JPH01165586A - 抗腫瘍プロドラッグ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〈産業上の利用分野〉 本発明は抗腫瘍プロドラック、即ち個土内で変換を受け
て活性な、フリーの形の薬物を成田できるノ裟態の仇腫
瘍楽に関する。よりｔ＋！ｆＫは本発明は、ジスルフィ
ド部分の還元的開裂と次の化学的切断を受けてｔ古注な
フリーの形の桑物を放出できる（ａ）（第１級及び第２
級）アミノ抗朦瘍薬のジスルフィドベンジルカルバメー
ト誘導体、及び（６）ヒドロキシル含有抗Ｍ％薬のジス
ルフィドベンジルカーボネート誘導体に関する。 〈従来の技術及び発明が解決しようとする課題〉ここ数
年間にわたって、（正常な組Ｍに対するよりも、）腫瘍
に対して高度の選択性を有する抗Ｍｉ！ｌ、剤の開発に
研究の重点が集中されている。現在、化学療法剤の使用
上の主要な制限条件はその用量を限定している毒性であ
る。この間趙を克服する一手段がＭ陽性細胞と正常細胞
の間の差を利用する医薬の開発である。（１Ｆ’ｉｌ帽
ｓｓ、Ｄ、ＥＪ。 （１９８６）　　ノ１ｔｏｃｋｅｒｎ、　　Ｓｏａ、　
　ｉ’ｒａｎａ、　　］　　４、　３７５−３８２〕 固化したＪｕ瘍が多くの場合、不光分な血管新生条件を
有していて、酸欠又は酸素不足状態にある可能性のこと
が示されている。（ＳａｒｔｏｒｍｌＬｉ＊Ａ、Ｃ，（
１９８６）Ｈ４ｏ−ｃｈａｍ、Ｐｋａｒｒｎ、、３５、
６７−６９　　；　　Ｆｒａａａａａｏ＋　Ｐ、Ｍ。 ａｎｄ　　Ｓａｒｔｏｒｇｌｌｔ、Ａ、Ｃ”、（１９８
６）Ｃ’ａｎｅａｒＲｅｓｅａｒｃｈ土６，３９３９−
３９４４）。更に増加した浸度の還元剤例えばＮＡＤＨ
，ＮＡＤｐＨ及びグルタチオンがヒトのＭ癌細胞系に結
合している（　Ｒ％ａＭＯ＋　Ａ−ｅＤａＧｒａｆｆ＋
ｌｉ’、＋　Ｆｒｉｍｄｍａｎ＋　Ｎ、ａｎｄ　　Ｍｉ
ｔｃｈａｌｌ　＋Ｊ、Ｈ，（１９８６）　Ｃａｎｃｅｒ
　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　４６．２８４５２　８　４８　　
；　　Ｄｍｇｒａｆｆ、　メメシ’、Ｇ、　＋　　Ｒｘ
ａｓｏ　＊　　Ａ、　　ａｖｓｄＭｉｔｅｈｍｌｌ　、
　Ｊ、Ｈ，（１９８５）　Ｊ、１ｉｉｏＬ、　Ｃ”ん−
ｍ。 ２６０、８３１２−８３１５　；Ｌａｍｔｘａｔｍｒａ
、Ｊ、Ｊ、＋ノミ　＋　　Ｓ、　　＋　　Ｔｈｕｒｍａ
ｎ　、　　ノ（、Ｇ、　　（］　　９　８　１　　）　
　Ｓｃｉ　ｇｆＬｃｅ２１３．６６１−６６３）。これ
らの知見は低酸素条注下で増加したＹ６性を発弾できる
生還元凶Ｋ（古注化される抗劫剤の開発と識別に向って
多（の餠死に対して刺戟を与えている（　Ｓａｒｔｏｒ
ｍｌｌｉ＊　Ａ、Ｃ，（１９８６）Ｂｉｏａｈａｔｍ。 Ｐｋａｒｍ、３５、６７−６９　　；　Ｆｒａｅａｓａ
ｏ　＋　Ｐ、Ｍ、ａｎｄＳａｒｔｏｒａＬｌｉ、Ａ、Ｃ
，（１９８６）Ｃ’ａｎｏｅｒ　　Ｒｍａａａ−ｒｃｈ
４６、３９３９−３９４４　；Ｍｏｎｔｅ、Ｅ、Ｗ。 Ｃｇｇｒｎｉａｋ＋　Ｒ，ａｓｄ　Ｉｉａｍｄａ勧Ａ、
　（１９８６）１）ｒｕｇｓ　　Ｅｚｐｔｉ、ＣＬｉｍ
、　　ノ髪−ａ、　　］　　２、４７５−４９４）。 腫瘍細胞の還元的環境中で辿択的に活性化される細胞阻
害剤が若しあるとしたら、多大の治療上の価値を有する
であろう。 く課題を解決するための手段〉 温和な還元剤でベンジルカルバメートジスルフィド阻薬
訪導体からアミノ宮有医桑の脱離を行なうことができる
新規な医薬（薬＠）放出方法が見出された。一連の（ａ
）（第１級及び第２級）アミノ宮有抗雑ｖＪ薬のジスル
フィドベンジルカルバメート・プロドラッグ及び（＆）
ヒドロキシル含有抗ａｍ薬のジスルフィドベンジルカル
ボネート誘導体が発明され、製造され、ヒトの肚瘍細胞
糸ＶＣついてのインビトロ細胞阻害性とｊ■瘍のあるマ
ウスでのｒ８性が試験された。 〈発明のＬ！椋の詳細な記載〉 本発明は次の式！の一般構造式を有する抗腫瘍プロドラ
ッグ化合物である； ｔ） 但し、Ｄはその骨格（バックボーン）に騰画している化
学反応性の官ｆｉヒ基を有する抗腫プ勝桑部分であり、
ジスルフィドベンジルオキシカルボニル暴に朶の骨格ン
結倉させている化学故応性の該官能基は弐Ｒ’Ｎｌｌ−
で示さ」Ｌる第１級アミン基、式Ｒ’　８２Ｎ−で示さ
れる第２級アミン基及び式７（Ｉｃ）−で示されるアル
コール基から成る群からｍｔ＋さｎたものであり： ＲＩ及びＲ２が独立している時には、ＲＩはＤが第１級
アミノ基と第２級アミノ基から成る群から訪導される時
の該薬部分の骨格であり； ＲＩ及びＲ１が独立している時には　７＜ｚは置換基の
無い及び直換基のある、セして１乃至１０個の炭素原子
を有する枝分れ及び直鎖アルキル基（但し、直換基は１
乃至３個の炭素原子を有する１乃至３個のアルコキシ基
、及び１乃至３個のハロ基から選ばれたものである）；
直換基の無い及び置換基のあるフェニル（但し、置換基
は１乃至３個の炭素原子を有する１乃至３個のアルキル
基、１乃至３個の炭素原子を有する１乃至３個のアルコ
キシ基、及びｌ乃至３個のハロ基から選ばれたものであ
る）；及び置換基の無い及び置換基のあるフエ　ナルキ
ル（但し、フェニル部分は、置換基ン有する時には、置
換基のあるフェニルについて上で定義したのと同様な置
換基を有しており、そしてアルキル部分は１乃至３個の
炭素原子を有するポリアルキレン基である）から選ばれ
たものであり；ＲＩ及びＲ２が一緒になった時には、こ
ｊは該第２級アミノ基を構成している窒素原子に化学結
合している２価の基を有する該薬部分りの骨格を示して
おり；そしてＲ３は、置換基の無い及び置換基のある、
セして１乃至１０個の炭素原子を有する枝分れ及び直鎖
アルキル（但し、置換基のある時は、置換基のあるアル
キルについて上で定義されたアルキル＠Ｌ換丞が直換基
である）、及び直換基の無い及び置換基のあるフェニル
及びフエ　ナルキル（但し、フェニル部分が置換基な有
している時ＶＣは直換基のあるフェニルの＄１＆会ＶＣ
上で定義したのと神」−のに挟体？有しており、そして
アルキル部分はｌ乃至３個の炭素原子ケ有するポリアル
キレン基である）；直換基の無い及び直換基のあるピリ
ジル、ナフチニジル、キノリル、インキノリル及びイン
