DD224596A5 - Procede de preparation de benzyl-phenyl-osides utiles en therapeutique - Google Patents

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DD224596A5
DD224596A5 DD84265446A DD26544684A DD224596A5 DD 224596 A5 DD224596 A5 DD 224596A5 DD 84265446 A DD84265446 A DD 84265446A DD 26544684 A DD26544684 A DD 26544684A DD 224596 A5 DD224596 A5 DD 224596A5
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phenyl
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Soth Samreth
Francois Bellamy
Jean-Bernard Chazan
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Sori Soc Rech Ind
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Benzyl-phenyl-osiden der Formel 1in der- X1, X2, X3, X4 und X5, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (insbesondere eine CF3-Gruppe), eine OH-Gruppe, eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-Gruppe, eine NRR-Gruppe (worin R und R, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acetyl-Gruppe bedeuten), eine Methylthio-Gruppe, eine Methylsulfinyl-Gruppe oder eine Mesyl-Gruppe darstellen,-R ein Osyl-Radikal bedeutet, ausgewaehlt untera) dem a-L-Ehamnosyl-Radikal,b)den nicht hydrolysierbaren Monosaccharid-Radikalen undc)den nicht hydrolysierbaren Monosaccharid-Radikalen, beidenen die Hydroxyl-Funktion des Kohlenstoffs in Stellung 2 durch eine Amin-Funktion ersetzt ist,wobei die Hydroxyl- und Amin-Funktionen der Gruppe R faehig sind, acetyliert zu werden; und ihren Additionssalzen, wenn mindestens eine der Gruppen X1, X2, X3, X4, X5 und R einen basischen Rest umfasst. Diese neuen Produkte werden in der Therapeutik angewendet. Sie koennen durch Reduktion der entsprechenden Benzoyl- und a-Hydroxybenzyl-phenyl-oside hergestellt werden.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Osid-Derivats mit wertvollen pharmakologischen .Eigenschaften, insbesondere mit hypocholesterinämischer und hypolipidämiseher Wirkung.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt in der -üherapeutik, insbesondere für die Behandlung von Hypercholesterinamie und Hyperlipidämie von Hypercholesterinämie und Hyperlipidämie und insbesondere für die Behandlung Iipidi3cher Überlastungen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es ist bekannt, daß man in der Vergangenheit vorgeschlagen hat, Phenyl-Glykoside als Mittel mit antiviralen Eigenschaften zu ver?/enden, siehe dazu den Artikel von HIHOSHI ARITA, Carbohydrate Research, §2, 143-154 (1978).
Es ist ebenfalls bekannt, daß man schon in EP-A-51023 vorgeschlagen hat, Bensoyl- und cC-Hydrozcybenzylphenyl-oside als Anti-ülcus-Mittel, als Mittel gegen die Plättchen-Aggregation, antithrombotisch^ Mittel und cerebrale Oxygenatoren zu verwenden .
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Osid-
Derivate mit wertvollen phannakologischen Eigenschaften anderer Wirkungsrichtung, insbesondere mit hypocholesterinäinischer und hypolipidämischer Wirkung.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Oaid-Derivate mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden*
Ss wurde überraschenderweise gefunden, daß man unter Austausch der sich zwischen den zwei Phenylkernen der allgemeinen iOrmei der ΞΡ-Α-51Ο23 befindenden Gruppen GO und CHOH durch eine CHp-Gruppe Verbindungen erhält, die insbesondere als hypocholesterinäinische und hypolipidainisciie Mittel interessant sind, während die schon bekannten Benaoylphenyloside und die cc-Hydrozybenzyl-phenyl-oside diese hypocholesterinäaischen und liypolipidämischen Wirkungen nicht besitzen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Produkte sind dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt werden unter (i) den Benzyl-phenyl-osiden der allgemeinen Formel I
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(D 0-R
-X,., X2, X-, X. und Χ,-, gleich oder verschieden,jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff at omen, eine durch ein oder mehrere Halo— genatome substituierte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (insbesondere eine CPo-Gruppe), eine OH-G-ruppe, eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Alkoxy-Gruppe mit · 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine riitro-Gruppe, eine IEElrHfl-G-ruppe (worin R1 und R", gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acetylgruppe bedeuten), eine MethyIthio-G-ruppe, eine Methylsulfinyl-Gruppe oder eine Mesyl-Gruppe
/~-S02CH-7aarstellen·
- R bedeutet ein 0syl-Radikal, ausgewählt unter
a) dem oC —L—Khamnosyl—Radikal
b) den nicht hydrolysierbaren Monosaccharid-Radikalen und
c) den nicht hydrolysierbaren Monosaccharid-Radikalen,
bei denen die Hydroxyl-]?unktion des Kohlenstoffs in Stellung durch eine Amin-?unktion ersetzt ist, wobei die Hydrosyl- und Amin-Funktionen der Gruppe R fähig sind, acetyliert zuwerden; und
(ii) ihren Säure—Additionssalzen, wenn mindestens eine der X1, X2, X-,, X^, Xn oder R einen basischen Rest umfaßt. Die Gruppe -0—R, hinsichtlich der oben angegebenen Struktur der Formel I, kann in bezug auf die sich zwischen den zwei Phenyl-Kernen befindliche CH«-Gruppe in ortho-, meta- oder para-Stellung gebunden sein.
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Der Ausdruck nOsyl", der in der Definition des Radikals E verwendet wird, bezeichnet hier alle glucidisehen nicht hy dr öl y si erbaren llementar-Einheiten der Brutto-]? ormel (CH-O) , das heißt, die nicht hydrolysierbaren, monosaceharidisehen Kohlenhydrate einerseits und die &*-L-Rhamnose, die ein' Desoxy—osyl—Derivat der Bruttoformel Cg^,. pOc ^B^i andererseits» Außerdem können erfindungsgemäß das Wasserst off atom jeder Hydro2cyl-Funktion des Osyl-Radikales durch eine COCH.,-Gruppe und die Hydroxyl-Funktion des Kohlenstoffatoms in Stellung 2 durch eine Amin-Funktion ersetzt werden, die fähig ist, durch eine COCHo-Gruppe substituiert zu werden. Demzufolge stellt H insbesondere ein Glykosyl-Eadikal dar, wie ß-D-Glukosyl, ß-D-Xylosyl, ß-D-G-alaktosyl, c^-L-Arabinosyl, ß—S—Glukosaminyl oder vt —Ir-Rhamnosylj wobei die Hydroxyl— und Amin-Funktionen gegebenenfalls durch eine Acetyl-Gruppe substituiert werden können.
