CS244692B2 - Production method of benzilphenylosides - Google Patents

Description

ve kterém X^, X?. X^, X₄ a Xj, které jsou totožné nebo odlišné, znamenají H, Cl, Br, CH₃, CF3, OH, OCH₃, SCH3, SOCH3, SO2CH3, NO₂, NH₂N(CH₃)₂a R znamená a -L-rhamnosylovou skupinu, β-D-glukosylovou skupinu, β-D-xylosylovou skupinu, β-D-galaktosylovou skupinu, α-L-arabinosylovou skupinu a β-D-glukosaminylovou skupinu, ve kterých mohou být případně skupiny OH a NH₂ acetylovány, jakož i jejich adičních solí s kyselinami, pokud alespoň jedna ze skupiny X₁, X2, Xy X₄, X₅ nebo R obsahuje bázický zbytek, spočívá v tom, že se redukují borohydridem alkalického kovu benzyla α-hydroxybenzylfenylosidy odpovídající obecnému vzorci I, kde místo -CH-- skupiny jsou skupiny -CO-, nebo -CHOH.

Sloučeniny vzorce I mají hypocholesterolemiantní a hypolipidemiantní účinek.

Vynález se týká způsobu výroby nových benzylfenylosidů dále uvedeného obecného vzorce I a jejich solí použitelných v terapii.

Je známo, že bylo v minulosti navrženo používat fenylglykosidy jakožto činidla vykazující protivirový účinek (o tomto účinku viz článek Hiroshi Arita, Carbohydrate Research 62., 143 až 154 (1978) .

Rovněž je známo, že bylo v evropské patentové přihlášce EP č. A-51 023 popsáno použití benzoyl- a alfa-hydroxybenzylfenylosidových derivátů jakožto antiulcerosních přípravků, přípravků proti agregaci krevních destiček, antitrombotických prostředků a cerebrálních oxigenátorů.

Nyní bylo s překvapením zjištěno, že nahradí-li se skupiny CO a CHOH, nacházející se mezi fenylovými jádry sloučeniny popsané v uvedené evropské patentové přihlášce, skupinou CH₂, potom se získají sloučeniny, které vykazují hypocholesterolemiantní a hypolipidemiantní účinnost, zatímco dříve známé deriváty benzoylfenylosidů a alfa-hydroxybenzylfenylosidů tuto hypocholesterolemiantní a hypolipidemiantní účinnost postrádají.

Claims (2)

1. Předmětem vynálezu je způsob výroby benzylfenylosidů obecného vzorce I (I) ve kterém

   Xp x₂, x₃,

   X₄ a X₅, které jsou totožné nebo odlišné, znamenají H, Cl, Br, CHg, CFg, OH, OCHg, SCHg, SOCHg, SO₂CH₃, NO₂, NH₂, N(CH₃)₂ a

   R znamená alfa-L-rhamnosylovou skupinu, beta-D-glukosylovou skupinu, beta-D-xylosylovou skupinu, beta-D-galaktosylovou skupinu, alfa-L-arabinosylovou skupinu a beta-D-glukosaminylovou skupinu, ve kterých mohou být případně skupiny OH a NH₂ acetylovány, jakož i jejich adičních solí s kyselinami, pokud alespoň jedna ze skupin Xg, x₂, Xg, X₄, X₅ nebo R obsahuje bázický zbytek, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina Aáležející do skupiny benzoyl- a alfa-hydroxybenzylfenylosidů obecného vzorce II ve kterém Z znamená CO nebo CHOH a Xg, X₂, Xg, X₄, X$ a R mají výše uvedený význam, redukuje působením redukčního činidla ze skupiny zahrnující NaBH₄ a KBH₄, v kyselině trifluoroctové, načež se získaný produkt v případě, že alespoň jedna ze skupin Xg, X₂, Xg, X₄, X₅ nebo R obsahuje bázický zbytek, případně převede na sůl působením kyseliny.