ドリルから成る群から選ばれた置換基の無い及び置換基
のあるヘテロアリール；及びピロリル、ピロリジル、イ
ミダゾリル、イミダゾリジル、ピペリジル、モルホリル
、フリル及びチエニルより成る群から選ばれた置換基の
無い及び置換基のあるヘテロサイクリック；〔而し

【該
アルキル基上の該置換基は１乃至３個の炭素原子を有す
る１乃至３個のアルコキシ基及び］乃至３個のハロ基か
ら遣ばれたものであり、そして該フェニル、フェニル環
上のフェニル部分、ヘテロアリール及びヘテロサイクリ
ック基土の該置換基はＩ乃至３個の炭ｇ原子を有する１
乃至３個のアルキル基から、】乃至３個の炭素原子をイ
１する１乃至３個のアルコキシ恭から及び１乃至３（［
！ｌのハロ基から違は扛たものである〕から成る群から
違ばｊた、ジスルフィド結合と抗Ｍ瘍薬部分りとに相容
性の有機官能基であり一七してベンジルカルバメート部
分のフェニル環上の％−５−５−７＜”の置換位置はオ
ルト−及びパラ−位から選ばれたものである。 該アミン基含有桑の代表例はマイトマイシン−Ｃ，マイ
トマイシン−Ａ、ダウノマイシン、アドリアマイシン、
アミノプテリン、アドリアマイシン、プレオマイシン、
及びその−導体であり；そして超アルコール基バ有薬の
代表例をミＬエトポサイド（ｇｔｏｐｏｓｉｄｇ　）で
ある。 使用した略号は次の通りである：、ｔＩＭＣ、マイトマ
イシンＣ；ＭＭＡ１マイトマイシンＡ　；　ＤＡＵ、ダ
ウノマイシン；ｐＢｓ、燐は塩級衝茂地水”、ＴｌＣ薬
を処ｆ〆したマウスのメジアン生存時間（Ｔ）’、ｒｋ
ｍ対照マウスのメジアン生存時間（りで割ってＸ１００
した値；ｉ、ｐ、、腹腔内的に：仁シ、ｎ脈的に；　Ｉ
Ｉ　ｐ　Ｌ　Ｃ’　、商速敵捧クロマトグラフィー；Ｄ
ＤＴ、　ジチオトレイトール：ｐＮＡ、ｐ−ニトロアニ
リン。 本明細書中での用語１プロドラツグとは母体の医薬に比
して腫瘍細胞に対する毒性（阻害性）が少ない医薬上活
性な物質の前駆体又は誘導体であって、且つ醇紫的によ
り活性な母体の形に活性化又は変換できるものを指すも
のとする〔例えばｌ）、Ｒ７，１ＰＥｌｎｔａｓ＊　＠
Ｐｒｏｄｒｓｇｓ　１％（ｂ）５ｔｈ　Ｍｅｅｔｉｎｇ
、　Ｂｅげａｃｔ　　１９８６）及びＶ、ＪＳｔｇｔｌ
ａ　　ａｔ　　ａｌ、＋　　”　Ｐｒｏｄｒｓｇａ　　
：Ａ　　Ｃｈｍ惰１ｅａｌＡｐｐｒｏａｃｈ　　Ｔｏ　
　Ｔａｒｇａｔｇｄ　　ｌ）ｒｓｃｇ　　Ｉｈｌｉｖｇ
ｒｌｌ−”ａｌ、（ｇｄ、）　　ｒ　　ｖｐ、２４７−
２６７　（Ｈｗｍａｔｓａ　　Ｐｒｅｓｓ１９８５）＃
照〕。 第二の態様で本発明は、ＮＡＤＨ，ＮＡＩ）Ｐｌｉ及び
ゲルタナオンから成る群の少なくとも一員を含む細胞膜
内で発生する還元剤の増加した娘度を有する咄乳動物の
固化した腫瘍部位に薬剤を供給する方法であって、（ａ
）式ｌを有する抗腫瘍プロドラッグ化合物の抗腫瘍有効
量を「…乳動物に投与し、 （ｂ）工程（、）からの抗腫瘍プロドラッグを内在性の
還元条件と接触させ、且つ （ｃｌ　　抗腫瘍プロドラッグに還元性開裂を起させて
プロドラッグ化合物から遊離の薬物を放出させる工程を
有することを％徴とする弐Ｒ’ＮＨ−で示される第１級
アミン基、式Ｒ’Ｒ”ｌ’Ｊ−で示される第２級アミノ
基、及び式Ｒ１Ｏ−で示されるアルコール基（但し、Ｒ
１及びＲ２は上述の定義の辿りである）より成る群から
辿はれた化学尺応性の官能基をバックボーンに居士させ
て治している？ｉ！ｌＩ注な抗＠錫楽を供給する方法で
ある。 本発明によるプロドラッグ化合物は本発明のこの方法に
従って、悪性腫瘍におかされている宿主、％Ｋ１１ｉｌ
ｉ乳動物宿主例えば−例として実験動物宿主に製剤組成
物で使用することができる。薬剤組成物は抗腫瘍有効量
、！しち腫瘍生長田止量の本発明のプロドラッグ化合物
、と製薬上許容されているモヤリヤー及び、場合によっ
て従来製薬上許容されている賦形剤及び補助剤より成る
。 Ｖ％Ｍ川キ用リヤーは固体又は液体組成ｖｔＪを与える
固体又は液体となり得る。経口投与に適した固体の形の
組成物には粉末、錠剤、カプセル、カブレツ）（ｃαｐ
ｌａｔ８　）　、分散性顆粒及びカシェ創がある。過切
な固体キャリヤーにはキャリヤーとしてのみ機能するか
又はそれ以外に別の機能例えば１１）釈剤、芳香剤、可
溶化剤、潤滑ハリ、融濁創、結合剤、錠剤崩壊却ｊ、被
包剤等として利用し得るダな（とも−のキャリヤー’＋
ｔ）質が包ち゛さ才する。不１６性固体キャリヤーの例
を二、三重げると、炭酸及びステア１ノン酸マグネシウ
ム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリ
ン、でん粉、ゼラチン、セルロース性物ＩＸ等がある。 本発明の化合物は溶液及び懸濁液及び乳濁液を含めた、
経口投与又は非経ロ投力用の滅菌水又は他の肢体女裟体
に溶解できる滅菌した可溶性化合物又は組成物として提
供できる。経口投与にチする液体キャリヤーの例には水
、アルコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール及び前記の２種以上の物質のｍ合物がある
。非経口的使用に適する液体キャリヤーの例には注射用
の水、生址的食功水、それ以外の滅菌注射媒体がある。 一般にポ切に緩衝した等魯透圧苗液を与えるために液体
キャリヤーと共に使用する椴衝剤Ｋｋ’！その二、三を
挙げるち正燐酸３ナトリウム、重炭醒ナトリ９ム、クエ
ン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ　（＋）　
−１Ｊシン、及びＬ（＋）−アルギニン等が代表的な緩
衝剤として存在する。 薬剤組成物は少なくとも１ｓの式Ｉの化合物又は２種以
上の該化合物の混合物又はそれと他の抗ＩＩＩｆ瘍剤と
の混合物をある量含有している。式Ｉの化合物の抗、Ｍ
瘍有効量は、きめらねた用途、形態、使用される特定さ
れた化合物の効能、及び組成物中での化合物の所Ｗｍ度
に従って、大巾に変更又は調節できる。一般に、活性化
合物の量は組成物の全市社の約０．５−９０重甘さであ
る。 悪性腫瘍におかされている咄乳動物宿主、例えば実験動
物宿主の処置のための治療的用途では、本発明の化合物
を腫瘍の生長阻止に効果的な鷲、即ち腫瘍生長阻止量の
用量で投与する。 一般的に腫瘍生長阻止量は約０．１乃至約１５１ｎ９／
