SA93130351B1 - مشتقات إندولبيرولوكربازول - Google Patents
مشتقات إندولبيرولوكربازول Download PDFInfo
- Publication number
- SA93130351B1 SA93130351B1 SA93130351A SA93130351A SA93130351B1 SA 93130351 B1 SA93130351 B1 SA 93130351B1 SA 93130351 A SA93130351 A SA 93130351A SA 93130351 A SA93130351 A SA 93130351A SA 93130351 B1 SA93130351 B1 SA 93130351B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- group
- groups
- alkyl
- hydroxyl
- compound
- Prior art date
Links
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 111
- -1 alkenyl alkynyl Chemical group 0.000 claims abstract description 76
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 36
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 35
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 20
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims abstract description 10
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 306
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 61
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 58
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 36
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 24
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 10
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 8
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 claims description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000002252 carbamoylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims 15
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 9
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 7
- 125000001805 pentosyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- ZGABDPXDUGYGQE-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-1-ylpiperazine Chemical compound C1CCCCN1N1CCNCC1 ZGABDPXDUGYGQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000243251 Hydra Species 0.000 claims 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 claims 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 claims 1
- 239000010437 gem Substances 0.000 claims 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 abstract description 7
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 abstract description 5
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 3
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 339
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 84
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 79
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 66
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 60
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 49
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 49
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000047 product Substances 0.000 description 46
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 40
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 31
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 28
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- 239000008262 pumice Substances 0.000 description 23
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 18
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-Butanol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine group Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZGCSNRKSJLVANE-UHFFFAOYSA-N Aglycone-Rebeccamycin Natural products N1C2=C3NC4=C(Cl)C=CC=C4C3=C(C(=O)NC3=O)C3=C2C2=C1C(Cl)=CC=C2 ZGCSNRKSJLVANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QEHOIJJIZXRMAN-UHFFFAOYSA-N Rebeccamycin Natural products OC1C(O)C(OC)C(CO)OC1N1C2=C3NC4=C(Cl)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(Cl)=C21 QEHOIJJIZXRMAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- INSACQSBHKIWNS-QZQSLCQPSA-N rebeccamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=C3N=C4[C](Cl)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(Cl)=C21 INSACQSBHKIWNS-QZQSLCQPSA-N 0.000 description 6
- 229960005567 rebeccamycin Drugs 0.000 description 6
- FETFZHLVPOJEBR-UHFFFAOYSA-N 133805-03-5 Chemical compound N1C2=C3NC4=C(O)C=CC=C4C3=C(C(=O)NC3=O)C3=C2C2=C1C(O)=CC=C2 FETFZHLVPOJEBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960003010 sodium sulfate Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 2
- WUIYQFDCODJYLD-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinylpropane-1,3-diol Chemical compound NNC(CO)CO WUIYQFDCODJYLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 2
- WDWSGRIQZMMHSE-UHFFFAOYSA-N 3-hydrazinylpropane-1,2-diol Chemical compound NNCC(O)CO WDWSGRIQZMMHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 241001093575 Alma Species 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 2
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- FIRBJEGOIRDYDQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;oxolane Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl.C1CCOC1 FIRBJEGOIRDYDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWSBNVVOFKKFNV-UHFFFAOYSA-N chloroform;oxolane Chemical compound ClC(Cl)Cl.C1CCOC1 NWSBNVVOFKKFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 2
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetone Chemical compound CC(=O)CO XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005484 neopentoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004346 phenylpentyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)CCCCC* 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 2
- AOSOLILBWXMVPM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-hydroxypropanoylamino)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN=C(O)CCO AOSOLILBWXMVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- WDWSGRIQZMMHSE-GSVOUGTGSA-N (2r)-3-hydrazinylpropane-1,2-diol Chemical compound NNC[C@@H](O)CO WDWSGRIQZMMHSE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- GQYKSISLCPUNJT-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4r,5r)-2,3,5,6-tetrahydroxy-4-methoxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GQYKSISLCPUNJT-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N (3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CC=O VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N 0.000 description 1
- YSGPYVWACGYQDJ-YFKPBYRVSA-N (4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carbaldehyde Chemical compound CC1(C)OC[C@H](C=O)O1 YSGPYVWACGYQDJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-VKHMYHEASA-N (S)-Glycidol Chemical compound OC[C@H]1CO1 CTKINSOISVBQLD-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLOJNXXFMHCMMR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolanyl Chemical group [CH]1SCCS1 FLOJNXXFMHCMMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTIRNZBEJBPYCV-UHFFFAOYSA-N 1-hydrazinylethanol Chemical compound CC(O)NN VTIRNZBEJBPYCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKCFTGZESMCKJA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylimidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1C1=CC=NC=C1 HKCFTGZESMCKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- HPHBOJANXDKUQD-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC#N HPHBOJANXDKUQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONOJPUDFIOEGCX-UHFFFAOYSA-N 3-(hydrazinylmethyl)phenol;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NNCC1=CC=CC(O)=C1 ONOJPUDFIOEGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CWLHRLIXHQMPDP-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydroimidazol-1-ylhydrazine;hydrobromide Chemical compound Br.NNN1CCN=C1 CWLHRLIXHQMPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNFLKVWBDNNOW-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzoic acid Chemical compound NNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 PCNFLKVWBDNNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100027969 Caenorhabditis elegans old-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100372904 Caenorhabditis elegans vha-7 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- YSGPYVWACGYQDJ-UHFFFAOYSA-N D-glyceraldehyde acetonide Natural products CC1(C)OCC(C=O)O1 YSGPYVWACGYQDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 101150105088 Dele1 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000182625 Dictamnus albus Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQUNHIAUQQPAC-UHFFFAOYSA-N Dihydroxyacetone (dimer) Chemical compound OCC1(O)COC(O)(CO)CO1 KEQUNHIAUQQPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 101150099834 Eqtn gene Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000287680 Garcinia dulcis Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNIWLNAGKUGXDO-UHFFFAOYSA-N Lactosamine Natural products OC1C(N)C(O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 PNIWLNAGKUGXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000272168 Laridae Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 241000252067 Megalops atlanticus Species 0.000 description 1
- 101000829705 Methanopyrus kandleri (strain AV19 / DSM 6324 / JCM 9639 / NBRC 100938) Thermosome subunit Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- QIMBKLHHXGFGIH-UHFFFAOYSA-N N(N)C1=NC=CC=C1.N(N)C1=NC=CC=C1 Chemical compound N(N)C1=NC=CC=C1.N(N)C1=NC=CC=C1 QIMBKLHHXGFGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N N-methylbutylamine Chemical group CCCCNC QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100247316 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) ras-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 241001165050 Ocala Species 0.000 description 1
- 241000795633 Olea <sea slug> Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000294611 Punica granatum Species 0.000 description 1
- 235000014360 Punica granatum Nutrition 0.000 description 1
- 108010006183 R388 Proteins 0.000 description 1
- 101150076031 RAS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010266 Sephadex chromatography Methods 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 244000127759 Spondias lutea Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- UCTLHLZWKJIXJI-LXIBVNSESA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-17-chloro-16-formyl-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(Cl)=C(C=O)C[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1 UCTLHLZWKJIXJI-LXIBVNSESA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004075 acetic anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- MZNDIOURMFYZLE-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol Chemical compound CCCCO.CCCCO MZNDIOURMFYZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 150000001716 carbazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013625 clathrin-independent carrier Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical group C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- HTDQOYWJDUMNHX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-methylphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1C HTDQOYWJDUMNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- JYGYEBCBALMPDC-UHFFFAOYSA-N heptane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCCC JYGYEBCBALMPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- JHCKVPVXWBVGDI-UHFFFAOYSA-N hydrazine;dihydrate Chemical class O.O.NN JHCKVPVXWBVGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N isocyanatosulfanylimino(oxo)methane Chemical compound O=C=NSN=C=O NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical group CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DOVBXGDYENZJBJ-ONMPCKGSSA-N lactosamine Chemical compound O=C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DOVBXGDYENZJBJ-ONMPCKGSSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019988 mead Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N mercury dicyanide Chemical compound N#C[Hg]C#N FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZSNRSDBFFRMEM-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.OC.C1CCOC1 TZSNRSDBFFRMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- SQUAOXHPCJIDJM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-methoxyphenyl)-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)C1=CC=CC=C1OC SQUAOXHPCJIDJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical group ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005184 naphthylamino group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)N* 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010466 nut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019488 nut oil Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- HIWSQDSADMHZNP-UHFFFAOYSA-N oxolane;(2,2,2-trifluoroacetyl) 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound C1CCOC1.FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F HIWSQDSADMHZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNXIYXGRPXRGOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1CCOC1 QNXIYXGRPXRGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;toluene Chemical compound CC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N sec-butylidene Natural products CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010454 slate Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940056729 sodium sulfate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 229910000679 solder Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N succinic semialdehyde Chemical compound OC(=O)CCC=O UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- PSJXJEDPRCUKSR-MUDQZUCWSA-N tert-butyl N-[[(5S)-2,2-bis(deuteriomethyl)-5-methyl-1,3-dioxolan-4-ylidene]amino]carbamate Chemical compound C(C1(OC([C@@H](O1)C)=NNC(=O)OC(C)(C)C)C[2H])[2H] PSJXJEDPRCUKSR-MUDQZUCWSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/044—Pyrrole radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Silicon Polymers (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
الملخص: مشتقات إندولوبيرولوكر بازولمثل تلك المبينةبالمركب الآتي :تتميز بنشاط ممتاز مقاوم للأورام الخبيثة antitumors كما ثبت النشاط المثبط للانتشار في الأنبوب in vitro نحو خلية لوكيميا leukemia في الفأر، وخلية سرطان معدي في الإنسان، وخلية سرطان الرئة lung cancer cell في الإنسان ، وخلية سرطان القولون colon cancer cell في الإنسان أيضا.
Description
مشتقات إندولوبيرول و كربازول Indolopyrrolocarbazole derivatives الوصف الكامل خلفية gl pl وتبرز فائدة هذا الاختراع في (Chl Je حيث يختص olin ic إندولوبيرول و كربازول Indolopyrrolocarbazole جديدة من نوعها تثبط انتشار خلايا مقاومة الأورام الخبيشة antitumors وتظهر تأثيرا مضادا للأورام antitumor » كما يختص بعملية لتحضير هذه ٠ المشتقات وباستخدامها أيضا . وفي محال معالحة السرطان بالمواد الكيميائية» تتوافر بالفعل مركبات كثيرة للاستخدام العملى كعامل مقاوم أو مضاد للأورام ٠ ومع ذلك » obs تأثيرها على أنواع مختلفة من الأورام غير كاف (Lasts ويضاف إلى ذلك أن مشكلة مقاومة خلايا الأورام إزاء هذه العقاقير تجحل الاستخدام السريري ( الأكلينيكي clinical ) هذه العوامل المضادة للأورام أمرا بالغ التعقيد ٠١٠ | [ارجع إلى المقالة الخاصة بالاجتماع العام السابع والأربعين للجميعة Japan Ob LLU Society of Cancer صفحات ١١ إل JvaAAY ٠١ وإزاء ذلك» يتم دائماً تقديم مواد جديدة من نوعها في بحال السرطان تتعلق بإيقاف al السرطان» وبخاصة » تلك المواد اللازمة وال تتغلب على المقاومة إزاء مواد إيقاف اللنمو all ud) الحالية وال تظهر فعالية وكفاءة ضد تلك الأنواع من السرطانات وال لا تستطيع تلك المواد الحالية الموقفة للنمو السرطان أن تظهر تأثيرات كافية عليها . وعلى ضوء الأوضاع الحالية » استعرض مخترعوا هذه البراءة Joy نطاق كبير النتجات الحيوية الججهرية الأيضية؛ وكان من نتيجة ذلك » أن اهتدوا إلى م ركب جديد من نوعه يتميز بنشاط مضاد للأورام VY »17( BE-13793C - دايهيدرو - VO) داى - هيدرو كسى - le ¢ or] Jom fo ~v ex] Ju) -0 كربازرل ف 7ر215 coy Oo
Y — — (12,13-dihydro-1,11-di-hydroxy-5H-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7 (6H)- dione) وأعلنوا عنه [راجع Japanese Laid-Open Patent رقم [Y.yvy )144 و J.
Antibiotics ¢ المجلد 44 صفحات 777 - LOAN) YYA ه وبعد eld ابتكر المخترعون الحاليون مركبات إندولوبيرولوكربازول ذات نشاط st في مقاومة الأورام وذلك بتعديل BE-13793C كيميائيا » وكشفوا عن تلك المركبات (راجع . 3م . ومن أجل غرض ابتكار مركبات ذات نشاط ممتاز آخر في مقاومة الأورام بالمركبات المضادة للأورام بالتعديل الكيميائي لإندولوبي رول وكربازول المعلن عنها سابقاء قام مخترعوا هذه البراءة ٠ بتشييد الكثير من مشتقات الإندولوبيرولوكربازول» وبحثوا في نشاطها المقاوم للأورام» وكان من نتيجة ذلك » الآن » أن وجدا أن سلسلة من المركبات الممثلة بالصيغة العامة التالية ما هى إلا مركبات جديدة من نوعها تتميز بنشاط ممتاز للغاية في مقاومة الأورام الخبيثة . وصف عام للاختراع , وعلى ذلك يقدم هذا الاختراع مشتقات إندولوبيرول و كربازول والى تمثلها الصيغة العامة cau \o وأملاحها المقبولة صيدلانيا . Rr? ل /\ N 0< 0 x1 ! H xz tov
0
حيث أن : لعل JSR? منهما على حدة تمثل ذرة هيدروجين hydrogen atom ¢ أو بجموعة الكيل صغرى alkyl group :101776 أو مجموعة الكينيل صغرى lower alkenyl group ¢ أو بجموعة الكاينيل صغرى lower alkynyl group « أو as gost أرالكيل group الطللدتق أو ie gest م حلقية غير متجانسة heterocyclic group (قد تحتوى كل من مجموعة الألكيل الصغرى» ومجموعة الألكينيل الصغرى ومجموعة الألكاينيل الصغرى» وبجموعة الأريل؛ ومجموعة الأرالكيل والمجموعة الحلقية غير المتجانسة على عدد من البدائل يتراوح من ١ إلى كه بدائل يتم اختيارها من المجموعة FEA من ججموعات كربو كسيل carboxyl groups » مجموعات كربامويل carbamoyl groups بجموعات سلفو groups 8018 » بجموعات أمينو amino ole ge ¢ groups ٠ سيائر Ole set (cyano groups الكيل لأمينو أحادية صغرى -11000 lower alkylamino groups ¢ بجموعات الكيل لامينو ثنائية صغرى di-lower alkylamino groups ¢ بمجموعات هيدرو كسيل hydroxyl groups وذرات هالوجين halogen atoms (« أو بجموعة الصيغة 7-83 - حيث 7 فيها تمثل مجموعة كربونيل carbonyl group » أو مجموعة تيو كربونيل thiocarbonyl group ¢ أو ds past سلفونيل sulfonyl group + و R’ تمل ذرة هيدروجين؛ أو بجموعة الكيل صغرى» أو مجموعة سيكلو الكيل» أو مبجموعة سيكلر الكيل cycloalkyl alkyl group SI | » أو مجموعة أريل» أو بجموعة (JS أو مجموعة الكو كسي صغرى lower alkoxy group ¢ أو بجموعة هيدرازينر hydrazino group ¢ أو مجموعة أمينو» أو is gost أريل أمينو arylamino group » أو مجموعة كربامويل carbamoyl group أو بجموعة حلقية غير متجانسة (قد تحتوى كل من مجموعة الألكيل الصغرى؛ ومجموعة السيكلوالكيل» ومجموعة السيكلو الكيل JSUT ومجموعة الأريل ومجموعة الأرالكيل» والمجموعة الحلقية غير المتجانسة؛ على بدائل يتراوح عددها ما بين بديل واحد إلى أربع بدائل» يتم اختيارها من المجموعة الي تتكون من ذرات هالوجين» بجموعات هيدرو كسيل protected ds اختيارياً؛ بجموعات أمينو» بجموعات كرب وكسيل» (Jol ST Olgas بجموعات lw ومجموعات الكوكسي كربونيل صغرى» وقد تكون كل من مجموعة vo الأمينو ومجموعة الكربامويل مستبدلة أحاديا أو ثنائيا ممجموعة أو ممجموعات الكيل صغرى
ا 0 ل مستبدلة اختياريا ببديل واحد أو ببدائل مختارة من المجموعة الي تتكون من ذرات هالوجين» ١ وبجموعات هيدرو ole gas (eS أمينو وججموعا << كربو كسيل وبجموعات كربامويل» ومجموعات الكوكسي كربونيل صغرى ؟ أر أي 3 تتحدان لتمثلان ie gost الكيليدين صغرى lower alkylidene (وقد تحتوي بجموعة ٠ الألكيليدين الصغرى على عدد بدائل تتراوح من بديل واحد إلى أربعة بدائل مختارة من المجموعة الى تتكون من ole gest أمينو Sle gost الكيل أمينو أحادية صغرى» بجموعات الكيل أمينو ثنائية صغرى» ole sas هيدرو كسيل؛ بجموعات كربو كسيل ومجموعات سلفونيل) ؛ أو ني تع تتحدان معا مع ذرة النيتروجين nitrogen atom الي ترتبط بها لتكون مجموعة حلقية ٠ غير متجانسة (وقد تحتوى المجموعة الحلقية غير المتجانسة على الحلقة مجموعة أو مجموعات الكيل صغرى مستبدلة اختيارياً ممجموعة أو بممجموعات يتم اختيارها من المجموعة الي OSS من بجموعات al وبجموعات هيدر و كسيل؛ وبجموعات كرب وكسيل؛ وبمجموعات سلفو) ¢ [KEG مجموعة بنتوز pentose group هماسية أو ie ost هكسوز hexose ¢ و x? Xx! \o تمثل كل منها على حدة) 0d هيدرو جين؛ أو 03 هالوجين» أو ie just أمينو أو de gus الكيلامينو صغرى . أحادية» أو بجموعة الكيل أمينو صغرى ثنائية»؛ أو بجموعة هيدرو CS أو بجموعة الكو كسي صغرى» أو ie past’ أرالكو كسي aralkoxy group « أو بجموعة كربو كسيل؛ أو بجموعة الكو كسي Jos S صغرى lower alkoxycarbonyl group أو ججموعة الكيل صغرى . 2 والمصطلح صغرى lower المستخدم 3 هذا الاختراع؛ يعي أن عدد ذرات الكربون للمجموعة أو للمركب الذي يتعلق به هذا المصطلح dy 1 ذرات كربون أو أقل » والمفضل ؛ ذرات كربون أو أقل . tov
- n= مستقيمة SUT هي عبارة عن مجموعة ¢ lower alkyl group و بجموعة الألكيل الصغرى والسلسلة أو متفرعة السلسلة»؛ وتحتوي على عدد من ذرات الكربون يتراوح ما بين ذرة ومجموعة إيثيل » methyl group واحدة إلى ست ذرات كربون» ومن أمثلتها بجموعة ميثيل isopropyl group ومبجموعة أيزوبروبيل » propyl group ومجموعة بروبيل » ethyl group وججموعة بيوتيل ثانوي «isobutyl group وبجموعة أيزوبيوتيل » butyl group ومجموعة بيوتيل oo pentyl group ؛ ومجموعة بنتيل tert-butyl group وججموعة ثالثي - بيوتيل » sec-butyl group وبجموعة » neopentyl group وججموعة نيوبنتيل ¢ isopentyl group ومجموعة أيزوبنتيل » . ا ¢ hexyl group هكسيل مجموعة الكينيل مستقيمة ¢ lower alkenyl group وتتضمن بجموعة ا لألكينيل الصغرى ٠ السلسلة أو متفرعة السلسلة»؛ وتحتوى على ذرات كربون يتراوح عددها ما بين ؟ إلى ٠ 2- ومجموعة ؟- بيوتينيل» » propenyl group ذرات كربون» ومن أمثلتهاء بجموعة بروبينيل 3-pentenyl بنتينيل —Y وججموعة » 3-butenyl group ومجموعة ؟- بي وتينيل butenyl group
LE 4-hexenyl group وبمجموعة 4 - هكسينيل ¢ group الكيل ذات ae gaz فيمكن أن تكون Tower alkynyl group أما مجموعة الألكاينيل الصغرى من ؟ إلى 6+ ذرات كربون » والأمثلة عليها تكون بجموعة Uy سلسلة مستقيمة أو متفرعة ve : ومجموعة ؟- « 2-butynyl group ومبجموعة ؟ - بيوتاينيل ¢ propynyl group بروباينيل - ةعومجمو » 3-pentynyl group ومجموعة ؟ - بنتاينيل » 3-butynyl group بي وتاينيل : اح ¢ 4-hexynyl group هكساينيل حلقية يتراوح عدد JS فتتضمن بجموعة oycloaliyl group أما مجموعة سيكلر الكيل وبجموعة coyclopropyl أضلاعها ما بين * إلى 6 » ومن أمثلتها مجموعة سيكلو بروبيل ». ومجموعة سيكل وهكسيل (cyclopentyl ومجموعة سيكلو بنتيل » cyclobutyl سيكلو بيوتيل اخ. «cyclohexyl مجموعة الكيل » cycloalkyl lower alkyl group ويقصد بمجموعة الكيل صغرى سيكلوالكيل حيث أن الأجزاء السيكلوالكيل والألكيل الصغرى م نفس LST مستبدلة ممجموعة سيكلو o
ل المعان السابقة على التوالي» وتكون من أمثلتها بجموعة سيكلو بروبيل مهيل ا cyclopropylmethyl » وججموعة سيكلو بيوتيل ميثيل (cyclobutylmethyl ومجموعة سيكلر بنتيل ميثيل cyclopentylmethyl » ومجموعة سيكلو هكسيل ميثيل «cyclohexylmethyl group وبجموعة -١ سيكلو بروبيل إيثيل (1-cyclopropylethyl group ومجموعة ؟7- سيكلوبروبيل ° إيثيل cyclopropylethyl group » ومجموعة -١ سيكلو بيوتيل 1-cyclobutylethy! group ez) » ومبجموعة Sw —Y بيوتيل إيثيل 2-cyclobutylethyl group » ومجموعة -١ سيكلو بنتيل إيثيل 1-cyclopentylethyl group » ومجموعة —Y سيكلو بنتيل إينهيل 2-cyclopentylethyl group ¢ وججموعة -١ سيكلوهكسيل إينيل l-cyclohexylethyl group ¢ ججموعة ؟- سيكلوهكسيل بروبيل» وبجموعة -y سيكلو بنتيل بروبيل 3-cyclohexylpropyl group « ٠ ومجموعة )- سيكلوهكسيل بيوتيل 4-cyclohexylbutyl group » ومجموعة 4 - سيكلو بنتيل بيوتيل decyclopentylbutyl group الخ» ويفضل بجموعة السيكلو الكيل الكيل Gy تحتوي على ذرات كربون يتراوح عددها في المجموع ما بين 4 إلى ٠١ ذرات كربون . وقد تكون مجموعة أريل aryl group حلقية أحادية أو حلقية متعددة من بجموعات الأريل الس يتراوح عدد ذرات الكربون Ls ما بين 6 إلى ١7 ذرة كربون مثلاً بمجصوعة فينيل phenyl ٠ | » ومجموعة نفثيل naphthyl » ومبجموعة تتراهيد رو نفئيل tetrahydronaphthyl . ومجموعة أرالكيل aralkyl group تعئ بجموعة الكيل صغرى مستبدلة ممجموعة أريل حيث أن أجزاء الأريل والألكيل الصغرى فيها بنفس المع السابق؛ على الترتيب» ومن بجموعات الأرالكيل والي تحتوى على ذرات كربون يتراوح عددها ما بين 7 إلى ٠١ ذرة كربون يمعكن ذكر » مثل بجموعة بنزيل benzyl » ومبجموعة فينيثيل phenethyl » ومجموعة فينيل بروبيل phenylpropyl 7 » ومبجموعة فينيل بيوتيل phenylbutyl . ومجموعة فينيل بنتيل «phenylpentyl ie pest نفثيل naphthylmethyl Joie » ومجموعة نفثيل إيثيل -naphthylethyl وتتضمن المجموعة الحلقية غير المتجانسة heterocyclic group مجموعة حلقية غير متجانسة خماسية إلى سداسية الأضلاع تحتوى على عدد من الذرات غير المتجانسة يتراوح من ١ إلى 8 ذرات يتم اختيارها من المجموعة الي تتكون من ذرات نتروجين» وذرات (mes
م - وذرات كبريت»؛ ويمكن الإشارة إلى المجموعات العطرية الحلقية غير المتجانسة الي تمل ¢ وعلى سبيل المثال في مجموعة بيروليل pymolyl مجموعة فيوريل Curl بجموعة نينيل de sash » thienyl أ و كسازوليل 201 ¢ مجموعة أيز و كسازوليل ie sat isoxazolyl تيازوليل is yest » thiazolyl أيزوثيازوليل isothiazolyl ¢ مجموعة إعيدازوليل imidazolyl ¢ 0 بجموعة بيرازوليل pyrazolyl بجموعة أو كساديازوليل ¢oxadiazolyl بجموعة تياديازوليل thiadiazolyl » مجموعة ترايازوليل 82011 » مجموعة تترازوليل 16582011 » مجموعة فيورازائيل furazanyl بجموعة بيريديل Ae gost » pyridyl ببيريدازينيل pyridazinyl ¢ بجموعة بيربميدينيل pyrimidingl » مجموعة بيرازينيل pyrazinyl » وبجموعة ترايازينيسل triazinyl ¢ وبجموعات غير عطرية حلقية غير متجانسة nonaromatic heterocyclic groups Sy ٠ تتمثل وعلى سبيل JW في doses داميدرو وتنييل dihydrothienyl بجموعة تتراهيدرو تينبيل tetrahydrothienyl » مجموعة بيروليدين pymrolinyl بجموعة بي روليدينيل As ses » pyrrolidinyl إعيدازوليدينيل imidazolidinyl » بجموعة إعيدا زولينيل imidazolinyl » مبجموعة بيبريدينول piperidinol » مجموعة بيبرازينيل piperazinyl » بجموعة > أ و كسازولينيل oxazolinyl » جبجموعة أ و كسازوليدينيل ie ses » oxazolidinyl أيز و كسازولينيل Isoxazolinyl » بجموعة أيز و كسازوليدينيل isoxazolidinyl » مجموعة تيازولينيل thiazolinyl » بجموعة ثيازوليدينيل thiazolidingl » بجموعة أيزو ثيازولينيل isothiazolidinyl ¢ مبجموعة أيزوثيازوليدينيل isothiazolinyl ¢ مجموعة ١ ؟- داى ثيولايل 1,2-dithiolanyl ¢ مجموعة ١ ؟- داى 1,3-dithiolanyl bY eo » بجموعة =Y ١ داى 1,2-dithiolyl Ys ¢ بجموعة »١ ؟- داى تيولايل 1,3-dithiolyl » مجموعة داى ٠ هيدرو ثتيوبيرائيل dihydrothiopyranyl » مجموعة تتراهيدروثيو بيرائيل ctetrahydrothiopyranyl بجموعة ١ 4 - داى ١ eyes » L4-dithianyl Jobo 4 - داى تينيل 1,4-dithiinyl ¢ ١ es ؛- أ و كسائينيل 1,4-0xathiinyl ¢ مجموعة ثيومو رفولينيل thiomorpholinyl . وفيما يتعلق بمجموعات الكيل أمينر الصغرى الأحادية mono-lower alkylamino groups يمكن» Joy سبيل المثال» الإشارة إلى مجموعة ميثيل أمينو methylamino » ومجموعة إشهيل ٠ أمينو ethylamino » وبجموعة بروبيل أمينو propylamine وجبجموعة أيزوبروبيل أمينر gov
و - ¢ pentylamino مجموعة بنتيل أمينو » butylamino وججموعة بيوتيل أمينو » isopropylamino الكيل أمينو الصغرى الثنائية le sas” ال وبالنسبة ¢ hexylamino هكسيل أمينو Ae gust
