DE2506305C2 - Cyclohexandiolderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Cyclohexandiolderivate und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
OH
(H)
20
25
worin R3 eine Nh-Gruppe bedeutet, wenn R4 ein
Wasserstoffatom ist, und worin R 3 ein Wasserstoffatom
ist, wenn R4 eine Alkansulfonyloxy- oder JO Arensulfonyloxygruppe bedeutet, und R5 eine Alkansulfonyl-
oder Arensulfonylgruppe bedeutet, in einem Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid
oder Hexamethylphosphotriamid und in Anwesenheit eines Alkalimetallazids unter Bildung eines
Diazids der allgemeinen Formel I erhitzt, dieses Diazid gegebenenfalls in einem Lösungsmittel
wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Hexamethylphosphotriamid und in Anwesenheit eines Katalysators
wie Raney-Nickel, Platinoxyd otier Palladium
auf Holzkohle weiter hydriert und das erhaltene Diaminocyclitol der Formel I gegebenenfalls mit
einer organischen oder anorganischen Säure in das entsprechende Säureadditionssalz überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Ausgangsverbindungen einsetzt,
in denen R4 eine Methansulfonyloxygruppe, eine p-Toluolsulfonyloxy- oder p-Brombenzolsulfonyloxygruppe
und als Substituent R5 eine Methansulfonylgruppe, eine p-Toluolsulfonyl- oder p-Brombenzolsulfonylgruppc
bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 2 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalimetallazid
Natriumazid einsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als anorganische Säure
Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure einsetzt.
60
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Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Cyclohexandiolderivate und auf ein Verfahren zur
Herstellung dieser Verbindungen.
OH
10
worin Ri und R2, die gleich sind, je eine Nj- oder
NH2-Gruppe bedeuten und Säureadditionssalze der die NH2-Gruppen enthaltenden Verbindung.
Diese zwei Cyclohexandiolderivate entsprechen den folgenden chemischen Bezeichnungen,-
1 D-(1,3,5/2)-1,5-Diazido-2,3-cyclohexandiol und
1 D-( 1,3,5/2)-1,5- Diamino-2,3-cyclohexandiol.
1 D-( 1,3,5/2)-1,5- Diamino-2,3-cyclohexandiol.
Bei den Säureadditionssalzen kann es sich entweder um einfache (Mono-), d. h. aus einem Molekül Diaminocyclitol
und einem Molekül Säure gebildete, oder um doppelte (Di-), d. h. aus einem Molekül Diaminocyclitol
und zwei Molekülen Säure gebildete, Salze handeln.
In der vorliegenden Beschreibung wird die Nomenklatur
gemäß »Recommended Rules by the I. U. P. A. C. — I. U. B. Tentative Cyclitol Nomenclature
Rules« — Eur. J. Biochem.5,1,(1968) verwendet.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Cyclohcxandiolderivaten gemäß
Anspruch 1, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
(Π)
worin R3 eine Ns-Gruppe bedeutet, wenn R4 ein
Wasserstoffatom ist, und worin R3 ein Wasserstoffatom ist, wenn R4 eine Alkansulfonyloxy- oder Arensulfonyloxygruppe
bedeutet, und R5 eine Alkansulfonyl- oder Arensulfonylgruppe bedeutet,
in einem Lösungsmittel wie N,N-Dimelhylformamid oder Hexamethylphosphotriamid und in Anwesenheit
eines Alkalimetallazids unter Bildung eines Diazids der allgemeinen Formel I erhitzt,
dieses Diazid gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Hexamethylphosphotriamid
und in Anwesenheit eines Katalysators wie Raney-Nickel, Platinoxyd oder Palladium auf
Holzkohle weiter hydriert und das erhaltene Diaminocyclitol der Formel I gegebenenfalls mit einer
organischen oder anorganischen Säure in das entsprechende Säureadditionssalz überführt.
Als Alkalimetallazid kann beispielsweise Natriumazid verwendet werden. Entsprechend bevorzugten Ausführungsformen
des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als Verbindung der allgemeinen Formel II eine solche
verwendet, bei der der Substituent R4 eine Methansulfonyloxygruppe,
eine p-Toluolsulfonyloxy- oder ein p-Brombenzolsulfonyloxygruppe bedeutet, wobei der
Substituent R5 eine Methansulfonylgruppe, eine p-Toluolsulfonyl- oder p-Brombenzolsulfonylgruppe sein kann.