動物体Ｍｋ！！／日の範囲である。化合物の実際の好ま
しい用量は、治療を受ける動物の要件、使用される化合
物及び投与経路によって大きく変ることを理解されたい
。当業者によって考慮の対象となる本発明に関する抗Ｍ
１瘍剤の作用を改変する多くの因子には、例えば宿主の
年令、体重及び性別；食事；投与時刻；耕出速屓：宿主
の条件；扶病の軽重等がある。 投与は最＾許容用倉内で他の薬剤と１１ｒ１時又は周期
的に実施できる。所定の条件の組合わせに対する最適投
与（又は適用）割合は従来の用量決定テストを用いて当
業者に容易に決定できる。 以下の例は本発明の態様と有用性を例示するものであっ
て、本発明の範囲を限定しようとするものでは無い。特
記しない限り、割合及び％は重ｉ法であり、温度は摂氏
温度（’Ｃ）である。別記したように、以下の例及び女
中では、化合物番号は次の式中に示した同じ番号の対応
化合物を指すものとする。 式２ 〈例〉 細胞系：　　１１ＳＢ２（ヒトのＴｋａ胞白血病）及び
Ｎａ渇ａｌ壊（バーキットリンパ１ｍ）’ｌＡｒｎｍｒ
ｉｃａｓ　Ｔｙｐｅ　ＣｓｌｔｓｒｍＣｏｌｌＣ５１ｔ
ｓｒ　（Ｇａｉｔｍａｂｓｒｇ＋　　メリーランド州）
から入手した。細胞を１０％ウシ胎児血清、ペニシリン
及びストレプトマイシンを補給したＲｐｋｌｌ　１６４
０培地甲で、３７％の５％Ｃ“０．援気のある雰囲気で
生長させた。 シン誘導体の細胞毒性（阻害性）ン１ｉＮＡ合成の阻害
で測定した。ＰｂＳ中での桑の連ｋＡ右釈を行ない］　
Ｘ　１０’細胞を言イ１する】００μｔを各ウェルに重
加した。細胞を３７℃で１時間７８’し、２回洗って２
００μｔの帛蚤培地に置忘〜した。３７℃で１９時間培
養後、１μのＣ１（６−３７７）チミジン（ＩＶａｗ　
ＥｓｇＬａｓｄ　Ｎｓａ１ｇａｒ＊　］　５Ｃ４／ミリ
モル）の５０μｔを各ウェルに加えて、３７℃で４時間
培養した。細胞をＭｉｌｌｉｔｉｔｍｒ　ＳＶプレー）
（Ａｉｉｌｌ−ｉｐｏｒｅ）　　に移し２５％冷トリク
ロロ酢酸（Ｔ（’、４）で沈。 殿させた。沈殿’ＹＩＯ回、５％冷ＴＣΔで洗った。フ
ィルターを乾燥し、パンチして、Ｅｃｏｎｏｆｌｕｏｒ
液体シンチレーショ７流体（Ｎａｗ　Ｅｎｇｌａｓｄ　
Ｎ５ｃｌａａｒ）中でカウントした。カウント数はすべ
て、バックグランドカウントを差引いて補正した。 インビボ実験　　刊行物（Ｉｊｒａｄｎｍｒ、Ｗ、Ｔ、
　、　ＲｏａｍｓｉＰ’、ｃｔ　５ａｋｓｒｉｙ＋　Ｊ
、Ｅ、、ＦＬｏｒｃｔｙｋ＋　１１．Ｐ、＋　ｆｌｕｆ
ｔ−ａｌａｓ＋Ｊ、Ｈ，、ａｎｄ　Ｃａｔｉｎｏ、／、
７．（１９８５）ＣｔＬｓｃｅｒ　Ｒａｍ、４５、６４
７５−６４８１）に詳述されている方法を用いてインビ
ボｋｆＪ１．試験ケ行なった。リンパ性白血病Ｐ−３８
８及びＬ−］２１０をマイトマイシン及びダウノマイシ
ン誘導体の当初の試験にそれぞれ用いた。 皮下的に植付けたＢＩ３黒色膀に対して選ばれた化合物
を静脈的投与治療法で試験した。実験パラメーターは表
の膨圧に示しである。 化学的方法　　融点（“惰ア”と略記）はＴｈｏｑａａ
ａ　−Ｈｏｏシープ　融点測定装置で測定し、補正しな
かった。すべての栗誘導体のＮＡｆＲスペクトルはＢｙ
ｓＡ−デＪＰＭ３６０ＭＩｔＺ装置で得た。ルー手ンの
ＮＭＲスペクトルは５ＨＭＮＲ８０ＭＢＺ装置で得た。 赤外スペクトル（”　ＪＲ”と略記）はＮｔｃｏｌａｔ
　５ＤＸ分元計を用いて得たし、第外／可視スペクトル
（”ＵＶ／ｖｉａ″と略記）はＨｇｗＬａｔｔＰａｃｋ
ａｒｄ　８４５０装置で記録した。 オルト、メタ及びパラ−メルカプトベンジルアルコール
、化合物１−３はＧｒｉｔ−とυｗａ’ｎａの方法（Ｇ
ｒｉｃａ、Ｒ。 ａｎｄ　Ｏｗａｔｈａ、Ｌ、Ｎ、（１９６３）Ｊ、Ｃｈ
ｇｍ、Ｓｏｃ。 １９６３．１９４７−１９５４）Ｋ従って調製した。 混合ジスルフィド、化合物４−７の調製　　２．２１−
ジチオジピリジン及びビス−（３−ニトロフェニル）ジ
スルフィドから防導されるスルフェニルクロライドはＭ
ａｔａｓ−ａｄａとＡｔｂａｆ）方法（Ｍａ＃ａｓｇｄ
ａ、　Ｒ，ａｓｄ　Ａｉｂａ＋Ｋ。 ｃｈ−溝、Ｌｇｔｔ、（１９７８）９５１−９５２）に
従って調製した。浴媒及び塩素の痕跡はすべて真空下で
除去し、残渣をＣ’Ｈ、Ｃｔ、にＭ’ｆｆｉ＋させて、
０．１　Ｍの最終濃度とした。化合物１−３のｃ、”ｔ
ｉ、ｃｔ、溶液（０，１Ｍ　、０．ｇ当社）を−括して
加えた。呈温で５分後、混合物を飽和Ｎ　ａ　Ｉｆ　Ｃ
Ｏ３、飽オロＮ　ａ　ＣＬ　で抽出して乾燥（ＭｇＳＯ
，）した。石油エーテル中の３０％ＥｔＯＡｅを！＠離
剤に用いるフラッシュクロマトグラフィーで生成物を精
製した。 ４１％；惰ｐｓ３−８４℃；　１　＃　−ＮＭＲ（Ｃ１
）ＣＬ、　）δ１．７５　（ａ−１１１、（）Ｈ）、４
．６８　（ａ　、　２Ｈ、ＣＢ、ＯＢ　）、７．２−７
．６　（ｑ　、　４Ｈ、ＡｒＨ）。 ６４％；ｍｐ５０　５２℃；　　１１−ＮＭＲ（ＣＤＣ
１，）δ４．６０　（ｂｒ　ｄ　、　ＩＨ，ＯＢ　）、
４．９０　（ｄ　、　２Ｂ　、　ＡｒＣｌ１．）、７．
０−７．８　（ｍ’、　７Ｈ、Ａｒ１１　）、８．４−
８．５　（ｍ、ＩＢ。 ＡｒＢ０ ８６％黄色油；　Ｉ　Ｈ−ＮｋｌＲ（（、”Ｄ（、’ｔ
、　）δ１．８（ａ、１＃。 Ｏｎ）、４．６５　（ｓ　、　２１１　、　ＡｒＣ’Ｈ
，）、６．９−７．８（ｍ。 ７１１、ＡｒＢ）、８．３５−８．６０　（ｍ、　ＩＨ
、Ａｒ１１　）。 ５５％黄色油；１ツノーＩＶＪｉ　Ｒ（ＣＤＣｔ、）　
δ　１．４−１．９　　（ｂｒｓ、ＩＨ，ＯＨ）、４．
６５　（ａ　、２＃、ＡｒＣＨ，）、７．０−７．８（
ｍ　、”ＩＩＩ　、ＡｒＢ　　）、　８．３　　８．６
　　（７Ｆｌ、ＩＢ、Ａｒｍ　　）。 製の一般的方法、化合物２４の製法　　１−の無水ジオ
キサン中の１３７Ｊｌｐ（０，５５ミリモル）のベンジ
ルアルコール、化合物５と０．０４４−のピリジン（０
，５５ミリモル）の溶液を、３分間かけて、０．５−の
ジオキサン中の０．０３２ｓｉ！（０，２７５ミリモル
）のトリクロロメチルクロロフォーメートの攪拌溶液に
加えた。１５分撹拌後、４−のジオキサン中のＭＭＡ（
９６〜１．０．２７５ミリモル）とトリエチルアミン（
０，１５３ｄ、　１．１　ミＩＪそル）の溶液を手早く
加えた。５分後、溶媒を蒸発し、残渣のＣＩＪ、Ｃ７，