Jer سبيل المثال» الإشارة إلى بجموعة داي Jey يمكن »" di-lower alkylamino groups ومجموعة داى إيثيل » ethylmethylamino مجموعة إيثيل ميثيل أمينو dimethylamino أمينو وججموعة داى » ethylpropylamino ومجموعة إيثيل بروبيل أمينو diethylamino أمينو ° ومجموعة ¢ butylmethylamino ومبجموعة بيوتيل ميثيل أمينر ¢ dipropylamino sul بروبيل وججموعة ¢ butylethylamino وججموعة بيوتيل إل أمينو « dibutylamino داى بيوتيل أمينو chexylmethylamino sus! ومجموعة هكسيل ميثيل » methylpentylamino ميثيل بنتيل أمينو وبجموعة إيثيل همكسيل أمينو ethylhexylamino اخ . gig ٠ ججموعة أريل أمينو arylamino group ¢ ججموعة أمينو مستبدلة بمجموعة أريل حيث أن لجزء الأريل نفس المعى السابق» وممكن الإشارة إلى بجموعة أريل أمينو» وعلى سيل (JUll بمجموعة فينيل أمينو phenylamino » وبجموعة نقثيل أمينىي naphthylamino ¢ وتتضمن ذرات المخالوجين halogen atoms » ذرة الفلور fluorine atom ¢ وذرة الكلور chlorine atom » وذرة البروم bromine atom « وذرة اليرد iodine atom . vo ْ وفيما Glan بمجموعات الكيليدين الصغرى lower alkylidene groups يمكن الإشارة إلى بجموعات الكيليدين مستقيمة السلسلة أو متفرعة السلسلة وال تحتوى على ذرات كربون يتراوح عددها من ١ إلى 6 ذرات مثل بجموعة ميثيلين methylene » وبجموعة إثيليدين ethylidene » ومجموعة بروبيليدين propylidene » ومجموعة أيزو بروبيليدين isopropylidene وبجموعة بيوتيليدين ie 305 9 » butylidene أيزو بيوتيليدين isobutylidene ¢ وججموعة ٠ ثانوي بيوتيليدين sec-butylidene » ومجموعة بنتيليدين pentylidene + ومجموعة أيزو بنتيليدين isopentylidene ¢ ومجموعة نيو بنتيليدين neopentylidene وبجمسسوعة هكسيليدين hexylidene . وتعي i just الكو كسي lower alkoxy group S ( جمجموعة -0- JER) صغرى) (lower alkyl)-O-group حيث جزء الألكيل الصغرى (lower alkyl)-O-group ما ذا الع °
.م
أعلاه ؛ ومن أمثلتها مبجموعة ميث و كسى (methoxy مجموعة إيثو كسى Lose (ethoxy ا برو ب وكسي cpropoxy 302 45 أيزوب روب و كسي HSOPIOPOXY ¢ مجموعة بيوت و كسى BUOXY ¢ i sat أيزو بيوت و كسى isobutoxy » مجموعة بيوتو كسى ثانوي A pet » sec-butoxy تيرت بيوتو كسى ثلاني ds gest ( tert-butoxy بنتو كسي pentoxy » ججموعة أي زوبنتو كسي
. مجموعة هكس و كسي 160 الح neopentoxy نيوبنتو كسي ds sot (isopentoxy | ٠ — ججموعة =~ lower alkyloxycarbonyl group ومجموعة الكيل أوكسي كربونيل الصغرى حيث أن جزء الألكو كسي «(lower alkoxy)-CO-group ) كسى صغرى Shy -CO كربونيل nS gr الصغرى بها بذات المعي أعلاه » ومن أمثلة هذه المجموعة؛ بجموعة بجموعة بروبيلو كسى ¢ ethoxycarbonyl كسى كربونيل sl جمجموعة ) methoxycarbonyl ¢ isopropyloxycarbonyl ججموعة أيزوبروبيلو كسي كربونيل propyloxycarbonyl كربونيل Va مجموعة أيزو بيو تيلو كسي كربونيل ¢ butyloxycarbonyl مجموعة بيو تيلو كسى كربونيل is se (pentyloxycarbonyl بنتيلو كسي كربونيل de sat ¢ isobutyloxycarbonyl هكسيل و كسى كر بونيل <hexyloxycarbonyl اح . وبجموعة أر الكو كسى aralkoxy group تعى oS SITs sat صغرى مستبدلة ممجموعة ض ve أريل حيث أن أجزاء الأريل والألكوكسي الصغرى بها بذات نفس المع السابق على التوالي؛ ومن أمثلة هذه المجموعة » مجموعة بنؤزيل و كسي benzyloxy » جمجموعة فينيثيلو كسى phenethyloxy » ومجموعة فينيل بروبو كسى phenylpropoxy وبجموعة a wl - نفئيل ميثو كسى naphthylmethoxy - » » وبجموعة بيتا Jet ميئو كسى naphthylmethoxy =f group مجموعة kid كسى naphthylethoxy » ومجموعة تتراهيدرو نفثيل ميثو كسى tetrahydronaphthylmethoxy ٠ ¢ اخ . وكأمثلة للمجموعة الحامية ( الواقية ) في بجموعة الهيدر وكسيل المستبدل اختياريا نشير إلى بجموعات الالكانونيل ly alkanoyl تحتوى على ذرات كربون يتراوح عددها ما بين ؟ إلى 1 ذرات مثل مبجموعة اسيتيل 80801 » ومجموعة بروبيونيل propionyl » ومجموعة بيوتيريل لامع
ole sat 9 ¢ butyryl أرويل aroyl مثل مجموعة البترويل benzoyl وبجموعة J الكيل ْ المستبدل أو غير المستبدل مثل مجموعة البنزيل؛ وبجموعة 4 - ميثو كسى بنبزيل. وبجموعات تكون اسيتال acetal مثل أسيتونيد a + acetonide . والمجموعتان أي بجموعة بنتوز pentose group ( ومجموعة هكسوز hexose group » تعنيان هه ie gust بنتوز وجبجموعة هكسوز حيث ole gest الهيدرو كسيل الخاصة ما يمكن ا Waa بهما أو بواحدة إلى ثلاث بجموعات يتم اختيارها من المجموعة المكونة من ذرات هيدروجين؛ بجموعات الكيل صغرى » محموعات الكيل كربونيل أوكسى صغرى lower alkylcarbonyloxy ¢ أو بجموعات ألك و كسى صغرى» ومجموعات Cina] أو متأكسدة؛ ويمكن في هذا المقام الإشارة إلى بجموعات مشتقة من بنتوزات كالمجموعات التالية على سبيل ٠ الممثال lesa ريبوز ribose ¢ أرابينوز arabinose ¢ أكسيلوز —Y ) xylose ديو كسي ريبوز deoxyribose » ومجموعات مشتقة من هكسوزات كالمجموعات التالية على سبيل المثال» اللوز allose ¢ جل و كوز glucose » مسانوز mannose ¢ جالاكتوز galactose « جلو كوزامين Yl ¢ glucosamine كتوزامين -١7 ¢ galactosamine ديو كسي جلو كوز -2 deoxyglucose + 0-4 - ميثيل جلولوز 4-O-methylglucose ¢ رامنوز thamnose « eo حامض جل و كورونيك glucuronic acid . ومن بين مركبات الصيغة 1 سالفة الذكر الى يقدمها هذا الاختراع» تفضل المركبات الممثلة بالصيغة التالية : 2 ناج ا 8 0== 0 Ql * 2 01 xi! 1 a xu 0 حيث أن: 7٠ 1 اين RZ! كل منها تمثل بشكل مستقل ذرة ie ast Com 3 pdr الكيل (S$ pn بجموعة الكينيل صغرى؛ بجموعة ie ost «J! أرالكيل de gost بيروليل» مجموعة أ و pS لل
بجموعة أيز و كسازوليل» بجموعة (JIU مجموعة إتميدازوليل» بجموعة بيريديل» بجموعة بي ركيدينيل» ie ga أوكسا زولينيل is yet » oxazolinyl أ و كسازوليدينيل oxazolidinyl 6 وبجموعة إميدازولينيل imidazolinyl » بجموعة إعيدازوليدينيل imidazolidinyl « مجموعة بير وليدينيل pyrrolidinyl ¢ مجموعة بيبرازينيل piperazinyl » ججموعة thiazinyl Sy ¢ بجموعة ثيازوليدينيل thiazolidingl » (وقد يكون لمجموعة الألكيل الصغرى؛ وبجموعة الألكينيل الصغرى» وبجموعة الأريل» ومجموعة الأرالكيل» والمجموعة الحلقية غير المتجانسة بدائل يتراوح عددها من واحد إلى خمسة بدائل مختارة من GSU Gopal من بجموعات كرب وكسيل» مجموعات كربامويل» مجموعات (Pl بجموعات هيدر وكسيل)»؛ أر مجموعة الصيغة !7-83 - وفيها 77 تمثل مجموعة كربونيل أو مجموعة 35 8 ربونيل thiocarbonyl أو ٠ مجموعة سلفونيل» RY تمثل ذرة هيدروجين» ومجموعة الكيل صغرى» وبجموعة أريل (قد تشتمل مجموعة الألكيل الصغرى وبجموعة الأريل على بدائل يتراوح عددها ما بين ١ إلى 4 بدائل مختارة من المجموعة المكونة من ذرات هيدروجين» ومجموعات هيدر وكسيل محمية Le] protected ومجموعات أمينو ومجموعات كرب وكسيل)» أو مجموعة أمينسو» أو بجموعة هيد روازينر hydrazine group أو مبجموعة أريل pal أو بجموعة الك وكسي ١ صغرى؛ أو مجموعة كربامويل» أو بجموعة بيروليل» أو مجموعة (aS yl أر بجموعة أيز و كسازوليل» أو بجموعة ثيازوليل» أو بجموعة إميدازوليل» أو بجموعة بيريديل» أو مجموعة بيركيدينيل, أر بجموعة أ و كسازولينيل» أر مجموعة أ وكسازوليدينيل» أر بجموعة أ وكسازولينيل» أو بجموعة أ وكسازوليدينيل» أو بجموعة إميدازولينيل» أو مجموعة إيميدازوليدينيل» أو بجموعة بيروليدينيل» أو بجموعةبيبرازينيل» ومجموعة ثيازوينيل أو مجموعة ye ثيازوليدينيل» أو
RY ا تتحدان لتمثلان بجموعة الكيليدين صغرى تحتوى اختيارياً على بجموعة أو
بجموعات كرب وكسيل؛» أو للج اث تتحدان معاً مع ذرة نتروجين يرتبطان بها لتكوين بجموعة بيروليدينيل» أو بجموعة إعيدازوليدينيل» أر مجموعة إعيدازولينيل» أو بجموعة piperidino group yuki أو مبجمورعة
tov
Y _— \ — بيبرازينيل (وهذه المجموعات الحلقية غير المتجانسة قد تشضتمل على الحلقة بجموعة أو ole gest الكيل صغرى مستبدلة اختياريا ie goon, أو ممجموعات هيدرو كسى) 2G بجموعة الصيغة لاف 0 CH HO نع 1 va OR? أو OH OH وفيها JER ذرة هيدروجين أو بجموعة الكيل صغرى ز JERS بجموعة هيدر وكسيل أو بجموعة أمينو؛ ز الج 101 مرتبطتين بحلقات إندولوبيرولوكربازول عند الموضع -١ أو 7-» وعند الموضع -٠ أو ١١- على الترتيب» وتمثل كل منهما على حدة ذرة هالوجين أو مجموعة ٠ والمركبات الأخرى المفضلة هى تلك الممثلة بالصيغة التالية : 2 2 ~~ N 0= =0 ’ 3 8 9 xi 0 x 01 حيث أن: RZ \o تمثل ذرة هيدرو جين أو iE gost الكيل (So tov
“ye تمثل ذرة هيدروجين أو بجموعة الكيل صغرى (قد تشمل مجموعة الألكيل الصغرى عددا RE إلى * بدائل يتم اختيارها من المجموعة المكونة من بجموعات ١ من البدائل يتراوح ما بين أو مجموعة (le ومجموعات (JS كرب وكسيل» مجموعات كربامويل» بجموعات هيدر أريل أو مجموعة أرالكيل (قد تحتوى مجموعة الأريل ومجموعة الأرالكيل على عدد من البدائل إلى 4 بدائل يتم اختيارها من المجموعة المكونة من مجموعات هيدر و كسيل ١ يتراوح ما بين ٠ وبجموعات كرب وكسيل)»؛ أو مجموعة ببريديل» أو بجمورعة إميدازوليل» أو بجموعة أميدازولينيل» أو مجموعة ثيازوليل» أو بجموعة بيرو ليدينيل» أو مجموعة بيبرازينيل» أو بجموعة أو مجموعة carbonyl group الصيغة 13 -277 - والي فيها ا تمل مجموعة كربونيل
Y وعندما تكون » sulfonyl group Jo sib أو بجموعة thiocarbonyl group ني و كربونيل
SE مجموعة كربونيل أو مجموعة ٠ صغرى» أر بجموعة أريل (قد تشتمل بجموعة JS تمثل ذرة هيدروجين» أو بجموعة RY إلى 4 بدائل يتم اختيارها من ١ الألكيل الصغرى؛ وبجموعة الأريل على بدائل يتراوح ما بين اختيارياء protected هيدر و كسيل محمية Ole ast y المجموعة المكونة من ذرات هالوجين» ومجموعات أمينو ومجموعات كرب وكسيل)» أو بجموعة أمينو» أو بجموعة هيدرازينو» أو بجموعة أريل أمينو» أو مجموعة الكوكسى صغرى» أو بجموعة كربامويل؛ أو بجموعة oe ض بيريديل» أو بجموعة ببريميدينيل» أو بجموعة إميدازولينيل أو بجموعة بيروليدينيل» وعندما صغرى أو بجموعة أريل» أو JS تمثل بجموعة RY? تكون لا مجموعة سلفونيل» فإن بجموعة الكيليدين صغرى أو مجموعة أو مجموعات OM od تتحدان R® RY كرب وكسيل ؛ أو pyrrolidingl لتكوين مجموعة ببروليدينيل US تتحدان معاً مع ذرة نتروجين مرتبطتين REZ كلعل piperazinyl group أو مجموعة بيبرازينيل (piperidino group sud pm أو بجموعة group (وهذه المجموعات الحلقية غير المتجانسة قد تشمل على الحلقة بجموعة أو بجموعات الكيل صغرى تشتمل اختيارياً على بجموعة أو بجموعات هيدر وكسيل» و tov
- Yo — [la] ذات نفس المعان المحددة في الصيغة السابقة XP (XG عام dor 3 لتكون G! وتفضل o OH
HO, oH
OR? وتفضل XP XM أن تكون بجموعات الهيدر و كسيل المرتبطة بالموضع -١ والموضع -١١ als 0 : اندو لوبيرول وكربازول» على التوالي. و كطائفة مفضلة على وجه الخصوص لمر ols الصيغة [Ib] هي تلك المركبات الي فيها RP تمثل مجموعة م0-,0) الكيل صغرى ars بمجموعات هيدرو كسيل يصل عددها حىئ خمس بجموعات . والمركبات المفضلة أيضاً هي تلك الي تمثل فيها كل من xt! ابر de gost هيدرو كسيل ¢ وبخاصة تلك الي فيها بجموعات الهيدر وكسيل في الملوضعين -١١ »-١ أو في الوضعين ؟-؛ -٠١ بحلقات . إندولوبيرولوكربازول ٠ وثمة طائفة مفضلة بوجه خاص من المركبات في نطاق الصيغة 1 والصيغة 15 هي تلك الممثلة بالصيغة التالية
HNR x 0 =0
HO OH
0 OH
HO OH
OH tov
و١ - حيث فيها تمثل بجموعة الكيل ذات سلسلة متفرعة أو مستقيمة يتراوح عدد ذرات الكربون فيها من ؟ إلى © ذرات كربون وتحتوى على بجموعة واحدة إلى أربع Sls gost هيدرو كسيل . وقد توجد مركبات هذا الاختراع في شكل أملاح مقبولة صيدلانيا . هذه الأملاح تشتمل ٠ على أملاح إضافة مع أحماض غير عضوية كالأحماض التالية » على سبيل JU حمض هيدر وكلوريك hydrochloric acid » حامض كبريتيك «sulfuric acid ومع أحماض عضوية كالأحماض التالية على سبيل JW حمض أسيتيك acetic acid » حمض سيتريك citric acid ¢ حمض طرطريك «tartaric acid وحمض مالييك maleic acid وبالإضافة إلى ذلك» فإنه في حالة احتواء مركبات هذا الاختراع لمجموعة حامضية» OB هذه المجموعات الحامضية يمكن أن ٠ توجدفي شكل أملاح معدنية قلوية alkali metal مثل ملح البوتاسيوم potassium » وملح الصوديوم «sodium وفي شكل أملاح معدنية أرضية قلوية carth metal مثل ملح المغنسيوم magnesium » وملح الكالسيوم calcium ؛ وفي شكل أملاح ذات قواعد عضوية مثل ملح إيثيل أمين ethylamine ¢ وملح الأرجينين arginine . وعكن تحضير مركب الصيغة ]1[ المبين بهذا الاختراع وذلك بتفاعل مركب ممثل بالصيغة التالية أو أحد مشتقاتها حيث المجمورعات ١ الوظيفية ما محمية protected . 2 م 0= ده x S$ x: 1 © 0 أو tov
VY - - 0 ض Te ا ض ض 0 ٍْ حيث أن : JL Zz 8,2 هيدرو جين أو de sash الكيل صغرى مستبدلة أو غير مستبدلة G (X? x! g ذات نفس المعان كما تحددت أعلاه مع مركب Je بالصيغة العامة التالية أو بأحد مشتقاته م حيث أن حالة احتواء RP RP على مجموعة وظيفية؛ فإنه يتم حماية المجموعة الوظيفية في كل حالة . rR 0 وي HON-N 3ج ب حيث أن : (R" 23ج كل منهما تمثل على حدة ذرة هيدرو جين أو ie gost الكيل (Spe أو بجموغعة .7 الكينيل (Sp او en is gust صغرىء أو ir jest أريل» او بجموعة أرالكيل. أو : بجموعة حلقية غير متجانسة (قد تحتوى بجموعة الألكيل الصغرى» ومجموعة الألكييل الصغرى» رمجموعة الألكاينيل الصغرى» ومجموعة الأريل» ومجموعة الأرالكيل» والمجمورعة ل الحلقية غير المتجانسة على بدائل يتراوح عددها من واحد إلى خمسة بدائل يتم اختيارها من is past) الى تتكون من ole gest كربو كسيل؛ ole yest كربامويل؛ بجموعات pal o بمجموعات Ole gas pal سيانو» بجموعات الكيل أمينو صغرى - أحادية» بجموعات الكيل ّ أمنيو صغرى — ثنانية؛ Ole past هيدرو (eS وذرات هالوجين)؛ أو مجموعة الصيغة Rr? _ Gly mY فيها HY بجموعة كربونيل» أو بجموعة تيو كربونيل أو بجموعة سلفونيل» ر JER ذرة هيدروجين؛» أو بجموعة الكيل pe أو بجموعة سيكلو الكيل» أو مبجموعة لات
_ ١ A — سيكلو الكيل JS أو de gost أريلء أو بجموعة أرالكيل أو ie gust الك و كسى صغرى؛ أو بجموعة هيدروازينو» أو بجموعة أمينو» أو مجموعة أريل أمينو» أو بجموعة كربامويل؛ أو بجموعة حلقية غير متجانسة (قد تحتوى كل من بجموعة الألكيل الصغرى» ومجموعة AS الكيل ie gost سيكلو الكيل الكيل؛ وججموعة أريل» وبجموعة أرالكيل» والمجموعة الحلقية ٠ غير المنتجانسة على بدائل يتراوح عددها ما بين بديل واحد إلى أربعة بدائل يتم اختيارها من المجموعة المكونة من ذرات هالوجين» وبجموعات هيدرو كسيل RI es وبجموعات أمينو» ومجموعات كرب وكسيل» ومجموعات كربامويل» وبجموعات سيانو» وبجمورعات الكوكسي كربونيل صغرى » وبجموعة الأمينو ومجموعة الكربامويل قد تكون كل منهما مستبدلة أحادياً أو Ll بمجموعة أو بمجموعات الكيل صغرى مستبدلة اختيارياً بمجموعة أو ٠ بمجموعات يتم اختيارها من المجموعة المكونة من ذرات هالوجين» ومجموعات هيدر و كسيل؛ Ole pasty أمينو وبمجموعات كرب و (LS وبجموعات كربامويل وبجموعات ألكو كسي كربونيل صغرى» أو (RB 123 تتحدان مع ذرة نتروجين مرتبطتين با لتكوين ae gost حلقية غير متجانسة (كد تحتوى المجموعة الحلقية غير المتجانسة على الحلقة مجموعة أو مجموعات الكيل صغرى ١ مستبدلة اختيارياً مجموعة أو بمجموعات منتقاة من المجموعات الى تتكون من Ole gust أمينو» بجموعات هيدرو كسيل » ومجموعات كربو كسيل وبجموعات سلفو c(sulfo ويتم إذا لزم الأمر إزالة المجموعة أو المجموعات الحامية الموجودة في الناتج؛ لتحضير مركب نمثل : بالصيغة العامة ناج rR? . ~~
N
0 =0
Po: =a,
G tov
حيث أن RP تن اعد ثم G ذات نفس ld) كما تحددت أعلاه ؛ ّ| أو إما إدخال مجموعة فورميل formylating »أو إدخال مجموعة الكيل alkylating ¢ أو إدخال i est الكينيل alkenylating ¢ أو is sagt Joo الكاييل alkynylating « أو إدخال بجموعة أرالكيل aralkylating ¢ أو إدخال مجموعة كربامويل carbamoylating « أو Jo) بجموعة © تي وكربامويل thiocarbamoylating ¢ أو إدخال بجموعة الكا نويل alka noylating ؛ أو Jes) بجموعة سلفونيل sulfonylating في مجموعة الأمينو .amino group RH -N 21ج" لمركب الصيغة السابقة [Io] أو مشتقاتها والذي تكون فيه Ole gust) الوظيفية محمية عخدما تمثل للع RP ذرة هيدروجين؛ أو تكثيف المركب السابق أو المشتقة مع مركب ممثل بالصيغة ٠ التالية أو بأحد مشتقاتها حيث المجموعة الوظيفية Us محمية . 07 فج - OHC وفيها 85 تمثل ذرة هيدروجين أوبجموعة كرب وكسيل » أو بجموعة الكيل صغرى تحتوى اختياريا على ١ إلى 4 بدائل يتم اختيارها من المجموعة المكوّنة من مجموعات Coal وبجموعات الكيل أمينو صغرى — أحادية وبجموعات الكيل أمينو صغرى -- ثائية م١ ومجموعات هيدرو (eS وبجموعات كربو (eS وبجموعات سلفو» وإذا لزم oY) تُزال المجموعات الحامية الموجودة في الناتج» أو إختزال الروابط المزدوجة لمركب الصيغة [ie] عندما RB و/أو RZ تحتوى على رباط مزدوج أو الم كب الذي جحري iS 6 pat المركب [Ie] والمركب [7]» أو المشتق منه حيث ly تكون المجموعات الوظيفية فيه محمية؛ وإذا لزم الأمر تُزال المجموعات الحامية الموجودة في الناتج» وإذا لزم الأمر » يتم المركب الناتج ٠ للصيغة ]1[ إلى ملح مقبول صيدلانيا . tov
وقد جرى في هذا المقام تفسير مصطلحات إدخال بجموعة الكيل» وإدخال بجموعة الكينيل» وإدخال مجموعة الكاينيل» وإدخال مجموعة أرالكيل» وإدخال بجموعة الكانويل» وإدحال بجموعة سلفونيل» وتعى إدخال بدائل في التفاعلات تتوافق مع RFR بناء هيكل مركبات هذا الاختراع ٠» حيث يقصد بإدخال الكيل على سبيل المثال إدخال بجموعة الكيل مستبدلة ٠ أو غير مستبدلة يحتوى عليها هذا الاختراع .
Ss إجراء تفاعل مركب الصيغة I أو 111 (يتضمن بعد ذلك مشتقه وال أدخحلت فيه
بجموعة وظيفية) مع مركب الصيغة IV (يتضمن بعد ذلك مشتقه الي تكون مجموعاته
الوظيفية فيه (a وذلك بناء على التفاعل المعروف بذاته لأيميد 0106 أو بلا ماء مض
acid anhydride مع هيدرازين أو مشتق هيدرازين» ويمكن» على سبيل (JU إحراؤه في ٠ غياب مذيب أوق مذيب Jolt 61د » كمذيب مثل N oN = دابميثيل فورماميد عند NN-
dimethylformamide عند درجة حرازة تتراوح ما بين حوالي صفر درجة مثوية ودرجة غليان
الملذيب؛ ويفضل في مدى حراري يبدا من درجة حرارة الغرفة Los إلى حوالي Ae درجحة
مغوية . والكمية المستخدمة من مركب الصيغة 17 إلى مركب الصيغة ]1 أو 111 غير محددة على وجه الخصوص؛ وقد يتغير على مدى واسع حسب نوع المركب» وظروف التفاعل» الخ؛ولكن من
المناسب Gale استخدام مركب الصيغة IV بكمية في إطار مدى لا يقل عن ١ مول» ويفضل
IT مول» وعلى وجه الخصوص ؟ إلى © مول لكل مول من مركب الصيغة ]1 أو ٠١ إلى ١
. كما أنه في حالة كون مركب الصيغة TV سائلاً عند درجة حرارة التفاعل» يمكن أيضاً
استخدام المركب بكمية زائدة إلى حد كبير» كأن 0555 Sew في المعدل ٠١ إلى to مول » لكل مول من مركب الصيغة 11 أو 1 لكي يعمل كمذيب .
وبذلك. يمكن الحصول على مركب الصيغة To حيث تكون فيه المجموعات الوظيفية أحيانا
محمية بشكل مناسب .
tov
71١ - ْ - وعادة ما يشار إلى مركب الصيغة To الناتج في حالة RP CRY JE لذرة هيدروجين أو إحدى مشتقاتها حيث فيها المجموعات الوظيفية محمية (يشار إليها فيما بعد وبشكل عام Tel 5 5 يمكن تحويله إلى فورميل» أو الكيل» أو Joes أو الكاينيل» أو أرالكيل؛ أر كربامويل» أوثي وكربامويل» أوالكانويل أو سلفونيل ليعطي مركب مطابق للصيغة To في حالة oo تمثيل واحدة على الأقل من RE CRP لمجموعة باستثناء ذرة الهيدروجين المحددة على هذه المجموعات . وإدخال مجموعة فورميل مركب الصيغة 16-1 يمكن إجراؤه وفق طريقة تستخدم عادة في إدخال بجموعة الفورميل لمجموعة أمينو» ويمكن » وعلىسبيل المثال إجراء ذلك بتسخينه مع ja فورميك formic acid » أو فورماميد formamide » أودابميثيل فورماميد dimethylformamide ٠ أوما ocala بطريقة dad يتفاعل مع خليط من حمض الفورميك بلا ماء الحمض في مذيب ليس له تأثير سئ أو بدون أي مذيب أو بوسيلة أخرى . وعادة ما يتم إجراء تفاعل مركب الصيغة 16-1 مع حمض فورميك؛ أو فورماميد» أوداعيثيل فورماميد أو ما شابه » عند درجة حرارة تتراوح ما بين Yo درجة مثوية إلى درجة غليان الملذيب» ولكن إذا لزم الأمر» يمكن إجراء التفاعل عند درجة حرارة أعلى أو أقل من درجحة ve الخحرارة المذكورة» كما أن زمن التفاعل عادة ما يتراوح ما بين Yr دقيقة إلليومين . ويفضل» إجراء التفاعل في العادة في وجود حفاز حمضي مثل حمض هيدر وكلوريك أو حمعض كبريتيك . وإدخال بجموعة الفورميل باستخدام خليط من حمض فورميك مع بلاماء حمض حامض لا مائي عادة ما يتم إجراءها عند درجة حرارة Los Lassen 3 مدى يتراوح من 0 درجة x مموية إلى درجة حرارة الغرفة» ولكن إذا لزم الأمر» يمكن إجراءها في مدي يزيد أو يقل عن ذلك . كما أن زمن التفاعل عادة ما يتراوح ما بين ٠١ دقائق إلىخمس ساعات» ولكن Se إذا استدعت الضرورة » إطالة أو تقصير زمن التفاعل CLS tov
- YY -
وبالنسبة لإدخال مجموعة الكيل» ومجموعة ألكينيل» ومجموعة الكاينيل» ومجموعة أرالكيل في مركب الصيغة [lent] فإنه من الممكن إجراؤها وفقاً لطريقة معروفة بذاتماء مثل التفاعل مع عامل الكلة alkynylating agent ¢ مثل هاليد JJ أو هاليد الكينيل؛ أو هاليد الكاينيل أو هاليد أرالكيل, أو ميسيايلات mesylate الكيل» أر ميسايلات الكينيل؛ أو ميسايلات ٠ أرالكيل» أو توسيلات tosylate الكيل» أو توسيلات أرالكيل» أو طريقة لتكثيفة بم ركب الدهيد aidehyde أو مركب كيتون ketone واختزال z= redetion التكثيف ؛ أو ما شابه ذلك . Sy إجراء تفاعل الاختزال في ذلك الوقت Gy لطريقة تستخدم حمض الفورميك أو فلز 006521 أوهيدريد قلز metal hydride أو طريقة عادية مثل طريقة اختزال محفزة
باستخدام بالاديوم palladium — كربون carbon أو ما شابه ذلك .
1-1 ويمكن إجراء إدخال بجموعة الكربامويل» ومجموعة ثيوكربامويل لمركب الصيغة ٠ thioisocyanate أو مركب ثيوايزوسيانات bles isocyanate بتفاعلها مع مركب ايزوسيانات في غياب مذيب أو في وجود مذيب مناسب . وقد تتراوح درجة حرارة التفاعل ما بين درجة مثوية إلى درجة غليان المذيب» ويفضل حوالي صفر درجة مئوية إلى Ye = حوالي . حوالي 0 درجحة مثوية
ve كذلك (Se إدخال مجموعة الكانويل في مركب الصيغة 10-1 بطريقة تتفاعل فيها مع هاليد حمض مطابق أو بلا ماء حمض في غياب مذيب أو في وجود مذيب مناسب . ويمكن عادة إجراء التفاعل عند درجة حرارة يتراوح مداها من حوالي --* درجة مثوية إلى درجة غليان الذيب» ومكن Lad إذا لزم الأمر » إجراء التفاعل أيضا في درجة حرارة تقل عن ذلك. وهاليد الحمض أو بلا ماء الحمض عادة ما يستخدم يمعدل يزيد قليلاً عن مركب الصيغة
Y 18-1 » ولكن يمكن وإذا لزم الأمر » استخدامه بكمية تقل أو تزيد عن ذلك» وعادة ما يتراوح زمن التفاعل ما بين 70 دقيقة ويومين . وإدخال بجموعة سلفونيل sulfonylation مركب الصيغة 16-1 يمكن أن يتم إجراؤه بتفاعله مع مفاعل مثل بلا ماء حمض سلفونيك sulfonic acid anhydride عضوي مطابق أو هاليد
tov
سلا
سلفونيل or organic sulfonyl halide عضوى في وجود أو عدم وجود قاعدة . وعادة ما تكفي درجة حرارة التفاعل في مدي يتراوح ما بين حوالي = ١٠م إلى حوالي on درجة مئوية» ولكن إذا لزم الأمر » يمكن زيادة أو تخفيض هذا المدى الحراري وإن كان في العادة أن يتراوح زمن التفاعل من ve دقيقة إلى ثلاثة أيام . والمفاعل مثل بلا ماء حمض سلفونيك © عضوى أوهاليد سلفونيل عضوي؛ عادة ما يستخدم يمعدل يزيد Sls وإن كان من المكن
أيضا استخدامه بكمية تزيد أو تقل عن ذلك . وبالإضافة إلى ذلك» فإن تفاعل التكنيف لمركب الصيغة 18-1 مع مركب الصيغة V (ما في ذلك مشتقه وال تكون المجموعات الوظيفية فيها محمية) يطلق عليه تفاعل تكوين قاعدة شيف (Schiff ويمكن على سبيل المثال » إجراؤه عادة في مذيب خامل (غير نشط) بالنسبة
٠ اللتفاعل» مثلا في مذيب كالتتراهيدرو فيوران عند درجة حرارة تتراوح ما بين حوالي صفر درجة معوية إلى درجة غليان المذيب؛ المفضل في المدى من درجة حرارة الغرفة إلى حوالى
0 درجة مثوية . ويكون عادةٌ زمن التفاعل ما بين 0 © دقيقة ويومين» ولكن يمكن إذا لزم
الأمر » إطالة هذا المدى أو تقصيره . ض
لا تكون الكمية المستخدمة من مركب الصيغة 7 إلى مركب الصيغة 10-1 محددة بشكل صارم؛ ولكن من المناسب عادة استخدام مركب الصيغة 7 ١ Jans إلى sr on وعلى
وجه الخصوص ؟ إلى ٠١ مول لكل مول من مركب الصيغة 16-1 .
ويمكن أن يتعرض مركب الميدرازون الناتج من التفاعل سالف ST إلى تفاعل هدرجة
SR ليعطي مركب الصيغة 1 حيث أن abla عادي باستخدام بلاديوم = كربون أو ما Sa
تمثل ذرة هيدروجين .
raw وفي العمليات السابقة؛ يمكن إجراء حماية المجموعات الوظيفية 3 مركبات المواد الخام x وإزالة المجموعات الحامية الموجودة في المركبات المتكونة؛باستخدام طرق عادية material . واختيارية مشهورة على مدى واسع في الجال الكيميائي
gov
هل كذلك » يمكن إجراء عزل وتنقية المركبات الناتحة بالتفاعلات السابقة Uy للطرق المعروفة BI َ في بحال الكيمياء التشييدية العضوية كطرق الترسيب Ses precipitation وطرق استخلاص المذديب (solvent extraction واعادة التبلور recrystallization ¢ والكروماتوجرافي chromatography « اخ . oo ويمكن تحضير مركب الصيغة ]1 سالفة الذكر كمادة حام بادئة في العمليات المذكورة بإدخال بجموعة جلايكوزيد glycosidating م ركب ee بالصيغة العامة 1 0— =0 og y #8 > حيث XP (XD و 2 ذات نفس المعاني حسبما تحددت من قبل وتم تحضيرها بعملية معروفة J.
Chem.
Soc.
Perkin Transactions I ] LAI ¢ صفحات Y49+) YAY — YEVo ¢[ أو ٠ مشتقها حيث المجموعات الوظيفية تكون محمية . ويمكن إجراء إدخال مجموعة جلايكوزيد Glycosidation مركب الصيغة VI أو مشتقة حيث أن المجموعات الوظيفية تكون محمية ¢ بعملية معروفة بذاقًا | 2559 ,60 J.
Am.
Chem.
Soc. (1938)]» مثلا بتكثيفها ممشتقة مفاعل بنتوز أو همكسوز حيث بجموعات الهيدر وكسيل بما Bes مثل -١ برومو (Y= 7 4 0-7- تترا اسيتيل جلو كوز 1-bromo-2,3,4,6-0- tetraacetylglucose ٠ » باستخدام عامل منشط مثل سياتئيد mercury cyanide G— J أو كربونات الفضة silver carbonate أو أكسيد الفضة silver oxide أو ما شابه ويفضصل أكسيد الفضة » في مذيب غير مانح للبروتون Jes » aprotic solvent سبيل المثال مذيب كالبتزين benzene أو التولوين toluene أو كلوريد الميثيلين methylene chloride عند درجة حرارة تتراوح من حوالي صفر Rist Br p> إلى حوالي ٠٠١ درجة dpe » ويفضل حوالي ٠ 00 درجة مثوية . tov
Y 0 ~~ —-— وكبديل» يمكن أيضا تحضير م ركب الصيغة ]1 بناء على lanl) الي كشضف عنها 3 ٍ 3 6 كما يمكن تحضير مركب الصيغة TT بالمعالحة بقاعدة مركب من الصيغة ]1 أو مشتقه حيث أن المجموعات الوظيفية محمية . ٠ والقاعدة المفضلة هى عبارة عن محلول مائي هيدرو كسيد البوتاسيوم potassium hydroxide ¢ ad) بهذه القاعدة Se اجر اؤها عادة عند در جحة حار ة الغ ف ٠ عند ) ; Dre J رحة حرار J بعص المناسبات يمكن أيضا إجراءها أيضا مع التسخين إلى درجة حرارة تقرب من 50 درجحة مثوية . كما يمكن إجراء معادلة Neutralization تعديل أو تحميض خليط التفاعل» إذا لزم aN) مركبات الصيغة I الي تمثل G فيها بجموعة جلايكوزيل glycosyl بالصيغة . OH 0 OH ل OH y) ججموعة الجلايكوزيل المحتوية على مركبات يمكن الإشارة إليها بمركبات الصاغة 711 Ne ويفضل تحضيرها بتفاعل زراعة (استنبات ) تخمير fermentation culturing لمركب الصيغة العامة : H N 0 0 xi H H x2 (ov
Y 1 _ — كما ورد وصفها بالتفصيل 3 Gnd) del الما a) J من قبل ds رقم CASSAVA ْ المودع بتاريخ YA مايو 1837 على الصفحات Yo -7٠ وفي المثالين D> حيث وصفها الكامل مدمج هنا بكاملة بالإشارة . ومركبات الصيغة 1 الي يُوفرها هذا الاختراع ذات تأثير ممتاز ضد الأورام كما هو موضح في أمثلة الفحص الفارم ا كولوجى التالية . So علاجي ضد أورام الفعران (0388 تأثير علاجي لمركبات هذا الاختراع ضد أورام (R388) OF كما هو موضح بالجدولين )١( » (3) . جدول )١( تأثير مركب Jul ؟ ضد 1388 ie 3 | "0 TC MST Ops |p كج /حقن )%0( ew ew ادل eee اد Ce ew res Jwemesa<] ©» ار ممع | Cows جدول (؟) تأثير مركب المثال o ضد P388 My )3( T/C MST is ki 0 J 4 مج | كج /حقن (يوم) )%( 0ه wea الا gov
Y 7 _ — 7 + ٠١ 77 ا م١٠١ ems © د (حاشية الحدولين (YN 11 تطعيم الورم : WD ٠١ سرطانية ثم تطعيمها من خلال الغشاء asd) intraperitoneally ر الجرعة : بعدالتطعيم من أجل الورمتم إعطاء كل جرعة من خلال الغشاء البريتوني مرة ° واحدة كل يوم طيلة الفترة من اليوم الأول إلى اليوم العاشر . of MST © متوسط عدد أيام البقاء . T/C(%) 0 (متوسط عدد Au البقاء لمجموعة العلاج على متوسط عدد oll البقاء للقياس) x م ْ © المعيار عندما تكون قيمة 1/0 > V YO فتظهر نتيجة مركب الفحص تأثيرا ملحوظا في is 4 \ لمقاومة الورم . 0 نشاط تثبيط انتشار المرض إزاء خلية لوكيميا leukemia في الفأر . طريقة الحساب 3 صفحة ججهرية من 8 تقب ¢ وصعت أجزاء من وسط زراعة lie ad كل جزء ٠ ميكرولتر (مصل جني بقرى + )1 يحتوى على وسط 1640 - (RPMI تشتمل على ١ خلية لوكيميا فأر ؟ "٠١ x (0388) » » وتم زراعة الخلايا في جو من / ثانيٍ أكسيد الكربون عند درجة حرارة TV مثوية ولمدة YE ساعة . وأضيفت أجزاء مقدار كل جزء ٠١ ميكرولتر من 70 ثيازول أزرق Thiazole Blue إلى مرق المزرعة ؛ وأجريت الحضانة في جو soy
“XA = من 00 )110( عند درجة حرارة Bsn TV لمدة ساعتين لإتمام التفاعل الإنريمي . وأضيف 7/7١ كبريتات دوديسيل صوديرم sodium dodecyl sulfate SDS لإيقاف التفاعل. وأجريت الحضانة مرة أخرى عند درجة حرارة TV مثوية لمدة § ساعات لإذابة الصبغة لمتكونة» ثم قياس الامتصاص عند ٠ 09 نانومتر وقورن [بمجموعة التحكم . وتظهر النتائج في م جدول (). جدول (؟) Test compound (ICs0,tM))
ول Test compound (ICs0,uM)) nyse en apd eh [كطام يظهر من نتائج الفحص الفارماكولوجي أو (الصيدلاني) » أن مركبات هذا الاختراع تُظهر تأثيراً ممتازاً مقاوماً للأورام الخبيئة » وتستخدم كعامل مضاد للأورام للتحكم في الملرض أر للوقاية من وخصوصاً لعلاج أمراض السرطان . وعند استخدام أحد مركبات هذا
° الاختراع في تلك cob يتم عادة صياغته في مستحضر صيدلاني يشتمل على كمية فعالة منه وحامل أو مخفف مقبول صيدلاً . لامع
ارس ونظراً لتنوع الأشكال والطرق الي من للها يتم تعاطي الدواء في وقت استخدام مركب : هذا الاختراع» فإنه بالإمكان اختيار أشكال مختلفة لتعاطي الدواء حيث يمكن الإضارة إلى العوامل الفمية » على سبيل المثال » أقراص» أو كبسولات أو مساحيق أو حبيبات أو سوائل» أو سوائل معقمة؛ والإشارة إلى تعاطي الدواء عن طريق غير معوي SEE أو المستحلبات ؛ أو التحاميل» أو المراهم»؛ أو ما شابهها . وممكن تحضير المستحضرات الصلبة كما هي كالأقراص أو الكبسولات أو الحبيات أو المساحيق» أو يمكن أيضا تحضيرها باستخدام إضافات مناسبة . وقد تشتمل هذه الإضافات على مواد سكرية Js اللاكتوز lactose » والحل وكوز glucose » وقد تشتمل أيضا على نشا الذرة والقمح والأرز» وقد تحتوى على أحماض دهنية ؛ مثل حمض ستياريك stearic ؛ ١ وعلى أملاح غير عضوية Je الومينات ميتاسيليكات المغخسيوم magnesium metasilicate aluminate » وفوسفات الكالسيوم calcium phosphate اللامائية» وقد تشتمل Lf على جزئيات ضخمة اصطناعية مثل بولي فينيل بيروليدون polyvinylpyrrolidone » وبولي الكيلين جلاإيكول polyalkylene glycol « وأملاح الأحماض الدهنية مثل » سستيارات الكالسيوم calcium stearate » وستيارات المغنسيوم magnesium stearate كما قد مححوى ٠ على كحولات alcohols مثل ستيرايل الكحول stearyl alcohol » بنسزيل الكحول benzyl alcohol » وقد تشتمل على مشتقات سيللولوز مُصِنّعة مثل ميثيل سليلولوز methylcellulose ¢ و كربو كسى ميثيل سليلوز carboxymethylcellulose « إيئيسل سليلوز ethylcellulose ¢ هيدرو كسى بروبيل ميثيل سليلروز hydroxypropylmethylcellulose ¢ وأخيراً +» قد يحتوى على جيلاتين كالتلك tale والزيوت النباتية vegetable oils « والصمغ العربي arabic ممع Y. الخ :
والمستحضرات الصلبة كالأقراص » والكبسولات » والحبيبات والمساحيق تحتوى على DE
فعال يبلغ ٠٠١ - ١,١ وزن 7 ويفضل م Uy ٠٠١ أما المستحضرات السائلة فيتم تحضيرها في أشكال كالمستعلقات؛» أو الأشربة؛ أو الحقن أو النقط مع استخدام مواد مضافة مناسبة تستخدم عادة في المستحضرات السائلة لمان أو
لس الكحولات أو الزيوت المنتجة من النباتات ؛ على سبيل JE زيت فول الصوياء وزيت ّ| جوز Ab وزيت السمسم .