Die Verbindungen der Formel U können erhalten werden, indem man in einem geeigneten Lösungsmittel,
beispielsweise Pyridin, ein Epoxyd der Formel:
OH
worin R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel II
haben,
IO
mit einem Chlorid der Formel:
R5-Cl (IV)
worin R5 die gleiche Bedeutung wie in Formel II hat,
behandelt, wobei man ein Epoxyd der Formel:
20
25
worin R3, R4 und R5 die gleiche Bedeutung wie in Formel
Il haben,
erhält.
.Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel
V wird dann einer Säurebehandlung unterworfen, beispielsweise durch Erhitzen in einer wäßrigen
Schwefelsäurelösung, wobei man die gewünschte Verbindungder Formel II erhält.
Von der. Verbindungen der Formel III sind 1L-2,3-Anhydro-S-O-tosyl-l^.S/O-cyclohcxantetrol
und IL-2,3-Anhydro-( 1,2,3/5)-5-Azido-1,2,3-cyclohexan triol bekannte
Verbindungen, die in der Belgischen Patentschrift 8 05 949 und in der Deutschen Offenlegungs- w
schrift 23 52 061 besonders beschrieben worden sind.
Die anderen Verbindungen der Formel III können nach dem in den oben genannten Literaturstellen
beschriebenen Verfahren zur Herstellung der zwei vorgenannten Derivate der Formel Il hergestellt
werden.
Von den zwei erfindungsgemäßen neuen Cyclohexandiolderivaten stellt das Diazid der Formel I eine sehr
nützliche Zwischenverbindung dar, die z. B. zur Herstellung des entsprechenden Diaminocyclitols der Formel I >o
und dessen Salze verwendet werden kann. Das Diaminocyclitol der Formel I ist ebenfalls ein sehr
nützliches Zwischenprodukt. Diese Verbindung ist besonders wertvoll, und zwar aufgrund der Tatsache,
daß ihre chemische Struktur eine sterische Anordnung von Amino- und Hydroxygruppen enthält, welche den
natürlichen Diaminocyclitolen, die in der Molekülstruktur von Antibiotika der Hybromycinreihe enthalten sind,
ähnlich und dennoch unterschiedlich ist. So werden nach einem bekannten Verfahren (US-PS 36 69 838) bei- bo
spielsweise Antibiotika hergestellt, indem Wachstumskulturen von bestimmten Mikroorganismen zweckmäßige
Aminocyclitolverbindungen zugesetzt werden. Werden dabei bekannte Mutanten'der Mikroorganismen
eingesetzt, wird die entsprechende Aminocyclitoleinheit unverändert in das Molekül der Antibiotika
eingebaut. Auf diese Weise besteht die Möglichkeit, durch den Einsatz von neuen Aminocyclitolverbindungen
neue Antibiotika herzustellen. Dabei werden bei Verwendung der erfindungsgemäßen Diaminocyclitolverbindungen
auch überraschenderweise Antibiotika erhalten, welche verbesserte pharmazeutische Wirksamkeiten
aufweisen, was sich beispielsweise bei folgendem Vergleich zeigt:
Es ist bekannt, daß mit Kulturen von Negativmutanten
des Stammes Streptomicaes fradiae durch Zugabe von Dioxystreptamin zu dem Nährmedium Neomycin
erhalten wird. Bei Verwendung desselben Mikroorganismus und Durchführung des gleichen Verfahrens wird
6-Deoxyneomycin erhalten, wenn das Deoxystreptamin durch die erfindungsgemäße Diaminocyclitolverbindung
ersetzt wird. 6-Deoxyneomycin ist nun beispielsweise gegen Escherichia coli (ATCC 27325) beträchtlich
aktiver als das vergleichbare Neomycin. Darüber hinaus ist das 6-Deoxyneomycin C (eines der Epimeren von
6-Deoxyneomycin) wesentlich wirksamer als das entsprechende Neomycin C. Zum Beispiel ist die Wirksamkeit
gegen Escheriachia coli (NCIB 11351), Proteus mirabilis (NCIB 11355), Staphylococcus aureus (ATCC
9144) und Salmonella typhimurium (ATCC 19585) zwischen zwei- bis sechzehnmal größer als die der
entsprechenden Neomycinverbindung.