溶液を飽和ＮａＨＣ’（）、、ＮａＣ１で抽出し、乾燥
（Ｋ１７　ＳＯａ　）　シｆＱｓ生成物は２ｘ２０ｃｒ
！ＬのＳｉｎ、カラム上での２ラツシスクロマトグラフ
イーで、先ず石油エーテル中の３０％酢酸エチル（３０
０献）で非極性＠質を分離し、次にクロロネルム中の５
％メタノールでカルバメー）Ｖ％離させて軸装した。 生成物、化合物２４は無定製の赤色固体として得られ、
これを３−のｃｎ！ｃｔ、に浴かして３０−の石油エー
テルに滴加すると做細な赤色固体（１２５１ｐ、７３％
）が得られた：惰ｐ１４８−１５０℃：’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣ１，）δ１．８０（ｓ　、３Ｈ、ＣＭ、）、３．
２　（ａ　、　３Ｈ、０ＣＩｉ、）、３．３−３．８（
フル　、４Ｂ）、　　４．０　５　　（ｓ　　、３Ｂ　
、ＯＣＲ，）、　４．９５（儒１　。 １Ｂ）、５．３（ＡＢｑ、２Ｅ、ＡｒｃＢ、）、７．１
−７．４（ｍ。 ４Ｈ、ＡｒＨ）、　７．５−７．７　　（ｍ、３Ｅ　、
ＡｒＨ）、　８．４７（ｄ、ＩＨ，ＡｒＨ）；ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）、　λ　３４００、１５７０ｃｍ−’　；　ｓｖ
／ｖｔｍ　（（、’ｌｉ、ＯＢ　）λｍａｔ　ａｍ（ｌ
ｏｇ　ε）５２０（３，０１）、３１９　（４，０３）
、２８５　（３，９５）。 化合物２４についての上記の方法に実負上従って、式に
示した原料チオフェノール訪尋体と薬剤を代えると次の
物質が得らハた。 ４１％黄色固体；情ｐ１５８−１６０℃；’Ｉｉ−ＮＭ
Ｒ（ｃｎｃｔ、）δ１．６０　（ａ　、　ＩＨ、Ｎｉｌ
　）、５．２５（ａ、２Ｂ。 ＣＭ、ＯＢ）、７．２−８４　（ｍｓ　］　２１１　ｅ
Ａｒｌｉ）　；　ｓｖ／ｖｉａλｔｔｓａｓ３１３＊ｔ
ｎ　（ｌｏｇ　ｔ＝４．１８）。 ＭＭＣベンジルカルバメート、化合物１７：収率５５％
青芭粉末；溝９１００−１０１℃（ｌｉｔ　１０２−１
０４℃）（５ａａａｋｉ　＋　１１．　＋　Ｍｓｋａｉ
　、　Ｅ、　、　Ｈａｍｈｉｄａ　、　Ａ１．、　Ｋ１
ｍ５ｒａ＊Ｔ、　ａｎｄ　５ａｔａｋｉ、Ｉｉ、　（１
９８３）　Ｉｎｔ、　Ｊ、Ｐｈａｒｙｎａ−ｃｇｓｋｔ
ｉｅａ　　］　５．４９−５９）。 ＭＭＣベンジルカルバメートジスルフィド、化合ＦｇＪ
１８：収率６３％収率６未 （　ｐｗｒ−ｄ＊）　　６　　１．９　０　　（　ｓ　
　、　３）Ｉ，Ｃ１１３）、　３．０７Ｃａ．３Ｂ。 υＣ゛Ｂ，）、３．４　　３．５５（ｆｆｌ，２Ｂ）、
３．８−４．０　５　（？ＦＬ。 ３Ｂ）、４．６−ｓ．ｏ（偽，３Ｂ）、４．８５（ａ．
３Ｂ）、５３５−　５．７　０　（ｍ　、　：３＃　）
、６８−７．７　（ｍ　、　７１１　、　ＡｒＢ　）、
８、３５（ｄ，１Ｍ，ＡｒＢ）；ＩＲ（ＫＢｙ）　　ｊ
’３４００、１６９２、】６００．１５５２ｃｍ−’　
；　ｓｗ／１４ａ（ＣＢ、０＃）λｍａｇ３６５％？ｌ
ｌ（ｌｏｇ　ｔ＝４．３２　）。 Ｉ４ｙ、率９８％青色粉末；毒ｐ９ｏ−９２℃；すＩ−
ＮＭＲ（ｐｖｒ−ｄＢ）３１．９０（ｚ、３１１．ＣＭ
、）、３．０５（ａ。 ３ｎ、ｃｕ、）、３．３　３．５　（Ｗ　、　３Ｂ）、
３．７（ｍ、２Ｈ）、３．９−４．０　（ｍ、２Ｂ）、
４．５−４．８　（ｍ　、　３＃　）、４，８゜（ｓ、
３Ｂ）、５．０−５．１　（ｍ　、　２Ｂ）、５−５０
（ｄｄ、２Ｈ。 ＡｒＣＨ，）、　６．８−７．７　　（ｓ、７Ｈ、Ａｒ
ｍ）、　８．３−８．４（ｍ、ＩＨ，ＡｒＨ）：ＩＲ（
ＫＢｒ）シ３４００，２９２０゜１６９０．１６００．
１５５０ｃｍ−’　；　ｘｖ／ｖｉａ（（１’ｌｌ、Ｏ
Ｂ）ｍａｔ　３５７　ｓｓ（ｌｏｇ　ｅ＝４．３１　）
。 Ｍ　、Ｖ　Ｃヘンジルカルバメルトジスルフィド、　化
合物２０　：収率９２％青色粉末：ｍｐ９９°（ｄｅｃ
　）　；　’Ｈ−ＮＭノＣ（ｐｖｒ　−ｄｓ）　　δ　
１．９５（ｓ、３）Ｉ、Ｃ１ｉ、）　、　３．１５（ａ
。 ３＃　、　ＯＣＲ，）、３．４−４．２（％、６Ｈ）、
４．６−５．０（惧。 ２ｇ）、５．２０　（ａ　＝　２Ｈ、ＡｒＣＨｔ　）、
５．６　（ｄｄ、　ＩＢ）、６．９−７．８（情、７Ｈ
，ＡデＨ）、　　８．３５−８．５（溝、ＩＢ　。 Ａｒ１１　）；　　Ｉ　Ｒ（ｉＢデ）　　ν　３４００
、２９２０、　１　６　９　０゜１５５２ＣＩｌ−”　
；　ｕｖ／ｖイ＃　（Ｃ１ｌ、ＯＨ）λｍａｚ３５６九
ｍ（ｌｏｇ　ｆｆ＝４．３１　）。 収率７０％青色粉末：ｒｎｐ９７−９８℃：’１１−Ｎ
ＭＲ（ｐｙｒ　−ａｓ）δ　１．８５　（ａ　、　３Ｈ
，Ｃ１１ｓ）、　３．０３（ｇ。 ３Ｂ、（、’Ｂ、）、３．１７（悔、２Ｈ）、３．６５
（ｄ、１＃）、３．８５−３．９５　（ｍ　、　１１１
　）、４．５５　（ｄ　、　Ｉｆｆ）、４，７０（ｔ、
ＩＭ）、　５．０　　５．１　　（ｓ　、２１１　、Ａ
ｒＣ１ｆｔ）、　５．５（ｄｄ。 ｌＢ）、？、２　７．９　（ｎｓ、７Ｂ）、８．３０　
（ｙ＋ｓ、　１１１　、ＡｒＨ）：ＩＲ（ＫＢｒ）ｊ’
　３４００．２９２０．２６９０．１６００．１５６０
．１３５０ｃｍ−’　；　ｕｖ／ｖ　ｉ　ｓ　（ＣＢ、
ＯＢ　）λｍａｔ　ｎｍ（ｊａＩＩＭ）３５６　（４，
３２）、２４２（４，５０）。 収率４３％加色粉末；溝ｐ７Ｂ−８１℃；鳳１１−Ｎ眉
Ｒ（ｙ＋ｙｒ−ｄｓ）δ１．８３　（ａ　、　３＃　、
ＣＭ、）、３．０５（ｓ。 ３Ｈ、ＯＬ”Ｈ，）、３．３５（鴨、２Ｂ）、３．７（
ｄ、ｌＢ）、３．８５（ａ、３ツバｏＣＲ，）　、　３
．９（９，１ｌｌ）　、　４．２（ｄ。 ｉＢ）、４．６−４．９　（ｍ　、　２Ｂ　）、５．０
８　（ａ　＊　２１１　ｒ　ＡｒＣＨＨ人５．４６（ｅ
、］　Ｂ）、　７．０−７．６　　（ｍ　、　５）Ｉ、
ＡｒＨ）：ＪＲ（五Ｈデ）ν３４００．２９００、１７
３５、１５８０゜１２８０ａｎ−’。 ＭＭＡベンジルカルバメートジスルフィド、化曾ｆａ２
５　；収率６９％赤色粉木：５ｐ７３℃（ｄｅｃ　）　
；　’ＩＩ　−ＮＭＲＣｐｖｒ−ｔｔ、）ｄｓ、ｓｓ（
ｍ、３１ｉ、ｃｈｓ）、３．　ｌ　Ｏ（ａ　＋　Ｊ＃　
＊ｏｃＩｉ、）、３．３−４．５　（ｍ、６Ｂ）、４、
Ｏ（ａ　、　３＃　、ＵＣＢｓ）、５−２　　（ｊ　　
ｒ　　２Ｈｒ　ＡｒＣ１ｆｔ）、　６．９−７．７　　
（ｍ、７Ｈ、Ａｒｃ）、８．４−８−６　（ｄ　、ＩＨ
