3,17-dion in 60%iger Ausbeute erhalten worden ist. Nach 3 und 22 Stunden bei Zimmertemperatur wurde eine Ausbeutesteigerung auf 75% bzw. 85% festgestellt.
Beispiele 20 bis 22
Das Beispiel 19 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß Orthophosphorsäure in einer Menge von 0,5, 1 und 2molaren Äquivalenten (bezogen auf Testosteron) verwendet wurden an Stelle der in Beispiel 19 verwendeten Menge von 0,lmolaren Äquivalenten. In allen Fällen wurde der Zl4-Androsten-3,17-dion gebildet, und die Ausbeuten nach 1, 3 und 22 Stunden bei Zimmertemperatur sind in Tabelle II angegeben.
Tabelle II 22 Stunden
Molares
Äquivalent
H3PO4 		1 Stunde Ausbeute %
3 Stunden		 89
83
66
0,5
1
2		 85
72
60		 83
71
61
Tabelle I
Beispiel Saurer
Katalysator		 Reaktions
dauer1)		 % Ausbeute
12 H3PO3 3 92
12 H3PO3 5 92
12 H3PO3 18 96
13 TFA2) 3 13
13 TFA2) 5 16
13 TFA2) 18 18
14 Py'H3PO4 3> 3 86
14 Py7H3PO4 3) 5 94
14 Py'H3PO4 3) 18 99
15 Py'HCl 3 26
15 Py'HCl 5 —
15 Py'HCl 18 87
16 Py'H2SO4 3 13
16 Py'H2SO4 5 27
16 Py'H2SO4 18 73
17 Py'HClO4 3 20
17 Py'HC104 5 36
17 Py'HC104 18 62
18 Pv'TFA 3 54
18 Py'TFA 5 77
18 Py'TFA 18 100
30
35
40
45
*) In Stunden.
2) TFA = Trifluoressigsäure.
3) Py = Pyridin.
55
Beispiel 23
Zu 0,6 Millimol Testosteron, gelöst in 3 ecm praktisch wasserfreiem Dimethylsulfoxyd und Benzol (Volumverhältnis von 1: 3), wurden 0,15 Millimol wasserfreie Orthophosphorsäure und lmolares Äquivalent (bezogen auf Testosteron) Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen, worauf 0,5 ecm als Probe entnommen und diese wie im Beispiel 11 beschrieben untersucht wurde. Es wurde gefunden, daß J4-Androsten-3,17-dion in 7%iger Ausbeute erhalten worden war. Nach 3-, 6- und 24stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wurde die Ausbeute auf 10, 11 und 11 % erhöht, was anzeigte, daß die Ausbeute durch Erhöhung der Reaktionsdauer über 6 Stunden nicht erhöht werden konnte.
Beispiele 24 und 25
Das Verfahren gemäß Beispiel 23 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß statt einem molaren Äquivalent N^'-Dicyclohexylcarbodiimid 2- bzw. 3molare Äquivalente (bezogen auf Testosteron) angewendet wurden. In jedem Falle wurde /l4-Androsten-3,17-dion gebildet, und die erhaltenen Ausbeuten nach 1, 3, 6 und 24 Stunden bei Zimmertemperatur sind in Tabelle III angegeben.
Tabelle III Beispiel 19
Zu einer praktisch wasserfreien Lösung von 0,2 MiIIimol N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid und 0,lmolarem Äquivalent (bezogen auf das Testosteron) Orthophosphorsäure, gelöst in 2 ecm einer Mischung von Dimethylsulfoxyd und Benzol (Volumenverhältnis von 3 : 7), wurden 0,4 Millimol Testosteron zugegeben. Diese Reaktionsmischung wurde dann 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen, worauf eine 0,5 ecm Probe entnommen und wie im Beispiel 11 untersucht
Molare
Äquivalente an
Carbodiimid		 Ausbeute °/o
1 Stunde | 3 Stunden I 6 Stunden		 44
73		 70
91		 24Stunden
2
3		 14
18		 72
90
Beispiele 26 bis 29
Das Beispiel 23 wurde wiederholt, mit folgenden Ausnahmen: Die Menge an wasserfreier Orthophosphorsäure wurde auf 0,3 Millimol erhöht, und es wurden 1-, 3-, 5- und 8molare Äquivalente (bezogen
auf Testosteron) ^N'-Dicyclohexylcarbodiimid ver- Beisüiel 37
wendet. In allen Fällen wurde Zl4-Androsten-3,17-dion
gebildet; die nach 1 und 3 Stunden Reaktionsdauer Das Beispiel 36 wurde wiederholt, wobei jedoch
bei Zimmertemperatur erhaltenen Ausbeuten sind in ll«-Hydroxyprogesteron als Ausgangsmaterial verder Tabelle IV angegeben. 5 wendet wurde. Nach Chromatographie in einer
Kieselsäurekolonne wurde eine 68%ige Ausbeute
von chromatographisch reinem 11-Ketoprogesteron
Tabelle IV (F = 175 bis 177°q s. Peterson et al, J. Am.