Unter Halogenatomen versteht man hier die Atome von Pluor, . Chlor, Brom und Jod, die bevorzugten Halogene sind Fluor, Chlor und Brom und unter denen sind die interessantesten vom therapeutischen Gesichtspunkt her Chlor und Brom.
Unter den erfindungsgemäß bevorzugten Terbindungen der Formel I kann man insbesondere die Derivate erwähnen, wo Σ*, Σ«, X~> X^ und Xc, die gleich oder verschieden sein können, jeweils H, Cl, Br7 CH3, CF3, OH, OCH3, UO2, JTH2, N(CH3)2, SCH3, SOCH3 oder SO2CH3 darstellen und R ein Radikal bedeutet, ausgewählt unter den Radikalen d> -L-Rhainnosyl, ß-D-Glukosyl, ß-D-Xylosyl, β-Ώ-Galaktosyl, Cc-L-Arabinosyl und U-D-Glukosaminyl, in denen gegebenenfalls die Funktionen OH und EHp acetyliert sein können.
Die Verbindungen der Formel I können gemäß einem Verfahren hergestellt werden, das darin besteht, eine Verbindung der Formel II
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U—£ι
V wo Z Go oder GHOH ist und X^, X2, X3, X., X„ und R wie oben definiert sind) mit Hilfe eines Reduktionsmittels, ausgewählt unter KaBH. und KBH^ ind Trifluoressigsäure, au reduzieren.
Die beste Ausführungsmethode dieses Verfahrens besteht darin, (i) das Reduktionsmittel nach und nach in eine Mischung einzubringen, die die Verbindung der Formel II und Trifluoressig-,säur.e ..enthält, wobei die Reaktion bei einer Temperatur von niedriger oder gleich 0° C, rorsugsweise STd-schen der Verfestigung st empe rat ur der Realctionsmischung und O C, in bezug auf die Verbindung der Ponnel II im ÜberscnuÖ des Reduktionsmittels erfolgt und man (ii) die genannte Addition beendet, indem man unter Rühren bei deiner Temperatur 37n.3ch.en 0 G und 20° G innerhalb von 0,5 bis 12 Stunden die Reaktion durchführt. In der Praxis erfolgt die Zugabe des Reduktionsmittels in kleinen Portionen innerhalb von mindestens 0,5 Stunden.
Nach der oben genannten besten Ausführungsmethode verwendet man in dem Pail, wo 5 CHOH ist, mindestens 3 Mole Reduktionsmittel für 1 Mol der Verbindung der Formel II, und wenn Z GO ist, mindestens 6 Mole Reduktionsmittel für 1 Mol der Verbindung der Pormel II. Außerdem ist es hinsichtlich der Auflösung des Ausgangsprodukts der Pormel II vorteilhaft, die Tr if luor essig sä ure in Verbindung mit einem chlorierten Lösungsmittel, insbesondere Meth^rlenchlorid, im Verhältnis GIP3COOH - GH2Cl2 (1:2), 7/7 einzusetzen.
Um eine verbindung der Pormel I zu erhalten, wo der Rest R nicht acetyliert ist, kann man daran interessiert sein, eine
Verbindung der Formel II, in der R acetyliert ist, zu reduzieren, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, in der R acetyliert ist, die dann einer Desacetylierungs-Reaktion unterzogen wird, denn
1) das acetylierte Derivat der Formel II ist in dem Reaktionsmedium besser löslich als das nicht acetylierte Derivat der Formel II, und
2) ,jede an dem Rest R fixierte Gruppe GOGH-, ist nicht geeignet, mittels HaBH, oder EBH, reduziert zu werden.
Die Desacetylierung der Gruppe R v;±rd vorteilhaft in einem niederen Alkohol (mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen) in Anwesenheit des entsprechenden Metall-Alkoholats mittels Erhitzen unter Rückfluß durchgeführt» Vorzugsweise wird der niedere Alkohol hier Methanol sein und das Metall-Alkoholat das Hatrium- oder Magnesium-Methanolat♦
Therapeutisch besonders wertvoll sind die folgenden erfindungsgemaß hergestellten Verbindungen:
/4"-(4-lTitrobenzyI)-phenyl7-ß-D-:sylopyranosid, /4-(4-Ghlorbenzyl)-phenyl?-ß-D-2:ylopyranosid, /3-(4-Chlorbenzyl)-phenyl7-ß-D-xylopyranosid, / τ- (4-Mesyl benzyl )-phenyl7-ß-D-sylopyras©~sid. —/
- 5a -
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können in eine therapeutische Zusammensetzung eingebracht werden, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie mindestans eine Verbindung, ausgewählt unter den Produten der Formel I und ihren nicht toxischen Additionssalzen, in Verbindung mit einem physiologisch annehmbaren Trägerstoff umfaßt.
Die Verbindungen der Pormel I sind in der Therapeutik als hypocholesterinämische und hypolipidämische Mittel anwendbar. Sie sind nützlich bei der Behandlung von Hypercholesterinämie und Hyperlipidäinie und insbesondere bei der Behandlung lipidischer Überlastungen.
Die üblichen Eigenschaften der Verbindungen der formel I sind hypocholesterinämische und hypοlipidamische Wirkungen, ne'oen dieser allgemeinen Eigenschaft zeigen einige Verbindungen, insbesondere das Produkt des nachfolgenden Beispiels 1, außerdem günstige antithroinbotische Wirkungen.
V/eitere Charakteristika und Vorteile der Erfindung werden besser beim Lesen der nachfolgenden Herstellungsbeispiele verstanden, die keinesfalls einschränkend aur Veranschaulichung der Erfindung gegeben werden.
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird nachstellend an einigen Beispielen näher erläutert:
Herstellung I
Herstellung von /^-(4»Iitrobenzyl)~phenyl7-ß-D~xylopyrano3id (Beispiel 1, Code-Hr. 646.
11 g (0,029.1 Mol) β-(4-Hitro-eC-hydroxy-benzyl)-phenyl7-ß-D-xylopyranosid werden in 100 ml wasserfreiem CH9Cl0 und 50 ml Irifluoressigsäure unter einem Stickstoffstrom gelöst. Dann setzt man bei 0° C 3 g (0,0773 Mol) liatriumt.etraborhydrid in kleinen Portionen vorsichtig hinzu. Die Zugabe dauert ungefähr 45 Minuten.