、ＡｒＨ）；　ＩＲ（ＫＢｒ）ν３４００．１６９０．
１５８０ｃｍ−’　；　ｓｔｔ／ｖ　ｉ　ａ　（ＣＨ３
０Ｈ）λｍａｚｎｍ（ｌｏｇ　＆）５２０（２，９０）
、３．９　（３，８８）、２８５（３，８３）。 １−のアセトン中の１１．３μｔ（０，１０６ミリモル
）のｐ−フルオロテオフェノールの浴液な、３分間かげ
て３−のアセトン中の化合物２３の６５〜（０，１０６
ミリモル）の浴液に加えた。５分後、溶媒を蒸発させて
、ＣＢＣｌ、中の５％ＣＭ、ＯＢを溶離剤に用いる調製
用ＴＬＣで召＝成物を精製した。ＰＡ望牙成物を捕集し
、２ｄのＣ’ｌｌ、Ｃ’ｔ、に溶かして１０−の石油エ
ーテルに滴加して沈降させた。収址２Ｇ１＋１９（３９
％）赤色粉末：ｍｐ　１３３−１３５℃：’ＩＩ−ＮＭ
Ｈ（ＣＩｉＣｌ、）　　δ　１．８０（ｇ、３）ｆ、Ｃ
’ｌＪ、）　、　３．１８（ａ、３Ｈ。 ＵＣＨ，）、３．３０　３．７０　（９ｎ　、　６．／
７）、４．０５　（ｓ　＋　３＃　。 ＯＣＲ，）、４．２−４．３（惟、２Ｂ）、４．８７−
４．９７　（ｑ　。 ＩＢ）、５．１−５．２５　（ｑ、２Ｈ，ＡｒｃＢ、）
、６．９５−７．０５（ｃ、２Ｂ、ＡｒＢ）、　７．２
−７．４　（ｍ＋　５Ｈ，ＡｒＥ）、７．６０（ｄ、Ｉ
Ｈ，ＡデＩＩ）：ＩＲ（ＫＢｒ）ν３４００、１６９０
．１５８０ｃｒＩＬ−’　：　ｕｇ／ｖ　ｉ　ａ　（Ｃ
１１８０Ｂ　）λｍａｍ　３３８　ｓｓ。 ＨＭＡベンジルカルバメートジスルフィド、化合物２７
は化合物２６の合成について上述したのと−Ｊ様な方法
で化合物２５から得られた。赤色粉末の収″＄３９％；
ｍｐ７０℃；凰Ｉｆ−ＮＭ　ノ（（ｔｎｔｒ　−ｄｓ’
）　　δ　１．７　０　　（ｓ　　、　３Ｂ　、ＣＢ、
）　、３．０５　（ｇ　、　３Ｈ，（、’Ｂ３）、３．
３−３．４（惰、２Ｂ）、３．７（ｄ、１＃）、３．８
５　（ａ　、　３Ｈ、ＯＣＲ，）、３．８０−４．０（
ｍ、２＃）、４．２　（ｄ　、　１＃）、４．７（ｔ、
Ｌ＃）、５．０５（＠　、　２Ｈ、ＡｒＣｌＩ２　）、
５．４７（ｍ、１＃）、６．８−７．０　（ｍ＋２ツバ
Ａｒｃ）、　７．３　　７．５（ｍ、２１１．Ａｒｍ）
、　７．３５（２，４Ｈ、Ａｒｍ　）　；　Ｉ　Ｒ（Ｋ
＃　ｒ　）ν３４００．１６９０．１５８０ａｔｔ−鳳
；　ｓ　ｖ／ｗ　ｉ　ａ　（ＣＭ、ＯＢ　）λｓａｇ５
１８．３１９Ｂ飢。 ロロホーメート（６６３μｔ、　４４．３μモル）を、
１２．４μＬ　（８８，６μモル）のトリエチルアミン
を含有するｌ−のｃｍ、ｃｔ、中の２５〜（４４，３μ
モル）のＩ）ＡＵの俗液に加えた。蔓温で２分俊、浴液
ＶＯ１１％ＣＭ、Ｃ００Ｂ（ｐＨ４）とｃｈｃ、’ｔ、
に分配した。ＣｌＩＣ１，Ｉｔｉｋ　３回ｐＨ４緩衝剤
で洗って未反応のＩ）ＡＵを除去し、次ＶＣＰｊ４１ｍ
ＮａＣＬで洗って乾燥した（ＭｇＳＯ２）、生成物は微
細な赤色固体（２４■。 ８２％）として得られ、シリカゲル上で不安定であった
＝ｍｐ　６０Ｌ（ｄｖａ）：’Ｈ−ＩＶＭＲ（Ｃ’ＤＣ
Ｌｚ）６１．２５（ｄ。 ３）Ｉ　、ＣＢＣＩＩ、）　、　１．７−１．９　５　
　（η、、３Ｂ）　、　２．０５−２．１５　（ｓ、　
ｌｊ／　）、２．２５−２．５　（ｓ　、　２＃　）、
２．４０（ｓ。 ３Ｈ、ＣＬ）ｔ’Ｂ、）、３．１（ｑ、２１り、３．６
−３．７　（ｄ　、　１Ｍ）、３．８　４．０　（ｍ　
、　１１１　）、４．０５　（ｓ　、　３Ｂ、０ＣＲ５
）、４．１５−４．３　（ｎｚ、　ｌＢ）、４．４−４
．６　（ｍ　、　１１１　）、５．０３（ｓ。 ２／／　、　Ａ　ｒ（、’Ｈ，）、５．０５−５．５０
　（ｍ、　：３＃　）、７．１−７．５（ｒｎ　　＋　
　６１１　　＋　Ａｒ１１　）、　　７．７　６　　（
ｔ　　、　　Ｌ＆　　、ＡｒＢ）　　、　　８．０５（
ｄ。 ｌ）ｌ、ＡｒＨ）　、　１３．２８（ｇ、Ｌ＃、（７＃
）、　１３．９７（ｓ。 １＃、（Ｊ＃）；　ＩＲ（ＫＢｒ）　ν３４００　、１
７２０ｃ＋ａ−’　　；ｓｖ／ｖｉａ　（ＣＭ、ＯＢ　
）λｍａｔ　ａｍ（ｌ　ｏｇ　ε）４９４（４，１１）
、４．７８（４，１１）、２８９（３，９６）、２５２
（４，４５）、２３４（４，５９）。 １）　Ａ　Ｕベンジルカーバメートジスルフィド、化合
９ｚ＋３０は化合物２４の甘成りこついて記載さノまた
０ノと同一の方法で１）ＡＵと化合物７から装造された
。化合物２９σ）福製法ｒｃ便って生成物を積装した。 赤色βすの収率６９％：ｔｎｐ７５−７８　Ｔ、：　；
　ｌ＃　−ＮｋｌＲ（ｔ’ＤＣ’Ｌｓ）δ１．２５（ｄ
、ｌ。 ｔ’Ｈｔ’Ｈ，）、１．７−１．９　（ｍ　、　２１１
　）、２．０５−２．３７　Ｃｍ。 ３Ｍ）、２．４０　（ａ　、　３Ｍ　、Ｃ１１，）、３
．１０（ｑ、２＃）、３．６−３．９　（ｍｓ　２Ｍ　
）、４゜０８（ａ＊３１ｉ＊０ｃｌｉ、）、４．２（ｄ
、Ｌ＃）、４．４（６ｒ　ａ、１＃）、４．９８（ａ、
２＃。 ＡｒＣＨ２）、４．０５−５４５　（ｎ、　３７７）、
７．０−７．６５（ｍ、８Ｂ、ＡｒＢ）、　７．７　７
　　（ｔ　　、ＩＢ、ＡｒＨ）、　８．０（ｄ。 ＩＨ，Ａｒ１１）、　８．４　　８．４５（ｍ、ｌ＃、
、４ｒ＃）、　１３．２８（ａ、１４／、ＯＢ）、１３
．９７（ａ、ＩＢ、ＯＨ：ＩＲ（ＫＢｒ）３４００．２
９２０．１７１５ｃｘ−’　；　ｓｖ／ｖｉａ（ＣＭ、
ｔ）Ｂ）λｍａｔ　ｓｍ（Ｌｏｇε）４９４（３，９３
）、４７６　（３，９３）、２８９（４，１２）、２５
２（４，５１）、２３３　（４，６３）。 合吻１８．１９又は２０（０，８１惰Ｍ）、トリス−（
ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝剤（１７ｍ１４　
）　、Ｅｌ）ＴＡ（０，０８ｍＡｆ）ｙ、−含有する３
０℃ノ８３７１７　ＣＭ、ＯＨ／Ｉｉ、０溶液に１００
嘱Ｍのジテオトレイトール（最ｙ：瓢度２惰Ｍ）を加え
た。ＭＭＣの放出’ａ：　１０ｃｍＷｈａｔｍａｓ　Ｐ
ａｒｔａｍｉＬ５ｏＤｓ−３逆相（（’−１８）カラム
と次の勾配系：０．１％酢酸エチル中の３０％ＣＭ、Ｏ
Ｂから６分間で９５％ｔ’Ｂ、０１１　Ｋ　；　８分間
ｇ　＜　＃　２　ｔｌＥ１！／分の流速；３４０５ｍで
モニターを用いるＨｐＬＣで測定した。 アルコール基な含有する医薬、エトポサイドを有する抗
腫瘍プロトラッグ、エトポサイドはカルバメート結合で