وبوجه خاص » المذيبات المناسبة في حالة تناول الدواء عن طريق غير معوي تأخذ فشكل
الحقن عن طريق العضل أو الحقن عن طريق الحقن في الأوردة أو الحقن عن طريق تحت الجلد مه وتشتمل هذه المذيات على ماء من أجل الحقن» وماليل هيدرو كلوريد ليدوسين lidocaine
aU hydrochloride (للحقن عن طريق (Jad وملح فسيولوجي» ومحاليل جلوكوز
مائية» إيثانول ethanol » وبولى إيثيلين جلايكول polyethylene glycol » والسوائل من أجل
الحقن عن طريق الأوردة (مثل المحاليل المائية and السيتريك citric acid وسترات الصوديوم
«sodium citrate الح) وتاليل إلكتروليتية electrolyte (لتقطير في الأوردة والحقن عن طريق ٠ الأوردة)»؛ Bday المختلطة.
وهذه الحقنات قد dnl أشكالاً تجعلها تتحول إلى مساحيق أو تذوب في وقت الاسخدام
نتيجة إضافة مواد مضافة مناسبة إليها » فضلا عن ذوبان المكونات مقدماً . وتحتوى الحقنة
عادة على 70g ٠١ - ٠,١ ويفضل Ys 0 - ١ من المكون النشط .
إضافة إلى ذلك »نتن فإن اللعامل السائل في المعلق ؛ او التراب او ما شابمها لتناول الدواء عن ve طريق الفم يمكن أن يحتوي على 701٠١0 -8, ٠ بالوزن من المكون النشط .
وقد تختلف الجرعة المفضلة — من مركبات هذا الاختراع وذلك بناء على نوع المركب
المستخدم ونوع ومرات استخدام التركيية المبنية على المركب» والموضع المراد علاجه
بالتحديد» درجة المرض» عمر المريض» تشخيص الأطباء» نوع الورم»الح» ولكن كمعيار
تقريبي»يتراوح مقدار الجرعة في اليوم للشخص البالغ مثلا ما بين ٠١ إلى 500 مج في حالة تناول الدواء عن طريق الفم» أما عن الطريق غير المعوي فيتراوح مقدار الجرعة ما بين ٠١
إلى ٠٠١ مج ويفضل الحقن عن طريق الأوردة .
tov
ويختلف تكرار تناول الدواء اعتمادا على طرق تعاطي الدواء ey أعراض المرض لكنها : تتراوح ما بين مرة إلى خمس مرات في اليوم الواحد . وبالإضافة إلى ذلك » يمكن تبي طرق الوصف التفصيلي ٠ ويتم وصف هذا الاختراع بمزيد من التحديد بالأمثلة أدناه وإن كان هذا الاختراع غير محدد بمذه الأمثلة . مثال () المر كب الممثلة بالصيغة 0 0= ك0 HO H OH . 0 OH HO OH OH ٠ أذيب TLE جرام من ١7 OY - دعيدرو ١١ ONT - ديهيدر و كسي B) ATT - 0- جل وكوبيرانوسيل) Hom = إندولو [Tov or] بيرولو mor] ج] كربازول Vom 12,13-dihydro-1,11-dihydroxy-13-(.beta.-D-glucopyranosyl)-SH- 0 go> — )117( pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6H)-dione [100010]2,3-2 » في ١١٠١مل من محلول هيدرو كسيد البوتاسيوم potassium hydroxide المائئي » وقلبٌ المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين oS . Vo معادلة محلول التفاعل بإضافة Je \ Y ٠ من JRA هيدرو كلوريك Y عيارى» وتم ترشيح البلورات الحمراء المترسبة وغسلها بالماء وتجفيفها لتعطي ٠ ,7ج من المركب المعئون . وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة (MS) وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي : لام
FAB-MS(m/z): 520 007, 521 (M+H)" دحتا (400MHz, 1450-40, 8(ppm): 3.42 (IH,m), 3.56-3.70 (2H,m), 3.76 (IH,m), 3.95-4.10 (2H,m), 4.95 (IH,d,J=4.6Hz), 5.24 (1H, dJ=5.4Hz), 532 (IHddJ=4.9, 5.1Hz), 7.06 (2H,dd,J=7.6, 7.8Hz), 7.09 (IH,d,J=8.0Hz), 7.20 (IH,d,J=7.8 Hz), 7.40 (IH,d,J=7.8Hz), 8.36 (IH,d,J=7.6Hz), 8.51 (IH,d,J=7.6Hz), 10.13 (IH,s), 10.52 (Is), 11.11 (Is) °
مثال (ب)
اللركب الممثل بالصيغة 0 0 0 a H a 0 OH HO OH OCH, ف أذيب ٠ مللى جرام من ريبيكامايسين rebeccamycin في © مللى لتر من NN - دابميثيل فورماميد N,N-dimethylformamide ¢ وأضيف © مللى لتر من محلول هيدرو كسيد صوديوم sodium hydroxide مائي Y عياري» وقلب الخليط عند درجحة حرارة 80 مثوية val ساعات . وأضيف 0 مللى لتر من الماء إلى محلول التفاعل. Ve وبرد الخليط بالثلج £3 استعادة الراسب الأصفر المترسب بالترشيح .وخضع ذلك لكروماتوجرافية العمود على السيليكاجل (القطر الداخلي 1,5 cow والطول to سم)؛ وتم غسل العمود بالكلورو فورم chloroform ¢ وأجريت عملية التملص elution بالكلورو فورم - تتراهيد روفيورات Y +) chloroform-tetrahydrofuran © )(«¢ وتم تركيز gov
الجزء المحتوي على الناتج المطلوب حق OU . وغسل السحوق الأصفر الناتج بالكلوروفورم ليعطى 4 ,6 مليجرام من المركب المعدون . «(Merck من إنتاج شركة Kiesel gel 601 (تحققت باستخدام؛ 0١ : 312 قيمة : methanol J $2 : chloroform الإظلهانر كللوروفورم ds (57 ١:1 ٠١ = acetic acid حمض اسيتيك : tetrahydrofuran تتراهيد روفيوراتن ° : وكانت نتيجة تحليل الكتلة وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالآنٍ
FAB-MS(m/z): 571 [M+H] "H-NMR (300 MHz, DMSO- dg), §(ppm): 10.9 (IH,s), 9.07 (IH,d,J=7.8Hz), 8.92 (IH,d, J=7.8Hz), 7.78 (2H,t,J=7.8Hz), 7-53 (IH,d,J=7.8Hz), 7.50 (IH,d,J=7.8,Hz), 7.03 (IH,d,J=8.9Hz), 3.96 (2H,m), 3.87 (IL,m), 3.61 (3H,s), 3.54-3.73 (3H,m). ١ (=) Jw المر كب الممثل بالصيغة 0 0 =0
H
0 oH
HO OH
OH
أذيب جرام من SAY AVY دايهيدرو dels -٠١ YT كسي =D - B) “NTT م جل وكوبيرانونيل) 7< ميثيل Hom = إندولو [Tor ox] بيرولو or] ==[ كربازول حمق (H1) V — ديوث 12,13-dihydro-2,10-dihydroxy-13-(.beta.-D-glucopyranosyl)- 6-methyl-SH-indo 1o(2,3-a)pyrrolo(3,4-c)-carbazole-$S, 7(6H)-dione » في ١ 4 مللى A من محلول هيدر و كسيد بوتاسيوم potassium hydroxide مائي )+ )1( ؛ وقلب الجليبول
Yo — — عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. وأضيف 6 eg لتر من حمض 0 هيدرو كلوريك ؟ عيارى إلى محلول التفاعل من أجل أن يصبح متعادلا وتم استخلاص الخليط ١ lade لتر من ميثيل hi) كيتون methyl ethyl ketone وغسلت الطبقة العضوية J sls. ملحي مشبع؛ (Caos وركزت . واعيد تبلور المتبقى من gil 0 -
٠١7 Sas] acetone-heptane Olea ° جرام من المركب المعنون . قيمة 167 : ٠,0 (إنتاج شركة (Merck تحققت بواسطة يوي 60 (Kiesel gel مذيب الإظهان» تولوين toluene : أسيتونتريل acetonitrile : تتراهمدروفيوران
tetrahydrofuran ماء aA أسيتيك = 04117: 9137و :او). وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة وطيف الرنين النووي المغناطيسى AVS FAB-MS (m/z): 520 000 'NMR (300MHz, 1480-42, 5(ppm): 11.4 (1H, 5), 9.95 (1H, ٠ J=7.7Hz), 7.25 (1H, d, J=1.5Hz), به J=7.7Hz), 8.63 (1H, به (1H, s), 8.69 (1H, 9.92 ,)5 (1H, d, J=1.5Hz), 6.90 (1H, dd, J=7.7Hz, 1.5Hz, 6.87 (1H, dd, J=7.7Hz, 1.5Hz), 7.03 - J=5.2Hz), به 8.0Hz), 5.95 (1H, t, J=4.6Hz), 5.38 (1H, d, J=5.1Hz), 5.16 (1H, به (1H, 6.06 (1H, d, J=5.2Hz), 3.30-4.10 (6H, m). 4.99 \o مثال رقم ) ١ ( المر كب الممثل بالصيغة NH; N } 0= 0 ٠ واج N N HO H OH 0 OH HO OH OH tov
- BY) ATT دايهيدر و كسي -١١ OT دايهيدرو SAY AY جرام من 7,8١ أذيب - كربازول [= mor] بيرولو [Tr ov] إندولو - He— ا (- جل وكوبيرانوزيل) 12,13-dihydro-1,11-dihydroxy-13-(.beta.-D-glucopyranosyl)- ديرن — )17( V مي مللي لتر هيدرازين A في <SH-indolo[2,3-a] pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6H)-dione للصناعات الكيميائية النقيسة)؛ وأحرى Wako شركة © hydrazine hydrate هيدرات ° مللى لتر من ١80 التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين . وبعد التفاعل» أضيف بخحمض CO, للمحلول إلى (pH) لأس الهميدروجيي J ماء منقى ؛»وجرى تضبيط الناتج ed JI بشكل كاف بالثلج؛ £3 تجميع Ld هيد ركلوريك مركزء وبرد تحت ضغط منخفض ليعطى \ © , 7 جرام من a> 4 ¢ بالترشيح وجرى غسله جماء . 959 (المردود )١( المركب المعنون الممثلة بالصيغة ١ : وكانت نتيجة طيف الكتلة وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي
FAB-MS (m/z): 535 (M+H)" اتا (400MHz, DMSO-dg), 8(ppm): 10.9 (1H, brs), 10.4 (1H, s), 10.0 (1H, s), 8.72 (1H, d, J=7.8Hz), 8.54 (1H, d, J=7.8Hz), 7.19 (2H, t,
J=7.8Hz), 7.05 (1H, d, J=9.3Hz), 7.02 (1H, d, J=7.8Hz), 7.00 (1H, d, J=7.8Hz), 5.42 (1H, brd, J=5.8Hz), 5.35 (1H, brs), 5.22 (1H, brd, J=4.4Hz), 4.96 (2H, brs), 4.91 (1H, Vo brd, J=5.3Hz), 4.01 (2H, m), 3.73 (1H, m), 3.63 (2H, m), 3.39 (1H, m) مثال رقم (؟) المر كب الممثل بالصيغة 01-008 ا N 0 =0
HO H OH
0
OH :
HO 3
OH
$ I) 7 OH
— بح ب أذيب 4 جرام من المركب الناتج في المثال »١ في ٠0 مللى لتر من ين 7<- داميثيل ْ فورماميد (DMF) وأثناء تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة» أضيف ٠ 7 مللي لتر من محلول ٠٠١ مللى جرام/ ملل مول من حمض جلايو كسيليك glyoxylic acid (شركة (Sigma جزءا جزءاء وبذلك تكون راسب وتم تصلبه mead في حالة شبيهة بالجل 881 . ° وأضيف بعد ذلك ..؟ مللى لتر من ماء منقي؛ وبرد محلول التفاعل dy وتم بالترشيح تجميع الراسب الناتج» وغسله بالماء المنقى» وتحفيفه تحت ضغط منخفض ليعطى جرام من المركب المعنون الذي تمثله الصيغة (YF) (المردود )71٠٠١ . وكانت نتيجة طيف الكتلة (MS) وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي : 8(ppm): 11.1 (1H, brs), ,و4- PAB-MS (m/z): 591 (M+H)" "H-NMR (400MHz, DMSO- (1H, brs), 10.1 (1H, brs), 9.01 (1H, s), 8.69 (1H, d, J=7.8Hz), 8.53 (1H, d, \ 10.5 J=7.8Hz), 7.04 (1H, مه J=7.8Hz), 7.10 (1H, d, J=9.3Hz), 7.06 (1H, با J=7.8Hz), 7.23 (2H, J=7.8Hz), 5.44 (1H, brs), 5.34 (1H, brs), 5.24 (1H, brs), 4.95 (1H, brd, J=5.9Hz), 4.02 بل (2H, m), 3.76 (1H, m), 3.64 (2H, m), 3.40 (1H, m) مثال رقم )¥( vo | المركب الممثل بالصيغة N=CH—CH,CH,—COOH N = 0 ale N N HO H OH 0 OH HO OH OH أذيب Y$ مليجرام من المر كب الناتج 3 مثال ) \ ( 3 0 0 مللي لتر من shy = NN ميثيل فورماميد {UT (DMF) تقليب المحلول قدرجة حرارة الغرفة» أضيف a OY لتر
من سيمي الدهيد سكسينيك 7/1١ succinic semialdehyde (شركة Aldrich الكيميائية) وبعد ساعة واحدة أضيف ٠ مللي لتر من الماء المنقي . وبعد تبريد محلول التفاعل باثلج وبجميع الراسب الناتج بالترشيح وغسله بالماء المنقى وتجفيفه تحت ضغط منخفض نتج You مللى جرام من المركب المعنون الممثل بالصيغة * . (المردود CAN وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة (MS) وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي : 8(ppm): 12.1 (1H, brs), ,وة- FAB-MS (m/z): 619 (M+H)" "NMR (400MHz, DMSO- J=7.8Hz), 8.51 به (1H, brs), 10.4 (1H, brs), 10.0 (1H, brs), 8.69 (1H, brs), 8.68 (1H, 11.0 J=9.3Hz), 7.04 (1H, d, J=7.8Hz), به J=7.8Hz), 7.07 (1H. با J=8.3Hz), 7.19 (2H, به (1H, (1H, d, J=7. 8Hz), 5.43 (1H, brd, J=5.4Hz), 5.38 (1H, brs), 5.22 (1H, brs), 4.93 (1H, 7.01 brd, J=4.9Hz), 4.01 (2H, m), 3.74 (1H, m), 3.63 (2H, m), 3.40 (1H, m) ١ مثال رقم (6) المركب الممثل بالصيغة NH; N 0= 0 QQ, 8 )© a H a 0 OH HO OH OCH; أذيب 0١ مليجرام من رييكاميسين rebeccamycin [المركب جري وصفه في 1 U2 8 Vo 0 صفحات 78 - (VAY) TYA ] في ١ مللي لتر من هيدرازين هيدرات (شركة Wako للصناعات الكيميائية النقية) (Wako Pure Chemical (Industries, Ltd.) وترك المحلول ليظل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة . tov
وأضيف Yoo مللي لتر من الماء ad ومع الراسب الناتج بالترشيح؛ وغسل بممدار ’ .الا مللي لتر من الماء aa . al تحت ضغط منخفض ليعطى ابح مليجرام من المر كب + - -N أمينو ربيكاميسين Jad 6-N-aminorebeccamycin بالصيغة )8( (المردود 1/55 . ° وكانت نتيجة تحليل تحليل طيف الكتلة (MS) وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي : FAB-MS (m/z): 585 (M+H)" "H-NMR (400MHz, DMSO- -dg), 8(ppm): 10.64 (1H, brs), 9.24 (1H, d, J=7.8Hz), 9.07 (1H, d, J=7.8Hz), 7.70 (2H, t, J=7.8Hz), 7.45 (1H, J=5.8Hz), به J=7.8Hz), 6.93 (1H, d.
J=8.8Hz), 5.42 (1H, به d, 1=7.8Hz), 7.42 (1H, J=5.4Hz), 5.03 (3H, brs). 3.97 (2H, m), 3.84 (1H, m), 3.59 (3H, s), با (1H, 5.33 (3H, m) ١ 3.50-3.70 مثال رقم )©( المر كب الممثل بالصيغة NH-CHO N 0= ده HO H OH ( ) 0 OH HO oH العملية أ 08
م أذيت © جرامات من الم ركب الناتج في المثال »)١( في 0 مللى لتر من Js = NN فورماميد N,N-dimethylformamide » وأضيف 8 مللي لتر من حمض هيدر وكلوريك مركز» وسخن الخليط عند درجة حرارة 60 درجة مثوية لمدة ؛ ساعات» وأضيف أيضًا A مللى متر من حامض هيدرو كلوريك وجرى تدفقة الخليط عند do jd حرارة و مغوية tov
ل لمدة 76 ساعة؛ وتم خلطه lads لتر واحد من أسيتات الإيثيل ethyl acetate » وغعسل ا الخليط تباعا J shot, مائي من بيكربونات الصوديوم /Y sodium bicarbonate وماء جرى بعدها تحفيف طبقة أسيتات JY) بكبريتات صوديوم sodium sulfate لا مائية ور كزت حى OL لتعطى 3,7 جرام من مسحوق برتقالي Ol وتم إذابة ذلك في ميشانول 0 وخضع لكروماتوجرافية العمود على سيفاديكس 11120 Sephadex (القطر الداخلي #سسي والطول 4 ceo وتم التملص (JPL elution والطصول 4 كسم وتمت التملص بالميثانول)»وتم تركيز الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب OU) om لتعطى 1 YET,
مليجرام من المركب المعنون ممثلا بالصيغة )0( شكل مسحوق برتقالي .
العملية ب
٠ أذيب 9ر18 مللى جرام من المركب الناتج في مثال أ في jo مللي لتر من NN = داثيل فورماميد» وأضيف ١6, ٠ مليجرام من فو رموهيدرازيد formohydrazide » وقلب الخليط في درجة حرارة 0 مثوية لمدة ساعتين» وتم خلط ذلك بمقدار ١/٠ مللى لتر من أسيتات الإيئيل» وغسل الخليط بالماء (AL Yo) وتم oid طبقة اسيتات الإيئيل بكبريتات صوديوم لا مائية وركزت حى OU لتعطى 776,9 مليجرام من مسحوق برتقالي اللون.
0 وأذيب ذلك في ميثانول وخضع لكروماتوجرافية العمود على سيفاديكس 11120 Sephadex (القطر الداحلي (eo والطول EA سم) وتمت عملية التملص elution بالميثانول)» Sy تركيز الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب حئ Olid لتعطى 116,7 مليجرام من المركب المعنون والممثل بالصيغة )0( في شكل مسحوق أصفر اللون . Yo :Rfides )£ تحقيقها باستخدام Kiesel gel 60F;s4 « إنتاج (Merck is ¢ مذيب
الإظهار : كلوروفورم - ميثانول - تتراهيدروفيوران = 7 ١:01: . وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة (MS) وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي :
FAB-MS (m/z): 562 “رش "H-NMR (400MHz, DMSO- -ds), 8(ppm): 11.0 (1H, brs), 10.8
(1H, 5), 10.4 (1H, 5), 10.0 (1H, s), 8.64 (1H, به J=8.3Hz), 8.47 (1H, به J=8.3Hz), 4
(1H, s), 7.21 (2H, t, J=7.8Hz), 7.06 (1H, d, J=9.7Hz), 7.05 (1H, d, J=7.8Hz), 7.02 (1H, ب tov
— \ ¢ _— J=5.4Hz), 4.92 (1H, d, به J=7.8Hz), 5.43 (1H, d, J=5.8Hz), 5.36 (1H, brs), 5.22 (1H, J=5.4Hz), 4.02 (2H, m), 3.75 (1H, m), 3.62 (2H, m), 3.39 (1H, m) ° مثال رقم YH المركب الممثل بالصيغة NH-COCH; N )© أضيف Ts مللي لتر من حمض أسيتيك 6606 Y مللي لتر من بلا ماء أسيتيك acetic anhydride | إلى 0٠ مليجرام من المر كب الناتج 3 المثال ) ١ 1 وأذيب الما كب فيه بالتسخين ٠ في درجة حرارة 860 مثوية . وأضيف الماء إلى ذلك ليصل الخليط إلى 300 مللي لتر وجرى إمتزاز ناتج التفاعل على عمود 11020 0م0181 (القطر الداخلي (out والطول 7,5١سمسم) وبعد غسل العمود مقدار Tew مللي لتر من الما والتملص Yoo lag, مللي لتر من الميثانول» جري تركيز المتملص elution بالميثانول oo الخفاف» وأذيب المتبقي في 5٠ مللي لتر من الميثانول» وركز المحلول إلى حوالي Jeo لترء وأضيف إلى ذلك ٠٠١ ملل لتر من ae أسيتات Ja) وترك الخليط ليستقر طوال الليل في درجة حرارة 4 مكوية وتم تجميع الراسب البرتقالي الناتج بالترشيح ليعطي 476 مليجرام من المركب Fel Op all بالصيغة (6) . لات
Y — $ — قيمة Rf : 47 تم تحقيقها بواسطة Kiesel gel 60F2ss « إنتاج شركة Merck « مذيب َ الإظهار : كلورو فورم - ميثانول - تتراهيدروفيوران = ؟ ١:1: وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة (MS) وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي : FAB-MS (m/z): 576 (M)" "H-NMR (400MHz, DMSO- -ds), 8(ppm): 11.0 (1H, s), 10.7 o J=7.8Hz), 8.47 (1H, d, J=7.8Hz), 7.20 به (1H, 5), 10.4 (1H, brs), 10.05 (1H, 5), 8.64 (1H, (2H, t, J=7.8Hz), 7.01-7.06 (3H, m), 5.35-5.45 (2H, m), 5.23 (1H, brs), 4.92 (1H, brs), (2H, m), 3.74 (1H, m), 3.58-3.70 (2H, m), 3.40 (1H, m), 2.10 3 H, 5) 4.02 مثال رقم (V) . المر كب | lod بالصيغة NH-CH; N 0= =0 orf ٠ N N HO H OH 0 OH . HO OH OH : أذيب 0 YY, مليجرام من المركب الناتج )١( Je في خليط من A مللي شر من تتراهيد روفيوران tetrahydrofuran © مللي لتر من الميثانول» ٠40 ميكرولتر من حمض هيدر وكلوريك ( ؟ عيارى)» وأضيف ١7,7 ميكرولتر من محلول مائي فورمالديهايد TV و وقلب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين وتم تركيزه حى الخفاف. وتم إذابة ذلك في © مللي لتر من NN = داميثيل فورماميد» Av مليجرام من بلاديوم كربون palladium ٠١ carbon 0 وتعرض الخليط JI 3 جو من غاز الهيدروجين وي i> p> حرارة tov
— 7 $ — الغرفة لمدة ساعتين ثم رشح على السيلات celite وأضيف 80 مللى لتر من أسيتات الإيثيل إلى ناتج الترشيح الناتج»وغسل الخليط مرات متتالية تمحلول بيكربونات صوديوم مائية LY وماء ثم جففت طبقة أسيتات الإيثيل الناتحة وركزت حى الخفاف لتعطى YALA ملل جرام من مسحوق برتقالي اللون . أذيب ذلك بكمية صغيرة في ميشانولء وتعرض المحلول م لكروماتوجرافية العمود على سيفاديكس Sephadex LH20 (القطر الداخلي ١# سي والطول 850 سمء التملص elution بالميثانول) ليعطى ١97,١ مللى جرام من المركب المعنون الممثل بالصيغة (V) في شكل مسحوق برتقالي اللون . قيمة zh +, 49: RF شركة Merck « كيز جل و60 Kiesel gel مذيب الإظهار : كلوروفورم Ogle — chloroform تتراهيدروفيوران - حمض أسيتيك = ٠١ : 7١ : TA ٠١ وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة (MS) وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي : FAB-MS (m/z): 549 (M+H)" "H-NMR (400MHz, DMSO- -dg), 8(ppm): 10.9 (1H, s), ا ]=7.8Hz), 8.54 (1H, d, J=7.8Hz), 7.19 (2H, به (1H, s), 9.98 (1H, s), 8.72 (1H, 10.4 J=7.8Hz), 7.00-7.06 (3H, m), 5.73 (1H, q, J=5.4Hz), 5.43 55 (1H, d, J=5.7Hz), 5.35 م ]=5.4Hz), 3.96-4.03 (2H, m), 3.74 (1H, به J=5.4Hz), 4.90 (1H, به (1H, brs), 5.22 (1H, m), 3.58-3.70 (2H, m), 3.40 (1H, m), 2.74 (3H, d, J=5.4Hz) مثال رقم (A) الم ركب الممثل بالصيغة NHCH;COOH x 0= == 0 HO H oH )8( 1 CH HO OH OH لات ع
_ _ أذيب 000 مليجرام من المركب الناتج في مثال (7) في 6 مللي لتر من NN - دإمينيل فورماميد (DMEF) وأضيف YO مليجرام من بلاديوم - كربون 1٠١ (PAC) وأجريت don jb] عند doy حرارة الغرفة لمدة Y,o ساعة مع التقليب . ورشضح خليط التفاعل باستخدام ورق ترشيح تم توزيع طين دياتومي عليه لإزالة (PAC) وأضيف ١٠١ مللي لتر من الماء إلى ناتج الترشيح. وجرى تضبيط الخليط إلى أس هيدروجين * بهيدرو كسيد صوديوم ١ عيارى ؛ ومن م جرى استخلاص بأسيتات Y + +) ethyl acetate Jez! مللى oS yo x 3 طبقة أسيتات الإيثيل» وجمعت البللورات المترسبة بالترضيح لتعطى وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة (MS) وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي : (400MHz, DMSO- -de), (ppm): 12.6 (1H, brs), ٠ تتا FAB-MS (m/z): 593 (M+H)* ]=7.8Hz), به (1H, s), 10.4 (1H, s), 10.0 (1H, s), 8.69 (1H, d, J=8.3Hz), 8.52 (1H, 10.9 J=5.4Hz), 5.35 به J=7.8Hz), 6.99-7.05 (3H, m), 5.90 (1H, brs), 5.42 (1H, با (2H, 7.18 ]=5.4Hz), 4.03 (2H, m), 3.83 (2H, به (1H, t, J=5.4Hz), 5.21 (1H, d, J=4.9Hz), 4.89 (1H, s), 3.74 (1H, m), 3.63 (2H, m), 3.39 (1H, m) \o مثال رقم ) 4( المركب الممثل بالصيغة م1100 N : 0= ده * © - )© N N HO H oH 0 OH HO OH OH tov