Das Diazid der Formel I, das zur Herstellung des Diaminocyclitols verwendet werden kann, läßt sich
leicht handhaben, ist sehr beständig und kann über lange Zeit hinweg gelagert werden, was den großen Vorteil
bedeutet, daß es bei Bedarf jederzeit verfügbar ist und nicht erst jedesmal, wenn es verwendet werden soll,
hergestellt werden muß. Außerdem verleiht die Anwesenheit der zwei Azidgruppen in dem Diazid der
Formel I diesem Molekül eine starke Reaktionsfreudigkeit und ermöglicht insbesondere anschließende Reaktionen,
die anderenfalls unmöglich oder zumindest schwierig wären.
Das erfindungsgemäße Verfahren der kalalytischen Reduktion des Diazids der Formel I bietet mehrere
Vorteile, die es zur Verwendung im industriellen Maßstab hervorragend geeignet machen. Die Reduktion
kann durchgeführt werden, ohne daß Hitze von einer äußeren Quelle angewendet wird, und sie kann bei
atmosphärischem Druck vorgenommen werden. Diese Arbeitsbedingungen sind höchst vorteilhaft, da sie die
Verwendung von Energie und ein Arbeiten unter Druck unnötig machen, was natürlich die Sicherheit des
Bedienungspersonals erhöht. Außerdem erhält man bei diesem Verfahren das Diaminocyclitol ohne jede
Verunreinigung, was eine anschließende Abtrennstufe, welche im industriellen Maßstab stets sehr kostspielig
ist, unnötig macht.
Da das Diazid der Formel I ohne Schwierigkeiten und in guter Ausbeute in das entsprechende Diaminocyclitol
und dessen Salze umgewandelt werden kann, kann dieses Diaminocyclitol jederzeit bei Bedarf aus dem
Diazid der Formel I hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung:
Herstellung 1 D-( 1.3,5/2)-1,5- Diazid-2,3-cyclohexandiol
(Formel I)
a)lL-2.3-Anhydro-1.5-di-O-tosyl-1.2,3,5/0-cyclohexantetrol
(Formel V)
Bei einer Temperatur von 00C wurden 4 g Tosylchlorid
(p-Toluol-sulfonylchlorid), die in 25 ml Pyridin gelöst
waren, tropfenweise zu einer Lösung von 4 g 1 L-2,3-Anhydro-5-O-tosyl-l,23,5/0-cyc]ohexantetrol
in 20 ml Pyridin gegeben. Das Reaktionsmedium wurde 20 Stunden bei 00C stehengelassen und dann auf Eis gegossen. Die
Mischung wurde mehrmals mit Chloroform extrahiert und die Chloroformextrakte mit Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Abdampfen des Chloroforms und Pyridins wurde
ein weißer Schaum abgetrennt von dem man nach UmkristalLisation aus Methanol 4,3 g an Kristallen
erhielt Das erhaltene Produkt wurde dreimal mit 10 ml
Methanol gewaschen.
Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhielt man reine Kristaüe von 1 L-2,3-Anhydro-1,5-di-O-tosyl-1
^3,5/0-cyclohexantetrol.
Schmelzpunkt: 143,5 bis 145°C
[α]» = +34° (Konz.= 1,93,Chloroform).
Die Mutterlauge der Umkristallisation aus Methanol wurde bei Zimmertemperatur mit 6 πύ einer Natriummethylatlösung,
die aus 2 g Natrium in 75 m/ Methanol zubereitet worden war, behandelt. Nach mehreren
Minuten fielen Kristalle aus.
Man ließ die Mischung noch 1 Stunde stehen und filtrierte sie dann.
Auf diese Weise erhielt man weitere 1,3 g des gewünschten Ditosylats, so daß man schließlich 5,6 g
lL-2,3-Anhydro-l,5-di-O-tosyl-!,2,3,5/0-cydohexantetrol
gewonnen hatte.
Gesamtausbeute: 90%. J0
b) 1L-1,5- Di-O-tosyl-1.2,5/3-cyclohexantet rol
(Formelll)
(Formelll)
In einen Kolben, der 3,2 g 1L-2,3-Anhydro-1,5-di-O-tosyl-1,2,3,5/0-cyclohexantetrol,
das gemäß der obigen Beschreibung hergestellt worden und in 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan
gelöst war, enthielt, wurden 50 ml einer l,5n wäßrigon Schwefelsäurelösung gegeben.