は無くカルボネート結合でジスルフィドベンジル部分と
結合している、化合物２４の製法で示したカルバメート
化合物１２．１７−２１，２４．２５の調製の一般的方
法で、ＨＭＡの代りにエトポサイド（１６２〜、０．２
７５ミリモル）ン用いて東負上同−の方法で９４製して
生成物を白色固体とし℃得る。 結果 モデル実験　適切な位置にジスルフィド譚換基を有する
ベンジルカルバメートがジスルフィド還元時にカルバメ
ートの開裂を起こすことをｊＭ誌するために、Ｐ−二）
ロアニリンを脱離基に用いてそデル実験を行なった。モ
デルのベンジルカルバメート化合物１２の合ｈｙ、法は
式１に示しである。 ｐＨ６乃至８の水性メタノール緩衝故中では、化合物１
２は舷日間安定であった。然しジチオトレイトールで処
理するとジスルフィド結合が還元され°Ｃ％ｐ−ニトロ
アニリンが放出された。ｐ−ニトロアニリンの脱離につ
いての推定経路を式２で示す。 反応の一過は％シ／シ隻＃分光沃でモニターした、化合
物１４（λｍａｇ３７１　ｎｑりは原料吻買１２（λ帽
目３１３％ｆＡ）から容易に区別できた。ＩＩ　ｐ　Ｌ
　Ｃ７Ｊｉ　ｐ−ニトロアニリンの放出の確認に用いら
れた。化合物１４はｐＨに左右されて形成され、中性及
び塩基性ｐｌｉ値では放出が迅速であることが示された
。また冨温よりも３７℃では化合物１４の放出が僅かに
速いことも認められた。 一連のマイトマイシン及びダウノマイシン−導体をこれ
らの医薬とベンジルクロロホーメート又はクロロホーメ
ート化合＠８−１１との縮合で調製した。（式３）、ジ
スルフィド２６及び２７はｐ−フルオロチオフェニル基
によるチオピリジル￥の直換によって化合￥ｙＪ２４及
び２６から訪纒された。かくして得られた訪専体水に僅
かしか浴けぬが、水性有機浴液には容易に溶かすことが
できた。 アＲ７，２のｔ−ｉ水性メタノール中で３釉のマイトマ
イシンＣめ導体、１８．１９及び２０はジチオトレイト
ールで迅速な妬九を受けるが、次のマイトマイシンＣ゛
の肢隠は異なったｍ１３にで起った１、櫨元条件下で、
パラジスルフィド（２０）はマイトマイシンＣを最（、
速り放出しくｔ％１０惰４％）、そしてオルトジスルフ
ィド（１８）ははるかにゆっくりとマイトマイシンＣを
放出した（ｔ３Ａ７２ｍｊｓ）。予想通り、メタ異性体
は１８時間後でもマイトマイシンＣを全熱成田しなかっ
た。ダウノマイシンジスルフィド、化合物３０の還元は
同様な開裂反応を生じ、ダウンマイシンが放出された。 単純なペンジル力ルバメー）１７，２３及び２９は反応
条件下で（安定であった。 インビトロ実験　（医薬）肪尋体を２釉のヒトリンパ系
細胞糸、Ｎａｍａ　ｌ　ｗａ及び１１ＳＢ−２に対する
インビトロ粘法にりいて試験した。細胞を４時ｆｋＡＩ
ｐＢｓ中で医薬に＠露して、洗浄し、１９時曲培養した
。ケ存率は未処理対照に対−ｊる、Ｄ　Ｎ　Ａ　中へｃ
’）”Ｂ　−Ｔ　ｈｖ　ｉｇｋＭ　テｍｌ＋’ｉｆｔ　
Ｌ　タ。ＩＣ’−５０値を表１に丞す。 表１　　抗腫瘍剤のＩＣ−５０値、） ｉｖｕｉｔｉｕｒｔ　　　　　　　Ｈｓ　Ｂ−２１６５
ＸｌＯ’　　　　　　　　４Ｘ１（ｒ’１７　　　　　
　　　　ｌＸｌ０づ　　　　　　８ｘ１０″１８　　　
　　　　　２Ｘ１０″　　　　　　　２Ｘ１０−１９　
　　　　　　　＞　　１Ｏ−Ｓｂ　　　　＞　　１Ｏ−
ＩＯ２０２ｘｌＯ’　　　　　　　２Ｘ１０’２１　　
　　　　　　　　　　　７Ｘ１０−８　　　　　　　　
　１ＸＩＯ−丁２２　　　　　　　　４ＸｌＯ’　　　
　　　　ｌＸｌ０−’２３　　　　　　　　７Ｘ１０　
”　　　　　　　２Ｘ１０　”２４　　　　　　　　２
Ｘ１０　’　　　　　　　４Ｘ１０　’２５　　　　　
　　　　　　　　　９Ｘ１０−″　　　　　　　　　　
　２Ｘ１０−畠２６　　　　　　　　２Ｘ１０　　”　
　　　　　　　５Ｘ１０−魯２７　　　　　　　　　１
ＸＩＯ”　　　　　　　　４Ｘ１０−’２８　　　　　
　　　３Ｘ１０’　　　　　　　２Ｘ１０−７２９　　
　　　　　　２　ｘ　１０−”　　　　　　　　３　Ｘ
　１０−３０　　　　　　　　１ｘｌＯ’　　　　　　
　６ＸＩＯ’、）細胞はｐＢＳ中３７℃で１′＃ｆ間、
薬（化合物）にｍｕした。 ６）　　１０　”Ｍ　テ３２％死Ｗ ａ）　　１０−”Ｍで２６％死滅 この結果は最も活性なＭＭＣ＠導体１８．２ｏ及び２１
がチオール仲介ベンジルカルバメート脱離過程を受けら
れるものであることを示している。事実、これらの化合
物はＭＭＣ自身よりも遥かに活性か高かった。最も細胞
阻害性の大きいＭＭＣプロドラッグはジスルフィド２ｏ
であって、これはＭＭＣよりも少なくとも２０倍、より
維胞阻害性が大であった。非開裂性ＭＭ（Ｊｔｇ導体１
７及び１９はＭＭＣよりも細胞阻害性が低かった。同様
な傾向はＤＡＵ、％導体２９及び３０について認められ
た。開裂性のＤＡＵブ四ドラドラッグ３０開裂性の誘導
体２９よりも遥かに細胞阻害性であったが、１）ＡＵよ
りは若干活性が低かった。ＭＭＡｖ５導体はすべて尚度
の細胞阻害性であった。インビトロ検定に用いた条件下
で、ベンジルカルバメート２３ｋＺＭＭＡより虻活性で
あった。 インビボ実験　　３柚のネズミの鹿瘍モデルをプロドラ
ッグのインビボ活性の計価に使用した。ｉ、ｐ、投与Ｍ
Ｍに対する最適の＝、　ｐ、プロドラッグ用租の治療効
果を表２に示す。 ノ冒ＭＣシリーズでは、最低のγ６性の抗腫瘍剤は化合
物１７、非開裂８：ｆＪ５２ｓ体であった。放火の活性
のＭＭＣ誘導体はバラ−ベンジルカルバメートジスルフ
ィド、２０であって、Ｌ３８８に対してＭＭＣ’よりも
著るしく活性であった。 ＭＭＡ防導体はすべて毒薬よりも茫注か低かった。２釉
のダウノマイシン２９と３０は不活性であった。 表２　　　Ｌ３８８及びＬ１２１０白血病に対するマイ
トマイシン及びダウノマイシン誘導体の効果６ １６　　　　　　　３．２　　　　　　　２６６１７　
　　　　　１２．８　　　　　　　１４４１８　　　　
　　５１．２　　　　　　　１９５１９　　　　　　５
１．２　　　　　　　１８５２０　　　　　　２５．６
　　　　　　　３５３２１　　　　　　１２．８　　　
　　　　２２２２２　　　　　　３．２　　　　　　　
１８０２４　　　　　　０．８　　　　　　　１１６２
５　　　　　　３．２　　　　　　　１５３２６　　　