Man setzt das Rühren bei dieser Temperatur noch so lange fort, bis das Ausgangsprodukt vollständig verschwunden ist, was man durch DünnschichtChromatographie kontrolliert /Sluant: CHCl3 - CH3OH (1:1) v/v? und nach'ungefähr 0,5 Stunden eintritt. Dann gießt man die, Reaktionsmischung auf Sis und filtriert den gebildeten Niederschlag, Man wäscht diesen Uiederschlag mit kaltem Wasser bis zum neutralen pH-Wert und rekristallisiert in Isopropanol. !Jan erhält auf diese Weise 10,2 g (Ausbeute 97 %) des erwarteten Produkts. Pp = 166 0C /5c7^° = - 21 ° (C = 0,5 g/l; Methanol)
Herstellung II
Herstellung von /%-(4-Chlorbenzyl)-phenyl7-2,3,4-tri-Q-acetyl-ß-D^sylipyranosid (Beispiel 44)
In einem Kolben von 250 ml, ausgerüstet mit starkem Rührer
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und Stickstoff-Einleitung, trägt man bei 0° C 7,1 g (0,Ö14 Mol) ^4-(4-Chlorbenzoyl)-phenyl7-2,3,4-tri--C>-aoet7l-ß-I)-xylo-pyranosid und anschließend 100 ml wasserfreies Methylenchlorid und 58 ml Trifluoressigsäure ein. Indem man die Temperatur bei 0° C hält, setzt man in kleinen Portionen vorsichtig 3,5 g (0,09 Mol) Natriumtetraborhydrid hinzu. Die Dauer dieser Zugabe liegt in der Größenordnung von 2 Stunden. Nach bee-ndeter Zugabe rührt man noch ungefähr 3 Stunden lang bei 0° G, bis das Ausgangsprodukt vollständig verschwunden ist, was man durch Dünnschicht Chromatographie kontrolliert ^tfluant: GH3C^5-CH3CO2C2H5(2:1), v/v/. Man hydrolysiert dann mit Sis und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Man wascht die auf diese Weise erhaltene organische Base mit Wasser,' anschließend mit einer gesättigten Natrium-Dicarbonat-Lösung und schließlich wieder mit Wasser bis zum neutralen pH-Wert. Dann trocknet man diese organische 3hase iioer wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert anschließend und dampft unter vermindertem Druck bei 30° G bis 40° G ein. Nach .Kristallisation in Methanol erhält man 6,5 g (Ausbeute 94 #) des erwarteten reinen Produkts.
Pp = 101° G
19° (G = 0,5 g/l; Ethylacetat).
Herstellung III
Herstellung von ^/~~4-(4—Chlorbensyl)—phenyl/7"— ß—D—zylopyranosid
(Beis-Qiel 9, Gode-ffr. 940)
Man löst 5,5 g (0,0015 Mol) ^f4-(4-GhIorbenzyl)-phenyl7«2,3,4-tri-O-acetyl-ß-D-xylopyranosid (Produkt des Beispiels 44, erhalten nach der oben genannten Herstellung II) unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur (15° - 20° C ) in 150 ml Methanol.
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Dann setzt man 1,8 ml liatriura-Methylat (ca. 7 #ig, Gr/7) hinzu und rührt die Reaktionsmischung 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Anschließend gibt man das Harz Amberlite IH 120 H unter Kontrolle des ρΈ-Werts der alkoholischen Lösung zu. Wenn der neutrale pH—Wert erreicht ist, filtriert man das Harz ab, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 30° C bis 40° G und rekristallisiert das erhaltene Produkt in einer Mischung 3thanol-?/asser (1:1, v/v). Man erhält auf diese Weise 2,5 g (Ausbeute : 62 #)des erwarteten Produkts
3p = 149° C
j^ = - 25° (G = 0,5 g/l; GH-OH)
Herstellung 17
Herstellung von /~4-(3-Mtrobenzyl)-phe ^1^-2,3,4-tri-O-
acetyl-ß—D-rJcylopyrsnosid (Beispiel 37)
In einen Solben von 500 ml trägt man unter Stickstoffatmosphäre nacheinander 17,3 g (0,0345 Mol) /J-(3-Mtrobenzoyl)-phenyl7~ 2,3,4—tri—0—acetyl—ß—D—xylopyranosid, 250 ml wasserfreies Methylenchlorid und 125 ml Trifluoressigsäure ein. Man kühlt die Heaktionsmischung auf 0° Qund setzt anschlagend unter kräftigem Rühren 7,9 g (0,203 Mol) Uatriumtetraborhydrid vorsichtig In kleinen Portionen hinzu. Anschließend rührt man noch 2 Stunden lang bei 0° G und dann 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur (15° - 20° G). Sann wird die Heaktionsmischung auf Eis hydrolysiert. Man extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, anschließend mit einer gesättigten HaECO .,-Lösung und schließlich wieder mir; Wasser bis zum neutralen pH-Wert. Man trocknet und dampft dann unter vermindertem Druck ein. IJach Rekristallisation in Isopropylether erhält man 12,24 g (Ausbeute : 73 #) des erwarteten Produkts.
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° G
J1P = 105° G
_7|° = - 25° ( G= 0,5/1; Sthylacetat)
Herstellung 7
Herstellung von /~4-(3-IiItrobensyl) - pheny^-ß-D-xylopyranosid (Beispiel 2, Code-Kr. 938)
12,24 g (0,025 Mol) /4-(3-Mtrobenzyl)-phenyl7"-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-D-sylopyranosid (Produkt des Beispiels 37, erhalten nach der oben genannten Herstellung IV) werden bei Umgebungstemperatur (15° - 20° G) unter Rühren in 200 ml Methanol gelöst. Dann setzt man 3 ml Natrium-Methylat-Lö'sung (7 #ig, G/V) hinsu. Man rührt bei Umgebungstemperatur bis zum völligen Verschwinden des Ausgangsprodukts (ungefähr 2 Stunden). Oann gibt man das Harz Amberlite IE 120H bis zum neutralen pH-Wert zu und filtriert anschließend. Das auf diese Weise erhaltene Piltrat wird unter vermindertem Druck bei 30° bis 40° C eingedampft, um das Methanol zu entfernen. Man rekristallisiert dann den Yerdampfungsrückstand In Isopropanol und erhält 6,93 g (Ausbeute 77 #) des erwarteten Produkts, p == 13g0 c
/PJ·|° = -24,4° (G =0,5 g/1; MeOH)
Herstellung VI
Herstellung von /~4-(3enzyl)-pheny].7-2,3,4-tri-O-acetyl-zylopyranos'id (Beispiel 63λ
Nach der Verfahrensweise aie in Herstellung II beschrieben, erhält man ausgehend von 20 g /~"4-(3enzoyl-phenyl7-2,3,4-tri-O-acetyl-ß-D-xylopyranosid 13 g (Ausbeute 67 #) des erwarteten Produkts.