Chem. Soc, 74, S. 5933, 1952) erhalten.
Beispiel 38
Beispiel 36 wurde wiederholt, wobei J5-Androsten-
Molares Äquivalent
an Carbodiimid
1 Stunde 3 Stunden
6 5
84 ! 83
3/9-ol-17-on als Alkohol verwendet wurde. Es wurde
5 86 ! 83 J5 eine 8q_ bis 9oo/oige Ausbeute an Js-Androsten-
3,17-dion erhalten, was durch das Auftreten einer intensiven UV-Absorption bei Xmax = 240 ηιμ nach
Beispiel 30 Behandlung einer Probe der mit Äther extrahierten
Reaktionsmischung mit ätherischem Chlorwasserstoff
Zu einer praktisch wasserfreien Lösung von 0,1MiIIi- 20 angezeigt wurde. Vor dieser Säurebehandlung waren mol Testosteron, gelöst in 0,5 ecm einer Mischung von nur 10 % des endgültigen S240-Wertes vorhanden. Dimethylsulfoxyd und Benzol (Volumveihältnis von Das nicht konjugierte Δ 5-Keton wurde in reiner Form 1:1), wurden 0,05 Millimol wasserfreie Ortho- und 55%iger Ausbeute durch direkte Kristallisation phosphorsäure und 5molare Äquivalente (bezogen aus Petroläther und anschließend aus Aceton als weißes auf Testosteron) Ν,Ν'-Diisopropylcarbodiimid zu- 25 kristallines Pulver erhalten, das sich bei Dünnschichtgegeben. Nach 22stündigem Stehen bei Zimmer- Chromatographie als homogen erwies. Es war frei von temperatur wurde die Reaktionsmischung chromate- isomeren J4-Androsten-3,17-dion.
graphisch getrennt, und es wurde gefunden, daß sie
zl4-Androsten-3,17-dion in 95%iger Ausbeute enthält. Beispiel 39
Beispiele31bis34 2 Millimol Testosteron wurden in einer Mischung
von 5 ecm trockenem Dimethylsulfoxyd, 2 Millimol
Beispiel 30 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, Paridin, 1 Millimol Trifluoressigsäure und 6 ecm einer daß das Ν,Ν'-Diisopropylcarbodiimid durch N,N'-Di- lmolaren Lösung von HN'-Dicyclohexylcarbodiimid methylcarbodiimid, Ν,Ν'-Dipropylcarbodiimid, 35 in Dimethylsulfoxyd und Benzol (Volumverhältnis 1:1) Ν,Ν'-Dibutylcarbodiimid und N,N'-Di-p-tolylcarbo- gelöst. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde über diimid ersetzt wurde. In jedem Fall wurde Δ 4-Andro- Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, worauf sten-3,17-dion erhalten. eine Dünnschichtchromatographie eine 100%ige Um
wandlung in ^I4-Androsten-3,17-dion anzeigte. 50 ecm
Beispiel 35 4° Diäthyläther wurden dann zur Reaktionsmischung
zugegeben, worauf 6 Millimol konzentrierte Lösung
Zu einer praktisch wasserfreien Lösung von 2 Milli- von Oxalsäure in Methanol zugefügt wurden, um den mol Cholan-24-ol und 1 Millimol wasserfreier Phos- Überschuß an Carbodiimid zu zerstören. 20 Minuten phorsäure in 5 ecm einer Mischung aus Dimethyl- später wurden 50 ecm Wasser zugegeben, die erhaltene sulfoxyd und Benzol (Volumverhältnis von 1:1) 45 Mischung gut geschüttelt und der Dicyclohexylharnwurden 6 Millimol N^'-Dicyclohexylcarbodiimid zu- stoff abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Die gegeben. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde Ätherwaschlaugen wurden in die Ätherschicht zurücküber Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. geführt. Die Ätherschicht wurde dann einmal mit Dann wurde das Produkt chromatographisch in einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und einmal einer Kieselsäurekolonne getrennt, und es wurde eine 50 mit Wasser extrahiert und dann mit Natriumsulfat 85%ige Ausbeute an chromatographisch homogenen getrocknet und schließlich zur Trockne eingedampft, Cholan-24-al als Hydrat erhalten (F. = 950C aus wobei ein kristalliner Rückstand erhalten wurde, wäßrigem Äthanol). Direkte Kristallisation dieses Rückstandes aus 5 ecm