   S výhodou se do kapalné směsi obsahující sloučeninu obecného vzorce II a kyselinu trifluoroctovou zavede redukční činidlo při teplotě nižší nebo rovné 0°C během alespoň 0,5 hodiny a nejvýše 3 hodin, přičemž se redukční činidlo použije v přebytku vzhledem ke sloučenině obecného vzorce II, a po ukončení uvedeného přidávání redukčního činidla se směs nechá reagovat za míchání při teplotě 0 až 20 °C po dobu 0,5 až 12 hodin.

   V obecném vzorci I skupina -o-R může být v poloze orto, meta nebo para vzhledem ke skupině CH₂, která je mezi oběma fenylovými jádry.

   V případě, že Z znamená skupinu CHOH, potom se při výše uvedeném výhodném provedení způsobu podle vynálezu použije alespoň 3 molů redukčního činidla na jeden mol sloučeniny obecného vzorce II; v případě, že Z znamená skupinu CO, potom se použije alespoň 6 molů redukčního Činidla na jeden mol sloučeniny obecného vzorce II.

   Navíc je za účelem převedení sloučeniny obecného vzorce II do roztoku výhodně, aby bylo ke kyselině trifluoroctové přimíšeno chlorované rozpouštědlo, zejména metylenchlorid, v poměru CFgCOOH-CH₂C12 1:2 objemově.

   Za účelem získání sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém zbytek R není acetylován, může být výhodné redukovat sloučeninu obecného vzorce II, ve kterém je R acetylován, při- . čemž se získá sloučenina obecného vzorce I, ve které R je acetylován, a tato sloučenina se potom podrobí deacetylační reakci, neboť

   1) acetylovaný derivát obecného vzorce II je v daném reakčním prostředí rozpustnější než neacetylovaný derivát obecného vzorce II a
2. 2) skupina COCHg fixována na zbytek R není atakována redukční reakcí působením NaBH. nebo KBH..

   4 4

   Deacetylace skupiny R se s výhodou provádí zahříváním na teplotu varu pod zpětným chladičem v alkoholu s 1 až 3 atomy uhlíku a v přítomnosti odpovídajícího alkoholátu kovu. S výhodou se jako uvedeného alkoholu použije metanolu a jako alkoholátu kovu se použije metanolátu sodného nebo hořečnatého.

   Sloučeniny obecného vzorce I připravené způsobem podle vynálezu mohou tvořit součást terapeutických přípravků, jejichž podstata spočívá v tom, že vedle vhodného fyziologického excipientu obsahují alespoň jednu sloučeninu ze skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce I a jejich netoxické adiční soli.

   Sloučeniny obecného vzorce I mohou být v terapii použity jakožto hypocholesterolemiantní a hypolipidemiantní Činidla. Tyto sloučeniny jsou tedy použitelné při léčení hypercholesterolemie a hyperlipidemie a zejména při léčení hyperlipemie.

   Společnou vlastností sloučenin obecného vzorce I je tedy hypocholesterolemiantní a hypolipidemiantní účinnost. Kromě této společné vlastnosti vykazují některé sloučeniny obecného vzorce I, zejména sloučenina z následujícího příkladu 1, využitelnou antitrombotickou účinnost.

   V následující Části popisu je uvedeno několik konkrétních příkaldů provedení způsobu podle vynálezu, které mají pouze ilustrativní charakter a vlastní rozsah vynálezu nikterak neomezují.

   Příprava I

   Získání Q4-(4-nitrobenzyl)-fenyl]-beta-D-xylopyranosidu (příklad 1 číslo kódu 646)

   11 g (0,0291 molu) ^4-(4-nitro-al*fa-hydroxybenzyl)fenyl]-beta-D-xylopyranosidu se rozpustí ve 100 ml CH^Cl^ (bezvodého) a 50 ml kyseliny trifluoroctové pod proudem dusíku. К této směsi se potom přidá při teplotě 0 °C opatrně a v malých dávkách tetraborohydrid sodný (3 g 0,0773 molu). Toto přidávání trvá asi 45 minut.