　　　３．２　　　　　　１６３２７　　　　　　１２
．８　　　　　　　１６３２ｇ　　　　　　　３．２　
　　　　　１５４２９　　　　　　９、ｏ　　　　　　
　１（１０３０３、ｏ　　　　　　　　ｉｏ。 ａ二顧瘍接腫物：　ｉ、ｐ、で植付けた１０’服胚細胞
、第１日のプロドラッグ（化合物）の１回の注射。化合
物１６−２７はＬ３８８に対して試験し、化合物２８−
３０はＬ１２１０に対して試験した。実験持続日数３０
日。 ６：７’／に’＝メジアン生存時間（処理／対Ｈ）Ｘｌ
ｏｏＭＭＣ及びＭＭＡ誘尋体のいくつかは皮下的に植え
たＬ１６黒色鹿に対する活性をに＃した。この実験では
プロドラッグｖ廚瘍稙付は後１．５及び９８目にｉ、ｖ
、で投与した。結果を衣３に示す。開裂性ＭＭ（、’プ
ロドラッグ２０及び２１はＭＭＣとはｙ同等の活性であ
った。ベンジルカルバメートＭＭＣ，化合物１７では、
看るしく低い活性か認められた。このｂｔｍそデルに対
してはＨＭＡはＭＭＣより活性であることか判明した。 開会性プロドラッグ２４−２７はＭＭＡと同程度に粘性
で、２４はＨＭＡより値かに大きな活性を示していた。 非開裂性ＭＭＡ訪尋体２３はＭＭＡよりはるかに粘性が
世かった。 表３　　　Ｌ１６黒色鹿に対するマイトマイシン誘導体
の効果α 最適用量　　　　　最大効果 化合物　　　　　〜／却／注射　　　　　１°／Ｃ１６
３，０１４３ １７４，８９６ ２０１２，８１４５ ２１６，４１２３ ２２０，４１８２ ２３６，４１２４ ２４６，４２０５ ２５３，２１９１ ２６３，２１８２ ２７９，６１８２ α、腫瘍数腫物：皮下的に植付けたドローカル片。３回
の（ｆ注射第１．５及び９町実験緒絖時間６０日。 温和な還元条件下で活性な抗腫瘍剤が放出される、夏ｒ
規な推知のプロドラッグが開発されたのである。開裂は
オルト及びパラ置換メルカプトベンジルカルバメートの
不安定性によるものである。化学的に関連する反応は地
券性条件下のペンジイソオキサゾリル力ルバメー）　（
Ｋａｍｐ　、　Ｄ、Ｓ。 ａｎｄ　Ｂｏｙｓｇ＋　Ｃ”、Ｆ、（１９７５）　ｉ’
ａＬｒａｈｍｄｒｏｓ　Ｌｍｔｔ。 １９７５．４６２５−４６２８）とアミド結合加水分解
後のアミドベンジルカルバメート（Ｃａｒｌ＊　Ｐ、Ｌ
、＋Ｃｈａｋｒ−ｏｖａｒｔｙ＋　Ｐ、に、ａｎｄ　Ｋ
ａｔｚｇｓｅｌ　ｌｅｓｂｏｇｇｔｓ＋　Ｊ、Ａ。 （１９８１）　ノ、Ｊノーｄ、ｃｈｅガ１．２４、４７
９−４８０）で認められている。これらの反応はすべて
機構的に関連性があって、脱保護したヘテロ原子からπ
系への電子密度σ）放出で開死される。これがカルバメ
ートのＣＵ、及びアミン成分の開放を起こす。本明細曹
で示した開裂の独特の→似はへテロ原子としての４Ａ負
の便用と、化学的に渡牡されていない、ｒ６性な城の因
楽の放出である。本明細曹ではへテロ原子の位置（配位
位置）と反応速度との間貸を示しである。カルバメート
に対してジスルフィドがパラ位の時に医薬の放出か最本
迅速に起こり、オルト位ではゆっくりとしテイル。予想
通り、メタベンジルカルパメートジスルフイ゛ドの還元
時には開裂が起されない。オルト−及びパラ−メルカプ
トベンジルカルバメートの開裂速度の差は最適の放出速
度を与えるために重要な本のとなろう。 開裂し得たＭＭＣのプロドラッグ（１８，２０，２１）
はＭＭＣ自身よりも遥かに起胞阻害性であった、一方、
安定な誘導体（１７及び１９）は細胞阻害性かはるかに
低かった。（表１）。同様にＤＡＵプロドラッグ３０は
安定な誘導体２９よりも活性であった。このことは、最
商の細胞阻害作用にはプロドラッグからのＭＭＣ”及び
ＤＡＵの放出か公安であることを示している。１８．２
０及び２１かＭＭＣよりも低いＩ　Ｃ’　−５０値を有
している嬶央は、より効率的にとり込まれるか、又は開
裂時に他に細胞阻害剤例えはチオキノンメチド？成田す
ることを示唆していよう。 （式２）。 ＭｈｌＡ品ＲＬ体については医薬（、ＳＩＮ、４）放出
と細胞阻害性との間に相関が認めらノ１なかつたことに
注目する必要がある。非開裂性ＭＭＡカルバメート２３
がＨＭＡよりも、又は他のＨＭＡプロドラッグのいずれ
よりも細胞阻害性であった。ＭＪｉＡはいくつかの際立
った点でＭＭＣ’と異なっていることが明らかとなつ℃
いる。この薬ヲ工遥かに低い還元電位ケ有していて、７
−メトキシ位に求俵攻１！’１９け易い（Ｉｙａｎｇａ
ｒ　、　Ｈ，Ｓ、　＋　Ｃ’ｈｓｎｇ　、　Ｂ、　＋　
Ｗ、Ａ、　ａｎｄ　Ｂｒａｄｔ＊−ａｒＪ、Ｔ、（１９
８１）ノ、　Ｊ＄ｆｇｄ　、　Ｃ’ｈｅｍ、　２４．９
２５−９８１）。従ってこの医薬はアジリジニル窒素に
直ｆｌ！！！基を有していても、遠冗又はアルキル化を
伴なう経路を介してその細胞阻害作用を及ぼすことかＯ
Ｔｍである。換百すると、インビトロ検定で用いた条件
下で２３のカルバメートが加水分解される可能性がある
。 ＭＡＩＣプロドラッグの細胞阻害作用はＩ）　−３８８
実験（表２）とよく相関している。インビトロで認めら
れたことに一致して、非開裂性ＭＭＣ篩導体１７及び１
９はｐ−３８８に対してＭＭＣよりも凸性が低かった。 より高い活性は開裂性プロドラッグ１８．２０及び２１
についてみらねた。パラ隨％ＭＭＣベンジルカルバメー
ト、２０は組織培養中でＭＭＣ，’よりも２０−２５倍
細胞阻も、性であるばかりで無く、Ｐ−３８Ｈｂ−瘍モ
デル中でも着るしく粘性であった。 皮下的に植えたＢ１６黒色顧に対して試験した開裂性Ｍ
ＭＣ及びＭＭＡプロドラッグのすべてが抗腫瘍油性を示
した（衣３）。非開裂性ＩＩＩＩｆ婆体１７及び２３は
世い粘性を有していた。Ｂ１６に対する開裂性プロドラ
ッグと母系との間に僅かの差しか無い事は、組織的に投
与した時にプロドラッグが開裂ｙａ−受けることを示し
ていよう。１つの化合物（プロドラッグ）２０がＭＭＣ
よりも遥かに油性であったことから、かかる崩壊がｉｐ
、ｈ瘍−条投与ルートでだけではっきりと判断を下すこ
とはできない。これらの知見はｉ−ｖ投与プロドラッグ
の改良された粘性がより安定なジスルフィド訪導体につ
いて得られるであろうことを示唆して（・ろ。インビボ
のジスルフィドの安定性は電子的及び立体的因子に影響
されるｂＪｈｔ性がある。例えば抗体−リシンＡ＠兎疫
接合体では立体除害かジスルフィド結合を安定化し得る