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112° C
° C
2O
= - 27° ( C= 0,5 g/lj Sthylacetat)
Herstellung "VII
Herstellung von /~4-(Benzyl)-pheny3j7-ß-I)-xylopyranosid (Beispiel 33, Gode-Ur. 939)
Nach der Verfahrensweise wie in Herstellung III "beschrieben, erhält man ausgehend von 12 g /~4-(Benzyl)-phenylj-2,3,4-tri-0—acetyl—ß—D-xylopyranosid 3,13 g des erwarteten Produkts.
Pp = 160° G |° = -28° (C = 0,5 g/l; MsOH)
Herstellung VIII Herstellung von
ranosid (,Beispiel 85, Code-rir. 887)
- Herstellung von /~*4—(4HiiIethylthiobenzyl)--phenyl7r-2,3,4-tri-0—acetyl-ß—D—xylopyrano sid
18 g (0,0736 Mol) (4-Hydroxyphenyl)-(4Tmethylthiophenyl) methanon werden in 500cm Acetonitril gelöst. Dann trägt man unter Lichtschutz 21 g (0,088 Mol) Silberosid ein, läßt 15 Minuten lang rühren und.gibt anschließend 30 g (0,088 Mol) Acetobronrsyiose hinzu. Dann rührt man noch weitere 3 Stunden lang.Die Seaktionsmischung wird anschließend filtriert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die erhaltene organische Phase wird mit 1H—Natriumhydroxid-rLö sung und dann mit Wasser bis zum neutralen pH-Wert gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. 3er Yerdämpfungsrüekstand-' wird durch Zugabe von lather kristallisiert, lian erhält 22,3 g des erwarteten Produkts (Ausbeute 60,16 #)♦ Fp = 132° G
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- Herstellung von /~4-(4-Methylthiobensyl)-phenyl7-2,3,4-tri-Q-acetyl-ß-S-xylo-pyranosid (Beispiel 86)
Ausgehend von /~4-(4-J!iIethyltliiobenzovl)-phenyl.7-2,3,4-tri-O-acetyl-ß-D-xylopyranosid erhält man nach der in Herstellung II beschriebenen Verfahransweise das Produkt von Beispiel 86 in Form eines Öls.
"* Herstellung des Produkts von Beispiel 85
lach der Verfahrensweise wie in Herstellung II beschrieben, erhält man ausgehend von 6 g (0,012 Mol) /~"4-(4-Methylthiobenzoyl)-phenyl7-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-D-zylopyranosid (Produkt von Beispiel 86) 3,9 g (Ausbeute 86 #) des erwarteten Produkt nach Hekristallisation in einer Mischung Sthanol-Wasser.
Pp = 140° G
J ψ = - 26° (C = 0,5 g/l ,'Methanol)
Herstellung IS
Herstellung von /~4-(4-3/Iethylsulfinylbenzyl)-phenyl7-ß-D-
xyloOyranosid (Beispiel 87, Code-Nr. 909
Man trägt 14,6 g (O,.O4O3 Mol) /4-(4-Methylthiobenzyl)-phenyl7-Q-D-jcylopyrgmosid (Produkt von Beispiel 85, Code-Fr. 887) in 400 ml Methanol ein.
Zu der erhaltenen Lösung gibt man dann 6,94 g (0,0403 Mol) "'eta-Chlorperoxybenzoe-Säure (MCPBA) und beläßt 12 Stunden lang unter Rühren bei Umgebungstemperatur. Man kontrolliert das vollständige VerschwMen des Ausgangsproaukts durch Dünnschiehtchromatographie (31uant: Toluen /Methanol, 3/1. Die Eeaktionsmischung wird eingedampft. Dann τ/ird die Säure mit Bther extrahiert und das Produkt fällt aus. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Ether gewaschen, um alle Spuren von
Pp = 163° C
20
D =
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MCPBA au entfernen. Die etherische Phase wird mit Wasser gewaschen, um die gesamte Menge an erwartetem Produkt zu erlangen. Die aiii diese Weise erhaltene wäßrige Phase und die Kristalle werden vereinigt. Man erhält einen Sirup, den man in einer Mischung Isopropylalkohol/Bther kristallisiert, anschließend werden die erhaltenen Kristalle in Isopropyl- . alkohol rekristallisiert
Man erhält 7,8g des erwarteten Produkts (Ausbeute 51 #)·
( C 's 0,5 g/l; Methanol)
Herstellung X
Herstellung von ^-(4-Mesylben2yl)-phenyl7-2,3,4,5-tetra-0— acetyl-fl-S-glukopyranosid' (Beispiel 92)
lach der Verfahrensweise wie in Herstellung II beschrieben, erhält man ausgehend von 11,1 g (0,0183 Mol) /4-(4-Hesylbenaoyl)—phenyl/-2,3,4,5-tetraO-acetyl-ß—3-glukopyranosid 10,44 g des erwarteten Produkts in porm eines amorphen Peststoffes (Ausbeute : 96 #)
Herstellung XI
Herstellung von
nosid (BeisOiel 91, Gode-ITr. 1059)
Hach der Tsrfahrensweise wie in Herstellung III beschrieben, erhält man ausgehend von 8,1 g (0,0136 Mol) J/f*4-(4-Mesylbenzyl)-phenyl7-tetra-0-acetyl-ß-I3-glukopyranosid 4,9 g des erwarteten Produkts in- Form eines amorphen gelben Pulvers, isoliert durch Lyophilisation (Ausbeute : 84 ^)
J CH3OH).