هع - أضيف ٠ © مللي لتر ميثانول إلى 7ر1 » © مليجرام من المركب الناتج في المثال (أ) ثم أضيف ‘ 7 مليجرام من هيدرو كلوريد سيميكاربازيد 7١9 csemicarbazide hydrochloride مللي لتر من تراى إيثيلامين» وجرى تكثيف الخليط ارتجاعياً reflux بالتسخين لمدة SF ساعات . وبعد التفاعل» ركز Je التفاعل حى (OW وأضيف 300 مللي لتر من oo ميثيل ba كيتون ٠٠١ (MEK) methyl ethyl ketone مللي لتر من الما وأجريت عملية الاستخلاص » وأضيفت 70١0 مللي لتر أخرى من MEK إلى طبقة الماء لإجراء عملية الاستخلاص مرة أخرى. وتم تجميع طبقات MEK وركزت حى cdl وأضيف Yoo مللى لتر من الميثانول إلى المتبقي candy وتعرض المحلول لعمود كروماتوجراتي Sephadex (em YA XT) LH20 وتم التملص بالميثانول . وتم تركيز الأجزاء المحتورية على الناتج ٠ المطلوب Old oe لينتج 461 مليجرام من المركب المعنون الممثل بالصيغة )3( في شكل مسحوق أحمر أشبه بالبللورات . قيمة zh ١,١٠٠ : Rf شركة «(Merck كيز جل و60 Kiesel gel » مذيب الإظهار : كلوروفورم : ميثانول :تتراهيدروفيوران = 7 : C(O) TY وكانت نتيجة التحليل الطيفي بالرنين النووي المغناطيسي بالإضافة إلى نتائج التحاليل ١ الأخرى ذات العلاقة كالتالي : (400MHz, DMSO-d -d), 8(ppm): 11.0 (1H, 5), 10.4 عت "00 577 FAB-MS (m/z): (1H, s), 10.0 (1H, s), 8.68 (1H, d, J=7.8Hz), 8.66 (1H, brs), 8.51 (1H, d, ]=7.8Hz), 7.20 J=5.4Hz), 5.38 (1H, به (2H, t, J=7.8Hz), 7.01-7.07 (3H, m), 6.41 (2H, brs), 5.44 (1H, brs), 5.23 (1H, d, J=4.9Hz), 4.91 (1H, brs), 4.00-4.09 (2H, m), 3.75 (1H, m), 3.60-3.63 (2H, m),3.89 (1H, m) 0 tov
_ 3 م مثال رقم (VD المركب الممثل بالصيغة NHCSNH, : N 0= 0 م زاج N N HO H OH 0 OH HO OH OH , أضيف ؛ مللي لتر ميثانول إلى YY مليجرام من المركب الناتج في المشال (أم وتم إرتجاعيا تكثيف ٠ ملل جرام من تيوسيميكا بازيد thiosemicarbazide بالتسخين لمدة YY ساعة. وركز محلول التفاعل حئ (OU وأذيب المتبقي في 4 مللي لتر ميثانول»وتعرض المحلول العمود كروماتوجرافي سيفاديكس 0 Yo x Y,A) Sephadex سم) وأجحرى التملص بالميثانول . ركزت الأجزاء لمحتوية على الناتج المطلوب oo الحفاف لتعطى ٠١7 مليجرام المركب المعنون الممثل بالصيغة )٠١( . ٠ قيمة مع : Y4 ,+ (إنتاج شركة «(Merck كيز جل بود605 Kiesel gel مذيب الإظهار : كلوروفورم : ميثانول : تتراهيدروفيوران = 7 )١ : ١: . وكانت نتيجة التحليل الطيفي بالرنين النووي المغناطيسي بالإضافة إلى نتائج التحاليل الأخرى ذات العلاقة كالتالي : FAB-MS (m/z): 594 (M+H)" "H-NMR (400MHz, DMSO -dg), 8(ppm): 11.0 (1H, s), J=7.8Hz), 8.49 (1H, d, oe به (1H, brs), 10.1 (1H, brs), 9.73 (1H, brs), 8.65 (1H, 10.4 J=7.8Hz), 8.27 (2H, s), 7.21 (2H, t, J=7.8Hz), 7.01-7.12 (3H, m), 5.45 (1H, brs), 7 (1H, brs), 5.24 (1H, brs), 4.91 (1H, brs), 3.97-4.10 (2H, m), 3.74 (1H, m), 3.62 (2H, m), (1H, m) 3.40 tov ١
— 7 ¢ _ مثال رقم (VY) المركب الممثل بالصيغة NHSO,CH;, N 0= ده HO H OH o (11) OH HO OH OH أذيب 4,0 مليجرام من المركب الناتج في مثال )0( في ؟ مللى لتر من تتراهيدروفيوران «(THF) 8 وأضيف إلى المحلول ve. مللى جرام من بلا ماء ميثان سلفونيك methanesulfonic anhydride (شركة Aldrich الكيميائية) وترك الخليط ليستقر عند درجة حرارة الغرفة لمدة 48 ساعة . ركز محلول التفاعل oo الخفاف» وأذيب المتبقى في ؟ مللى لتر ميثانول وتعرض لعمود كروماتو جراقي 11120 ١0( Sephadex »4 #سم) وأحرى التملص بالميثانول» وتم تركيز الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب حى الخفاف لتعطى AY مليجرام ٠ | من المركب المعنون الممثل بالصيغة (11) . قيمة 8A : Rf ,+ (إنتاج شركة هيروك cHerok كيزل kiesel جل (60Fsss مذيب الإظهار» كلوروفورم : ميثانول : تتراهيدرو فيوران = ؟ : )١ : ١ . وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة (MS) وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي : (400MHz, DMSO-ds), 8(ppm): 11.0 (1H, 5), 10.5 (1H, ع1 FAB-MS (m/z): 612 (M)" brs), 10.4 (1H, s), 10.1 (1H, s), 8.67 (1H, d, J=7.9Hz), 8.50 (1H, d, J=7.7Hz), 7.22 2H, \o ب J=5.8Hz), 5.36 (1H, brs), 5.22 (1H, به t, J=7.6Hz), 7.02-7.07 (3H, m), 5.43 (1H, J=4.8Hz), 4.03 (2H, m), 3.75 (1H, m), 3.63 (2H, m), 3.40 (1H, به J=5.2Hz), 4.89 (1H, m) tov
A — $ — مثال رقم (VY) المر كب الممثل بالصيغة NHCOCH,CH; N 0== ك0 HO H OH )12( 1 OH HO OH OH أضيف ١ مللي لتر من الميثانول» ؟ مللي لتر من تتراهيدروفيوران إلى 1١١7 مليجرام من المركب الناتج في المثال )١( لعمل محلول» وأضيف ١,١ مللى لتر من بلا ماء بردبيونيسك propionic anhydride (شركة Aldrich الكيماوية؛ وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات» وأضيف ؟ مللي لتر من الماء و ؟ مللي لتر من الميثانول إلى محلول التفاعل؛ وترك الخليط ليستقر لمدة ve دقيقة ثم ركز om الخفاف» وأضيف 9 مللي لتر من الميثانول لعمل محلول . وتعرض المحلول لعمود كروماتوجراقي 11120 (eT X Y,A) Sephadex وتم ٠ التملص بالممثانول» وجرى تركيز الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب الى Old لتعطي ؟ ٠١,٠ © : Rf dad «إنتاج شركة «(Merck كيز جل و6017 Kiesel gel » مذيب الإظهار : كلوروفورم : ميثانول : تتراهيدروفيورات = 7 : COVEN وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة (MS) وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي : "H-NMR (400MHz, 1450-2, 8(ppm): 11.0 (1H, s), 10.6 (1H, brs), 10.4 (1H, brs), 6 J=7.8Hz), 8.47 (1H, d, J=7.8Hz), 7.20 (2H, t, ]=7.8Hz), 7.00- به (1H, s), 8.64 (1H, 10.0 (3H, m), 5.30-5.45 (2H, m), 5.21 (1H, m), 4.92 (1H, m), 4.02 (2H, m), 3.75 (1H, 7.08 J=9.3Hz), 1.16 (3H, t, J=7.3Hz) رو m), 3.62 (2H, m), 3.38 (1H, m), 2.39 (2H, gov
(Nd المركب الممثل بالصيغة
NHCOCEF;
N
0= —0
HO H OH
0 (13)
OH
HOC
OH
OH
أذيب 4,95 مليجرام من المركب الناتج بالمثال )1( في ؟ مللي لتر من تتراهيدروفيوران» trifluoroacetic anhydride مللي لتر من بلا ماء تراى فلورو أسيتيك أفيدريد cy وأضيف °
Vo الكيماوية) » وترك الخليط ليستقر عند درجة حرارة الغرفة لمدة Aldrich (شركة om وأضيف ؟ مللي لتر من الماء إلى محلول التفاعل, وتم تركيز الخليط iss « ethyl acetate مللي لتر من أسيتات الإيشئيل ٠١ مللي لتر من الماء» Y وأضيف cola حئىئى ZU ethyl acetate Jez! عملية الاستخلاص» وركزت طبقة أسيتات Ca ely الحفاف. وأذييت المادة الخام الناتجة في ؟ مللى لتر ميثانول» وخضعت لعمود كروماتوجرافي ٠ #7سم) وتمت عملية التملص بالميثانول» ور كزت ٠ XV, A) Sephadex 11120 سيفادكس لتعطى 8,5 مليجرام من المركب المعنون Olid om الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب (VY) الممثل بالصيغة : مذيب الأظهار ¢ Kiesel gel و60 «(Merck م (إنتاج شركة Rfid
COVEY : كلوروفورم: ميثانول : تتراهيدروفيوران = ؟ ١ : وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي (MS) وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة
FAB-MS (m/z): 630 (M)" "H-NMR (500MHz, DMSO -dq), 8(ppm): 12.7 (1H, brs), 11.0 (1H, brs), 10.5 (1H, brs), 0.1 (1H, brs), 8.61 (1H, d, J=7.6Hz), 8.45 (1H. d, J=7.9Hz), 7.21 (2H, t, tov
سد Oy — J=7.6Hz), 7.02-7.07 (3H, m), 5.42 (1H, d, J=5.8Hz), 5.35 (1H, brs). 5.21 (1H, brs), 4.91 (1H, d, J=5.5Hz), 4.02 (2H, m), 3.76 (1H, m), 3.61 (2H, m), 3.39 (1H, m) مثال رقم )١6( المركب الممثل بالصيغة NHCH,CONH, N © 0= ده 0 © CLIC HO H CH 0 OH HO OH OH - أضيف 4 مللي لتر ميثانول» 4 مللي لتر بتزين إلى 315 مليجرام من المركب الناتج في المثال (/) لعمل محلول» وأضيف ١,٠6 مللي لتر من تراى ميثهيل سيلايل ديازومشان trimethylsilyldiazomethane (حلول هكسان ٠١ hexane إن شركة (Tokyo Kasei وترك ٠ الخليط ليستقر عند درجة حرارة الغرفة لمدة عشر دقائق وركز حى الخفاف ليعطى Y4,v مليجرام ميثيل إستر methyl ester من المركب الناتج في المثال (8). وأذيب ذلك في ٠ مللي لتر ميثانول» وأضيف 1 مللي لتر من ماء أمونيا مركز» وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 17 dele وركز محلول التفاعل حى الخفاف» وأضيف * مللى لتر ميثانول إلى المتبقي لعمل محلول ¢ وخضع المحلول لعمود كروماتوجراتي سيفاديكس Sephadex LH-20 (eT XA) 5 وتم التملص بالميثانول» وركزت الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب حى ١6,9 aad OL مليجرام من المركب المعنون الممثل بالصيغة . قيمة YY : Rf ,+ (إنتاج شركة «(Merck كيز جل بود607 Kiesel gel » مذيب الإظهار : كلوروفورم : ميثانول : تتراهيدروفيوران = 7 : 1 )١: . وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة (MS) وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي : FAB-MS (m/z): 592 (M+H)" "NMR (400MHz, DMSO-ds), 8(ppm): 10.9 (1H, s), 104 ¥- J=7.3Hz), 8.52 (1H, d, J=8.3Hz), 7.77 (1H, brs), به (1H, brs), 10.0 (1H, brs), 8.69 (1H, tov
١ _ 0 — (1H, brs), 7.19 (2H, t, J=7.8Hz), 6.98-7.05 (3H, m), 6.25 (1H, t, J=3.9Hz), 5.41 7.39 J=5.4Hz), 4.87 (1H, d, J=5.4Hz), 4.02 | به J=5.4Hz), 5.35 (1H, brs), 5.20 (1H, به (1H, (2H, m), 3.74 (1H, m), 3.68-3.70 (4H, m), 3.39 (1H, m) مثال رقم )9( المركب الممثل بالصيغة : 0 Cs وب | عدو ا )15( نل = OL HO H OH 0 OH HO OH OH اضيف ؟ مللي لتر ميثانول إلى ١١ مليجرام من المركب الناتج في مثال (أ)» ٠١ مليحرام من = هيدرازينوبيريدين 2-hydrazinopyridine (شركة Aldrich الكيماوية) لعمل (dole “٠ وجرى تكثيف المحلول إرتجاعيا بالتسخين ١,5 sal ساعة. وركز محلول التفاعل = (Blk وأضيف ٠ مللي لتر ماء» ٠ © مللي لتر أسيتات Jal وتم تضبيط طبقة الماء إلى 5م بحمض هيدر وكلوريك NT (عياري) وأجريت عملية الاستخلاص ؛ وركزت طبقة اسيتات الإيثيل acetate ارطه الناحة > (Bld) وأذيت المادة الام الناتجة في ؟ مللي لتر ميثانول» وتعرضت لعمود كروماتوجراتي سيفاديكس 111-20 X \,A) Sephadex 7 7سم) ve تم التملص بالميثانول» وركزت الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب حى OU لتعطي ٠١ مليجرام من SM الممثل بالصيغة )© \ ( . ا قيمة Rf : 47 (إنتاج شركة Kiesel gel 60Fasq «(Merck مذيب الإظهار : كلوروفورم :ميثانول : تتراهيدروفيوران = 7 : SVEN وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة (MS) وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي : FAB-MS (m/z): 612 (M+H)" "H-NMR (400MHz, DMSO-de), 8(ppm): 11.0 (1H, s), Ye J=8.3Hz), 8.48 (1H, d, J=7.8Hz), به (1H, 5), 10.0 (1H, s), 9.34 (1H, s), 8.65 (1H, 10.4 (1H, d, J=4.9Hz), 7.62 (1H, t, J=7.8Hz), 7.18 (2H, t, ]=7.8Hz), 7.00-7.08 (3H, m), 7.95 tov
— 0 Y —_ 6.86 (1H, d, J=7.8Hz), 6.78 (1H, dd, J=4.9, 7.8Hz), 5.44 (1H, به ]=5.8Hz), 5.37 (1H, brs), 5.23 (1H, d, J=5.8Hz), 4.92 (1H, brs), 4.02 (2H, m), 3.76 (1H, m), 3.64 (2H, m), 3.41 (1H, m) (V1) مثال رقم : المر كب الممثل بالصيغة °
NH Or COOH ض ١ 0 0
HO H OH
0
OH
HO
Okt (16)
OH
(أ) 4 - حمحض JL أضيف 4 مللي لتر ميثانول إلى 4 ؟ مليجرام من المركب الناتج في الكيماوية)؛ وجرى تكثيف Aldrich (شركة 4-hydrazinobenzoic acid هيدرازينوبترزويك الخليط ارتجاعيا بالتسخين لمدة ساعتين . وتعرض ملول التفاعل كروماتوجرافي سيفاديكس وتمت عملية التملص بالميثانول» ور كزت الأجزاء (tt X (خرا Sephadex LH-20 مليجرام من لمر كب المعنون الممشل Y , q المحتوية على الناتج المطلوب حى الخجفاف لتعطى ze . في شكل مسحوق أحمر اللون أشبه بالبلورات (V1) بالصيغة : مذيب الإظهار » Kiesel gel و60 «(Merck (إنتاج شركة 7١ : Rf قيمة COV TY TY = كلوروفورم : ميثانول : تتراهيدروفيوران : وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي (MS) وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة
FAB-MS (m/z): 655 (M+H)" "H-NMR (500MHz, DMSO-de), الصصمة 11.0 (1H, s), Vo 10.5 (IH,brs), 10.1 ({H,brs), 9.11 (1H, s), 8.65 (1H, به J=7.9Hz), 8.48 (1H, d. J=7.9Hz), 7.80 (2H, d, J=8.3Hz), 7.18 (2H, t, J=7.6Hz), 7.01-7.08 (3H, m), 6.84 (2H, d, J=8.3Hz), 5.20-5.60 (3H, brs), 4.96 (1H, brs), 4.03 (2H, m). 3.76 (1H, m), 3.65 (2H, m), 3.41 (1H, m) tov
oy — — مثال رقم (WY) المركب الممثل بالصيغة NHCOCONH, N 0= =0 OX 8 0 HO H OH o (17) OH HO OH OH أضيف 6 مللي لتر من ميثانول ٠ 78 إل 176 مليجرام من المركب الناتج في JU أ YA 0 مليجرام من أو كساليك هيدرازين oxamic hydrazine (شركة Aldrich الكيماوية)؛ وقلب الخليط مع التسخين في درجة حرارة 80 معوية لمدة 30 ساعة . ركز محلول التفاعل حقى (dla وأضيف ٠ مللى لتر من الماء» ov مللي لتر من أسيتات الإيتيل cethyl acetate 'ْ وتم تضبيط الخليط إلى pH2 بواحد عياري a هيدر وكلوريك» وأحريت عملية الاستخلاص . وركزت طبقة اسيتات الإيثيل» وتم تجميع البلورات المترسبة بالترشيح لينتج ١ ٠١ مليجرام من المر كب المعنون الممثل بالصيغة (لا ١ ( . zh GYAN CREA شركة «(Merck يوو607 Kiesel gel ¢ مذيب الإظهار : كلوروفورم : ميثانول : تتراهيدروفيوران = )١ : EY . وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة (MS) وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي : FAB-MS (m/z): 606 (M+H)" 'H-NMR (500MHz, DMSO-ds), (ppm): 11.4 (1H, s), م J=7.9Hz), 8.46 (1H, d, J=7.9Hz), به (1H, 5), 10.4 (1H, 5), 10.0 (1H, s), 8.63 (1H, 11.0 به (2H, t, J=7.9Hz), 7.02-7.07 (3H, m), 5.41 (1H, 7.21 ,ل (1H, s), 8.11 (1H, 8.38 J=5.8Hz), 5.35 (1H, t, J=5.8Hz), 5.19 (1H, d, J=5.2Hz), 4.89 (1H, d, J=5.5Hz), 4.03 (2H, m), 3.76 (1H, m), 3.63 (2H, m), 3.40 (1H, m) | tov
- 4ج OA) مثال رقم المركب الممثل بالصيغة
NHCOCH,CH,COOH 1 o=" مح 0 OL AIC
HO on 0 (18) © OH on مليجرام من المركب الناتج في المثال (1)» 0,0 مليجرام من بلا ماء سكسينيك YL Y أذيب وقلب المحلول عند درجة حرارة «pyridine مللي لتر بيريدين ١ ,# في succinic anhydride © تحت ضغط مخفض » وأذيب المتبقي في Old ساعة .وتم تركيز ذلك حى VA الغرفة لمدة داعيثيل فورماميد » وتعرض لكروماتوجرافي السائل عالي الأداء = NN كمية صغيرة من طور = متحرك : 0 )7 اسيتونتريل ae مللي You XY. (Chromatolex ODS] (HPLC) وتم تركيز الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب لإزالة الأسيتونتريل» acetonitrile .ethyl acetate مللي لتر من اسيتات الإيثيل ٠٠١ lade وتضبيطها إلى 2 وتم استخلاصها ٠ o> لا مائية وركزرت sodium sulfate وجففت طبقة اسيتات الإيثيل بكبريتات صوديوم وأذيب المتبقي في ميثانول» وتعرض لكروماتوجرافية العمود على سيفادكس SL سم والطول 860 سم وتم التملص بالميشانول)»؛ V0 (القطر الداخلي Sephadex LH-20 7ر8 مليجرام من and OU وجرى تركيز الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب حى . في شكل مسحوق برتقالي اللون (VA) المركب المعنون الممثل بالصيغة ٠ 6,76 الداخلي kill ¢ chromatolex ODS ره دقيقة (العمود : كروماتولكس (Ry ¢ HPLC asl Yoo (UV) مللي متر» الكشف ؛ طيف فوق البنفسجي You والطول can مللي gov
معدل الانسياب ؛ ١ مللى لتر / aids الطور المتحرك ؛ 717,6 اسيتو نتريل : حمض تراي ٍ فلورواسيتيك .)١ 1٠٠١ = trifluoroacetic acid وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة (MS) رطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي : FAB-MS (m/z): 657 (M+Na)" 'NMR (400MHz, DMSO -dg), 8(ppm): 11.0 (1H, s), 10.7 ° (IH,brs), 10.4(1H,brs), 10.0 (1H, brs), 8.64 (1H, d, J=7.9Hz), 8.47 (1H, d, J=7.9Hz), 7.19 (2H, t, J=7.8Hz), 7.01-7.07 (3H, m), 5.42 (2H, brs), 5.22 (1H, brs), 4.92 (1H, brs), 4.02 (2H, m), 3.75 (1H, m), 3.63 (2H, m), 3.40 (1H, m), 2.65 (2H, t, ]=7.3Hz), 2.52 (2H, t, J=7.3Hz) ٠.١ مثال رقم ) V4 ( المركب الممثل بالصيغة : CH; cH New ore أذيب 7١ مليجرام من المركب الناتج في مثال (1) في ١# مللي لتر من 05 Jit - N فورماميد» وأضيف ١,١ مللى لتر من يوديد الميثيل» وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة VA sl vo ساعة . وتم خلط ذلك ومع مقدار ٠ © مللي لتر أسيتات إيثيل ethyl acetate « وغسل الخليط تباعا Sb Jes بيكربونات صوديوم ١ sodium bicarbonate ثم بالمائ وجحففت طبقة أسيتات الإيثيل ethyl acetate بكبريتات صوديوم لا مائية وركزت حئ الخفاف. وأذيب المتبقي في ميثانول وتعرض لكروماتوجرافي العمود على سيفادكس x ٠,0( Sephadex LH-20 +4 سم والتملص «(J ped وتم تر كيز الأجزاء المحتوية على tov
: _ 4 © — (V9) | في شكل مسحوق برتقالي اللون. قيمة لمعا : 8١ (إنتاج شركة Kiesel gel 607: «(Merck ¢ مذيب الإظهار : كلوروفورم : ميثانول : تتراهيدروفيوران : حمض أسيتيك = CO EY 0: : Ye وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة (MS) وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي : FAB-MS (m/z): 563 (M+H)" "NMR (400MHz, DMSO -ds), (ppm): 10.9 (1H, s), 10.3- J=8. 3Hz), 8.53 (1H, d, J=8.3Hz), 7.18 (2H, t, به (1H, 5), 9.95 (1H, 5), 8.70 (1H, J=5.4Hz), 5.34 (1H, t, J=5.4Hz), 5.19 (1H, d, به J=7.8Hz), 7.00-7.06 (3H, m), 5.41 (1H, J=5.4Hz), 4.86 (1H, d, J=5.4Hz), 4.02 (2H, m), 3.75 (1H, m), 3.62 (2H, m), 3.39 (1H, m), 3.02 (6H, s) Ve مثال رقم )0 (Y المركب الممثل بالصيغة 1111000 N O = ==0 HO H OH 0 : OH HO (20) OH OH أذيب ١ر87 مليجرام من +- بيوتو كسى كربونيل (Boe) = جلايسين t-butyloxycarbonyl مد #صامراع-(800) في ١ مللي لتر كلوريد ميثيلين methylene chloride » وقلب المحلول مع التبريد المثلج (dass \o sal وأضيف 7 s 41 مليجرام من داى سيكلو هكسيل كربوداي يميد dicyclohexylcarbodiimide مذابة فى ١ مللي لتر كلوريد ميثيلين» وقلب الخليط مع التبريد المثلج لمدة Vo دقيقة .أضيف إلى ذلك 717,7 ؟ مليجرام من المركب الناتج في مثال (OV) مذابة في + مللى لتر بيريدين»وقلب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ١١7 ساعة . ركز ) لاقع
لان - محلول التفاعل حى الخفاف» وأذيب المنبقي في أسيتات إيثيل» وغسل المحلول تباعاً بمحلول ٍِ ملحي مشبع sly حمضي (PH2) م UL وجحففت طبقة أسيتات الإيثيل ethyl acetate بكبريتات صوديوم لا مائية وركزت حى BU وتعرض المتبقي لكروماتوجرافية عمود السيليكاجل )0,\ X ددسي وأجريت عملية التملص بتولوين toluene / ميثانول - + : »)١ ٠ وتم تركيز الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب حى GULL لينتج ٠١8,7 مليجرام من مشتق Boe للمركب المعنون الممثل بالصيغة )7( في شكل مسحوق برتقالي اللون. وأذيب ذلك في VY مللي لتر من حمض تراي فلورو أسيتيك trifluoroacetic acid » وقلب ال محلول عند درجة حرارة الغرفة ve sul دقيقة من أجل إزالة Boe ds gest ركز محلول التفاعل (Old om وأذيب المتبقي في ١١ مللي لتر ماء وتم تضبيط المحيط إلى Fy(A=V, 0) pH ٠ استخلاصه SAL «- بيوتانول n-butanol . وأضيف ف مللي لتر من الماء إلى -n ab بيوتانول ov) مللي لتر) وتم تضبيط الخليط إلى 112م بحامض هيدر وكلوريك مخفف وركز حى الخفاف . وأذيب المسحوق البرتقالي الناتج في ميثانول وتعرض لكروماتوجرافية العمود على سيفاد كس TA x \, 0) Sephadex LH-20 سي مع التملص بالميشانول)» ور كزت الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب حى الخفاف لينتج 17,97 مليجرام من هيدر و كلوريد المركب المعنون الممثل بالصيغة (30) في شكل مسحوق برتقالي اللون . AY (Rt 1010 دقيقة (العمود : كروماتولكس Chromatolex ODS » القطر الداخلي 1 مللي مترء الطول You مللي مترء الكشف ؛ فوق pags Teo UV معدل الإنسياب ؛ ١ مللي لتر / دقيقة» الطور المتحرك ؛ اسيتونتريل 7780 : حمض تراى فلورو أسيتيك = ٠.66 : 4-1 79760 اسيتونتريل : حمض تراي فلورو أسيتيك ل 0:0٠ ) دقيقة مكون خطي ve) x
FAB-MS(n/z): 592 (M+H)" "H-NMR (hydrochloride, 400 MHz, DMSO-d), (ppm): 11.3 (1H, brs), 11.0 (1H, brs), 10.5 (1 H, s), 10.1 (1H, s), 8.62 (1H, d, J=8.3Hz), 8.46 (1H, d, J=8.3Hz), 8.31 (2H, s), 7.19 (2H, t, J=7.8Hz), 7.03-7.08 (3H, m), 5.46 (1H, brs), 5.34 (1H, brs), 5.27 (1H, brs), 4.91 (1H, brd, J=4.9Hz), 4.03 (2H, m), 3.98 (2H, 5), 3.76 (1H, m), 3.64 (2H, m), 3.40 (1H, m) Yo tov
— 0 A — )؟١( مثال رقم المر كب الممثل بالصيغة
OH OH aN of ! OH 0H ح0 =0
Ce
N N
HO H OH : 0
OH
HO
OH
OH
داى mNN لتر من Mer في (JEG SUC مليجرام من المرر 40,٠ أذيب -D - ديو كسي —\- هيدرازييو -١ مليجرام من , XY ميثيل فورماميد» وأضيف ° ل مللر لتر تراى إيئيسل امين ¢« -deoxy-1-hydrazino-D-sorbitol سوربيتول بعدما إل asl ساعة. V1 وجرى تكثيف الخليط إرتجاعيا بالتسخين لمدة ctriethylamine
X ١٠.8( Sephadex 111-20 درجة حرارة الغرفة»؛ وتعرض لعمود كروماتوغراف سيفاد كس اسم وتمت عملية التملص بالميثانول)» وركزت الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب حى ٠ . ( \ ) مليجرام من المر كب المعنون الممثل بالصيغة 9١ 5" الحفاف لتعطى yo.