ことが示されている（Ｗｏｒｒａｌｌ＊Ｎ、Ｒ，、Ｃ’
ｍｍｂｍｒＡ、！、＋　Ｐａｒｎａｌｌ　、Ｇ、Ｄ、、
Ａ１１ｒｔａ＋　Ａ、＋　Ｆｏｒｒｍａｔａｒ＊Ｊ、Ａ
、、ａｎｄ　Ｒｏｓｓ、＃？、ｃ、Ｊ、（１９８６）、
４ｎｔｉ−ＣａｎｃｅｒＤｒｕｇ　Ｄａｓｉｇｎ　１．
１７９−１８８）。本ＬｌｂｌｔＢ豊中で述べたプロド
ラッグのインビボ安定性も同様に制御されるであろう。 結果として、ジスルフィド結合還元時に開裂を受ける新
規な種類の抗ル１！瘍薬訝導体が発明され、開発された
。かかる開裂は化学変性され【いない母系の放出ン起こ
すことが示されている。インビトロではプロドラッグは
少なくとも母系同様細胞阻害性であり、そのいくつかは
インビボで卓越した抗ｈｍ活性を有している。ここで述
べた放出方法は還元剤の増加した濃度を有する細胞又は
低酸素環境の組織に選択的に作用することのできる医薬
誘導体の開発に有用である。 出　　願人　　　プリストルー　マイヤーズ　カンパニ
ー化　埋　人　弁理士　　倉　膝　武　彦□同　　　弁
理士　　川　瀬　良　治

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｏ−又はｐ−）式
   I 但し、 Ｄは抗腫瘍薬部分であつて、その骨格に懸垂し、その骨
   格をジスルフィドペンジルオキシカルボニル基に結合さ
   せている、式Ｒ＾１ＮＨ−で示される第１級アミノ基、
   式Ｒ＾１Ｒ＾２Ｎ−で示される第２級アミノ基、及び式
   Ｒ＾１Ｏ−で示されるアルコール基より成る群から誘導
   された、化学反応性の官能基を有している； Ｒ＾１とＲ＾２が独立している時には、Ｒ＾１は、Ｄが
   第１級アミノ基及び第２級アミノ基から成る群から誘導
   された時の該薬部分の骨格であり； Ｒ＾１とＲ＾２が独立している時には、Ｒ＾２は置換基
   の無い及び置換基のある、そして１−１０個の炭素原子
   を有する枝分れ及び直鎖アルキル基（但し、置換基は１
   乃至３個の炭素原子を有する１乃至３個のアルコキシ基
   及び１乃至３個のハロ基から選ばれたものである）；置
   換基の無い及び置換基のあるフェニル（但し、置換基は
   １乃至３個の炭素原子を有する１乃至３個のアルキル基
   、１乃至３個の炭素原子を有する１乃至３個のアルコキ
   シ基、及び１乃至３個のハロ基から選ばれたものである
   ）；及び置換基の無い及び置換基のあるフエニナルキル
   （但し、フェニル部分が置換基を有する時は置換基を有
   するフェニルの場合に上で定義したのと同一の置換基を
   有しており、そしてアルキル部分は１乃至３個の炭素原
   子を有するポリアルキレン部分である）から選ばれたも
   のであり； Ｒ＾１とＲ＾２が一緒の時は、Ｒ＾１とＲ＾２は該第２
   級アミノ基を構成している窒素原子に化学的に結合して
   いる２価の基を有する該薬部分Ｄの骨格であり；そして Ｒ＾３は、置換基の無い及び置換基のある、そして１乃
   至１０個の炭素原子を有する枝分れ及び直鎖アルキル（
   但し、置換基のある時は置換基のあるアルキル基につい
   ての上記の定義と同一の置換基を有する）、置換基の無
   い及び置換基のあるフエニル及びフエナルキル（但し、
   フェニル部分に置換基を有する時は、置換基を有するフ
   ェニル基についての上記の定義と同一の置換基を有して
   おり、そしてアルキル部分は１乃至３個の炭素原子を有
   するポリアルキレン基である）、置換基の無い及び置換
   基を有するピリジル、ナフチリジル、キノリル、イソキ
   ノリル及びインドリルより成る群から選ばれた置換基の
   無い及び置換基を有するヘテロアリール、及びピロリル
   、ピロリジル、イミダゾリル、イミダゾリジル、ピペリ
   ジル、モルホリル、フリル及びチエニルより成る群から
   選ばれた置換基の無い及び置換基のあるヘテロサイクリ
   ツク；〔而して該アルキル基上の該置換基は１乃至３個
   のハロ基から選ばれたものであり、そして該フェニル、
   フエナルキルのフェニル部分、ヘテロアリール及びヘテ
   ロサイクリツク基上の該置換基は１乃至３個の炭素原子
   を有する１乃至３個のアルキル基、１乃至３個の炭素原
   子を有する１乃至３個のアルコキシ基及び１乃至３個の
   ハロ基から選ばれたものである；〕より成る群から選ば
   れたジスルフィド結合と該薬部分Ｄとに相容性の有機官
   能基であり；且つペンジルカルバメート部分のフェニル
   環上の基、−Ｓ−Ｓ−Ｒ＾３の置換位置はオルト−及び
   パラ−位から選ばれたものである； を有する抗腫瘍プロドラッグ化合物。 ２、該薬部分Ｄが第１級アミン含有及び第２級アミン含
   有医薬より成る群から選ばれた１員である請求項１記載
   の化合物。 ３、該薬部分Ｄがマイトマイシン−Ｃ、マイトマイシン
   −Ａ、ダウノマイシン、アドリアマイシン、アミノプテ
   リン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、及びその誘
   導体から成る群から選ばれた１員である請求項２記載の
   化合物。 ４、該薬部分Ｄが式Ｒ＾１Ｏ−で示されるカルビノール
   基である請求項１記載の化合物。 ５、該薬部分Ｄがエトポサイドである請求項４記載の化
   合物。 ６、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰＨ、及びグルタチオンの群の少
   なくとも１員を含む内在性還元剤の増加した濃度を有す
   る哺乳動物の固化した腫瘍細胞部位に到達する医薬であ
   つて、（ａ）請求項１記載のプロドラッグ化合物の抗腫
   瘍有効量を哺乳動物に投与し、 （ｂ）工程（ａ）からの抗腫瘍プロドラッグを内在性の
   還元条件に接触させ、且つ （ｃ）抗腫瘍プロドラッグに還元性の開裂を起させて、
   骨格に懸垂している、式Ｒ＾１ＮＨ−で示される第１級
   アミノ基、式Ｒ＾１Ｒ＾２Ｎ−で示される第２級アミノ
   基、及び式Ｒ＾１Ｏ−で示されるアルコール基から成る
   群から選ばれた化学反応性の官能基を有する、活性な抗
   腫瘍薬を発生することを特徴とする医薬。