heißem Äthanol ergaben 525 mg (92%ige Ausbeute)
Beispiel 36 55 von chromatographisch reinem Δ 4-Androsten-3,17-di-
von chromatographisch reinem zl4-Androsten-Das Beispiel 35 wurde wiederholt mit folgender 3,17-dion.
Ausnahme: Der verwendete Alkohol war 3/?-Acetoxy- Beispiel 40
19-hy_droxy-zl 5-androsten-17-on, und es wurden 0,5mo-
lare Äquivalente (bezogen auf das Ausgangsmaterial) 60 Eine Reaktionsmischung, die erhalten wurde, indem Pyridiniumtrifluoracetat als saurer Katalysator ver- 0,5 Millimol praktisch wasserfreies Ν,Ν'-Dicyclohexylwendet. Als einziges Lösungsmittel wurde 5 ecm carbodiimid zu einer praktisch wasserfreien Lösung Dimethylsulfoxyd angewendet. Nach Chromato- von 0,1 Millimol Spegazzinidindimethyläther und graphie in einer Kieselsäurekolonne wurde eine 0,15 Millimol Phosphorsäure in 0,25 ecm Dimethyl-53°/oige Ausbeute an chromatographisch reinem 65 sulfoxyd zugegeben wurden, wurde 18 Stunden auf 3/?-Acetoxy-/l5-androsten-17-on-19-al (F. = 141 bis Zimmertemperatur gehalten. Anschließend wurde das 143 0C, umkristallisiert aus einer geringen Menge Dimethylsulfoxyd abgedampft und nach Entfernung Äthanol) erhalten. des nicht umgesetzten NjN'-Dicyclohexylcarbodiimids
709 087/586
wurde eine 80%ige Ausbeute an Dehydrospegazzinidindimethyläther erhalten.

Claims (7)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Oxydation primärer oder sekundärer Alkohole zu den entsprechenden Aldehyden oder Ketonen, dadurchgekennzeichnet, daß man den Alkohol unter praktisch wasserfreien Bedingungen mit einem N,N'-Di-(kohlenwasserstoffsubstituierten^carbodiimid, vorzugsweise einem Ν,Ν'-Dialkylcarbodiimid oder einem NjN'-Dicycloalkylcarbodiimid, in Gegenwart eines sauren Katalysators in einem inerten organischen Lösungsmittel, das mindestens 10 Volumprozent eines flüssigen Kohlenwasserstoffsulfoxyds enthält, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen steroiden, alkaloiden oder nucleosiden primären Alkohol verwendet. ao
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen steroiden oder alkaloiden sekundären Alkohol verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Ν,Ν'-Diisopropylcarbodiimid oder !^,N'-Dicyclohexylcarbodiimid verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-Alkyl-N'-arylcarbodiimid, vorzugsweise N-(4-Pyridinmethyl)-N '-cyclohexylcarbodiimid verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Dimethylsulfoxyd als Lösungsmittel verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als sauren Katalysator eine Sauerstoffsäure des Phosphors, insbesondere Phosphorsäure oder phosphorige Säure, oder Trifluoressigsäure oder Pyridiniumtrifluoracetat verwendet.
709 587/586 5.67 © Bundesdruckerei Berlin
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