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Herstellung; XII
Herstellung von /~4-(4-Mesylbenzyl)-phenyl7-3,4,5-tri-O-
acetyl-ß-B-N-Pxetylglukosaminpyranosid (Beispiel 94)
Nach der Verfahrensweise wie in Herstellung II beschrieben, erhält man ausgehend von 5 g (0,0086 Mol) /f"4-(4-^vlesylbenzoyl)-phenylT-a^^-tri-O-acetyl-ß-D-if-acetylglukosaminpyranosid 4 g des erwarteten Produkts in Form eines amorphen Feststoffs (Ausbeute : 83 $ ).
Herstellung XIII
Herstellung von /~4-(4-Mesylbensyl)—phenyl7-ß-D—üT-acetyl-
glukosamin-pyranosid (Beis-piel 93 ; Code-ITr. 1088
ITach der Verfahrensweise wie in Herstellung III beschrieben, erhält man ausgehend von 3,9 g (0,0069 Mol) /~4-(4-Mesylbenzyl^- phenyl7-3,4, 5-tri-C)—acetyl-ß-D-Ji-acetylglukosaminpyranosid 2,21 g des erwarteten Produkts (Ausbeute : 73,6 #).
Fp = 156° C
ψ = + 7° (C = 0,5 g/l; CH3OH)
Herstellung ZTT
Herstellung von /~4-(4-Mesylbenaoyl)-phenyl7-2,3,4-tri-0-
acetyl— Q— S—sylopyranosid (Beispiel 90)
- Herstellung; von (4-Hydrosy-phenyl)-(4-mesyl-phenyl)-methanon
25 g (0,102 Mol) (4-Hydro3:yphenyl)-(4-methylthiophenyl)-inethanon werden in 500 ml Methanol gelöst. Dann gibt man 58 g (0,34 Mol) ineta-Chlorperosybenzoe-Säure (MCPBA) hinzu. Die Heaktionsmischung wird dann auf 40° C gebracht und 48 Stunden lang gerührt. Dann wird das Methanol veraanroft und die
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Mischung in Sthylacetat aufgenommen. Diese organische Phase wird mit Wasser bis zum neutralen pH-Wert gewaschen, anschließend Über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft
Man erhielt 26,1 g eines gelben Feststoffs (Ausbeute : 93 #>).
- Herstellung von /~4-(4-Mesylbenzoyl)-phenyl7-2,3,4-tri-0-a ce t yl—ß—D—sy 1 opy r an ο si d
Unter Lichtschutz und Stick st off atmosphäre v/erden 26 g (0,094 Mol) (4-Hydroxyphenyl)-(4-mesylphenyl)-methanon zum Teil in 600 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. Dann gibt man nacheinander 47,3 g (0,14 Mol) Acetobromxylose, 76,5 g (0,56 Mol) ZnCl2 und 19,8 g (0,11 Mol) Silber-imidazolat hinzu«
Man erhält eine gelbe Lösung, die man unter mechanischem Rühren 12 Stundenlang auf 40° C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann filtriert und das Piltrat mit 1 Liter Methylenchlorid gewaschen. Die organische Phase wird dann mit 1H—Salzsäure, mit Wasser, mit 4 #iger Natriumhydroxid—Lösung und von neuem mit Wasser bis zum neutralen pH—Wert gewaschen. ITach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Methylenchi orid verdampft und man erhält 49,9 g eines viskosen, gelben Sirups (Ausbeute : 98 °h ).
- Herstellung von /^-(Mesyrbenzyl^phenylT^, 3?4-tri-O-äcetyl-ß—S—sylopyranosid (Beispiel 90)
In einen 2-Liter-Eolben trägt man unter Stickst offatmosphäre nacheinander 49,9 g (0,094 Mol) /~4-(4-Mesylbenzoyl)-phenyl7-2,3j4—tri-0—acetyl-ß-D-xylopyranosid, 500 ml wasserfreies Methylenchlorid und 250 ml Trifluoressigsäure ein.
64 234 11 - 15 -
Die Reaktionsmischung geht von einer gelben Färbung in eine orangene Färbung über.
Dann wird die Reaktionsmischung gekühlt und unter Rühren bei 0° C gehalten, wobei man ihr 18 g (0,47 Mol) Hatriumtetraborhydrid in kleinen Portionen zusetzt. Dann rührt man noch 12 Stunden lang, wobei man die Temperatur schrittweise ansteigen läßt. Die Reaktionsmischung wird über Eis hydrolysiert, mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser, mit einer Hatriumbicarbonat—Lösung und schließlich wieder mit Wasser bis zum neutralen pH-Wert gewaschen. Die erhaltene organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft« Man erhält 40,4 g des.erwarteten Produkts (Ausbeute I.B3 3).
Herstellung TT
Herstellung von /~*4—(4—Mesylbenzyl)—phenyl^—ß—D—xylopyranosia
(Beispiel 89, Code-Nr. 1008)
20 g (0,038 Mol) /~4-(4-4iIesylbenzyl)-phenyl7-2J3,4-tri-0-
acetyl-ß—D—sylopyranosid werden bei Umgebungstemperatur in 350 ml Methanol gelöst. Dann gibt man 5,7 ml Natrium-methylat-Lösung (7 #ig, G-/7) hinzu. Man rührt bei Umgebungstemperatur bis zum völligen Verschwinden des Ausgangsprodukts (1 Stunde 30 Minuten). Anschließend gibt man das Harz Amberlite IH 120. H bis zum neutralen pH-Wert hinsu und filtriert dann. Das erhaltene FiItrat wird unter vermindertem Druck bei 40° G eingedampft. Man erhält auf diese 7/eise 14,6 g Sirup, der nach Zugabe von 7/asser kristallisiert. Di2 Zjristalle werden abfiltriert und das erhaltene Produkt anschließend in einer Mischung Isopropylalkohol/Isopropylether rekristallisier Man erhält 8,73 S des erwarteten Produkts (Ausbeute : 53
I = - 10° (C « 0,5 g/l; MeOH)
64 234 11 - 16 -
In nicht einschränkender Art und Weise 'wurde in der nachfolgenden Tabelle I (wo die Stellung der Substituenten willkürlich angegeben wurde, wobei die Numerierung der Ecken des Phenyl-Kerns ausgehend von der zentralen GHp-Gruppe erfolgte) eine gewisse Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen der Pormel I aufgeführt.