Ade) be)
FAB-MS (m/z): 699 (M+H)" "NMR (400MHz, DMSO-de), 3(ppm): 10.91 (1H, s), 10.35 (1H, brs), 9.96 (1H, brs), 8.73 (1H, d. J=8.9Hz), 8.54 (1H, d, J=8.9Hz), 7.20 (2H, t, J=8.4Hz), 7.00-7.10 (3H, m), 5.76 (1H, t, J=3.8Hz), 5.42 (1H, d, J=5.5Hz), 5.37 (1H, brs), 5.22 (1H, به J=5.5Hz), 4.89 (1H, brs), 4.67 (1H, d, J=3.4Hz), 4.45 (1H, d, Vo
J=5.1Hz), 4.37 (1H, d, J=7.0Hz), 4.25-4.43 (2H, m), 4.00 (2H, m), 3.55-3.80 (7H, m), 3.44-3.52 (2H, m), 3.35-3.44 (2H, m), 3.05-3.02 (2H, m). tov
q —_ جم م مثال رقم (YY) المركب الممثل بالصيغة 1 a x N } 0= 0 HO H OH (22) 0 OH HO OH CH أذيب ١٠٠مليجرام من المركب الناتج في المثال (أ) في * مللي لتر من NN = دإمينئيهمسل 2 فورماميد وأضيف مار أ مليجرام من كر بوهيدرازيد وقلب الخليط عند don yd حوارة Av معوية لمدة ؟ ساعات وركز > الخفاف. أذيب المتبقي في ميثانول وأزيلت المواد غير القابلة للذوبان وذلك بالترشيح من خلال سلايت . وركز ناتج الترشيح وأذيب المتبقي في كمية صغيرة من الميثانول وتعرض لعمود كروماتوجراقي سيفاديكس 111-20 x \,0) Sephadex (oY وتمت عملية التملص بالميثانول . وتم تركيز الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب ٠ حق الخفاف لينتج 7 مليجرام من المركب المعنون الممثل بالصيغة (77) . قيمة قمع : \.« (إنتساج شركة «(Merck 94ر60 Kiesel gel » مذيب الإظهار : كلوروفورم : ميثانول : تتراهيدروفيوران = COVEN TY وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة (MS) وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي : FAB-MS (m/z): 593 (M+H)" "H-NMR (400MHz, DMSO-dg), 8(ppm): 10.96 (1H, s), م (1H, s), 10.01 (1H, s), 8.95 (1H, 5), 8.65 (1H, d, J=8.2Hz), 8.50 (1H, d,J=8.2Hz), 10.40 J=4.1Hz), 5.38 به > (1H, s), 7.17 (2H, t, J=6.9Hz), 7.00-7.10 (3H, m), 5.43 (1H, 7.90 (1H, brs), 5.20 (1H, s), 4.90 (1H, s), 4.39 (2H, brs), 4.04 (2H, m), 3.75 (1H, m), 3.55- m), 3.38 (1H, m) ,3.0911
= - مثال رقم 77 ( المركب الممثل بالصيغة: OH نآ N 0= ده HO H OH 0 (23) 08 HO oH 08 أذيب ٠ مليجرام من المركب الناتج بالمثال أ في ١ مللى لتر من ته 17- Jetty ٠ فورماميد» وأضيف TY مليجرام من 7- هيدر و كسي بنزيل هيدرازين داى هيدرو كلوريد 3-hydoxybenzylhydrazine dihydrochloride ¢ )+ مللى لتر من محلول مائي ole So صوديوم 000٠١ وقلب الخليط في درجة حرارة 80 مئوية لمدة 4 ساعات. تم خلط ذلك مع مقدار ٠ © مللي لتر اسيتات إل ethyl acetate وغسل الخليط تباعا sat هيدرو كلوريك ,+ J sls 5 sols ملحي مشبع ¢ وحففت طبقة أسيتات الإيثيل ethyl acetate) + بكبريتات صوديوم لا مائية Sy © حى الخفاف» وأذيب المتبقى بكمية صغيرة في ميثاتول وتعرض لعمود كروماتوجراني سيفاد كس X Y,A) Sephadex LH-20 © )—( وتمت عملية التملص بالميثانول ٠. وجري تركيز الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب (o> Uk لتعطى ١5,7 مليجرام من المركب المعنون الممثل بالصيغة (7) . قيمة ع : YY (إنتاج شركة «(Merck و6075 Kiesel gel » مذيب الإاظهار : كلوروفورم ve : ميثانول - ميثانول - تتراهيدروفيوران © :1 : )١ . وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة (MS) وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي : FAB-MS (m/z): 641 (M+H)" 'NMR (200MHz, 1450-40, 8(ppm): 10.90 (1H, 5), 10.38 (1H, 5), 9.99 (1H, s), 9.30 (1H, s), 8.70 (1H, d, J=8.1Hz), 8.53 (1H, d, J=8.5Hz), 6.86- tov
(8H, m), 6.61 (1H, dd, 12.2, 8.4Hz), 6.03 (1H, t, J=5.1Hz), 5.43 (1H, d, J=5.4Hz), 7.22 J=5.4Hz), 4.19 (2H, d, به (1H, t, J=5.0Hz), 5.22 (1H, d, J=5.4Hz), 4.89 (1H, 5.35 J=5.1Hz), 4.00 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.53-3.70 (2H, m), 3.38 (1H, m) مثال رقم (Y$) 0 المر كب Jeol بالصيغة . ENT CN 1 0= 0 x 58 QQ, HO H OH 0 OH HO OH CH أذيب 4,7 6 مليجرام من المركب الناتج في المثال (أ في ؟ مللي لتر من “NN دامينيل فورماميد» Tv. مليجرام من إل سيانو = هيدرازين؛ وقلب الخليط 3 درحة حرارة q. : مثوية لمدة ١,6 ساعة. أضيف ٠٠ مللي لتر من حمض هيدر وكلوريك ١,7 عياري إلى 0٠ محلول التفاعل» وتم استخلاص الخليط باسيتات إيثيل ony مللى xd 7). ركزت طبقة أسيتات الإيثيل حى (Old وأذيب المتبقى في كمية صغيرة من الميثانول وتعرض لعمود الكروماتوجرائي 111-20 (oe X VA) Sephadex مع التملص بالميشانول. تم تركيز الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب old a ينتج 80.6 مليجرام من المر كب المعنون الممثل بالصيغة (Yt) قيمة 172 : 79 ,+ zsh شركة «(Merck و60 Kiesel gel ) مذيب الاإظهار : كلوروفورم : ميثانول # ؟ : )١ . وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة (MS) وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي : toy
(200MHz, DMSO-dg), 8(ppm): 10.91 (1H, s), 10.36 عاضا FAB-MS (m/z): 588 (M+H)" (1H, s), 9.98 (1H, s), 8.70 (1H, d, J=8.4Hz), 8.53 (1H, d, J=8.4Hz), 7.18 (2H, t, J=4.2Hz), 5.42 (1H, d, J=5.7Hz), 5.34 (1H, ا J=8.4Hz), 6.95-7.10 (3H, m), 6.15 (1H, brs), 5.23 (1H, 4d, J=4.4Hz), 491 (1H, d, J=5.3Hz), 4.00 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.55- . J=6.2 Hz) ° ا (2H, m), 3.39 (1H, m), 3.30 (2H, td, J=4.2, 6.2Hz), 2.69 (2H, 3.70 مثال رقم 90 Y ( ْ المر كب الممثل بالصيغة N LD N H HC N 0= جه HO H OH 0 OH ao (25) OH OH أذيب قح حا جرام من المر كب الناتج 3 المثال 0 3 Yo مللي لتر من NN - دإبميئيسل ١ فورماميد» وأضيف Y مللي لتر من soo (UW مليجرام من ال هيدرازينو ا إعيدازولين هيد ربروميد ١١ «2-hydrazino-2-imidazoline hydrobromide مليجرام من بيكربونات الصوديوم وقلب الخليط عند درحة حرارة A مغوية لمدة ساعتين وركز حي oad . وأذيب المتبقي 3 a 7 مللي لتر من مض هيدرو كلوريك Y و* عياري وتم استخلاصه بالمر كب «- بيوتانول ١( n-butanol لتر x ؟) . وركزت طبقة البيوتانول حى (Bld) وأذيب المتبقي في كمية صغيرة من الميثانول» وتعرض لعمود كروماتوجراقٍ سيفاديكس (A+ XY, +) Sephadex LH-20 مع التملص بالميثانول» وتم تركيز الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب حي الحفاف لينتج 0٠. 4 مليجرام م المر كب المعنون الممثل بالصيغة ) Y o ( . اام
قيمة Rf : فم (إنتاج شركة Kiesel gel 60F;ss «(Merck « مذيب الاظهار : —n ّ| بيوتانول : حمض أسيتيك : ماء CO i) t= وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة (MS) وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي : FAB-MS (m/z): 603 (M+H)" "HNMR (400MHz, DMSO-dg), 8(ppm): 11.2 (1H, s), (1H, brs), 10.50 (1H, s), 10.14 (1H, 5), 9.42 (1H, brs), 8.92 (1H, brs), 8.62 (1H, d, © 10.90 J=9.5Hz), 7.22 (2H, t, J=6.5Hz), 7.02-7.10 (3H, m), 5.48 (1H, به J=10.6Hz), 8.45 (1H, d, J=4.7Hz), 5.32 (2H, brm), 4.94 (1H, d, J=3.5Hz), 4.04 (2H, m), 3.70-3.90 (SH, m), (2H, m), 3.41 (1H, m) 3.54-3.70 مثال رقم )1 Y ( Yo المر كب الممثل بالصيغة : OH ل J oe [ N N 0= =0 )26( )© 0 © N N HO H OH 0 OH HO OH OH أذيب EAT مليجرام من المركب الناتج في المثال (أ) في ١ مللي لتر من آي 17 - دامينيسل فورماميد» وأضيف 4,7 ١ مليجرام من -١ أمينو 4 - (7- هيدرو كسي إيثيل) بيبرازين amino —4- )2- hydroxyethyl) piperazine - 1 ¢ ),+ مللي لتر من محلول مائي مشبع من ١١ بيكربونات الصوديوم؛ وقلب الخليط 3 درجة Ao ol مئوية مده ساعتين. م توزيع ذلك بين ٠٠0 لتر مر أسيتات الايثيا) ov تر م الماء» و أضيف 0 ما حرط بين ٠ © مللي لتر من اسيتات الإيثيل» ٠ 5 مللي لتر من الماء» oly مللي لتر من حمض
—_ $ = — هيدرو كلوريك Y ,+ عيارى إلى طبقة الماء وجرى استخلاص الخليط بالمركب « -بيوتانول ا n-butanol ) . \ مللي لتر Ql X . وركزت ab البيوتانول حي ابكعفاف وأذيب المتبقي في كمية صغيرة من الميشانول» وتعرض لعمود كروماتوجراقي 111-20 Sephadex (eT * ١( مع التملص بالميثانول» وتم تركيز الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب ° حي الكحقفاف لينتج YY مليجرام من المر كب المعنون الممثل بالصيغة ) (Y T قيمة 0F : Rf ,+ (إنتاج شركة Kiesel gel 605: «(Merck ¢ مذيب الإظهار : ~n بيوتانول : حمض أسيتيك : ماء - 4 : CV) وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة (MS) وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي : FAB-MS (m/z): 648 (M+H)" "H-NMR (400MHz, DMSO-dg), 8(ppm): 10.92 (1H, s), J=7.2Hz), 8.50 (1H, d, J=8.9Hz), 7.18 (2H, \ به (2H, brs), 10.10 (1H, 5), 8.66 (1H, 10.50 t, J=8.9Hz), 7.02-7.12 (3H, m), 5.46 (1H, d, J=5.6Hz), 5.25-5.40 (3H, brm), 4.86 (1H, d, J=5.6Hz), 3.95-4.20 (4H, m), 3.70-3.90 (4H, m), 3.55-3.70 (4H, m), 3.20-3.50 (6H, m) مثال رقم (YY) الى كب الممثا با as حم حم N 0— 0 HO H ‘OH . 0 OH (27) HO OH OH ١١٠ أذيب YE مليجرام من المركب الناتج في (JW في ١,6 مللي لتر من 0 18 - Jats فورماميد» وأضيف ٠١ مليجرام من +- حامض بيوتيل كربازينات t-butyl carbazinate tov
Q _ 9 — 80 + وقلب الخليط عند درجة حرارة 80 مثوية لمدة + ساعات . وتم خلط ذلك مع ov ’ مللي لتر من أسيتات الإيثيل» وغسل الخليط تباعا بالماء ) 7٠ مللي x A "0 وبممحلول ملحي مشبع؛ وتم يحفيف ab أسيتات الإيئيل بكبريتات صوديوم لا مائية وركزت حي المحفاف . وأذيب المتبقي في ١ مللي لتر من الميثانول وتعرض لعمود كروماتوجراقي سيفاديكس 11120 Sephadex ٠ )1,7 % ١٠سم) مع التملص بالميثانول» وجرى تركيز الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب حى الخفاف لينتج 7/7 مليجرام من المركب المعنون الممثل بالصيغة (YY) قيمة TRE 47 (إنتاج شركة «(Merck و60 Kiesel gel ¢ مذيب Ole BY كلوروفورم : ميثانول = 4 : .)١ وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة (MS) وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي: FAB-MS (m/z) : 634 (M+H)" 'NMR (400MHz, DMSO -de), 8(ppm): 10.99 (1H, s), vs J=7.7Hz), 8.49 (1H, 4, به (1H, s), 10.02 (1H, s), 9.82 (1H, brs), 8.65 (1H, 10.42 J=7.7Hz), 7.18(2H, t, J=7.7Hz),7.00-7.10 (3 H, m), 5.42 (1H, brs), 5.35 (1H, brs), 5.21 (1H, brs), 4.90 (1H, brs), 4.02 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.56-3.70 (2H, m), 3.40 (1H, m), (9H, s) 1.50 \o | مثال رقم (YA) المركب الممثل بالصيغة mS N -- 0 HO H OH 0 )28( HO OH OH . والمركب الممثل بالصيغة ov o
_— "3 4 _ STN x | 0ح 0 HO H OH 0 OH HO OH (29) OH أذيب AVY مليجرام من المركب الناتج في المثال )١( في ١,6 مللي لتر من 0 14 - دإفيشيل فورماميد formaude الإطاستة- N,N » وأضيف 4 مليجرام من بروميد أليل allyl bromide » وقلب Ld) في درجة حرارة الغرفة لمدة يوم واحد؛ وأ ضيف ٠00 ؟ مللي لتر من ٠ الماء إلى add وتم استخلاص الخليط بأسيتات إيشبل Ye) مللي لتر (Vx وجففت طبقة اسيتات الإيثيل J shes, ملحي مشبع وركزت حى Uk أذيب المبقى في ؟ مللي لتر من المثانول» وتعرض لعمود كروماتوجراقي سيفاديكس (t+ % Y,0) Sephadex LH-20 مع التملص بالميثانول» وتم تركيز الأجزاء المحتوية على المركبات المطلوبة بالترتيب حى الجفاف لينتج 471 مليجرام من المركب المعنون الممثل بالصيغة (VA) و 7,5 مليجرام من المركب ٠ الممثل بالصيغة (Y9) للمركب الممثل بالصيغة (YA) CWA DRAB (إنتاج شركة Kiesel gel 4 «(Merck ¢ مذديب الإظهان كلوروفورم : ميثانول - ؟ : )١ . (1H, s), 0.90 1 ابسووة "H-NMR (400MHz, DMSO-dg), يتلم 575 FAB-MS (m/z): (1H, 5), 9.98 (1H, 5), 8.70 (1H, d, J=9.0Hz), 8.52 (1H, d, J=1 0.2Hz), 7.20 (2H, t, 10.38 J=7.7Hz), 6.95-7.08 (3H, m), 5.92 (2H, m), 5.40 (1H, d, J=6.4Hz), 5.32 (1H, m), 5.20 Vo J=11.5Hz), 4.88 (1H, d, =5.8Hz), 0 (2H, m), 3.67-3.78 3H, به (2H, m), 5.05 (1H, m), 3.58-3.65 (2H, m), 3.35 (1H, m) وبالتسبة للمركب الممثل بالصيغة )73( لامع
© مذيب الاإظهان ¢ Kiesel gel 607: «(Merck 5لا (إنتاج شركة IRE قيمة . )١: 7 < كلوروفورم: ميثانول َ
NMR (400MHz, DMSO-ds), 8(ppm): 10.91 (1H, 5), 10.40 (1H, brs), 10.00 (1H, brs), 8.66 (1H, d, J=9.4Hz), 8.50 (1H, به J=9.4Hz), 7.18 (2H, t, J=8.0Hz), 7.00-7.10 (3H, m), 5.90 (2H, ddt, J=6.3, 10.2, 17.0Hz), 5.42 (1H, به J=5.3Hz), 5.33 (1H, brs), 5.23 2H, d, 00
J=17.0Hz), 5.22 (1H, brs), 5.04 (2H, به J=10.2Hz), 4.91 (1H, brs), 4.02 (2H, m), 3.97 (4H, d, J=6.3Hz), 3.70 (1H, m), 3.51-3.66 (2H, m), 3.35 (1H, m) (Y9) رقم Jue المر كب الممثل بالصيغة or “ TO .
N
جه =0
Bry ٠
OHIO
HO H OH
0 oH ys
HO
OH oH والمركب الممثل بالصيغة a
N
0 == =—=0
HO H OH o (BD)
OH
HO
OH
CH tov
TA —_ — ٠ أذيب ٠١ مليجرام من المركب الناتج في المثال (1) في ١ مللي لتر من NN - داعيثيل ّ| فورماميد» وأضيف ٠” مليجرام من بروميد بنزيل benzyl bromide » وقلب الخليط طوال الليل .وتم خلط ذلك مع 40 مللي لتر من أسيتات (Lay وغسل الخليط تباعا بالماء .7 مللي لتر x ؟) ومن م تمحلول ملحي مشبع» وجففت طبقة أسيتات الإيثيل بكبريتات oo صوديوم لا مائية وركزت حى OU أذيب المتبقي في ١ مللي لتر من cds وتعرض لعمود كروماتوجراقي سيفاديكس 111-20 X 1,7) Sephadex ٠#سم) مع الستملص بالميثانول. وتم وبالترتيب تركيز الأجزاء المحتوية على النواتج المطلوب حى الجفاف لينتج ٠7 مليجرام من المركب المعنون الممثل بالصيغة )7( VOY مليجرام من المركب الممثل بالصيغة (TY) \ للمر كب الممثل بالصيغة ) ٠ "0 . قيمة Rf ¢¢ ,+ (إنتاج شركة «(Merck ,و60 Kiesel gel » مذيب الإظهار : كلوروفورم: ميثانول < 7 : ١ ) FAB-MS (m/z): 715 (M+H)" "H-NMR (200MHz, DMSO-ds), &(ppm): 10.85 (1H, s), J=9.0Hz), 7.50-7.65 (4H, به J=8.5Hz), 8.45 (1H, به (1H, s), 9.96 (1H, s), 8.65 (1H, 10.35 مد 5.18 m), 7.10-7.40 (8H, m), 6.95-7.10 (3H, m), 5.40 (1H, d, J=5.4Hz), 5.30 (1H, brs), J=4.9Hz), 4.58 (2H, s), 4.55 (2H, 5), 4.00 (2H, m), 3.46- به J=4.9Hz), 4.83 (1H, به (1H, (3H, m). 3.36 (1H, m). 3.80 للم ركب الممثل بالصيغة (TY) قيمة YA I Rf و (إنتاج شركة Kiesel gel 60F;54 «(Merck ¢ مذيب الإظهار» كلوروفورم 2 : ميثانول = ١٠:7 ) 8(ppm): 10.88 (1H, s), ,(يه- FAB-MS (m/z): 625 (M+H)" "H-NMR (300MHz, DMSO J=7.3Hz), 7.50 به J=7.9Hz), 8.51 (1H, به (1H, brs), 10.00 (1H, brs), 8.67 (1H, 10.40 (2H, d, J=6.9Hz), 7.80 (2H, t, J=6.9Hz), 7.21 (1H, t, J=6.9Hz), 7.16 (2H, t, J=7.3Hz), (3H, m), 6.13 (1H, t, J=5.3Hz), 5.42 (1H, d, J=5.9Hz), 5.21 (1H, d, J=5.3Hz). 6.96-7.07 tov
— 9 4 _ (1H, brs), 4.55 (1H, brs), 4.28 (2H, d, J=5.3Hz), 4.02 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.55- 4.91 (2H, m), 3.40 (1H, m) | 3.70 مثال رقم Fo) المركب الممثل بالصيغة I OMe حلي ) =x ==0 0 I iLL (32) o | OH HO OH OH أذيب ١,4 جرام من المركب الناتج في (JU في 7٠ مللي لتر من 18 © 15 - Jats فورماميد» وأضيف جرام واحد من كربازينات ميثيل methyl carbazinate « وقلب الخليط في درجة حرارة 80 pte لمدة ساعتين . وأضيف 400 مللى لتر من الماء إلى الخليط» وجرى استخلاص الخليط بأسيتات إشيل ethyl acetate )++ © مللي لتر (Fx وتم تركيز ٠ طبقة أسيتات الإيثيل الناتجة Old om وأذيب المتبقى في eo لتر من اليشانول وتعرض لعمود كروماتوجراقي سيفاديكس X T+) Sephadex LH20 6/سم) مع التملص بالميثانول . تم تركيز الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب حق Olid لينتج ٠ جرام من المركب المعنون الممثل بالصيغة (77) قيمة V+, VA : RF (إنتاج شركة Kiesel gel 605: «(Merck » مذيب الإظهار : he كلوروفورم : ميثانول < 4 : )١ toy |
VY. = - FAB-MS (m/z): 592 (M+H)" "H-NMR (300MHz, DMSO -dg), 8(ppm): 11.00 (1H, s), (1H, brs), 10.18 (1H, 5), 10.04 (1H, brs), 8.64 (1H, d, J=7.6Hz), 8.47 (1H, 4, | 10.42 J=8.3Hz), 7.00-7.10 (3H, m), 5.42 (1H, brs), 5.35 (1H, brs), 5.21 با J=8.3Hz), 7.20 (2H, (1H, brs), 4.91 (1H, brs), 4.02 (2H, m), 3.75 (3H, 5), 3.50-3.70 (3H, m), 3.40 (1H, m) 0 مثال رقم ) \ (Y المركب الممثل بالصيغة x , 0 RY OH \ 0— =0 HO H OH (33) 0 OH HO OH OH أذيب q ٠ مليجرام من المر كب الناتج 3 المثال 0 3 ١ مللي لتر من N + 1 - داميئيل فورماميد»وأضيف AY مليجرام من 3S) ب28) OP 4 -0- أيزوبروبيليدين - 7 - ٠ تراى هيدرو كسي بيوتان كربون هيدرازيد (2R,3S)-3,4-0-isopropylidene-2,3,4- trihydroxybutane carbohydrazide » وقلب الخليط عند درجة حرارة Av مغوية لمدة ل ساعات» ومن ثم عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ أيام . أضيف ٠ © مللى لتر من الماء إلى cht وتم ا ستخلاص الخليط بأسيتا تت إيثيل )© مللي لتر (YX ونم تركيز طبقة أسيتات الإشيل النابحة حى الخفاف. وأذيب المتبقى في ؟ مللى لتر ميثانول» وتعرض لعمود ١ كروماتوجرافي سيفاديكس 111-20 (am Yo XV, A) Sephadex مع التملص بالميشانول . وجرى تركيز الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب حى Oli لينتج VAY مليجرام من المركب المعنون الممثا بالصيغة (YY) tov
— 7 ١ — : مذيب الاظهار « Kiesel gel 60F;ss «(Merck (إنتساج شركة v,V 8 : قبمةئة )١ : 4 # كلوروفورم : ميثانول : وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي (MS) وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة ١ HNMR (300MHz, DMSO-d.sub.6), .delta. (ppm) :11.01 (1H, 5), 10.70 (1H, s), 10.45 (1H, 5), 10.05 (1H, 5), 8.75 (1H, d, J=7.4Hz), 8.47 (1H, d, ]=7.4Hz), 7.21 (2H, 1 :
J=7.4Hz), 7.00-7.10 (3H, m), 6.26 (1H, به J=6.7Hz), 5.44 (1H, d, J=5.9Hz), 5.39 (1H, brs), 5.24 (1H, به J=5.9Hz), 4.93 (1H, به J=5.9Hz), 4.31 (1H, dd, J=6.7, 11.91Hz). 4.22 (1H, t, J=6.7Hz), 4.10 (1H, ddd, J=6.7, 6.7, 11.9Hz), 4.05 (2H, m), 3.91 (1H, t,
J=6.7Hz), 3.76 (1H, m), 3.57-3.71 (2H, m), 3.40 (1H, m), 1.45 (3H, 5), 1.36 (3H, s). 07 مثال رقم ١ : المركب الممثل بالصيغة 0 i
Ng ~{O) CH, ©
N
0 =0 8 -
OH 10
HO H OH
0
OH
HO
OH
OH
مللي لتر من تتراهيدروفيوران o 3 ( ١ ) مليجرام من المر كب الناتج 3 المثال Yo أذيب p-toluenesulfonic Els stl تولوين —p مليجرام من بلاماء ٠ وأضيف ٠» لامائي حرارة الغرفة لمدة يوم واحد . ركز محلول التفاعل dor > وقلب الخليط عند » anhydride Vo لعمود كروماتوجراقي UPA وأذيب المتبقي 3 \ مللي لتر من الميثانول» ¢ Colad) Ce مع التملص بالميثانول . وتم تركيز الأجزاء )مس٠١ X 1, A) Sephadex 111-20 سيفاديكس لامع
— VY Y _ . )7 4( بالصيغة : مذيب الإظهار « Kiesel gel 607. «(Merck قيسمة مع : 15 (إنتاج شركة )١: 01 : 7 < كلوروفورم : ميثانول : تتراهيدروفيوران : وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي (MS) وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة 5
FAB-MS (m/z): 688 (M+H)" "H-NMR (300MHz, DMSO-dg), 8(ppm): 10.98 (1H, s), 10.87 (1H, s), 10.42 (1H, s), 10.05 (1H, s), 8.54 (1H, d, J=7.9Hz), 8.38 (1H, به J=7.9Hz), 7.84 (2H, d, ]=8.7Hz), 7.44 (2H به J=8.7Hz), 7.19 (2H, t, J=7.9Hz), 7.00-7.08 (3H, m), 5.43 (1H, d, J=4.7Hz), 5.35 (1H, brs), 5.23 (1H, به J=4.9Hz), 4.90 (1H, d, J=44Hz), 4.04 (2H, m), 3.75 (1H, m), ٠ 3.55-3.70 (2H, m), 3.40 (1H, m), 2.42 (3H, s) (YY مثال رقم ّ المر كب الممثل بالصيغة 0 a)
H
N
0 =0
HO H OH
0
OH
HO gi
OH
مللي لتر من تتراهيدروفيوران Y 3 ( \ ) مليجرام من الم كب الناتج قٍِ المثال 7٠ أذيب yo وقلب ¢ phenyl isocyanate مللي لتر من أيزوسيا نات فينيل J وأضيف ctetrahydro furen الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين . تم تركيز محلول التفاعل > الخفاف» وأذيب
LH- المتبقي في مللي لتر واحد من الميثانول» وتعرض لعمود كروماتوجرافي سيفاديكس ام
Xx ١ ( Sephadex 20 ٠7٠سم) مع التملص بالميثانول . تم تركيز الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب حي الحفاف ينتج Y \ مليجرام من المر كب المعنون المثل بالصيغة ف 0 . قيمة قز :ا zh شركة Kiesel gel 60 «(Merck » مذيب الإظهار : كلوروفورم : ميثانول : تتراهيدروفيوران < (VN DY FAB-MS (m/z): 653 (M+H)" ° "H-NMR (400MHz, DMSO-dg), (ppm): 11.00 (1H, s), 10.40 (1H, brs), 10.10 (1H, brs), (1H, 5), 9.50 (1H, 53 5), 8.67 (1H, d, J=8.3Hz), 8.50 (1H, d, J=8.3Hz), 7.48 (2H, d, 9.48 J=7.8Hz), 7.27 (2H, t, J=7.8Hz), 7.20 (2H, t, ]=7.8Hz), 6.95-7.10 (4H, m). 5.43 (1H, d, J=4.2Hz), 5.30 (1H, brs), 5.23 (1H, brs), 4.95 (1H, brs), 4.03 (2H, m), 3.75 (1H, m), (2H, m), 3.38 (1H, m) ٠١ 3.58-3.70 مثال رقم () المركب الممثل بالصيغة 0 TO) N 0ح 2 ==0 HO H oH 0 ot (36) HO OH OH أذيب ١١ مليجرام من المركب الناتج في المثال )1( في ؟ مللي لتر من تتراهيدروفيورات؛ ve وأضيف 4 ميكرولتر من كلوريد البتزويل chloride 5602071 » وقلب الخليط عند درجحة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم تقطير المذيب» وأذيب المتبقي في مللي لتر واحد من الميثانول؛ وخضع لعمود كروماتوجراقي سيفاديكس 111-20 (ee +X 1,1) Sephadex مع التملص بالميثانول . تم تركيز الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب حئ CSU لينتج VY مليجرام من
—_— $ 7< _ قيمةقئع : «,oV (إنتساج شركة Kiesel gel 60 «(Merck ¢ مذيب الإظهار : ّ| كلوروفورم : ميثانول : تتراهيدروفيورات = (VEN TY FAB-MS (m/z): 639 (M+H)" | "H-NMR (200MHz, DMSO-ds), 8(ppm): 11.35 (1H, brs), 11.04 (1H, 5) , 10.45 (1H, J=8.5Hz), 8.04 (2H, d, J=7.1Hz), ٠ به brs), 10.08 (1H, brs), 8.66 (1H, d, J=8Hz), 8.49 (1H, (3H, m), 7.20 (2H, t, J=8.5Hz), 7.00-7.15 (3H, m), 5.45 (2H, brs), 5.25 (1H, 7.55-7.78 brs), 4.97 (1H, brs), 4.02 (2H, m), 3.55-3.82 (3H, m), 3.41 (1H, m) مثال رقم (Yo) المركب الممثل بالصيغة 0 0“ HN N O== =0 HO H OH 0 OH HO OH on (37) ١ أذيب Yo مليجرام من المركب الناتج في المثال (أ) في ١,5 مللى لتر من NN داميثيل فورماميد»؛ وأضيف Yo مليجرام من © - بيكولينو هيدرازيد a - picolinohydrazide ¢ وقلب الخليط 3 > dor حرارة A ٠ مغوية لمدة ساعتين 2 حلط ذلك مخ QO مللى لتر من أسيتات الإينيل» وغسل الخليط تباعا بالماء ثم بمحلول ملحي مشبع؛ وتم تجفيف بكبريتات No صوديوم Y sodium sulfate مائية؛ وركز حى ld أذيب all في مللي لتر واحد من اليثانول وتعرض لعمود كروماتوجراقي سيفاديكس 111-20 (Ve XV, A) Sephadex مع التملص بالميثانول . تم تركيز الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب حئ الخفاف لينتج 7١ لامع
VY o — _ RES : 00 (إنتاج شركة Kiesel gel 60Foss «(Merck ¢ مذيب الإظهان : كلوروفورم : ميثانون : تتراهيدروفيوران = 7 : (Vr) وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة (MS) وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي : FAB-MS (m/z): 640 (M+H)" م ,)5 "H-NMR (300MHz, DMSO-d), 8(ppm): 11.43 (1H, s), 11.02 (1H, s), 10.45 (1H, J=7.8Hz), 8.12 به (1H, 5), 8.82 (1H, d, J=4.2Hz), 8.75 (1H, d, J=7.3Hz), 8.48 (1H, 10.07 J=6.3Hz), به (2H, m), 7.75 (1H, m), 7.20 (2H, t, J=7.0Hz), 7.00-7.15 (3H, m), 5.45 (1H, (1H, brs), 5.25 (1H, d, J=6.3Hz), 4.96 (1H, brs), 4.04 (2H, m), 3.76 (1H, m), 3.55- 5.40 (2H, m), 3.42 (1H, m) 3.72 Jus ١ رقم (6؟) المر كب الممثل بالصيغة OH بز بجر an 0= 0 HO H OH 0 oH (38) HO OH OH أذيب ٠ © مليجرام من المركب الناتج في المثال أ في مللي لتر من NN - دايميثيل فوراماميد؛ وأضيف ١ مليجرام من SY هيدرازينوإيثانول» وقلب الخيط في درجة حرارة Av مثوية ١ ا لمدة ساعتين. تم تركيز ذلك حى Old وأذيب المتبقي في مللي لتر واحد من المثانول» وتعرض لعمود كروماتوغراف سيفاديكس 111-20 (—=Y+ xX \,A) Sephadex مع التملص بالميثانول . وجرى تركيز الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب om الخفاف لينتج YY مليجرام من المركب المعنون الممثل بالصيغة (TA) REALS 77 (إنتاج شركة «(Merck و6085 gel 16661 مذيب الإظهان ٠ ٠ كلوروفورم: ميثانون : < 7 )١٠: tov :
وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة (MS) وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي : (1H, brs), 9.98 (1H, brs), 10.35 ,زه "H-NMR (300MHz, DMSO-dg), 8(ppm): 10.91 (1H, (1H, d, J=6.7Hz), 8.53 (1H, d, J=6.9Hz), 7.18 (2H, t, J=7.6Hz), 6.99-7.06 (3H, m), 8.70 J=5.2Hz), 4.90 به ]=5.6Hz), 5.32 (1H, brs), 5.20 (1H, به (1H, t, J=5.2Hz), 5.41 (1H, 5.76 (1H, brs), 4.51 (1H, t, J=4.9Hz), 3.96-4.06 (2H, m), 3.73 (1H, m), 3.55-3.70 (4H, m), : (1H, m), 3.12 (2H, m) 3.39 مثال رقم (FV) المركب الممثل بالصيغة N ْ N 0= 0 HO H OH 0 OH (39) HO OH OH ٠ أذيب £0 مليجرام من المركب الناتج في JW (أ) في ؟ مللي لتر من NN - داعيثيل فورماميد» وأضيف ٠١ مليجرام من هيدر وكلوريد -١ أمينو l-aminopyrrolidine (pad ym ste ١١ » hydrochloride لتر من محلول بيكربونات صوديوم sodium bicarbonate مائي ¢ وقلب الخليط doy Jos حرارة A ٠ مقوية al ساعتين. أضيف إلى ذلك مللى لتر من الماء وتم عندئذ استخلاص الخليط باسيتات إيثيل (40 مللي لتر # ؟) . تم تحفيف طبقة ve أسيتات الإيثيل EUW بكبريتات صوديوم لا مائية » وركزرت حى Old أذيب المتبقي في ١ مللي لتر من الميثانول وتعرض لعمود كروماتوجراني سيفاديكس 111-20 Sephadex (خرا (ee Ye x مع التملص بالميثانول . وتم تركيز الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب حق لعفاف لينتج * ١ y مليجرام من المر كب المعنون الممثل بالصيغة )4 )0 ٠ tov
— اا قيمةقئع : a) TY شركة «(Merck بوو60 Kiesel gel « مذيب الإظهان كلوروفورم : ميثانون = ١٠: وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة (MS) وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي : FAB-MS (m/z): 589 (M+H)" م ,)5 (1H, 9.95 زه "H-NMR (300MHz, DMSO -dq), 8(ppm): 10.91 (1H, s), 10.35 (1H, =7.6Hz), 6.98-7.06 (3H, m), ما (1H, d, J=8.3Hz), 8.52 (1H, d, J=8.3Hz), 7.16 (2H, 8.78 J=5.5Hz), 4.85 (1H, d, J=4.8 به (1H, d, J=5.5Hz), 5.33 (1H, t, J=5.7Hz), 5.18 (1H, 5.40 Hz), 4.02 (2H, m), 3.74 (1H, m), 3.53-3.68 (2H, m), 3.30-3.42 (SH, m), 1.97 (4H, m) مثال رقم (FA) ٠١ المر كب الممثل بالصيغة i N : ٍ N ©) (40) 8 > HO H OH 0 OH HO NH, HCI OH تم تعليق 50 مليجرام من = بنزيل وكسي ميثيل = -١١ داى بنزيلوكسي AY= Ho - pase إندولو [Tov or] بيرولر [mm tor] كربازول حي =v HY) ( — دايون 6-benzyloxymethyl-1,11-dibenzyloxy-12,13-dehydro-5H-indolo[2,3- alpyrrolo[3 4-c]earbazole-4,7(6H)-dione ٠ » مركب "كشضسف عن في ssl pV ١ +: 3 جرام من أكسيد الفضة» 060 مليجرام من منخل GA germ
اللا