Die Reaktionsmischung wurde 150 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann auf 00C abgekühlt, wobei eine
Entmischungsphase auftrat. Die Mischung wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert
und danach mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen der Lösungsmitte! erhielt man einen weißen
Schaum, der nach dem Umkristallisieren aus Chloroform 3,1g IL-LS-Di-O-tosyl-l^S^-cyclohexantetroI
ergab (Ausbeute: 90%). Das Produkt hatte nach der so Umkristallisation einen Schmelzpunkt von 121 bis
123° C.
[Λ]» = +10° (Konz.= 1,Äthanol).
c) 1 D-(1.3,5/2)-1,5- Diazido-2,3-cyclohexandiol
(Formel I)
(Formel I)
Zu einer Mischung von 2,6 g Natriumazid in 50 ml N,N-Dimethylformamid wurden 4,5 g lL-l,5-Di-O-tosyl-l,2,5/3-cycIohexantetrol,
das gemäß der obigen Beschreibung hergestellt worden war, gegeben.
Die erhaltene schwarze Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann auf Eiswasser gegossen und
mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhielt 1,92 g eines schwarzen Öls, das sehr stark
fließbar war, und es wurde r;iit Tierkohle in Äthanol
teilweise entfärbt.
Man erhielt nach zweimaligem Umkristallisieren aus einer Chloroform/Petroläther-Mischung 1.2 g 1D-(1,3,5/
2)-1,5-Diazido-2,3-cyclohexandiol in Form von beigefarbenen
Kristallen. Dies entspricht einer Ausbeute von 60%.
Schmelzpunkt: 62 bis 63,5° C.
[oi]ls = +2" ± 1 (Konz.= 1. Methanol)
Herstellung von 1 D-(l,3,5/2)-l,5-Diamino-2,3-cyclohexandiol-dihydrochlorid
Zu einer Lösung von 0,49 g ID-(1,3,5/2)-1,5-Diazido-2,3-cyclohexandiol,
das gemäß der obigen Beschreibung hergestellt worden war, in 25 ml Äthanol wurden 2 ml
Raney-Nickel gegeben (ein Katalysator aus feinteiligem Nickel, das dadurch erhalten wird, daß man das
Aluminium aus einer Nickel-Aluminium-Legierung mit
Alkali herauslöst).
Das Reaktionsmedium wurde 5 Stunden hydriert. Dann wurde der Katalysator durch Filtrieren mit einem
üblichen Diatomeenerde-Siliziumoxyd-Produkt abgetrennt und mehrmals mit einer Mischung aus 50 Teilen
Methanol und 50 Teilen Wasser gespült. Die hydrierte Lösung und das Spülmedium wurden gesammelt und das
ganze zur Trockene eingedampft. Man erhielt 0,33 g lD-(l,3,5/2)-l,5-Diamino-2,3-cyclohexandioI in Form
eines leicht violetten Schaums. Dieser Schaum blieb bei der Dünnschichtchromatographie an Zellulose, wobei
eine Mischung von 2 Teilen Pyridin + 1 Teil Ammoniaklösung + 2 Teilen Äthanol + 1 Teil Wasser
als Lösungsmittel verwendet wurde, homogen.
Die dabei erhaltenen 0,33 g Diamin wurden dann in 5 ml absolutem Methanol und 3,5 ml einer Methanol/
10%iger Chlorwasserstoffsäure-Lösung aufgenommen.
Man ließ die Lösung 12 Stunden bei 0°C stehen, und danach wurden die gebildeten Kristalle abzentrifugiert.
Nach Umkristallisation aus einer Methanol/Äther-Mischung erhielt man 0,2 g 1 D-(1,3,5/2)-1,5-Diamino-2,3-cyclohexandiol-dihydrochlorid
in Form von hygroskopischen Kristallen.
Schmelzpunkt: 230 bis 232°C.
[cc]? = +3,5° ±1 (Konz.= 1,17, Wasser).
Nach Kristallisation der verschiedenen Mutterlaugen aus einer Methanol/Äther-Mischung wurde eine weitere
Menge von etwa 0,25 g des gewünschten Dihydrochlorids abgetrennt.
Gesamtausbeute: 90%
Herstellung von
1 D-( 1,3,5/2)-1,5- Diazido-2,3-cyclohexandiol
1 D-( 1,3,5/2)-1,5- Diazido-2,3-cyclohexandiol
a) Herstellung von 1 L-2,3-Anhydroo-Azido-l -.