In der nachfolgenden Tabelle II wurden die physikalischen Charakteristika der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammengefaßt und in der nachfolgenden Tabelle III die Ergebnisse der Untersuchungen (Toxizität, hypocholesterinämische Aktivität), die mit einer gewissen Anzahl erfindungsgeniäßer Produkte durchgeführt wurden,
Bs wurden die folgenden YerSuchsprotokolle angewendet:
Akute Toaizität
Die akute Toxizität wurde an der Maus auf intraperitonealem Weg untersucht. Sie ist ausgedrückt in Fora der DL 50 (letale Dosis, die den Tod von der Hälfte der Tiere verursacht) oder der DL 0 .(maximale nicht letale Dosis).
Hyiaocholesterinämisohe Aktivität
Die hypocholesterinämische Aktivität wurde an männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht zwischen 200g und 220 g untersucht , Gruppen zu 10 Ratten pro Produkt und pro Dosis wurden am Vortag der Experimentation nüchtern gehalten. Die zu testenden Produkte γ/erden in einer Gummi-Wasser-Lösung (Gummi arabicum 30 g/i) verabreicht, und zwar zum Zeitpunkt T=O und zum Zeitpunkt 1S = + 7 Std. Der Gehalt an Cholesterin im Plasma wird zu den Zeitpunkten T = 0 und T = + 24 Std. gemessen, anschließend berechnet man den Prosentsatz der Veränderung zwischen T=O und T = + 24 Std. für dis behandelten
64 234 11 - 17 -
Gruppen und die Kontrollgruppen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle III aufgeführt.
Die Produkte der Formel I können insbesondere auf oralem Weg verabreicht werden, in Form von Gelen oder dragierten oder nicht dragierten Tabletten, die jeweils 0,05 g bis 1,5 g von mindestens einer Verbindung der Formel I als Wirkstoff . enthalten, vorzugsweise 0,1 g bis 0,9 g, einerseits und für die Verabreichung auf dem Injektionsweg in Form von Losungen, die 0,05 g bis 0,5 g Wirkstoff in 2 bis 10 aar destilliertem Wasser enthalten, andererseits. Diese galeni— sehen Formen können im Verhältnis von 1 bis 4 Gaben pro Tag verabreicht werden.
Tabelle I
Xr
OR
Bei spiel Code- Nr· h X2 h X4 X5 Stellung OR R
1 646 4-NO2 H H H H para ß-D-xyl
2 938 3-NO2 II H H H para ß-D-xyl
3 1090 4-NO2 H H H H para ß-D-glu-NHAc
4 1311 4-NO2 H H H H para ß-D-Gal
5 1346 4-NO2 H H H H para X-L-Rham
6 1244 4-NO2 H H H H para <-L-Arab
7 1089 2-Gl H H H H para ß-D-xyl
8 1208 3-Gl H H H H para ß-D-xyl
9 940 4-Gl H H H. H para ß-D-xyl
10 1211 4-Br H H H H para ß-D-xyl
11 1091 4-GH3 H H H H para ß-D-xyl
12 1092 2-OH3 II H H H para ß-D-xyl
13 1207 3-GH3 H H H H para ß-D-xyl
Tabelle I (Fortsetzung 1)
Bei Code- 1 2 H 3 H 4 H 5 H Stellung ρ
spiel Nr. 4 t-Bu II W II H OR Xt
14 4-OGH3 H H H H para ß-D-xyl
15 1133 2-0C1-I H II H H para ß-D-xyl
16 3-"OGII3 II H H H para ß-D-xyl
17 1135 4-CF3 H II H H para ß-D-xyl
18 1305 4-NH2 H H H H para ß-D-xyl
19 1134 4-N(CH3)2 H H H H para ß-D-xyl
20 1352 4-NHipr H H H H para ß-D-xyl
21 2-NH2 H II II H para ß-D-xyl
22 3-NH2 II H II H para ß-D-xyl
23 1252 4-NO2 H H- H H para ß-D-xyl
24 4-NO2 4-Cl H H H m&ta ß-D-xyl
25 1364 2-Cl 4-GH3 6-CH3 H. H ortho ß-D-xyl
26 1136 2-GH3 4-OCH3 5-OCH3 H H para ß-D-xyl
27 1197 3-OGH3 H H H H para ß-D-xyl
28 4-OH H H 3-i 5-CH3 para ß-D-xyl
29 1206 4-GH3 para ß-D-xyl
30 1209 para ß-D-xyl
Tabelle I (Fortsetzung 2)
Bei spiel Code- χ X2 X3 X4 X5 Stellung OR R ß-D-xyl
31 4-NO2 H H 3-00H3 5 -0OH 3 para ß-D-xyl
32 H H H 2-GH3 H para ß-D-xyl
33 939 H H H H H para ß-D-xyl
34 1328 H II H 3-NO2 H para ß-D-xyl
35 4-NO2 II H 3-01 H ortho (OAc)3-B-D-XyI
36 4-NO2 II H H H para (OAc)3-B-D-XyI
37 3-NO2 H H H H para (OAc)3-B-GIu-NHAc
38 4-NO2 II H H H para (OAc)4-B-D-GaI
39 4-NO2 II H H H para ( OAc )'-<*· L-Rhara
40 1245 4-NO2 H H H H para ( OAc)^-cL L-Arab