٠١ وبعد التكثيف الارتجاعي بالتسخين لمدة Sb لا benzene مللي لتر من بنزين ٠ - أزيدو TT ديوكسي ST ض دقيقة» أضيف محلول من 417,4 مليجرام من »- برومو . a -bromo-3-deoxy-3-azido-2,4,6-triacetyl-D- جلوكوز —-D تراى أسيتيل - ct oy دقائق . وبعد ٠١ في © مللي لتر من بنزين لا مائي أضيف بالتنقيط علىمدى 06 ىو تكثيف آخر إرتجاعي بالتسخين لمدة يومين تم ترشيح المواد غير القابلة للذوبان باستخدام من Aver ad أذيب oud وركز ناتج الترشيح حي . Celite السيلايت أسينات الإيئيل» وغسل تباعاً بحمض هيدر وكلوريك 7,. عياري» وبلماء ثم تمحلول ملحي eo أذيب المتبقي في OU مشبع؛ وجفف بكبريتات صوديوم لا مائية وركز حى مسم) مع XY) LH20 لتر كلورو فورم» وتعرض لعمود كروماتوجراقي سيفاديكس fy OUR التملص بالكلوروفورم . ركزت الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب حى ٠ أسيتون : n-hexane مكسان ~n] تنقية المتبقي بكروماتو جرافية الطبقة الرقيقة ض التحضيرية أسيتون toluene م بالتولوين ) PRE ا ١ : 7 = تتراهيدروفيوران acetone -١١ NT لينتج 7ر4 مليجرام من +- بنبزيلوكسي ميثيل [Lo : 80 ١ : ٠١ = “Ho جلوكو ببراتنوسايل) =D -8(- ١7 = ديهيدرو SAY VY دايتزيل وكسي
vo إندولو [=r ox] بيرولو = ov] 4- ج] كربازول =0 (HY) =V = ديون 6-benzyloxymethyl-1,11-dibenzyloxy-12,13-dehydro-13-(.beta.-D-glucopyranos yb)- -5SH-indolo[2,3-a]pyrrolo-[3,4-c]carbazole-5,7(6H)-dione أذيب 4,7 مليجرام من المركب الناتج في ١ مللي لتر من مونوهيدرات هيدرازين monohydrate hydrazine » وقلب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات . تم خلط ذلك مع 30 مللي لتر أسيتات إيثيل»وغسل الخليط تباعاً eas هيدر وكلوريك DY عياري » ثم بالماء » ثم بمحلول ملحي مشبع؛ وتم تحفيفه بكبريتات صوديوم لا مائية؛ وركز حئ OL أذيب المتبقي في #,» مللي لتر من تتراهيدرو فيوران » وأضيف ١ ملل لتر
ميثانول» بلاديوم أسود» وقلب عندئذ الخليط في تيار من الهيدروجين عند درجحة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات . رضحت المواد غير القابلة للذوبان باستخدام السيلايت عاناة0 . وأضيف ١,5 مللي لتر من كلوريد هيدروجين 7٠١ - ميثانول إلى ناتج الترشيح» ور كز الخليط حي الخفاف . أذيب المتبقي في Meo لتر ميشانول؛ وتعرض لعمود 0 كروماتوجراقي سيفاديكس 111-20 X ٠١( Sephadex ١٠١سم) مع التملص بالميثانول . تم تركيز الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب حق OU لينتج 7,٠ مليجرام من المركب المعنون الممثل بالصيغة (40) . قيمة قط : YT ,+ (إنتاج شركة Kiesel gel 60F,s «(Merck ¢ مذيب الإظيان —n بيو تانول 0040001 - 8 : حمض أسيتيك :ماء 4 : (Vi) ٠ وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة (MS) وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي : FAB-MS (m/z): 534 (M+H)" (1H, 5), 10.20 ,ل (1H, 10.48 ,زه "H-NMR (400MHz, DMSO -ds), 8(ppm): 10.80 (1H, J=6.6Hz), 7.16 به (1H, d, J=7.9Hz), 8.52 (3H, br), 8.50 (1H, d, J=9.2Hz), 7.61 (1H, 8.79 (1H, dd, J=9.2, 9.2Hz), 7.10 (1H, dd, J=9.2, 9.2Hz), 7.05 (1H, dd, J=9.2, 9.2Hz), 7.00 J=3.9Hz), 5.18 (1H, br), Vo به Hz), 6.16 (1H, 5.2=] به (1H, dd, J=9.2, 9.2Hz), 6.42 (1H, (1H, br), 4.40 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.03 (1H, m), 3.78 (1H, m), 3.68 (1H, m), 4.93 (1H, m) 3.42 tov
ايم مثال رقم (Yr H المركب الممثل بالصيغة 0 CN الي م 0=x —=0 HO H OH 0 on (41) HO OH OH أذيب 7١ مليجرام من المركب الناتج في المثال أ في ١# مللي لتر N Ne - داميئيل هه فورماميد» وأضيف > مليجرام من سيانو أسيتوفهيدرازيد cyanoacetohydrazide » وقلب لخليط عند درجة حرارة 80 مئوية لمدة 9 ساعات . تم خلط ذلك مع ٠ مللي لتر أسيتات إيثيل» وغسل الخليط تباعا بالماء ثم يمحلول ملحي مشبع؛ وجرى تحفيف طبقة أسيتات الإيئيل بكبريتات صوديوم لا مائية وركزرت حى Old أذيب المتبقى فى كميةصغيرة من الميثانول وتعرض لعمود كروماتوجراقي سيفاديكس 111-20 (p=) 2 X 1,2) Sephadex مع ٠ التملص بالميثانول . تم تركيز الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب حى Sid) لينتج انا مليجرام من المر كب المعدنون الممثل بالصيغة (EY) YF : Rf iad ,+ (إنتاج شركة Kiesel gel 60Fss «(Merck مذيب الإظهان كلوروفورم : ميثانون : تتراهيدروفيوران )١٠:01 : Y= وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي : FAB-MS (m/z): 601 (M+H)" Vo "H-NMR (300MHz, DMSO -dg), 8(ppm): 11.14 (1H, s), 11.01 (1H, s), 10.42 (1H, s), J=7.6Hz), 8.47 (1H, d, J=7.6Hz), 7.21 (2H, t, J=7.6Hz), 7.05 بك (1H, s), 8.65 (1H, 10.04 tov
AY — - J=6.8Hz), به J=6.8Hz), 4.90 (1H, به J=4.5Hz), 5.19 (1H, به (3H, t, I=7.6Hz), 5.41 (2H, (2H, s), 4.04 (2H, br), 3.75 (1H, m), 3.64 (2H, m) , 3.43 (1H, m) 4.13 مثال رقم )£0( الم كب الممثل بالصيغة : 8 N 0= ده CO 0 Ol N N H;CO H OCH; 0 OH HO OH OH أذيب جرام واحد من SAY AY دايهيدرو -١١ OT دايهيدر ركسي SAVY (ق- =D جلوكو ببرانوسايل) He إندولو [Tor or] بيرولو - or) 4- ج] كربازول com H1) -١/ ( — ديون 13-dihydro-1,11-dihydroxy-13-(.beta.-D-glucopyranosyl)-5SH- ,12 ¢indolo[2,3-a]pyr rolo[3,4-c]carbazole-5,7(6H)-dione في Yo مللي لتر تتراهيد روفيورانء ys وأضيف محلول إيشر لكمية متزايدة من ديازوميثان diazomethane » وقلب الخليط عند درجة حرارة 4 مغوية طوال الليل وتم بالترشيح تجميع الراسب الأصفر المتكون. أذيب ذلك في ؟ مللي لتر مونو هيدرات هيدرازين» UPS) المحلول للتفاعل عند > dor حرارة الغرفة لمدة © , ا ساعة rg, التفاعل» اضيف Yoo مللي لتر من الماء المنقي وتم تجميع الراسب الناتج بالترشيح 6و غسله تباغ جماء منقى ¢ بالميثانول؛ aan تحت ضغط RATA ينتج ¢ TAY, Vo . مليج أم من المر كب المعنون ا لممثا بالص dre) ) 4 : tov
الام ٠١# » Rt (HPLC دقيقة (العمود : كرو ماتوليكس Chromatolex ODS القطر الداخلي : 1 مللى مترء الطول You مللى متر» الكشف» طيف فوق البنفسجي Yeo نانومتر» معدل الإنسياب ؛ ١ مللى لتر/ aids الطور المتحرك ؛ ميثانول : ماء - 16 :4 . وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة (MS) وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي : FAB-MS (m/z): 563 (M+H)" ° J=7.8Hz), 8.65 (1H, به "H-NMR (300MHz, DMSO -dg), 8(ppm): 10.9 (1H, s), 8.87 (1H, J=7.8Hz), 7.18 به d, J=7.8Hz), 7.35 (1H, t, J=7.8Hz), 7.23 (1H, t, ]=7.8Hz), 7.25 (1H, (1H, d, J=7.8Hz), 6.90 (1H, d,J=9.3Hz), 5.40 (1H, brs), 5.18 (1H, brs), 5.00 (2H, brs), (2H, brs), 4.06 (6H, s), 4.00 (2H, m), 3.78 (1H, m), 3.63 4.90 Ve مثال رقم )£1( المركب الممثل بالصيغة 111-00 0= 0 H;CO H OCH; 0 OH (43) HO OH OH مليجرام من المركب الناتج في المثال (40) ؛ بناء على عملية المثال (؟) . ٠١, ¢ Rt (HPLC ٠ دقيقة (العمود : كروماتوليكس Chromatolex ODS ¢ القطر الداحلي 1 مللي مترء الطول Yo. مللي مترء والكشف» طيف فوق بنفسحي نانومتر» معدل tov
AY — — الإنسياب»؛ \ مللى لتر (dass الطور المتحرك ¢ أسيتونتريل : ماء = Y y A أسيتونتريل : ela T= |ّ تدرج خطي 70 دقيقة . وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة (MS) وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي : FAB-MS (m/z): 618 ]1[ "H-NMR (400MHz, DMSO -d), 8(ppm): 13.5 (1H, brs), 11.1 (1H, 5), 9.01 (1H, 5), 8.83 © (1H, 4, J=7.8Hz), 8.63 (1H, d, J=7.8Hz), 7.39 (1H, t, J=7.8Hz), 7.37 (1H, t, ]=7.8Hz), (1H, 4, J=7.8Hz), 7.22 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.94 (1H, d, J=9.3Hz), 5.43 (1H, d, 7.29 J=5.4Hz), 5.22 (1H, d, J=5.4Hz), 5.01 (1H, brs), 4.93 (1H, d, J=5.4Hz), 4.07 (6H, 5), (1H, m), 3.96 (1H, m), 3.79 (1H, m), 3.60 (2H, m), 3.44 (1H, m) 4.05 ٠١ مثال رقم ) ty ( المركب الممثل بالصيغة 8 يبت 111 N 0= 0 H;CO H OCH; 0 OH i» (44) OH OH : أذيب 4 0 مليجرام من المركب الناتج في المثال (41) في ٠١ مللي لتر Ne 13 - داى ميثيل فورماميد» وأضيف 60 مليجرام من بلاديوم كربون (RAC) 7٠١ وتعرض الخليط Vo للهدرجة عند درجة حرارة الغرفة لمدة + ساعات مع التقليب . 5 ترشيح خليط التفاعل باستخدام شريحة من ورقة الترشيح تم نشر السيلايت Celite عليه لإزالة 00-6 وأضيف ٠ مللي لتر من أسيتات الإيثيل إلى ناتج الترشيح ؛ تم استخلاص الخليط بمقدار ٠ 5 مللي gov
CAE
PH2 وتم تضبيط طبقة الماء إلى . (pHB) لتر من محلول بيكربونات صوديوم مائي مللي لتر) . تم استخلاص طبقةأسيتات الإيئيل تمحلول ov) Jal واستخلاصها بأسيتات لتر) . ركزت طبقة المحلول المائي لبيكربونات Me Ve) بيكربونات صوديوم 7)/ مائي (القطر Diaion 11020 الصوديوم 77 تحت ضغط منخفض وتم امتزازها على عمود ديايون سم) وغسات بالماء ثم التملص يمقدار 00 مللي لتر ميثانول. 7١ الداخلي 7 سم والطول
NN وأذيب المتبقي في كمية صغيرة من (Olid تم تركيز ناتج التملص من الميثانول حى
PHLC دايميثيل فورماميد» وتعرض المحلول لكروماتوجرافية السائل التحضيرية عالية الأداء —
You مللي مترء الطول ٠٠ القطر الداخلي ¢ Chromatolex ODS (العمود : كروماتوليكس نامومتر؛ ومعدل الإنسياب 4 4 مللي 9٠١ مللي مترء والكشضف؛ طيف فوق البنفسيجي وتم تركيز الأجزاء المحتوية (Ve : 78# = والطور المتحرك ؛ أسيتونتريل : ماء dads ا لتر/ ٠
Prise) وأذيب المتبقي في كمية صغيرة من (OU على الناتج المطلوب حق سم) تم NF لكروماتوجرافية عمود سيفاديكس 6-15 (القطر الداخلي #سم ؛ والطول ركزت الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب ثم جففت . ١ : 4 < التملص بالماء : ميثانول . )45( مليجرام من ملح الصوديوم للمركب المعنون الممثل بالصيغة ALY بالتجميد لتعطي ؛ القطر الداخلي Chromatolex ODS 4ر8 دقيقة (العمود : كروماتوليكس « Rt (HPLC 10 نانومتر 7٠١ مللي متر» والكشف ؛ طيف فوق بنفسجي You الطول se مللي 5 الطور المتحرك ؛ أسيتونتريل : ماء : مض تراى dads مللي لتر/ ١ معدل الإنسياب ؛ .)١ 0: ١ = trifluoroacetic acid فلورو أسيتيك : وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي (MS) وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة
FAB-MS (m/z): 643 (M+Na)" 7 "H-NMR (400MHz, DMSO -ds), (ppm): 10.9 (1H, brs), 8.85 (1H, d, J=7.8Hz), 3 (1H, d, J=7.8Hz), 7.33 (1H, t, J=7.8Hz), 7.31 (1H, ما J=7.8Hz), 7.24 (1H, d. J=7.8Hz), 7.16 (1H, d, J=7.8Hz), 6.89 (1H, d, J=9.3Hz), 5.63 (1H, brs), 5.42 (1H, brs), 5.10 (1H, gov
- AO — brs), 4.99 (1H, brs), 4.06 (6H, s), 4.02 (2H, m), 3.80 (1H, m). 3.67 (1H, t, J=8.8 Hz), 3.58 (1H, m), 3.42 (1H, t, J=8.3Hz), 3.34 (2H, s) (£7) مثال رقم المركب الممثل بالصيغة 1171-8 i o 0 =0 a H a 0 (45)
OH
HO
OH
005 الحصول على 77,8 مليجرام من المركب المعنون الممثل بالصيغة (45) من ١لا مليجرام £ . من المر كب الناتج في مثال (4) » بناء على نفس العملية كما في المثال (؟) : وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي (MS) وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة
PAB-MS (m/z): 641 (M+H)" ٠١ "H-NMR (400MHz, DMSO -dg), 8(ppm): 10.8 (1H, s), 9.26 (1H, به J=7.8Hz), 9.09 (1H, d, J=7.8Hz), 8.94 (1H, 5), 7.78 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.74 (1H, به J=7.8Hz), 7.50 (2H, t,
J=7.8Hz), 6.98 (1H, d, J=9.3Hz), 5.44 (1H, d, J=5.9Hz), 5.33 (1H, brs), 5.09 (1H, d,
J=5.4 Hz), 3.96 (2H, m), 3.85 (H, m), 3.67 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.56 (1H, m) tov
AT — — (Hed المركب الممثل بالصيغة fH —CH,— COOH N O0== —=0 a 8 5 0 OH (46) HO OH OCH; تم الحصول على 7٠١ مليجرام من المركب المعنون الممثل بالصيغة (47) من جرام واحد من المركب الناتج في مثال (47) . بناء على نفس العملية كما في المثال (47) . : وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي (MS) وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة
FAB-MS (m/z): 643 (M+Na)" أ H-NMR (500MHz, DMSO-d.sub.6), .delta. (ppm): 10.7 (1H, 5), 9.26 (1H, به J=7.8Hz), 9.09 (1H, d, J=7.8Hz), 7.74 (1H, 4, J=7.8Hz), 7.71 (1H, d, ]=7.8Hz), 7.46 (2H, با J=1.8Hz), 6.93 (1H, d, J=9.2Hz), 6.00 (1H, brs), 5.42 (1H, brs), 5.31 (1H, brs), 5.03 ٠١ (1H, brs), 3.96 (2H, brs), 3.85 (2H, s), 3.83 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.50-3.70 (3H, m) tov
— AY — ( ¢ 00 مثال رقم المركب الممثل بالصيغة . [HCHO
N
0== =0
Cl H Ct 0 (47)
OH
HO
OH
OCH; 51,4 م الحصول على 478,7 مليجرام من المركب المعنون الممثل بالصيغة (417) من . (°) مليجرام من المر كب الناتج 3 مثال ( » بناء على نفس العملية كما 3 المثال 0
JUST وطيف الرنين النووي المغناطيسي (MS) وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة
MS (m/z): 613 (M+H)" 'H-NM R (400M Hz, DMSO -dg), S(ppm): 10.9 (1H, brs), 10.8 (1H, brs), 9.20 (1H, m), 9.03 (1H, m), 8.48 (1H, s), 7.75 (1H, به J=7.8 Hz), 7.70 (1H, به J=7.8Hz), 7.45 (2H, t,
J=7.8Hz), 6.93 (1H, brt, J=9.3Hz), 5.41 (2H, m), 5.04 (1H, به J=5.9Hz), 3.99 (2H, brs), 0٠ 3.86 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.52-3.67 3H, m) gov
لمي — مثال رقم (EY) الم ركب الممثل بالصيغة coc, N ْ 0= 0 )48( Cl H Cl 0 OH HO OH OCH; تم الحصول على ١7 مليجرام من المركب المعنون الممثل بالصيغة (FA) من VEN مليجرام ٠ من المركب الناتج في مثال (4) » بناء على نفس العملية كما في (DIE : وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي (MS) وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة
FAB-MS (m/z): 627 (M+H)" "H-NMR (500MHz, DMSO -ds), 8(ppm): 10.8 (2H, s), 9.20 (1H, m), 9.04 (1H, m), 7.74 (2H, m), 7.47 (2H, m), 6.93 (1H, m), 5.41 (1H, m), 5.32 (1H, brs), 5.04 (1H, m), 3.96 (2H, brs), 3.85 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.50-3.70 (3H, m) , 2.12 (3H, 5) \ toy
قم — Jus رقم (59) ’ المر كب الممثل بالصيغة NH; } N 0= ده )49( تين - )© ) * HO” 0 : N H ٍِ :0 OH HO OH OH أضيف مللي لتر واحد من مونتوهيدرات هيدرازين hydrazine monohydrate إلى v,Y مليجرام من SAY VY دايهيدرو -٠١ YT دايهيدر و كسي- NY (8 -0- جلوكو —Ho— (lo sl إندولو [T= of] بيرولو = or] 4- ج] كربازول حم 77- HD ( — ديون 12,13-dihydro-2,10-dihydroxy-13-(.beta.-D-glucopyranosyl)-5SH-indolo[2,3-a] pyrrolo[3,4-c]earbazole-5,7(6H)-dione » وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم توزيع ذلك بأسيتات fa) -- حامض هيدر وكلوريك LY عيارى » وغسلت \ طبقة اسيتات الإيئيل تباعا بالماء م بمحلول ملحي مشبع ¢ وتم تر كيزها حىئى الحجفاف . وأذيب المتبقي في كمية صغيرة من الميثانول» وتعرض لعمود كروماتوجرافي سيفاديكس LH- (emo XV, 0) 0 وتمت عملية التملص بالميثانول . ركزت الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب حى الخحفاف لتعطي ٠ مليجرام من المركب المعنون الممثل بالصيغة )£9( قيمة YY Rf ,+ (إنتاج شركة Kiesel gel 60F,54 «(Merck ¢ ومذيب الإظهيان ve كلوروفورم : ميثانون : تتراهيدروفيوران = 7 :01 )١ AB-MS (m/z): 534 ]1[ "H-NMR (300MHz, DMSO-ds), 8(ppm): 11.16 (1H, 5), 9.76 (1H, 5), 9.73 (1H, 5), 8.90 (1H, d, J=7.3Hz), 8.82 (1H, d, J=7.3Hz), 7.18 (1H, d, J=2.0Hz), 6.98 (1H, d, J=2.0Hz), به (2H, dt, 12.0, 7.3Hz), 5.97 (1H, d, J=7.2Hz), 5.84 (1H, t, J=3.3Hz), 5.32 (1H, 6.83 J=5.3Hz), 5.10 (1H, d.
J=5.3Hz), 4.93 (1H, d, ]=5.2Hz), 4.90 (2H, 5), 4.04-3.86 (2H, 0 m), 3.78 (1H, m), 3.60-3.35 (3H, m) tov
(EN) مثال رقم المركب الممثل بالصيغة
HNCHO
0 =0
N N F
H
. i
OH
HO
OH
. OH أضيف 4 ١, مللي لتر من هيدرات هيدرازين (hydrazine hydrate ١لا مليجرام من ؟؛ ٠ 0 \ _ داى فلورو -١ 7 2 Y— دايهيدرو سس B) - ١ -([ جلوكو ببرانوسايل) بس
HY = om كربازول [= or] = dye [Tor ov] إتدولر -5 2,10-difluoro-12,13-dihydro-13-(.beta. -D-glucopyranosyl)-SH-indolo[2,3-alp ديوثء 56 وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة yrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6H)-dione دقيقة . أضيف إليها 1,74 ملل لتر من حمض هيدر وكلوريك مركز » وتم استشسخلاص ٠ الخليط بأسيتات إيثيل. غسلت طبقة أسيتات الإيثيل بالماء وركزت . أذيب المتبقي في TV مللي لتر من NN - داعيثيل فورماميد » TY مللي لتر من حمض هيد ركلوريك مركز ؛ وقلب المحلول عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل . تم توزيع ذلك بين أسيتات JY oS Uy طبقة أسيتات Jey! حي الحفاف . أذيب المتبقي 3 كمية صغيرة من الإيثانول» وتعرض لعمود كروماتوجراي سبقاديكس 117-20 وتم الستملص بالإشانول . و ركزت الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب حى OU لينتج 4,76 مليجرام من SA المعنون الممثل للصيغة ) ٠ °( . وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة (MS) وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي : لام
PAB-MS (m/z): 566 [M]* "H-NMR (400MHz, DMSO-ds), 8(ppm): 11.9 (1H, s), 10.8 (1H, brs), 9.07 (1H, dd,
J=5.8 8.8Hz), 9.01 (1H. dd, J=5.9, 8.8Hz), 8.45 (1H, s), 7.93 (1H, brd, ]=8.8Hz), 7.44 (1H, brd, J=8.8Hz), 7.27 (2H, m), 6.28 (1H, d, J=8.8Hz), 6.20 (1H, brs), 5.42 (1H, brs), 5.13 (1H, brd, J=5.4Hz), 4.96 (1H, d, J=5.4Hz), 4.09 (1H, brd, J=7.3Hz), 3.94 (2H, m), ° 3.83 (1H, brd, J=7.3Hz), 3.58 (1H, m), 3.45 (1H, m) (£9) مثال رقم المر كب الممثل بالصيغة
NH,
N
دده =0
BnO H OBn
HO
0 (51)
OH OH
داى بنزيلو كسى حلا -١1١ مليجرام من 1 بترويلو كسي ميثيل 11ل ٠٠١ ع تعليق ٠١
T جلوكو ببرانونايل) -©- BY SAY -- دايهيدرو SVT VY -داى بنزيلو كسي ١١ 6 ديون (HV) -7 com كربازول [= -4 ov] = بيرولو [Tv oY] إندولو 5 benzyloxymethyl-11,11-dibenzyloxy-12,13-dihydro-5H-indolo[2,3-a]Pyrrolo[3,4- جرام أكسيد فضة و » لا جرام من 4 وحدات ١ ¢ clearbazole-5,7(6H)-dione eld] أبحستروم منخل جزيثي» في 0 مللي لتر من بتزين لا مائني» وتم تكثيف المتعلق Vo -O- تراى -© + Y ¢ Y— برورمو - \ Js دقيقة ومن م أضيف Y ٠ oud بالتسخين مللي لتر من بنبسزين ٠١ ف 1-bromo-2,3,5-tri-O-acetyl-D-ribose اسيتيل — ©- ريوز
FEN لا مائي وبالتنقيط على مدى عشر دقائق . خضع الخليط مرة أخرى للتكثيف tov
_ ay
بالتسخين لمدة ثلاث ساعات وتم ترشيح المواد غير القابلة للذوبان باستخدام السيلايت Celite | ركز ناتج الترشيح حي الخفاف» وأذيب المتبقي في ٠٠١ مللي لتر من أسيتات الإيئيل» وغسل المحلول تباعاً بحمض هيدر وكلوريك LY عياري» وماء ؛ ثم تمحلول ملحي مشبع» وجفف فوق كبريتات صوديوم لا مائية وركز حى OL) أذيب المتبقي في كلورفورم وخضع لعمود كروماتوجراني سيفاديكس 111-20 )0 ٠ XY, ٠سم) مع التملص بالكلوروفورم . ركزت الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب om الحفاف ؛ وخضع المتبقي العمود كروماتوجراقي السيليكاجل )0,¥ Yo Xx سم) مع التملص بتولوين = أسيتات إيثيل )١ : © وركزت الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب حى الخفاف . وجري تنقية المتبقي مرة أخرى بكروماتوجرافية الطبقة الرقيقة التحضيرية (تولوين - أسيتات إشيل - ٠: ٠ YA md (= RE مليجرام من mT بنسؤزيلوكسي - مينيسل -١١ OT داى بنزيل وكسي ١7 VY دايهيدرو BY SAY -10- ريبوفيورانوزايل) -11- إندولو cv]
. ديون = (HY) -7 com ج] كربازول tor] = بيرولو [Tr 6-benzyloxy-methyl-1,11-dibenzyloxy-12,13-dihydro-13-( beta.-D-ribofuranos y1)-SH- indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6H)-dione مليجرام من هذا المركب في ؟ مللي لتر من مونوهيدرات هيدرازين» وقلب YA أذيب مللي لتر أسيتات إيثيل. ve المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين . تم خلط ذلك مع عياري » وبالماء » ثم بمحلول ملحي مشبع oY وغسل الخليط تباعاً بحمض هيدر وكلوريك وركز حى الخفاف . أذيب المتبقي في الميثانول» وخضع لعمود كروماتوجرافي سيفاديكس وتمت التملص بالميثانول . وركزت الأجزاء المحتوية على الناتج (edo * ٠١0 المطلوب حى الحفاف» وتم تنقية المتبقي بكروماتوجرافية الطبقة الرقيقة التحضيرية ys 9ع #,.0)) لينتج 7,9 مليجرام من المركب المعنون ١ : ٠١ = (كلوروفورم - ميثانول
الممثل بالصيغة (91) . قيمة قط : 77 (إنتاج شركة Kiesel gel 60F;s4 «(Merck ¢ مذيب الإظهان كلوروفورم : ميثانول = ١ : ٠١ gov
وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة (MS) وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي : FAB-MS (m/z): 634 ]1[ J=0.75Hz), 8 به "H-NMR (300MHz, DMSO-de), 8(ppm):10.45 (1H, s), 8.90 (1H, J=0.75Hz), 7.20-7.50 (11H, m), به (1H, d,J=0.75Hz), 7.18 (2H, d, J=0.75Hz), 7.1 (2H, (5H, m), 5.17 (1H, d, J=0.38Hz), 5.10 (1H, d, J=0.45Hz), 4.98 (2H, s), 3.90- ° 5.35-5.45 (2H, m), 3.60-3.70 (2H, m) 4.00 مثال رقم ) Qn ( المر كب الممثل بالصيغة I aos N 0= = 0 HO H OH (52) 0 OH HO OH OH yo. أذيب YY, ٠ مليجرام من المر كب الناتج 3 Y 3 i Jl مللى لتر مسن بل N — دابميئيل فورماميد» وأضيف $ , A مليجرام من هيدرو كسي أسيتون هيدرازيد وقلب الخليط عند dor yo حرارة 80 مثوية لمدة يومين. تم تركيز ذلك حئ الحفاف» وأذيب المتبقى في كمية صغيرة من J Sill وخضع لعمود كروماتورجرافي سيفاديكس 111-20 ٠١ ١9( سم )) é التملص بالميثانول . واذيب المتبقي في ٠١ مللي لتر اثيل اسيتات . تم غسل المحلول بالماء ؛ \o وجففت طبقة اليل اسيتات على كبريتات صوديوم لا مائية وركزرت حى الخفاف . اذيب المتبقي في كمية صغيرة من dS وخضع لعمود كرومانوجرافي سيفاديكس, 11120
X 1,0) 10 سم ) تم التملص بالميثانول . ركزت الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب حىق : الخفاف ¢ لينتج 1٠ مليجرام من المركب المعنون الممثل بالصيغة (97) . وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة (ui) وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي : PAB-MS (m/z): 593 [M+H]" 'H-MR (300MHz, DMSO-dy), (ppm): 11.00 (1H, 5), 10.55 (1H, 5), 10.41 (1H, 5), ° (1H, 5), 8.63 (1H, d, J=7.8Hz), 8.47 (1H, d, J=7.8Hz), 7.20 (2H, t, J=7.8Hz), 7.04 10.02 J=7.0Hz), 5.41 (1H, d, J=6.2 Hz), 5.35 (1H, br), 5.20 (1H, d, با (3H, m), 5.88 (1H, J=6.2Hz), 4.90 (1H, d, J=6.2Hz), 4.16 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.03 (2H, m), 8.74 (1H, m), (2H, m) , 3.39 (1H, m) 3.59-3.68 ١ مثال رقم )0( المركب الممثل بالصيغة a N 0=— =0 H HO . CH (53) OH HO OH OH أذيب ٠ ,5 مليجرام من المركب الناتج في المثال أ في ٠.١ مللي لتر من NN = 2 فورماميد» وأضيف Yo مليجرام من أ و كسالات إيثيل هيدرازين ethylhydrazine (oxalate \o © ,+ مللي لتر من محلول مائى مشبع من بيكربونات الصوديوم : وقلب الخليط عند درجة حرارة aud dy 42a A يوم واحد . 3 تركيز ذلك حي الحفاف 4 وأذيب المتبقى 3 كمية صغيرة من الميثانول وخضع لعمود كروماتورجراي سيفاديكس 111-20 )1,0 Vo x لينتج Y. , A مليجرام من المر كب المعنون الممثل بالصيغة ) o ( . لامع
١ RAS (إنتاج شركة Kiesel gel 60 + (Merck « مذيب الإظهار ّ| كلوروفورم : ميثانول : تتراهيدروفيوران = COVEY DY وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة (MS) وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي : FAB-MS (m/z): 563 [M+H]" "H-NMR (300MHz, DMSO-ds), 3(ppm): 10.90 (1H, s), 10.35 (1H, s), 9.96 (1H, 5), 8.72 ° (1H, d, J=7.9Hz), 8.54 (1H, 4, J=7.9Hz), 7.17 (2H, t, J=7.9Hz), 7.03 (3H, m), 5.72 (1H, t, J=4.8Hz), 5.41 (1H, d, J=6.3Hz), 5.35 (1H, “t, J=4.0Hz), 5.21 (1H, d, J=4.0Hz), 4.87 (1H, d, J=6.8Hz), 3.96 — 4.09 (2H, m), 3.73-3.77 (1H, m), 3.58-3.67 (2H, m), 3.37-3.45 (1H, m), 3.07 (2H, m), 1.09 (3H, t, J=7.1 Hz) Ve مثال رقم (OY) المركب الممثل بالصيغة NTN UH ] ” 0 0 HO OH H oe (54) HO OH OH أذيب 471,9 مليجرام من المركب الناتج في المثال ج في JY مول من TNN داعيثيل فورماميد» وأضيف 77٠ مليجرام من -Y هيدرو كسي Je! هيدرازين -2 hydroxyethylhydrazine Ve » وقلب الخليط عند درجة حرارة A مغوية SA ساعة ونصف الساعة . ركز خليط التفاعل حى الحفاف» وأذيب المتبقي في كمية صغيرة من الميشانول؛ ووضع المحلول على عمود سيفاديكس LH-20 ) © , ارد +0 سم 4 للك روماتوجرافية 2 التملص بالميثانول . وتم تركيز الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب حق Sid لينتج 7 مليجرام من المركب المعنون الممثل بالصيغة )01( ‘oy
—- a1 — مذيب الإظهان « Kiesel gel 60Fs, «(Merck (إنتاج شركة ١ RAS ١:01: 3 - كلوروفورم : ميثانول : تتراهيدروفيوران |ّ : وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي (MS) وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة
FAB-MS )0/2(: 579 (M+H)" "H-NMR (300MHz, DMSO-ds), 8(ppm): 11.20 1H, ,ل 9.88 (1H, 5), 9.85 (1H, ,ل 5 5 (1H, d, J=9.0Hz), 8.79 (1H, به J=9.0Hz), 7.19 (1H, d, J=1.4Hz), 6.98 (1H, به J=1 4Hz), 6.82 (1H, dd, J=1.4Hz, 9.0Hz), 6.79 (1H, dd, J=1.4Hz, 9.0Hz), 5.98 (1H, به J=9.0Hz), 5.85 (1H, t, J=4.0Hz), 5.73 (1H, t, J=3.4Hz), 5.3 1 (1H, d, J=3.6Hz), 5.10 (1H, d,
J=6.3Hz), 4.90 (1H, با J=4.5Hz), 3.87-4.10 (3H, m), 3.77-3.80 (1H, m), 3.49-3.60 (4H, m), 3.05-3.15 (2H, m) ١ ( 2 59 رقم Jae
HN oH = ’ - 0 =0 9)
HO N N OH
H
0 OH
HO OH
OH
DL-glyceraldehyde dimer الدهيد olor “DL أذيب 77ر1 جرام من مركب دار ) ١ مللي لتر ov في ctbutyl ester بيوتيل إستر -+ carbazi جرام من حمض كربازيك 4,AY 0 ٠ dior yd ساعة م عند Vo al وقلب المحلول عند درجحة حرارة الغرفة 053 o من إيثانول دقيقة. وجري تركيز محلول التفاعل تحت ضغط منخفض وأعيد Te حرارة 0 معوية لمدة -0 7 - (2SR) جحرام من ١١ i ethyl acetate Jes تبلور المتبقي من أسيتات (2SR)-3(tert- بروبانديول =Y OV بيوتيلو كسي كربونيل) هيدرازونو . في شكل ناتج صلب عدي اللون butyloxycarbonyl)hydrazono-1,2-propanediol ~~ Y- tov
داى gb مذيب » Kiesel gel بوو607 «(Merck (إنتاج شركة ١ CREA ؟). : ٠١ = ميثان : di chloro methen كلورو ميثان : وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي (MS) وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة "H-NMR (300MHz, DMSO-d), 8(ppm): 1.41 (9H, s), 3.39 (2H, m), 3.93 (1H, m), 4.65 (1H, با J=5.8Hz), 5.11 (1H, به J=5.0Hz), 7.16 (1H, بك J=6.0Hz), 10.52 (1H, brs) ° borane-tetrahydrofuran تارويفورديهارتت = أضيف "© مللي لتر من معقد بوران )" - هيدروازونو T ؟- 0- بيوتيلوكسي كربونيل) -- (2SR) جرام من VY, إلى complex (2SR)-3-(tert-butyloxycarbonyl)-hydrazono-1,2-propanediol بروباندويل -7 ١ عند درجة حرارة الغرفة » وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة عشر دقائق. وأضيف 16 مللي لتر من حمض هيدر وكلوريك + عياري إلى محلول التفاعل عند درجة ٠ دقيقة . ركز محلول Yo لمدة Lyte ٠٠١ حرارة الغرفة» وقلب الخليط عند درجة حرارة
Dowex 50 WX4 من Ht التفاعل تحت ضغط منخفض» وتم إمتزاز المتبقي على نوعية وغسل بالماء وتم التملص بماء نشاذر 8,. عياري . وتم تجميع الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب وتركيزها تحت ضغط منخفض وتم إمتزاز المواد الزيتية الناتج على نوع 1137 من مع التملص بالماء . جمعت الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب وركزت تحت ضغط 180-50 10 (2SR)-3- -؟- هيدرازينو = = بروباندويل (28R) مخفض لينتج 7,7 جرام من . شكل مادة صلبة لا لون ا 3 hydrazino-1,2-propanediol nL ¢bY مذيب + Kiesel gel 60Fos4 «(Merck أت (إنتاج شركة RFA.