O-tosyl-l^/S-cyclohexantriol (Formel V)
O-tosyl-l^/S-cyclohexantriol (Formel V)
Zu einer zuvor abgekühlten Lösung von 125 mg 1 L-2,3-Anhydro-( 1,2,3/5)-5-azido-1,2,3-cyclohexantriol
in 3 ml Pyridin wurden 280 mg Tosylchlorid gegeben. Der Verlauf der Reaktion wurde durch Dünnschichtb5
Chromatographie unter Verwendung einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther im Verhältnis von
50 :50 und mit Hilfe von Ultraviolett-Licht überwacht. Nach 12 Stunden war die Reaktion beendet, und die
55
60
Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Man erhielt
192 mg eines sehr viskosen, klaren Öls, das dann durch Dünnschichtchromatographie gereinigt wurde.
Man erhielt lL-2,3-Anhydro-5-azido-l-O-tosyl-1.2,3/
5-cyclohexandiol.
[Ä]« = +35° (Konz.= 1,28, Chloroform).
Analyse:C . .
Berechnet: C 50,47 H 4,89 N 13,58 S 10.37%
Gefunden: C 50,26 H 4,90 N 13.33 S 10,39% id
Gefunden: C 50,26 H 4,90 N 13.33 S 10,39% id
b) Herstellung von 1 L-5-Azido-1 -O-tosyl-1,2/3,5-cyclohexantrio!
(Formel II)
Zu einer Lösung von 150 mg 1 L-2,3-Anhydro-5-azi- ι >
do-l-O-tosyl-l^/S-cyclohexantriol, das gemäß der
obigen Beschreibung hergestellt worden war, in 2 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurden 2 ml einer 1,5 η wäßrigen
Schwefelsäurelösung gegeben. Das Reaktionsmedium wurde dann 150 Minuten unter Rückfluß erhitzt, und der
Verlauf der Reaktion wurde durch Dünnschichichromatographie unter Verwendung einer Äthylacetat/Petroläther-Mischung
im Verhältnis 7:3 als Lösungsmittel überwacht. Die Mischung wurde dann auf 0"C
abgekühlt und mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlö- :■>
sung neutralisiert. Danach wurde die Mischung mit Äthylacetat extrahiert, und man erhielt 102 mg eines
ölartigen Produkts, das bei der Dünnschichtchromatographie mehrere Flecken an Verunreinigung aufwies.
Man erhielt 1 L-5-Azido-1-O-tosyl-i,2/3,5-cyclohexantriol
in einer Ausbeute von 64%.
Die Anwesenheit von zwei Hydroxylgruppen wurde durch das Spektrum der magnetischen Kernresonanz
dieses Produkts nach Deuterisierung bestätigt.
c) Herstellung von 1 D-( 1,3,5/2)-1,5-Diazido-2,3-cyclohexandiol
(Formel I)
Zu einer Mischung von 50 mg Natriumazid und 2 ml N,N-Dimethylformamid wurden 100mg 1 L-5-Azido-l-O-tosyl-l,2/3,5-cyclohcxantriol,
das gemäß der obigen Beschreibung hergestellt worden war, gegeben. Das Reaktionsmedium wurde 2 Stunden unter Rückfluß
erhitzt, und die erhaltene braune Lösung wurde in Eiswasser gegossen. Dann wurde die Mischung mit
Äthylacetat extrahiert und die organische Phase mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wurde danach unter Teilvakuum abgedampft, und es wurden 30 mg eines
braunen Öls abgetrennt, das nach Entfärbung mit Tierkohle und Kristallisieren aus einer Chloroform/Petroläther-Mischung
das gewünschte Produkt ergab.
Man erhielt 23 mg 1D-(l,3,5/2)-1,5-Diazido-2,3-cyclohexandiol in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt
von 61,5 bis 63,5° C.
[(X]J5 = + 2° ± 1 (Konz. = 1.36, Methanol).
Claims (2)
- Patentansprüche:I. Cyclohexandiolderivat der allgemeinen Formel: OHDie erfindungsgemäßen Cyclohexandiolderivate sind Verbindungen der allgemeinen Formel:worin Ri und R2, die gleich sind, jeweils eine Nr oder N Hi-Gruppe bedeuten,und Säureadditionssalze der die Nhh-Gruppen enthaltenden Verbindung.
- 2. Verfahren zur Herstellung von Cyclohexandiolderivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
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|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (1)
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