41 4-NO2 H H H H para (OAc)3-B-D-XyI
42 2-01 II H H H para (OAc)3-B-D-XyI
43 3-Cl II H H H para (0Ac)3~ß~D-xyl
44 4-01 II H H H para (OAc)3-B-D-XyI
45 4-Br II H H H para (OAc)3-B-D-XyI
46 4-OH. II .H H H para (OAc)3-B-D-XyI
47 2-GH3 H H H H para (OAc)3-B-D-XyI
48 3-0H3 H H- H H para
- X. 7 ~
Q iH H r-i iH H rH I M* rH >< rH & H1 (H K H 0 0 0 1 (H iH O O
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Tabelle I (Fortsetzung 4)
Bei spiel Code- Nr. x! X2 X3 h X5 Stellung OR R-
67 68 69 70 H H H 4-NO2 H H H H H H H II 2-GH3 H 3-NO2 5-01 H H H H para para para ortho (OAo)3~ß-D-xyl (0Ac)3-ß-D-xyl (0Ac)3-ß-D-xyl (OAcK-ß-D-xyl
71 1205 4-NO2 H H H H para ß-D-Glu
72 4-NO2 H H H H para (0Ac)4-ß-D-Glu
73 4-GH3 H H 3-01 5-01 para ß-D-xyl
74 75 1354 4-CH3 4-01 H H H H 3-01 H 5-01 H para meta (0Ac)3-ß-D-xyl ß-D-xyl
76 4-01 H II H H m&ta (0Ac)3-ß-D-xyl
77 1353 H H H H H meta ß-D-xyl
78 79 1212 H H H H H H H 3-GH3 H H meta para (OAc)3-B-D-XyI ß-D-xyl
80 81 H 4-OH3 H H H H 3-GH3 3-GH3 H 5-OH3 para para (0Ac)3-ß-D-xyl (OAc)3-B-D-XyI
82 1198 4-NO2 II H 3-OH3 5-CH3 para ß-D-xyl
83 4-NHAc H II H H meta ß-D-xyl
Tabelle I (Fortsetzung 5)
Bei spiel Code- Mr. 4-WHAc X2 X3 Χ4 H Stellung OR R
84 4-SCH3 H H II II meta (0Ac)3-ß-D-xyl
85 887 4-SCH3 4-SOGH3 H II H H H para ß-D-xyl
86 87 909 4-SOCH3 4-SO2CH3 H H H H H H H H para para (0Ac)3-ß-D-xyl ß-D-xyl
88 89 1008 4-SO2GH3 H II H H II H H- para para (OAc)3-ß-D-xyl ß-D-xyl
90 4-SO2CH3 II H H H para (0Ac)3-ß-D-xyl
91 1059 4-SO2CH3 H H H H para ß-D-glu
92 4-SO2GH3 H H H H para (0Ac)4-ß-D-glu
93 1088 4-SO2CH3 II H II H para ß-DgluMHAc
94 II H H para (OAo)3-B-DgIuMHAc
Tabelle II Physikalische Konstanten
Beispiel Code-Ur. Pp 0C -21 20 « , D υ ' : g/l
1 646 166 -24,4 σ = o,5 CH3OH
2 938 139 -30 G = 0,5 CH3OH
3 1090 251 -29 C = 0,5 DMP
4 1311 162 -89 σ = 0,5 CH3OH
VJl 1346 58 0 σ = ο,5 GH3OH
6 1244 99 -27 C = 0,5 CH3OH
7 1089 183 -24 σ = ο,5 GH3OH
8 1208 153 -25 σ = ο,5 GH3OH
9 940 149 -21 σ = ο,5 CH3OH
10 1211 162 -28 C = 0,5 CH3OH
11 1091 165 -28 σ = ο,5 CH3OH
12 1092 175 -26 G = 0,5 CH3OH
13 1207 154 -28 C = 0,5 CH3OH
15 1133 153 -29 σ = 0,5 GH3OH
17 1135 138 -23 σ = ο,5 GH3OH
18 1305 158 -30 C = 0,5 GH3OH
19 1134 166 -26 σ = ο,5 CH3OH
20 1352 160 -27 G = 0,5 GHoOH
23 1252 188 -43 σ = 0,5
25 1364 197 -26 σ = ο,5 CH3OH
26 1136 158 -21 G = 0,5 GH3OH
27 1197 222 -27 C = 0,5 CH3OH
29 1206 175 +22 σ = 0,5 CH3OH
30 1209 150 -28 C = 0,5 GH3OH (+)
33 939 160 -43 C = 0,5 CH3OH
34 1328 amorphe σ = 0,5 CHoOH
Verbindung -40
36 Öl -25 σ = 0,5 CHCl3
37 105 - 7 σ = 0,5 CH3COOC2H5
38 227 + 5 σ = ο,5 CH3COOC2H5
39 118 σ = ο,5 CH3COOC2H5
(+) Mischung der Diastereoisomeren
- US" -
Tabelle II (PortSetzung 1)
Beispiel Code-Ur, Pp 0C C«,j rD° < 5 : g/l
40 1245 62 - 64 G = 0,5 CHoCOOC2H1-
41 70 + 22 G = 0,5
42 43 85 119 - 21 - 19 C = 0,5 C = 0,5 CH3COOC2H5 CH3COOC2H5
44 101 - 19 C = 0,5 CH3COOC2H5
45 46 112 114 - 17 - 22 C = 0,5 G = 0,5 CH3GOOC2H5 CH3COOC2H5
47 108 - 22 G = 0,5 CH3COOC2H5
48 50 90 80 - 23 - 21 C = 0,5 C = 0,5 CH3GOOC2H5 GH3COOC2H5
52 108 - 5 C = 0,5 CH3COOC2H5
53 55 82 145 - 21 - 21 C = 0,5 C = 0,5 CH3COOC2H5 CH3COOC2H5
58 60 61 62 64 1199 69 Öl 99 133 110 - 21 - 40 - 17 - 16 - 21 C = 0,5 C = 0,5 C = 0,5 G = 0,5 C = 0,5 CH3GOOC2H5 GH3COOC2H5 CH3COOC2H5 CH3COOC2H5 CH3COOC2H5
65 73 + 9 C = 0,5 GH3COOC2H5 +)
68 69 71 1205 112 140 - 27 - 46 - 39 C = 0,5 C = 0,5 C = 0,5 CH3COOC2H5 CH3COOC2H5 CH3OH
72 128 - 17 C = 0,5 CH3COOC2H5
75 1354 134 - 35 C = 0,5 CH3OH
76 99 - 44 C = 0,5 CH3COOC2H5
77 1353 141 - 38 C = 0,5 CH3OH
78 110 - 46 C = 0,5 CH3COOG2H5
+ ) iiu.sch.ung der Diastereoisomeren (-H-) Doppel-Schmelzpunkt: 84 und 135
Tabelle II (Portsetzung 2) Beispiel Gode-Nr.