CV Yio بيوتانول : حمض أسيتيك - ماء ح : وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي (MS) وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة »
FAB-MS (m/z): 107 (M+H)" "H-NMR (300MHz, 0150-8 (ppm): 2.51 (1H, dd, J=7.3, 12.1Hz), 2.66 (1H, dd,
J=43,12.1 Hz), 3.28 (2H, m), 3.56 (1H, m) gov
- م98 (2SR) مليجرام من 7١7 أذيب 06 9 مليجرام من المركب الناتج في المثال جب وأذيب (7 )7( الناتنجة في (2SR)-3-hydrazino-1,2-propanediol ؟- بروبانديول »١- هيدرازينو -- داميثيل فورماميد» وقلب المحلول عند درجة حرارة 800 مغوية - NOON مللي لتر من ٠١ في ساعة. و تر كيز محلول التفاعل تحت ضغط منخفض ¢ وجرى تنقية المتبقى , © sd ٠7:7: 9 < باستخدام سيفاديكس 111-20 (كلوروفورم : ميثانول : إيثانول : ماء oo
C00) لينتج 4567 مليجرام من المركب المعنون الممثل بالصيغة : مذيب الإظهار ¢ Kiesel gel و60 «(Merck شركة lsh) YT : قيمة قط (Ca) EY : ٠١ = تتراهيدروفيوران : ميثانول : «- هكسان : حمض فورميك وطيف الرنين النووي المغناطيسي بالاضافة إلى نتيجة (MS) وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة : SUE [ap الدوران النوعي ٠
FAB-MS m/z): 609 (M+H)" [a]p+172° (c=1.02, DMSO) "H-NMR (300 MHz, DMSO-de), (ppm): 2.99 (1H, m), 3.07 (1H, m), 3.42 (2H, ا J=5.6Hz), 3.50 (2H, m), 3.62 (1H, m), 3.78 (1H, m), 3.91 (2H), 4.01 (1H, m), 4.52 (1H, t, J=5.6Hz), 4.60 (1H, به J=4.4Hz), 4.92 (1H, به ]=5.2Hz), 5.12 (1H, d, J=5.2Hz), 5.33 م (1H, d, J=4.4Hz), 5.71 (1H, dd, J=4.4Hz, 5.6Hz), 5.87 (1H, m), 5.97 (1H, d, J=8.5Hz), 6.80 (1H, dd, J=2.0Hz, 8.6Hz), 6.83 (1H, dd, J=1.9Hz, 8.6Hz), 6.98 (1H, به J=2.0Hz), 7.18 (1H, d, J=1.9Hz), 8.79 (1H, به J=8.6Hz), 8.87 (1H, به J=8.6Hz), 9.76 (1H, s), 9.78 (1H, s), 11.20 (1H, 9( toy
مثال رقم )0%( المر كب الممثل بالصيغة HO OH
H HO, - N N § OH )56( — ض ض . HO 0 no AN NH )١ أذيب 7,45 جرام من (R) =D - جليسر الدهيد أمسيتونيد D-(R)-glyceraldehyde el Y,0+ sacetonide © مص كر بازينيك 1- بيوتيل إستر في ٠١ مللى لتر إيثانول وقلب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة Vo ساعة . وتم تركيز محلول التفاعل نحت ضغط (Raia وأعيد تبلور المتبقى من أسيتات الإيئيل لينتج 05 جرام من (Y= (4S) ؟١- دايميئيل - —d (تيرت - بيوتيلو كسى كربونيل هيدرازونو) - ميثيل = ؟- دي و كسولان of (4S)-2,2-dimethyl-d-(tert-butyloxycarbonylhydrazono)-methyl-1,3-dioxolane في Js " ناتج صلب لالون له . قيمة gh 77 RE شركة «(Merck و6079 Kiesel gel « مذيب الإظهار —n مكسان hexane -د : أسيتات (YY = Je)
: كالتالي كالتالي ap وكانت نتيجة طيف الرنين النووي المغناطيسي والدوران النوعي [a]p+46.4° (c = 1.00, CHCl) ‘H-NMR (300MHz, CDCL;), 8(ppm): 1.38 (3H, s), 1.43 (3H, 5), 1.50 (9H, 5), 3.87 (1H, Vo dd, J=6.3Hz, 8.6Hz), 4.18 (1H, dd, J=6.6Hz, 8.6 Hz), 4.65 (1H, ddd, J=6.4Hz, 6.4Hz. 6.4. Hz), 7.12 (1H, brd, J=5.9Hz), 7.78 (1H, brs)
tov
Neel مللي لتر من معقد بوران - تتراهيدروفيوران إلى 7,00 حرام من ١84 أضيف (Y ميل حت حا Ga داميثيل - 4- (« - بيوتيلوكسى كربونيل -7 7-4 9( (45)-2,2-dimethyl-4-(tert-butyloxycarbonylhydrazono)methyl-1,3-dioxolane © د يو كسولا + دقائق. أضيف 4,7 مللي لتر حمض هيدر وكلوريك ٠١ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠٠١ عياري إلى محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة » وقلب الخليط عند درجة حرارة ٠ دقيقة . وركز محلول التفاعل نحت ضغط منخفض وتم امتزاز المتبقي الناتج Vo مثوية لمدة . عياري ٠,5 من 1777654 008850 وغسل بالماء وتم التملص يماء نشاذر HY على النوعية
DU جمعت الأجزاء المحتوية على الناتج المرغوب وركزت تحت ضغط منخفض . وتم امتزاز من 180-50 والتملص بالماء . جمعت الأجزاء المحتوية على NH الزيتية الناتجة على النوعية مليجرام من )29( -7- هيدرازينو YVY الناتج المطلوب وركزت تحت ضغط مخفض لينتج ٠ . في شكل ناتج صلب عدي اللون (28)-3-hydrazino-1,2-propanediol ؟- بروبانديول «= —n : مذيب الإظهار 106561 gel 60F,s4 «(Merck شركة zh) YY : قيمة قمع .)١٠: 07 : # حمض أسيتيك : ماء ج nbutanol بيوتانول وكانت نتيجة التحليل الطيفي بالرنين النووي المغناطيسي بالاضافة الى نتائج الدوران النوعي و[»] كالتالي: ١٠ ][0-23.09 (c=1.00, MeOH) 1H-NMR (300MHz, CD30D), &(ppm): 2.72 (1H, dd, J=8.2Hz, 12.3Hz) , 2.87 (1H, dd,
J=3.7Hz, 12.3Hz), 3.49 (2H, d, J=5.4Hz), 3.77 (1H, m) )28( ؟) أذيب 00 مللي لتر من المركب الناتج في المثال (ج) 3 7036 مليجرام من تم الحصول عليها (28)-3-hydrazino-1,2-propanediol بروبانديول =Y »٠- هيدرازينو -7- x. داميثيل فورماميد» وقلب المحلول عند درجحة حرارة NN في (1) في 70 مللي لتر من لمدة ؟ ساعات. وركز محلول التفاعل تحت ضغط منخفض ؛ وتم تنقية المتبقي Gym ٠
PY TY tems : (كلوروفورم : ميثانول : إيثانول (LH-20) Sephadex بسيفاديكس . )97( مليجرام من المركب المعنون الممثل بالصيغة 74٠0 لينتج )١ tov
-١٠١١٠- مذيب الاظهان ¢ Kiesel gel و60 «(Merck قيمة قم : 08 (إنتاج شركة
NCTA BR SH EC Wt ا تتراهيدروفيوران : ميثانول : «- هكسان : حمض وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة وَّ التحليل الطيفى بالرنين النووي المغناطيسي بالإضافة إلى : نتائج الدوران النوعي كالتالي وله] +147° (c=1.00. DMSO) 5
FAB-MS; (M+H)+ Found: 609. 1843. Calcd: 609. 1833 'H-NMR (300MHz, DMSO- d6), 8(ppm): 2.98 (1H, m), 3.07 (1H, m), 3.41 (2H, brt, J=5.7Hz), 3.50 (2H, m), 3.63 (1H, m), 3.78 (1H, m), 3.85-3.96 (2H), 4.02 (1H, m), 4.52 (1H, t, J=5.7Hz), 4.61 (1H, d,
J=4.4Hz), 4.93 (1H, به J=5.1Hz), 5.12 (1H, d, J=5.0Hz), 5.34 (1H, به J=4.8Hz), 5.71 (1H, m), 5.87 (1H, با J=4.5Hz), 5.98 (1H, به J=8.5Hz), 6.80 (1H, dd, J=2.2Hz, 8.7Hz), 0٠ 6.83 (1H, dd, J=2.0Hz, 8.5Hz), 6.98 (1H, d, J=2.0Hz), 7.18 (1H, d, J=1.9Hz), 8.78 (1H, d, J=8.7Hz), 8.87 (1H, d, J=8.6Hz), 9.76 (1H, 5), 9.79 (1H, 5), 11.20 (1 H, 5) (80) مثال رقم : المر كب الممثل بالصيغة وو صيم ب OH 0 —0 قم
H
0 OH (57)
HO OH
OH
في 80 مللي لتر من (S)-()-glycidol جلايسيدول -)-( - (S) جرام من Ao أذيب ) ١ بيوتيل أستر - t carbazinic acid وأضيف 0 جرام من حمض كربازينيك J play) خليط 5 $y. أيام OW وقلب الخليط عند درجحة حرارة الغرفة لمدة » tert-butyl ester منخفض » وتمت تنقية المتبقي بامستخدام كروماتوجرافية عمود bas التفاعل تحت -؟- (2R) جرام من o,0Y = )٠:0 ١ = كلوروميثان : ميثانول si) السيليكاجل Y. tov
VY
(2R)-3-(N'-tert- بيوتيلو كسى كربونيل) هيدرازينو — 3 _ بروبانديول — 1 —-N" في شكل مادة زيتية ذات لون أصفر فاتح. butyloxycarbonyl)hydrazino-1,2-propanediol |ّ مذيب الإظهار» داى 10688 gel بود607 «(Merck (إنتاج شركة YY IRA . ( ١٠: ٠١ = كلورو ميثان : ميثان وكانت نتيجة التحليل الطيفى بالرنين النووي المغناطيسى بالإضافة إلى نتيجة الدوران النوعى 6 : كالتالى [a]p +10.8° (c=1.00, MeOH) "H-NMR (300MHz, CD30D), 8(ppm): 1.44 (9H, s), 2.75 (1H, dd, J=7.9Hz, 12.3Hz), 2.87 (1H, dd, J=4.2Hz, 12.3Hz), 3.51 (2H, m), 3.69 (1H, m) -Y N= بيو تيلو كسى كربونيل) هيدرازينو —-t=N) -؟- (2R) اذيب 7,589 جرام من 0" ٠ مللي لتر ١٠١ في (2R)-3-(N'-tert-butyloxycarbonyl)hydrazino-1,2-propanediol بروبانديول مللي لتر من حمض هيدر وكلوريك 6 عياري» وقلب الخليط Ve تتراهيد روفيوران» وأضيف دقيقة. ركز محلول التفاعل تحت ضغط منخفض وتم 7٠ لمدة Base ٠٠١ عند درجة حرارة وغسل بالماء رم بعد ذلك Dowex 50 WX4 امتزاز المتبقي الناتج على النوع *1 من عياري . جمعت الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب وركزت تحت ١,5 التملص يماء نشاذر ve ضغط منخفض » وتم إمتزاز المادة الزيتية الناتجة على النوع 10134 من 180-50 وتم تملصها 97 لينتج RAE بالماء . جمعت الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب وركزرت تحت ضغط (2R)-3-1,2-pydrazino-1,2- بروباتنديول =Y 1 هيدرازينو =¥— (2 R) مليجرام من . ق شكا ماد صلبة لا لون ا propanediol -n : مذيب الإظهار 100686 gel و6075 «(Merck (إنتاج شركة YY : قيمةعك ٠ (YY re =e حمض أسيتيك : n-butanol بيوتانول وكانت نتيجة التحليل الطيفي بالرنين النووي المغناطيسى بالإضافة إلى نتيجة الدوران النوعي : كالتالى tov
١.7 وله] +20.6° (¢=0.992, MeOH) "H-NMR (300MHz, CD30D), 8(ppm): 2.72 (1H, dd, J=8.2,12.4Hz), 2.87 (1H, dd,
J=3.7,12.4Hz), 3.49 (2H, d, J=5.5Hz), 3.77 (1H, m) -Y- 2 R) مليجرام من ١73 z ؟ مليجرام من المر كب الناتج في المثال ٠ أذيب 0) في # ,لا (Y) النائحة في (2R)-3-hydrazino-1,2-propanediol بروبانديول —=Y »1- هيدرازينو oo 7 sal مغوية A ٠ عند درحة حرارة J sls داعيثيل فورماميد» وقلب _ N «N مللي لتر من ساعات. وركز محلول التفاعل تحت ضغط منخفض وتمت تنقية المتبقي باستخدام سيفاديكس لينتج ١٠:7: 7 ie < (كلوروفورم : ميشانول : إيشانول : ماء Sephadex LH-20 . )91/( مليجرام من المركب المعنون الممثل بالصيغة YY : مذيب الإظهار » Kiesel gel 60 + (Merck (إنتاج شسركة ov IRA ٠
HY 7:07:10 = تتراهيدروفيوران : ميثانول : «- هكسان : حمض فورميك وطيف الرنين النووي المغناطيسي بالاضافة إلى نتيجحة (MS) وكانت نتيجة طيف الكتلة : النوعى كالتالي Ol sl [a]p+170° (c=0.50, DMSO)
FAD-MS; (M+H)+; Found: 609. 1836, Calcd: 609. 1833 1H-NMR (300MHz, DMSO- ٠ d6), (ppm): 2.98 (1H, m), 3.07 (1H, m), 3.42 (2H, br), 3.51 (2H, br), 3.62 (1H, br), 3.78 (1H, brd, J=10Hz), 3.85-3.96 (2H), 4.02 (1H, m), 4.52 (1H, br), 4.60 (1H, br), 4.93 (1H, br), 5.13 (1H, br), 5.38 (1H, br), 5.72 (1H, t, J=4.8 Hz), 5.90 (1H, br), 5.97 (1H, ب J=8.2Hz), 6.80 (1H, dd, .1=2.1, 8.6Hz), 6.83 (1H, dd, J=1.9Hz, 8.6Hz), 6.99 (1H, ب J=2.0}Hz), 7.18 (1H, d, J=1.8Hz), 8.79 (1H, به J=8.6Hz), 8.87 (1H, به J=8.6Hz), 9.8 ¥. (2H br), 11.20 (1H, 9 لام
د ال Jas رقم ان ل ( : المر كب المركب الممثل بالصيغة : --0H + 5 N OH لوحك o=x" 3 HO N N OH H OH 0 Ho OH CH : 01 أذيب ٠ جرام من gs داي هيدرو كسي أسيتوت dihydroxyacetone dimer oe (مركب مزدوج الصيغة ١ EV (Ra A جرام من حمض كريازيك t carbazi acid - بيوتيل أستر في 00 مللى لتر من الإيثانول» وقلب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة Vo ساعة. ركرّ محلول التفاعل تحت bio منخفض » وأعيد تبلور المتبقى من أسيتات الإيئثيهيل لينتج VAY جرام من = 0- dm كسى كربونيل) هيدروازونو N= ؟- بروبانديول 2-(tert-butyloxycarbonyl)hydrazono-1,3-propanediol في شكل sl صلبة لا لون ا . ٠ قيمة كط : gh +, td شركة «(Merck يور605 Kiesel gel » مذيب الإظهار داى كلورو ميثان :ميثانول = C(V,0 :٠١ و كانت نتيجة التحليل الطيفى بالرنين النووي المغناطيسى كالتالي : 'H-NMR (300MHz, 011580-42, 5 (ppm): 1.49 (9H, s), 3.92 (2H, d, J=5.2Hz), 4.24 (2H, J=5.1Hz), 9.98 (1H, brs) با J=5.8Hz), 5.61 (1H, با d, J=5.0Hz), 4.88 (1H, ٠ ؟) أضيف 5٠ مللي لتر من معقد complex بوران - تتراهيدروفيوران إلى 5,00 جرام من "- (0 - بيوتيلوكسى كربونيسل) هيدرازونو = )= بروبان_ديول tov yoo عند درجحة حرارة صفر مثوية؛ 2-(tert-butyloxycarbonyl)hydrazono-1,3-propanediol مللي لتر من حممض Yo وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة نصف ساعة. أضيف هيدرو كلوريك +“ عياري إلى محلول التفاعل عند درجة حرارة الغرفة؛ وتم بالتسخين وتكنيف الخليط ارتحاعياً لمدة 1,8 ساعة. ركز محلول التفاعل تحت ضغط متخفض» وتم نشاذر sl وغسل وتم التملص » 00»850 WX4 من H امتزاز المتبقي الناتج على النوع ٠ » عيارى . جمعت الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب وركزت تحت ضغط منخفض » 5 وتم امتزاز المادة الزيتية الناتجة على النوع 1834 من 180-50 وتم تملصها بالماء . وجمعت الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب وركزت تحت ضغط منخفض لينتج 7,77 جرام من قي شكل ناتج صلب لا 2-hydrazino-1,3-propanediol ؟- بروبانديول »١٠- هيدرازينو -" لون له. ٠ : وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي (MS) وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة
FAB-MS (m/z): 107 (M+H)" "H-NMR (200MHz, CD;0D), 8(ppm): 2.78 (1H, m), 3.50-3.75 (4H, m) مليجرام من ؟- ١١7 أذيب 000 مليجرام من المركب الناتج في المثال (ج) و )" مللي ٠:٠ الناتج قي (؟) في ¢ 2-hydrazino-1,3-propanediol هيدرازينو =\( ؟- بروبانديول ١ ساعة dl داميثيل فورماميد» وقلب المحلول عند درجة حرارة 80 مثوية NON لتر من واحدة . ركز محلول التفاعل تحت ضغط منخفض» وتمت تنقية المتبقي بواسطة سيفاديكس 418 لينتج )١ : ؟ : ؟ re (كلوروفورم : ميثانول : إيثانول : ماء ح (LH-20) Sephadex . )978( مليجرام من المركب المعنون الممثل بالصيغة مذيب الإظهار» داى Kiesel gel و6020 «(Merck شركة zB YY : قيمة قط ٠
COTY : 7 = كلورو ميثان : ميثانول : تتراهيدروفيوران : وطيف الرنين النووي المغناطيسي كالتالي (MS) وكانت نتيجة تحليل طيف الكتلة
FAB-MS (m/z): 609 (M+H)" "H-NMR (300MHz, DMSO-dg), 8(ppm): 3.2-3.3 (1H, m), 3.4-3.6 (6H, m), 3.78 (1H, m), 3.8 5-3.95 (2H), 4.02 (1H, m), 4.53 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.91 (1H, به J=5.1Hz), 5.11 فم tov
-١٠١١- (1H, d, J=5.3Hz), 5.32 (1H, به J=4.6Hz), 5.55 (1H, d, J=2.6Hz), 5.86 (1H, t, J=3.8Hz), 5.97 (1H, d, J=8.3Hz), 6.80 (1H, dd, J=2.0Hz, 8.6Hz) 6.82 (1H, dd, J=2.0Hz, 8.6Hz), 6.98 (1H, d J=2.0Hz), 7.18 (1H, d, J=1.7Hz), 8.79 (1H به J=8.6Hz), 8.87 (1H, به J=8.6Hz), 9.75 1H, 5), 9.78 (1H, 5), 11.20 (1H, s), (OV) مثال رقم ° قي EU (oA) توضح الفحوص العقاقيرية التالية الأنشطة الممتازة للمركبات )08( إلى
Cs مقاومة ge) dle) الأمثلة إزاء مختلف خلايا السرطان في المزرعة (CTX) نشاط تثبيت الانتشار (Y) . الاستنبانية طريقة القياس: ٠ ميكرولتر لوسط زراعة ٠٠١ في صفيحة بجهرية تحتوى على 476 ثقباً ؛ وضعت أجزاء يحتوى على وسط 8141-1640 تحتوى على 7٠١ (مصل بقري جنيئ WD ) استنبات ( أر ((MEN-45) وخلايا سرطان معدية بشرية ((P388) خلية لوكيميا فقران ٠١ xT ¢(DLD-1) أو خلايا سرطان القولون في الإنسان (PC-13) خحلايا سرطان رثة الإنسان مئوية YY عند درجة حرارة V0 أكسيد الكربون al وجرى زراعة الخلايا في جو من ve ميكرولتر حيث ٠١ محاليل فحص مقدار كل منها ٠١ ساعة؛ وأضيف بالترتيب Ye ولمدة 3 © تحتوى على مركبات الفحص على التوالي» وجرى زراعة (استنبات ( الخلايا مرة ساعة؛ وأضيفت أجزاء مقدار كل VY مثوية ولمدة YY جو من ي0© 7/5 عند درجة حرارة إلى وسط المزرعة » وأجريت 7+, © Thiazoyl Blue ميكرولتر من ثيازويل بلو ٠١ منها مثوية لمدة ساعتين TY عند درجة حرارة V0 الحضانة في جو من ثان أكسيد الكربون لإيقاف 7١0 (SDS) وذلك لإجراء التفاعل الإنزيمي . وأضيفت كبريتات دوديسيل صوديوم مثوية لمدة أربع ساعات YY التفاعل » وأجريت الحضانة مرة أخرى عند درجة حرارة نانومتر وتم مقارنته بمجموعة 56٠ لإذابة الصبغة المتكونة؛ وتم قياس الامتصاص عند . التحكم. ريوضح جدول (4) نتائج ذلك tov
لا١١- جدول رقم (4) أنشطة تثبيط الانتشار (CTX) إزاء خلايا السرطان المختلفة ا ا مس ام اها DLD-1 PC-13 MKN-45 P388 الفحص (7) التأثيرات المثبطة sald إزاء السرطان المعدي البشري 1007-45 في الفئران . الأورام الصلبة 140107-45 الى سبق زراعتها تحت الحلد في فأر وليد وكبير حيث تم تقطيعه إلى قطع حجم كل منها Jy متر مكعب وتم استنباتها تحت الجلد في O18 الفحص على التوالي . ومن الوقت الذي نما فيه كل ورم إلى ١,7 سم مكعب بعد الاستنبات تم حقن كميات محددة مسبقاً من كيماويات الفحص في عروق ذيول الفئران مرة واحدة في اليوم ولمدة خمس أيام مستمرة » وبعد المعافاة لمدة يومين» تم الحقن مرة أخرى ولمدة خمسة أيام (حدول العلاج : 5/ وزن (Y x أو أربع مرات كل ؟ إلى ؛ أيام (جدول العلاج : IY وزن و »” (Y للعلاج على التوالي . وبعد بداية العلاج بعشرين أو بإثنين وثلاثين يوماء ثم ٠ استخراج كل ورم وتم وزنه حيث بذلك تم حساب نسب تثبيط نمو الأورام وتم Lal حساب الجرعات الكلية bad (GIDTS, mgkg) نمو الورم بمقدار 71/06 . ويوضح جدول )0( نتائج ذلك . gov
١١ (8) جدول التأثيرات المشبطة للنمو لمركبات هذا الاختراع على السرطان المعدي البشري تديمه: في الفعران vem | ea كفس مركب الفحص جدول العلاج =e GID75 (ON) مثال رقم 400 جرام من مركب المثال (ه) في المحلول الذي فيه 600 جرام من مكروجول 5 ٠ أذيب من الفارماكوبيا اليابانية في 400 جرام من ماء مقطر للحقن» ورشح المحلول macrogol 0 ميكرومتر. وتم تعبئة قنينات مغسولة ومعقمة بكميات ١,7 لإزالة البكتيريا باستخدام مرشح ٠ لطريقة تقليدية؛ وتم إغلاق By من ناتج الترشيح مقدار كل منها © ميكرولتر وذلك
You القنينات بإحكام حيث بذلك تحتوى القنينة الواحدة من أجل الحقن على كمية تبلغ مليجرام من المركب بناء على المثال (9) . ويتم تناول المركب باستخدام عامل للقطر مليجرام من 500 dive مللي لتر من هذا الحقن ٠١ الوريدي حيث يضاف إلى © إلى . مللي لتر en مركب مثال 0( إضافات للتخفيف بمقدار لمقاومة الأورام le ذات نشاط bis بناء على هذا الاختراع ليست (I) ومركبات الصيغة حسبما أثبتته البيانات السابقة » لكنها أيضا ذات فائدة عالية بالنسبة للربيكاميسين ¢ BE-13793C وبالنسبة للمشتقات الأخرى المعروفة للربيكاميسين مثل rebeccamyein لقدرتها الفائقة على الذوبان في الماء . وتتيح هذه الخاصية ذوبان مركبات الاختراع في
CI سبيل Jey الماء المقطر وفي بعض المذييات المائية الأخرى الي تستخدم في صياغة ؛ ve
J تشكيلات مركبات الحقن الوريدي . وسوف تبدو مزايا هذه الخاصية من الفحص . الخاص بقابلية الذوبان في الماء toy
-١٠١8- )94( مثال رقم : فحص قابلية الذوبان في الماء - ١ —A ت فى ىت az) a3 مقارنة خاصة بقابلية الذوبان 3 الماء بين المر كبات Cy (Ye 70 VA 17 a) 0 7/8 4-41 لهذا الاختراع » والربيكاميسين المعلن عنه go بحلة الكيمياء العضوية (RA Richard P. Joyce ia gl المجلد oy العدد تن (VAAY) ¢ صفحات (VV AS - ١١7/7 وصفحة ١١7/8 مثل المركب ؟ والذي يتمثل بالصيغة التالية : N ده =0
Cl H 08 0 OH
I[-1
HO
OH
OCH; Gals 3 عينات الفشحص ) Sn Y yo 3 جرام) 3 y \ مللي لتر م الما وتم رجها al 9 \ دقائق وخضعت بعدها للطرد المركزي Jae 7000 دورة في الدقيقة لمدة عشر دقائق . ٠ وعندما لوحظت الترسبات » جرى حساب كمية الجزء الطاقي بطريقة HPLC العمود ؛ كروماتوريكس You x 4,1( Chromatorex ODS مللي متر) الطور المتحرك» 780 MeOH معدل الانسياب ؛ ٠,٠ مللى لتر / دقيقة . 2.25 ؟ طيف فوق المنسة TY edn] نالومتر lo النتائج 1-2 وتتضح النتائج في جدول (hy tov
-١١١- )( جدول وم ركبات أمثلة rebeccamycin قابلية الذوبان في الماء لل ر بيكاميسين = ٠*1 ربيكاميسين 7 < مركب المثال ؟ oY < v مركب المثال كل o Jul مركب GLY < > مركب المثال
LY < A JE مركب oy < q Jul مركب Ly < ٠١ مركب المثال كل ١١ مركب المثال
LY < ض ١٠١ مركب الممثال
SY < VA JE مركب LY < Yo مركب المثال آل < Yo مركب المثال
LY < ١ مركب المثال أ < YA JU CS
OLY < 6١ Jul مركب LY < gy Jul مركب oy < 67 مركب المثال
LY < 64 Jul مركب وقد حسنت مركبات هذا الاختراع أيضا النشاط المضاد للأورام بالمقارنة بمشتقات أخرى معروفة تذوب في الماء للربيكاميسين حسبما هو موضح في OVE gov
-١١١- (V0) مثال رقم a إجراء مقارنة تتعلق بالنشاط المقاوم والمضاد للأورام بين المر كبات الموضحة 3 الأمثلة 5 داى إل أمينو إثيل) =Y) = 3 و00 4 rT ar. (Yo لصف كك (dT مف - "DEAE" «(يطلق عليه فيما بعد 6-(2-diethylaminoethyl) rebeccamycin ربيكاميسين VV صفحات » ١ رقم » 47 Us » Journal of Antibiotics م ربيكاميسين") المشار إليه في : والذي تله الصيغة التالية ٠١١ قورت 2 ~ 8 0
Cl 1 p Cl °o OH
OH
OCH3 طريقة الفحص: ض بنفس الكيفية كما في (P388) Of all تحدد التأثير العلاجى لمركب الفحص إزاء أورام 2 السطر (YY) إلى صفحة YY السطر ١ الوصف الحالي » صفحة yu بجموعة Bla الفحوص أربع مرات 0 وتم اعتبار المجموعة الي لم تتعاطى الدواء cy : [ب — ها نتائج هذه الفحوص B-E J shad تحكم . وتوضح tov
١١٠١- جدول (ب) ربيكاميسين مركب المثال -DEAE ic A : 1 0 2 1 و 2
MST! (T/C%) MST! (T/C%) مج اك جأيوم (Vo) VY, YT (Vor) ٠٠ :
YY) VLA - CT - (V+) VY, a (YTV) VHA 7 ولأ + ٠ - (VYo) 7 vo (Vee) VY, A - ب (YY) Yi, (VE) VE,A \
YY) vy, ts > - v. - (YT, ¢ 2 كد ov, ¢< سام Yo (—) جدول MST ie 4 1/094 المركب حر يو S| مج Yeo VY, A - التحكم (الرقابي)
VEY VA, Y \ )١( Jul مركب 7> ry, < Yr. tyr < oY, A< Vo
VY A Vo, A ١ (Y) مركب المثال
Veo VV, A و Yeo Ye < \ 0 ب < 77 كج
FAL رلا < Yoo gov
-١١7- جدول (د) مج | ك يوم
IE VY, —~ التحكم الرقابي
VY YY, Y \ (eo) Juli مركب 779 ب ¥
Vt م ١ ب أ ا v (VO) مركب المثال 7> كل ٠١ ير كب v. كب 7 ٠٠ ٠١6 ل ١ (3) مركب المثال
Yoy< YY, 1< 3 7 كار Vs 7١ 1 OY) JW مركب درا ٠ ٠ ٠ك TYAS 7 ك7 Ya, AS ١ (Yo) مركب المثال كيب كيح v كر 7 ٠١ 70 91 7 ١ 7 3 )١( JW مركب 7١٠> YY, 7 \
Yry< ك7 7 0 97,1 Vo tov
ARE
(—2) جدول MST is A : >=
Yoo Vy, —~ التحكم الرقابي 7 Va, \Y,o (0) مركب المثال
YYV Yo,. 9 7 و YAY (Ye) مركب المثال ١٠4 VY, ا YY YI, 9
VT \o,- YAY (7) مركب المثال
VAN Yoo VY, 0
Yot YA, 8
Vo VY, ذا (ray مركب المثال 77 YT, o
Vy VA,» \Y,0 (0) مركب المثال م YY, 8 . وتعى متوسط زمن البقاء بالأيام MST )١
IN vx (متوسط زمن البقاء المعالج على متوسط زمن البقاء للقياس) TIC (Y - 0388 بخلايا intraperitoneally (i.p.) من خلال الغشاء البريتوني CDF1 Of 2 وتم تطعيم في اليوم صفر وعولحت بكل عينة بشكل مسلسل من اليبوم ولمدة عشرة أيام ٠١
Ol 23 وتم تخصيص عشرة فقران لمجموعة التحكم » وتم استخدام خمسة . (QID for day 1-10) . لكل جرعة gov
Claims (1)