Pp 0G
S/l
79 1212 126 - 31 G = 0,5 CH3OH
80 87 - 29 G = 0,5 CH3COOC2H5
81 82 1109 63 135 + 3 + 25 C = 0,5 G = 0,5 GH3GOOC2H5 (+) GH3OH C+)
83 171 - 28 G = 0,5 GH3OH
84 Öl - 26 G = 0,5 GH3OH
85 887 HO - 26 G = 0,5 GH3OH
87 909 163 - 20 G = 0,5 GH3OH
89 1008 146 - 10 G = 0,5 GH3OH
91 1059 amorphe Verbindung - 41 G = 0,5 CH3OH
93 1088 156 + 7 G = 0,5 GH3OH
(+) Mischung der Diastereoisomeren
Tabelle III DL0, DL50 Veränderung Cholesterol des Gehalts an in %
Bei Code- mg/kg S i.p· verabreichte Dosis p.o· (mg/kg) Veränderung beim behandelten Tier
spiel (+) Ir · DL50 = 650 65 - 39
1 646 DL0 > 800 100 - 27
2 938 DL0 > 800 100 - 42
3 1090 DL0 ^ 900 100 - 33
4 1311 100 - 7
5 1346 DL0 ^ 900 100 - 29
6 1244 DI0 y 800 100 - 20
7 1089 DL50 S> 800 100 - 37
8 1208 DL0 >800 100 - 37
9 940 BL0 ^ 900 100 - 39
10 1211 DL0 > 800 100 - 19
11 1091 DL0 7 800 100 - 28
12 1092 BLQ ^ 800 100 - 24
13 1207 DL0 > 800 100 - 47
15 1133 DL0 >1000 100 - 50
17 1135 DI50 y 900 100 -.17
18 1305 DL0 ? 800 100 - 29
19 1134 100 - 22
20 1352 DL0 ^ 900 100 - 28
23 1252 DL50 = 640 100 - 8
26 1136 DL0 ^ 800 100 - 13
27 1197
!Tabelle III (Fortsetzung 1)
Bei spiel Gode- Ur. DL0, DL50 mg/kg i*p. ^ 800 Veränderung Cholesterol des Gehalts an in %
29 1-206 DL0 = 630 verabreichte Dosis p*o. (mg/kg) Veränderung beim behandelten Tier
30 1209 DL50 > 800 100 - 37
33 939 DL0 = 250 100 - 12
34 1328 DL50 7 900 100 - - 38
62 1199 DL0 ^ 900 25 - 15
71 1205 DL0 100 - 18
75 1354 65 - 21
77 1353 = 320 100 - 43
79 1212 DL50 > 800 100 - 25
82 1198 DL0 7 800 30 - 37
85 887 DL0 = 450 100 - 11
89 1008 DL50 7 800 100 - 23
91 1059 DL0 7 800 45 - 30
93 1088 DL0 100 - 40
100 - 36
(+) bevorzugte Produkte hinsichtlich der hypocholesterinämisehen Aktivität
(++) nicht korrigiert von. der Veränderung bei der Kontrollgruppe

Claims (3)

  1. -X., Xp, Xoj X^ und X1-, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatoin, eine Alkyl-Gruppe mit 1 "bis 4 kohlenstoffatomen, eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Alkyl-Gruppe mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen (insbesondere eine GP^-Gruppe), eine OH—Gruppe, eine Alkoxy—Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff— atomen, eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-Gruppe, eine ITR'B^-Gruppe (γ/orin RT und R", gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acetyl-Gruppe bedeuten), eine Methylthio-Gruppe, eine Methylsulfinyl-Gruppe oder eine Mesyl-Gruppe darstellen,
    - R ein Osyl-Radikal bedeutet, ausgewählt unter
    a) dem c(, -I-Rhamnosyl-Radikal,
    b) den nicht hydrolysierbaren Monosaccharid-Radikalen, und
    c) den nicht hydrolysierbaren Mcnosaccharid-Radikalen, bei denen die Hydroxyl-Punktion des Kohlenstoffs in Stellung 2 durch eine Amin-Punktion ersetzt ist,
    wobei die Hydroxyl- und Aniin-Punktionen der Gruppe R fähig sind, acetyliert zu werden; und
    64 234 11
    (ii) ihren Säure—Additionssalzen, wenn mindestens eine der Gruppen X^, X2, X3> xa> % Oiier a einen "basischen
    Rest umfaßt, e
    gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung aus der Familie der Benzoyl- und $C -Hydroxybenzylphenyl-oside der Formel II
    Cn)
    0-E
    (in der Z CO oder GHOH ist und X., X0, X-, X. , X1- und R wie oben definiert sind) mit Hilfe eines Reduktionsmittels, ausgewählt unter ITaBH. und EBH. in Trifluoressigsäure, reduziert.
    Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daJ3 man
    (i) in die Mischung aus der Verbindung der Formel II und Srifluoressigsäure ein Reduktionsmittel bei einer Temperatur von niedriger oder gleich 0° G.innerhalb von mindestens 0,5 Stunden einträgt, wobei das Reduktionsmittel in bezug auf die Verbindung der Formel II im Überschuß angewendet wird; und
    (ii) die genannte Addition zu 3nde führt, indem man unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 0 C und 20° G innerhalb von 0,5 bis 12 Stunden die Reaktion durchführt,
    3. Verfahren nach Punkt.1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß X^, Xp, X-, X7- und X-, die gleich oder verschieden sein können, jeweils H, Cl, Br.
  2. CH-, CP3, OH, OCH-, !TO 2, H(CH3)2, SCH3, SOCH3 oder SO9CH3 darstellen und R
    64 234 11 - 31-
    ein Radikal bedeutet, ausgewählt aus der durch die folgenden Radikale gebildeten Gruppe: öC-Ji-Hhamnosyl, ß-D-G-lukosyl, ß-D-Xylosyl, ß-3-Galaktosyl, a>-L-Arabinosyl ß-D-Glukosaininyl; in denen gegebenenfalls die OH- und HHp-Punktionen acetyliert sein können.
    Verfahren nach irgendeinem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch , daß R ausgewählt wird unter den Radikalen ß-D-Glukosyl, ß-D-Xylosyl, ß-D-Galaktosyl, cC-L- ' Arabinosyl, ß—Ό—Glukosaminyl oder 5t -L—^haianosyl, v/obei die Hydro'syl- und liain-F unkt ionen gegebenenfalls durch eine Acetyl-G-ruppe substituiert sind.
    5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die folgenden .Verbindungen hergestellt werden:
    - /~4-(4—Nitrobenzyl)-phenyl7-ß-D-xylopyranosid,
    - £~4-(4-Chlorbenzyl)-phenyl7-ß-D-Kylopyranosid,
  3. - /~3-(4-Chlorbenzyl)-phenyl7-ß-O-xylopyranosid,
    sylbenayl)-phenyl7-ß-D-xylopyranosid.
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