- ١١ عناصر الحماية مقاوم للأورام ممثل بالصيغة ( التالية أو أحد أملاحه Blas مركب ذو - ١ ١ . المقبولة صيدليا 1 فيه بشكل مستقل » تمثل RR! حيث أن كل من v R! 12 | ا “> N N 0 =0 3 QD 2 ل N N xt ! H x? ¢ hydrogen atom ذرة هيدروجين ( i ) ° ¢ C1-C alkyl الكيل C1-Cs ب ) بجمرعة ( 1 ¢ C3-C¢ alkenyl (ج) بجموعة و-ين الكينيل 7 درام aromatic hydrocarbon هيدرو كربون درام عطرية ie gest (د) A الكيل مستبدل بمجموعة هيدرو كربون دراو عطرية Ci-Ce (ه) مجموعة 9 « C,-Cg alkyl group substituted by درن -م aromatic hydrocarbon group ye ¢ pyrrolyl group بيروليل de sat أ (و) coxazolyl group أ و كسازوليل Lest (ز) \Y « isoxazolyl group أير و كسازوليل is ses (ح) 7 ¢ thiazolyl group تيازوليل ase «ط) 4 ¢ imidazolyl group إعيدازوليل de sas (ى) ١١ ¢ pyridyl group (ك) بجموعة بيريديل V1 ¢ pyrimidinyl group بي ركيدينيل de gost (J) \ VY ¢ oxazolinyl group (م) مجموعة أ و كسازولينيل \A ¢« oxazolidinyl group أ و كسازوليدينيل i gost (VU) \ 4 tov= © imidazolinyl group (س) ججموعة أعيدازولينيل 7 ¢ imidazolidinyl group بجموعة إعيدازوليدينيل © AR ¢ pyrrolidinyl group (ف) مجموعة بي روليدينيل VY ¢ piperazinyl group بيبرازينيل is gest (ص) YY « thiazolyl group مجموعة تيازوليل (8) Y¢ أو thiazolidinyl group تيازوليدينيل ie ast (ر) Yo حيث ان YR (ش) بجموعة الصيغة YTYY | استبدال المجموعة المذكورة من (ب) إلى (ر) بواحدة إلى خمسة بدائل يتم اختيارها YA من المجموعة المكونة من مجموعة كرب وكسيل carboxyl وبجموعة كربامويل SO3H » NH, » carbamoyl 75 » مجموعة سيانو (cyano مجحموعة أمينو ون-0 7 الكيل) — أحادية mono (C;-Cg alkyl) amino group ¢ أو ججموعة أمينو (و0-0 7 الكيل) — ثنائية «di (C-Cs alkyl) ) amino group أو مجموعة هيدرو كسيل hydroxyl YY ¢ أو ذرة هالوجين halogen ¢ YY 7 تمثل مجموعة كربونيل» أو مجموعة ثي وكربوثيل cthiocarbonyl group او dc gest Ve سلفونيل sulfonyl group ؛ و JER vo f ) 71 ( 8,5 هيدروجين hydrogen atom ¢ ١ YV ب ) مجموعة ومج- الكيل C-Co alkyl ¢ YA (ج) 505 48 C3-Cg سيكلو الكيل cycloalkyl group و-ين « 75 (د) جمروعة مرن-ين سيكلو الكيل الكيل C4-Cyy cycloalkyl alkyl group ¢ ف «ه) ie gost هيدرو كربون ورنا-ون عطرية aromatic hydrocarbon برناء-ون )8 (و) مجموعة ,6-6 الكيل مستبدل ممجموعة هيدر وكربون 02-0 عطرية إل aromatic hydrocarbon group ورناءو C;-Cs alkyl group substituted by « (ز) جمجموعة Ci-Cs الكو كسي alkoxy group مب-رن 4 )7( متتهتتد tov١١ «NH; (+) $0 مجموعة أمينو مستبدلة بمجموعة هيدر وكربون :060 عطرية (6) £1 ¢ amino group substituted by Cs-C;; aromatic hydrocarbon group Lv « carbamoyl group مجموعة كربامويل (2) EA «pyrrolyl group بيروليل de josh (J) 5 « oxazolyl group (م) مجموعة أ و كسازوليل © « isoxazolyl group مجموعة ايزو أ و كسازوليل (0) 5١ « thiazolyl group (س) بجموعة تيازوليل oY « imidazolyl group مجموعة إعيدازوليل 2 oy ¢ pyridyl group (ف) بمجموعة بيريديل OF ¢ pyrimidinyl group (ص) بجموعة ببرعيدينيل oo ¢ oxazolinyl group أ و كسازولينيل ie gut (ق) oY ¢ oxazolidinyl group (ر) ججموعة أو كساز وليدينيل ov « imidazolinyl group kd 3 (ش) بجموعة إعيدا oA © imidazolidinyl group (ت) بجموعة إعيدازوليدينيل 04 © pyrrolidinyl group مجموعة بيروليدينيل (&) Te © piperazinyl group مجموعة بيبرازينيل @) 1 أو » thiaziny! group (ظ) مجموعة تيازينيل TY . thiazolidinyl group ثيازوليدينيل as gest (ض) YT حيث ان المجموعات المذكورة فيها (ب) إلى (و)» (ل) إلى (ض) يمكن استبدلمها 1 ببديل واحد إلى أربعة بدائل يتم اختيارها من المجموعة المكونة من ذرة همالوجين Te cunprotected hydroxyl group dws جمجموعة هيدرو كسيل غير ¢ halogen atom 1 بمجموعة حامية يتم hydroxyl group protecte بجموعة هيدرو كسيل محمية TY alkanoyl group الكانويل Cy-Cs اختيارها من المجموعة المكونة من ججموعة TA مجموعة (Cy-C; alkoxycarbonyl مجموعة بن-مين الكو كسي كربونيل (Cp-Cs 19 tovاا١- Yo بتزويل benzoyl group » ومجموعة مكونة للاستيال acetal » ومجموعة بنبزيل ١لا benzyl group وبجموعة بتزيل benzyl group مستبدلة ممجموعة C1-Cs الكو —S alkoxy 7 ون-رل أو بجموعة نترو ic 402 9 (NH; (nitro group كرب و كسيل group ds sas ¢ carboxyl VY كربامويل carbamoyl group ¢ ومجموعة سيائو cyano group Ve » وججموعة ب-مين الكو كسى كربونيل «NH; «C,-C; alkoxycarbonyl group Vo وبجموعة الكربامويل carbamoyl group غير مستبدلتين أو مستبدلة إحاديا أو VT ثنائية ممجموعة أو بجموعات و0-0 الكيل alkyl group(s) م©-,© غير مستبدلة YY | ببديل واحد أو بدائل يتم اختيارها من المجموعة المكونة من ذرة هالوجينhalogen atom VA » ومجموعة هيدرو كسيل hydroxyl group » و (NH; وجخجموعة va كربو كسيل carboxyl group » وججموعة كربامويل carbamoyl group « مجموعة A 0 الكو كسي كربونيل C,-C7 alkoxycarbonyl group ¢AN ل RP يتحدان لتكون¢ C-Cs alkylidene group بجموعة م©-.0 الكيليدين )( AY(il) AY ججموعة م0-0 الكيليدين alkylidene group ,ه-ن بها استبدال بواسطلة من ١ AE الى 4 استبدلات يتم اختيارها من المجموعة المكونة من NH, بجموعة C1-Co Ao الكيل sil - احادية mono-( C;-Cs alkyl) amino groupAT او بجموعة م©-© ألكيل امينو — ثثائية di (C1-Cs alkyl) ) amino group أو de pest AV الهيدرو كسيل hydroxyl group او مجموعة الكرب و كسيل carboxyl group AA لو SOSH ؛ أو يتحد ل و 83 be مع ذرة نيتروجين المرتبطة بما لتكوين¢ pyrrolidinyl بيروليدينيل (ili) | ف« imidazolidinyl Jedd pis) (iv) 4| 6 imidazolinyl susp (V) a)(vid) ay بيبرازينيل piperidino » حيث أن AY المجموعات المذكورة (ننن) إلى (vid) يمكن استبدالها على الحلقة )بمجموعة أو 4 بمجموعات و0-0 الكيل alkyl group(s) م,©-,© غير مستبدلة أو بمجموعة أوtov-١١- م©-© مستبدلة بالمجموعة أو المجموعات alkyl group(s) م بمجموعات م©- الكيل ¢ hydroxyl group مجموعة هيدرو كسيل (NH; المختارة من المجموعة المكونة من 41 ¢ SO,H « carboxyl group ججموعة كربو كسيل av و © hexose group أو بجموعة هكسوز pentose group تمثل ججموعة بنتوز aA كل من ان 76 بشكل مستقل؛ تمثل 08 ¢ hydrogen atom م (1) ذرة هيدروجين ¢ halogen atom ذرة هالوجين (di) ٠١١١ (NH, (iii) VY ¢ mono-(C;-C¢ alkyl) amino group أمينو — أحادية (J Ci-Co) بمروعة (iv) ٠" ¢ C;-Cs alkyl) amino group di-( أمينو — ثنائية (JJ! Ci-Cg) مجموعة (v) Vo « hydroxyl group مجموعة هيدرو كسيل (vi) Veo ¢« C;-C¢ alkoxy group بجموعة و0-2 الكو كسي (vil) ٠7 مستبدلة ممجموعة 0-0, alkoxy group مجموعة م0-ن الكو كسي (vii)) ٠١ alkoxy group substituted by Cg-Cio aromatic هيدرو كربون در0م0 عطرية ٠ « C1-Cg hydrocarbon group ٠٠8 «COOH (ix) ٠٠ أو ¢ C,-C4 alkoxycarbonyl group جمرعة جنا-ين الكو كسي كربونيل (x) VY) ى- alkyl ثم يعن الكيل 7 : والذي يتمثل بالصيغة ١ مركب كما هو مبين في عنصر الحماية - Y ١ للع R" صر 0= د =0 ض ءاه tov١١١v أو أحد أملاحها المقبولة (Wier حيث ان1 كل من (RY GRY تمثل على حدة° 0 ذرة هيدرو جين hydrogen atom ¢1 ( ب ) بجموعة ,6-6 الكيل alkyl ,0-6 ¢ ل (ج) 505 48 ونا-ين الكينيل C3-C¢ alkenyl ¢A )9( ججموعة هيدرو كربون Ce-Cra عطرية C4-Cj aromatic hydrocarbon « أوalkyl group هيدر وكربون 0م عطرية 48 gens. مجموعة م©-,© ألكيل مستبدل q¢ C;-Cg substituted by C¢-Ci, aromatic hydrocarbon group ١¢ pyrrolyl group بيروليل is gost (و) ١١coxazolyl group أ وكسازوليل de gas (ز) VY¢ isoxazolyl group أيز و كسازوليل is gost زح \Y¢ thiazolyl group مجموعة تيازوليل (J) \¢¢ imidazolyl group إعيدازوليل Lest (ى) \o¢ pyridyl group بيريديل Ae 50st «(ك) ١¢ pyrimidinyl group مجموعة بيبرعيدينيل (J) VVا (م) مجموعة أ و كسازولينيل oxazolinyl group ¢(O) 5 مجموعة أ و كسازوليدينيل oxazolidinyl group ¢¢ imidazolinyl group (س) مجموعة أبميدازولينيل Y.¢ imidazolidinyl group بجموعة )93008 ليدينيل @) 7١« pyrrolidinyl group (ف) مجموعة بيروليدينيل YY« piperazinyl group (ص) 508 48 بيبرازينيل Yy« thiazolyl group مجموعة تيازوليل (3B) Y¢Yo (ر) مجموعة تيازوليدينيل thiazolidiny! group أوGYR (ش) مجموعة الصيغة YTYY حيث المجموعات المذكورة من (ب) إلى (ر) يمكن استبدالها بواحدة إلى خمسة اام-١؟7١- carboxyl group بدائل يتم اختيارها من المجموعة المكونة من مجموعة كربو كيل YA ججموعة ¢ cyano group مجموعة سيائو » carbamoyl group ؛ وبجموعة كربامويل 5 ¢ hydroxyl group هيدرو كسيل Ye.7 تمثل بجموعة كربونيل» أو بجموعة تيو كربونيل cthiocarbonyl group أو بجموعة "79 سلفونيل sulfonyl group ¢ وRY تمثل¢ hydrogen atom ذرة هيدروجين ) i ) ve¢ C1-Cs alkyl الكيل C-Cs بجمرعة (0) YO1 (ج) مجموعة هيدرو كربون ن0-م aromatic hydrocarbon & Jee ورم برحل (د ) ججموعة 0-0 الكو كسي C;-C¢ alkoxy group ¢«NH; (—») YA(NHNH, (3) YdCes Celi (ز) مجموعة أمينو مستبدلة ممجموعة هيدر وكربون Eo« amino group substituted by C¢-C,, aromatic hydrocarbon group 1ا )© بجموعة كربامويل carbamoyl group ¢cpyrrolyl group بجموعة بيروليل +) LY4 (ى) جمجموعة أ و كسازوليل xazolyl group 0«1 (ك) مجموعة أيز و كسازوليل isoxazolyl group «¢ thiazolyl group تيازوليل ds gost J) 1 ¢ imidazolinyl group ا (م) بجموعة إعيدازوليل ¢ pyridyl group (ن) ججموعة بيريديل ¢A¢ pyrimidinyl group (س) 505 46 ببركيدينيل 4« oxazolinyl group أ و كسازولينيل is gat (ع) 0.¢ oxazolidinyl group أ و كسازوليدينيل ie gas (ف) 5١tov-١١7-« imidazolinyl group (ص) ججموعة أبميداز ولينيل oY« imidazolidinyl group بجموعة إعيداز وليدينيل (9) ov¢ pyrrolidinyl group بير وليدينيل ie gust (ر) o¢¢ piperazinyl group (ش) ججموعة بيبرازينيل ooof (ت) مجموعة تيا زولينيل thiazinlyl group ¢ أوthiazolidinyl group (ث) مجموعة ثيازوليدينيل ov0A وفيها المجموعتين (ب)»؛ (or) يمكن استبدالهما بواحد إلى أربعة من البداقل : 4 المختارة من المجموعة الي تتكون من ذرة هالوجين halogen atom ¢ مجموعةTe هيدرو كسيل ise ¢ hydroxyl group هيدر و كسيل hydroxyl group محمية١ بمجموعة حامية يتم اختيارها من المجموعة المكونة من بجموعة م02-6 الكانويلalkoxycarbonyl بنا-ين الكو كسي كربونيل a8 305 » Cy-Cg alkanoyl group 21Jao مجموعة مكونة ¢ benzoyl group بنبزويل de gest ؛ Cp-Cy group +1carboxyl group و- » ومجموعة كربو كسيل alkoxy group ¢benzyl » acetal "5 أو3 الع RY تتوحدان لتكوين(i) TV بجموعة ر©-. الكيليدين alkylidene group بره: م,©- مستبدلة ممجموعة أو alkylidene group ججموعة و-0 الكيليدين (1) TA14 بمجموعات كربو كسيل carboxyl group ¢ أو rR?! (RY تتحدان معا مع ذرة٠ النتروجين المرتبطتين بهما لتكوين¢ pyrrolidinyl بيروليدينيل (iii) ل« imidazolidinyl إعيداز وليدينيل )0( VY¢ imidazolinyl jo مجموعة إعيدازو (v) VY¢ imidazolinyl جمجموعة بيبريدينو (Vi) ve(vid) Veo ججموعة بيبرازينيل بيبرازينيل piperidine حيث ان7 المجموعات (I) إلى (VI) يمكن أن 0,55 مستبدلة على الحلقة بمجموعة أوtov١١77 - م,©-: مستبدلة ممجموعة أو مجموعات alkyl group (5) الكيل Ci-Co le sams. yy ¢ hydroxyl group (s) هيدرو كسيل YA OH 0 0 03 OR? or OH OH alkyl الكيل Ci-Cs 48 got أو hydrogen atom تمثل 5,3 هيدروجين R7 د حيث ان «NH; أو ¢ hydroxyl group هيدرو كسيل iL gost Jf R® ترق group AY indolopyrrolocarbazole اله اثهر ترتبطان بحلقة إندولوبيرولو كربازول AY (J ee على التوالي وكل -١١ أو -٠١ وفي الموضع Yio) الموضع AS : an 5 =. Ao ¢ halogen atom ذرة هالوجين (1) AT ¢ hydroxyl group مجموعة هيدرو كسيل (ii) AV ¢ C,-Cs alkoxy group ألك و كسي Ci-Cs جموعة (iid) AA مستبدلة بمجموعة C)-Cq alkoxy group الكو كسى C1-Cs ف#موعة (iv) Ad . يرام aromatic hydrocarbon group هيدرو كربون ورم عطرية A. : الممثل بالصيغة )١( مركب كما هو مبين في العنصر - © 0 ١ RYU RZ صب ا N 0= =0 Y 0 2 0 ا xi 0 5 x2 G! أو أحد أملاحه المقبول صيدلانيا حيث ان ؛ 3 لام١١؛-¢ اج Jaf 3,5 هيدروجين hydrogen atom أو got 45 و-0 الكيل° تج تمثل :1 0 ذرة هيدرو جين 210 hydrogen ¢«C,-Cg alkyl group الكيل Ci-Cs لا ( ب ) مجموعة/ (ج) بجموعة 0-6 group JST اتولله م©-© مستبدلة ببديل واحد إلى خمسة9 بدائل مختارة من المجموعة المكونة من مجموعة كرب و كسيل carboxyl group ¢ chydroxyl group وججموعة هيدرو كسيل » carbamoyl group وبجموعة كربامويل ٠¢ cyano group وبجموعة سيائر ٠١ aromatic hydrocarbon group (د) بجموعة هيدرو كربون در©-م عطرية ١١ا درا-ونا 664 «ها) جموعة ىن الكيل group اولاه و0-© مستبدل بمجموعة هيدرو كربون¢ يرنا-ما aromatic hydrocarbon group نم0 عطرية \o¢ pyridyl group بيريديل ie 50st (و) 1لف )( مجموعة إعيدازوليل imidazolyl group «« imidazolidinyl group (ط) مجموعة إعيداز وليدينيل YA4 \ «(ى) بجموعة تيازوليل thiazolyl group ¢¢ pyrrolidinyl group «(ك) مجموعة ببروليدينيل Y.is gost (J) ١ بيبرازينيل piperazinyl group ¢ أو- 7-83 «(م) بجموعة الصيغة YYYY حيث أن المجموعتين (د)» (ه) المذكورتين يمكن استبدالهما ببديل واحد إلىgroup hydroxyl أربعة بدائل مختارة من المجموعة المكونة من بجموعة هيدرو كسيل YE¢ carboxyl group وبجموعة كربو كسيل Yo3 تمثل بجموعة كربونيل carbonyl group « أو بجموعة نيو كربوثيل thiocarbonylcgroup vv أو de gust سلفونيل sulfonyl group ¢ وYA عندما تكون Y مجموعة كربونيل slcarbonyl group مجموعة ثيوكربونيل tov١١78OB » thiocarbonyl group 5تنج تمثل« hydrogen 210: ذرة هيدر وجين ) i ) 79١0-6و alkyl بجموعة م- الكيل (©) TY ¢ در0-م aromatic hydrocarbon ب (ج) مجموعة هيدر وكربون ن0-م© عطرية(NH, (>) Y¢« NHNH, (—») Yo مستبدلة ممجموعة هيدر وكربون در0-م0 عطرية amino group (و) مجموعة أمينر T1 يرنادوا) aromatic hydrocarbon vy¢ C1-Cs alkoxy group الكو كسي Ci-Cs (ز) مجموعة YA¢ carbamoyl group كربامويل de set ( a) 79« pyridyl group مجموعة بيريديل (b) gا | )©( ججموعة بي ركيدنيل pyrimidinyl group ¢إل )2( بجموعة )55048 imidazolyl group Jed ¢ أو¢ pyrrolidinyl group بيروليدينيل ds se (J) LY£8 حيث ان المجموعتين (ب)»؛ (ج) المذكورتين » يمكن استبدالهما ببديل واحد إلى go أربعة من بدائل مختارة من المجموعة المكونة من ذرة هالوجين halogen atom أو 1 بجموعة هيدرو كيل hydroxyl group ¢ أو بجموعة هيدرو كيل group hydroxyl ١ محمية ممجموعة حامية يتم احتيارها من المجموعة المكونة من مجموعة £A ,تن الكانويل alkanoyl group م©-:0» بجموعة (0-:0 الكو كسي كربونيل alkoxycarbonyl group 8 بنا-ين ¢ مجموعة ببزويل benzoyl group ¢ ومجموعة 84 مكونة للاستيال acetal » مجموعة (NH, » benzyl group ju ومجموعة 0١ كربو كسيل carboxyl group » وجمجموعة ببزيل benzyl group مستبدلة oY بمجموعة Ci-Cs الكوكسي alkoxy group ون-رن أو مبمجموعة نيترو Nitro group ¢ oy وعندما تكون 7 مبجموعة سلفونيل R* OL » sulfonyl group تمثل بجموعة Ci-Cs tov-١7- aromatic عطرية Cs-Ci2 هيدرو كربون is gost ون-رن أو alkyl group الكيل of أو ¢ C4-Cj2 hydrocarbon group 00 C,-Cy alkylidene group الكيليدين C1-Cy بجموعة OU SI تتحدان RZ (RZ 01 ¢ carboxyl group مستبدل ممجموعة أو بمجموعات كربو كسيل ov : المرتبطتين بها لتكوين 0100868 atom تتحدان مع ذرة النتروجين R* قلق oA « pyrrolidinyl group ججموعة بي روليدينيل 99 ¢ piperidino group ججموعة بيبريدينر Te. ¢ piperazinyl group بيبرازينيل iL gost 5 : المذكورة يمكن استبدالها على الحلقة بمجموعات (1D) حيث ان المجموعات )1( إلى 0 7 alkyl غير مستبدلة أو مجموعات 0-0 ألكيل C=C alkyl group يعن الكيل ¢ hydroxyl group أو بمجموعات هيدرو كسيل Ae gems, و©-© مستبدلة group >“ و6 تمثل مجموعة الصيغة TO Ho oH <7 1 OR? or OH OH alkyl أو بجموعة م0-0 الكيل hydrogen هيدرو جيننتفاة 5,5 Jaf 7 حيث أن Vv «NH, أو hydroxyl group بت-رف ل تمثل بجموعة هيدرو كسيل group TA قي indolopyrrolocarbazole اتير ترتبطان بالحلقة إندولوبيرول و كربازول ¢ XM 13 على التوالي» وكل -١١ أو الوضع -٠١ أو الموضع 7» وفي الموضع -١ ا الموضع Je JS JY) ¢ halogen atom هالوجين 5,3 (i) VY 6 hydroxyl group هيدرو كسيل de sas )11( VY ¢ C;-Cg alkoxy group بجموعة م©-0 الكو كسي (iii) ل م,©-.© مستبدلة ممجموعة alkoxy group ججموعة ونا -رن الكو كسي (iv) ve . C¢-Ciz aromatic hydrocarbon group عطرية Ce-Cra هيدر وكربون vA tov١١7ال-١ 4 - تركيبة صيدلانية لعلاج السرطان تشتمل عل مقدار علاجي كيميائي فعال Y من مركب الصيغة (1) كما هو مبين في عنصر الحماية ١ أو أحد أملاحه المقبولة v صيدلانية» وحامل أو مخفف مقبول صيدلانيا . ١ 0 - طريقة لعلاج مريض يعانٍ من السرطان تتضمن اعطاء ja A الذي في حاجة إليها مقداراً علاجياً كيميائيا فعالاً من مركب الصيغة (I) كما هو مبين 3 و عنصر الحماية ١ أو أحد أملاحه المقبولة صيدلانياً . ١ + - مركب بناء على عنصر الحماية ١ حيث أن ل فيه تمثل ذرة هيدروجين R? » hydrogen atom تمثل مجموعة الصيغة 63 -17- أو أحد أملاحها المقبولة و صيدلانياً : Y ١ - مركب بناء على عنصر الحماية 7 حيث أن كل من PX تخثل بشكل مستقل ذرة هالوجين halogen atom « أو بجموعة هيدرو كسيل chydroxyl group 3 أو مجموعة C1-Co الكو كسي alkoxy group و,©-©0 مستبدلة بمجموعة ¢ هيدرو كربون Ce-Cr2 عطرية aromatic hydrocarbon group ورنادونا أو أحد o أملاحها المقبولة صيدلانياً . A ١ - مركب بناء على عنصر الحماية 7 حيث ان 3 تمثل ذرة هيدروجين hydrogen atom Y ¢ أو C1-Cy = sot الكيل C;-Cy4 alkyl group ¢ أو بجموعة Y ىن الكيل alkyl group ي©-,© المستبدلة سالفة الذكن أو بجموعة أريسل aryl group ¢ ¢ أو بجموعة C1-Cs الكو كسي alkoxy group بعرت (NHNH, of أر «NH, ° أو ie just أمينو amino group مستبدلة ببمجموعة هيدرو U5 S يرومع 1 عطرية aromatic hydrocarbon group مع أو بجموعة كربلمويل carbamoyl ل group » أو مجموعة ببريديل pyridyl group » أو أحد أملاحها المقبولة صيدلانيا .| لامع١١/0 حيث أن !8 تكون ذرة هيدروجين ١ مركب بناء على عنصر الحماية - 4 ١ كل منهما يمل 12 ) X! 0030 تكون المجمورعة 182 » hydrogen atom Y : تمثل بمجموعة الصيغة 6 » halogen أو هالوجين hydroxyl هيدرو كسيل 7 03 0 0 oH OR’ or OH OH alkyl أو غمرعة ون-ن الكيل hydrogen atom nor حيث 17 تمثل ذرة هيدرو 5 أو أحد «NH, أو hydroxyl تمثل بجحموعة هيدرو كسيل R® ب-رم group 1 : . المقبولة صيدلانياً ll مركب بناء على عنصر الحماية ؟ » أو أحد أملاحه المقبولة صيدلانيل - ٠ ١ Ac م©-,0 المذكورة المستبدلة alkyl group الكيل Ci-Cs تمثل مجموعة RP حيث ان Y -hydroxyl group يصل إلى خمس بجموعات هيدرو كسيل Y أو أحد أملاحه المقبولة صيدلانيا حيث كل من ٠١ مركب العنصر - ١١ ١ . hydroxyl group هيدرو كسيل ie ses اير تمثل (XM Y أو أحد أملاحه المقبولة صيدلانيا حيث ١١ على العنصر sly مركب - ٠" ١ ترتبط بحلقة XH! (XM الي تخغلها hydroxyl group بجموعات الهيدرو كسيل Y -٠١ في الموضع 7- وفي الموضع indolopyrrolocarbazole إندولوبيرول و كربازول 3 . علىالتوالي 4 أو أحد أملاحه ١ عملية لتحضير مركب الصيغة المبينة 3 عنصر الحماية - VT ١ المقبولة صيدلانيا وال تتضمن تفاعل مركب ممثل بالصيغة التالية حيث أن يمكىن Y حماية أية مجموعات وظيفية بها 1 RAY١١9 2 ا N 0 =0 og ض Xx! 1 x2 G or 0 0 =0 0 S Q TT G حيث ان 1 lower alkyl group الكيل صغرى 48 gost أو hydrogen atom تمثل ذرة هيدروجين Z 7 و © ذات نفس المعان كما تحددت سابقا مع XP مستبدل أو غير مستبدل» لي A على RP RY في حالة احتواء oly مركب ممثل بالصيغة العامة التالية أو بأحد مشتقاتها CL 4 . كل حالة <2 protected هده المجموعة الوظيفية تكون محمية Ole وظيفية is gost ¢ hydrogen atom كل منهما تمثل على حدة ذرة هيدروجين RP (RP : حيث أن Ve lower الكينيل صغرى ie gost أو ¢ lower alkyl group الكيل صغرى ie jas أو ١ أو ججموعة 101376 alkynyl group الكاينيل صغرى ie gost أو ¢ alkenyl group VY أو مبجموعة حلقية غير caralkyl group أو بجموعة أرالكيل ¢ aryl group ل أريل lower alkyl (قد تحتوى بجموعة الألكيل الصغرى heterocyclic group متجانس \¢ ومجموعة الألكاينيل » lower alkenyl group الألكينيل الصغرى a8 pat gc group © وبجموعة ا لأرالكيل » aryl group لأريل ١ وبجموعة » lower alkynyl group الصغرى ١ على بدافل heterocyclic group غير المتجانسة iad) والمجموعة caralkyl group VY يتراوح عددها من واحد إلى خمسة بدائل مختارة من المجموعة الي تتكون من VA carbamoyl groups ججموعات كربامويل ¢ carboxyl groups مجموعات كربو كسيل 5 مجموعات » amino groups أمينو ole gost ¢ sulfo groups سلفو Ole gas ¢ ve mono-lower الكيل أمينو صغرى - أحادية ole set cyano groups سيانو 7 gov١١ di-lower alkylamino مجموعات الكيل أمنيو صغرى - ثنائية » alkylamino groups TY halogen وذرات هللوجين ¢ hydroxyl groups مجموعات هيدرو كسيل ¢ groups YY مجموعة كربونيل LEY أو بجموعة الصيغة قث <7 —( والي فيها «(atoms Y¢ is gest أو ¢ thiocarbonyl group أو مجموعة تيو كربونيل «carbonyl group Ye أو مجموعة » hydrogen 2100 تع تمثل ذرة هيدرو جين ¢ sulfonyl group سلفونيل - ¢ cycloalkyl group سيكلو الكيل is gost أو ¢ lower alkyl group الكيل صغرى Yv aryl أريسل ds just أو ¢ cycloalkylalkyl group سيكلو الكيل الكيل ie got أو YA lower الكو كسى صغرى iL pest أو ¢ aralkyl group أرالكيل ie gost أو ¢ group Ya . أو مجموعة أمينو ¢ hydrazino group أو بجموعة هيدروازينر ¢ alkoxy group Ye كربامويل de gash أو ¢ arylamino group أو بجموعة أريل أمينو ¢ amino group 7 (قد heterocyclic group حلقية غير متجانسمة de gost أو « carbamoyl group YY ومجموعة سيكلو ¢ lower alkyl group تحتوى كل من مجموعة الألكيل الصغرى TY ¢ cycloalkylalkyl group ومجموعة سيكلو الكيل الكيل ¢ cycloalkyl group الكيل ve والمجموعة الحلقية caralkyl group ومجموعة أرالكيل Caryl group وبجموعة أريل Yo (Ly على بدائل يتراوح عددها ما بين بديل heterocyclic group غير النتجانسة v1 ¢ halogen atoms (mor Ja وأربعة بدائل مختارة من المجموعة المكونة من ذرات 7 محمية اختياريا ومجموعات أمينو hydroxyl groups وبجموعات هيدر و كسيل TA groups ومجموعات كربامويل carboxyl ومجموعات كربو كسيل » amino groups 4 الكو كسي كربونيل ole set 9 ¢ cyano groups 1ه وجمجموعات سيائر £ وجبجموعة amino groups ومجموعة الأمينو lower alkoxycarbonyl groups فا صغرى Ls قد تكون كل منهما مستبدلة أحادياً أو carbamoyl groups الكربامويل £Y le! مستبدلة lower alkyl group(s) بمجموعة أو بمجموعات الكيل صغرى EY ¢ halogen بمجموعة أو ممجموعات مختارة من المجموعة المكونة من ذرات هالوجين 4 ¢ amino groups وبجموعات أمينيو hydroxyl groups وبجموعات هيدرو كسيل to carbamoyl وبجموعات كربامويل ¢ carboxyl groups ومجموعات كربو كسيل £71 tov7 ١"١٠- :« lower alkoxycarbonyl groups صغروى Jo 32S وبجموعات الكو كس groups $V SEA مرتبطتين بها لتكويسن nitrogen atom ج18 تتواجدان معا مع ذرة نتروجين (RY £4 تحتوى المجموعة الحلقية غير U3) heterocyclic group بجموعة حلقية غير متجانسة °. على الحلقة مجموعة أو بجموعات الكيل صمغرى heterocyclic group المتجانسة ه١ مستبدل اختيارياً بمجموعة أو بمجموعات مختارة مسن lower alkyl group oy مجموعة هيدر و كسيل amino groups المجموعات الى تتكون من بجموعات أمينر ovhydroxyl groups o¢ وججموعات كربو كسيل Ole sot carboxyl groups سلفو ¢(sulfo groups oo ويتم إذا لزم الأمر إزالة المجموعة أو المجموعات الحامية protective ا group(s) الموجودة في الناتج لتحضير مركب ممثل بالصيغة العامة .اتا إ: 7 8 ب ا 2 ara STE TEض 0A حث ان قلس RE لي زو 6 ذات نفس المعاني كما تحددت سابقاء oq أو إما إدخال مجموعة فورميل Sle formylating إدحال ie past الكيل alkylating ¢ ٠ | أو إدخال بجموعة الكينيل alkenylating ¢ أو إدخال مجموعة الكاينيل alkynylating 1 ¢ أو إدخال مجموعة أرالكيل aralkylating ¢ أو JL] مجموعة TY كربامويل carbamoylating « أو إدخال مجموعة ثي و كربامويل thiocarbamoylating ء أو إدخال مجموعة الكانويل alkanoylating ¢ أو إدعال بجموعة سلفونيل sulfonylating 1¢ 3 مجموعة الأمينو amino grouptov١77- : 7 4 Nao \ “> المركب الصيغة أعلاه والذي تكون فيه المجموعات الوظيفية محمية عندما تمل (RP Vv 3 ذرة هيدرو hydrogen atom sr « أو تكثيف المر كب السابق أو المشتقة يمر كب IA ممل بالصيغة التالية أو بأحد مشتقاتقما حيث المجموعة الوظيفية بما محمية protected 4+ 0 0110-5 ٠ 0 حيث أن 86 تمثل ذرة هيدروجين hydrogen atom أوبجموعة كرب وكسيل carboxyl group Ve أو i gost الكيل صغرى lower alkyl group تحتوى اختيارياً على ١ Vv) إلى ؛ بدائل مختارة من المجموعة المكونة من مجموعات أمينو» وبجموعات الكيل ل أمينو صغرئ — أحادية mono- lower alkylamino groups » وججموعات الكيل 7 أمينو صغرى <-- ثنائية di-lower alkylamino groups , » وجمجموعات هيدرو كسيل hydroxyl groups Ve » وجمجموعات كرب و كسيل carboxyl groups » وبجموعات سلفو sulfo groups Vo » وإذا لزم الأمرء إزالة المجموعات الحامية الموجودة في الناتج أو vn اختزال الروابط المزدوجة لمركب الصيغة [Ie] عندما 83 و/أو RP تحتوى على vy رابطة مزدوجة أو المركب الذي جرى تحضيره بتكثيف [le] SN والمر كب JOHCRY] YA أو مشتقه وال تكون المجموعات الوظيفية فيه مخمية protected ¢ ضva وإذا لزم الأمر إزالة المجموعات الحامية الموجودة في الناتج ؛ وإذا لزم الأمر تحويل A المركب الناتج للصيغة [1] إلى ملح مقبول صيدلانيا . \ 4 - مركب ممثل بالصيغة (IID) حيث ان أية مجموعات وظيفية ما يمعكن Y حمايتهاtov١77 : 7 0 o=x" 7 Tv يلبهم { oT \' —- ; So > STN ol = A م 17 د م ¢ حيث كل من لي 2 تمثل بشكل مستقل ذرة هيدرو جين hydrogen atom أو ° ذرة هالوجين halogen atom ¢ أو «NH; أو بجموعة C1-Cs الكيل أحادية mono-( C1-Ce) group 1 »أو مجموعة C-Cy) الكيل) أمينو ثنائية di~(Ci-Cs alkyl) amino ٍ ل group « أو بجموعة هيدرو كسيل hydroxyl group » أو مجموعة ,0-0 الكو كسي alkoxy group A ونا-رن أو مجمرعة ون-ن الكو كسي alkoxy group ب مستبدلة 9 بمجموعة هيدرو كربون aromatic hydrocarbon group 4 ke Ce-Ci2 ورنا-ونا ¢ أو ie gost ٠١ كرب و كسيل carboxyl group ؛ أو ججموعة جبنا-ين الكو كس كربونيل ا alkoxy carbonyl group جنا-من أو مجموعة C1-Cs الكيل alkyl group ون -رن « © VY تمثل ججموعة بنتوز pentose group أو بجموعة همكسوز hexose group . ٠ \ - عملية لتحضير م ركب الصيغة المبينة في عنصر الحماية VE والي تتضمسن Y معالحة مركب ممثل بالصيغة التالية بقاعدة وإمكانية حماية أية مجموعات Y و ظيفية . o=" ~N=03 مك !لو SET 8 ° حيث أن 2 تمثل 3,3 هيدروجين hydrogen atom أو iL gost الكيل صغرى lower alkyl group 1 مستبدلة أو غير مستبدلة؛ لا XX! تمثل كل منهما بشكل مستقل ذرة هيدرو hydrogen atom a> ¢ أو ذرة A هالوجين halogen « أو «NH, أو بجموعة و-0 الكيل - أحادية mono-( C;- tov72 “ve di-(C1-Cs alkyl) amino group الكيل) أمينر ثنائية C1-Co) »أو مجموعة Cg) group q أو مجموعة يع الكو كسي » hydroxyl group هيدرو كسيل Bo gust أو : \ 0-6: alkoxy group ركسي JI 0-0 مجموعة sf » C1-Coalkoxy group ١١ Cs- aromatic hydrocarbon group مستبدلة بمجموعة هيدرو كربون ونم عطرية ١١ —S أو مجموعة 0-0 الكو » carboxyl group أو بجموعة كربو كسيل «Cp VY alkyl group الكيل C1-Cs باينا أو ججموعة alkoxy carbonyl group كربونيل ٠١ ارتو Vo . hexose group هكسوز ie gost أو pentose group تمثل مبجموعة بنتوز G ١ ٍ مركب ممثل بالصيغة التالية أو أحد أملاحها المقبولة صيدلانيا - 5 ١ INR : . = .و ب : 0 SN Y OTD) 10” NT N N INT بج | 2 0 2 ييه : ب : متفرعة أو مستقيمة السلسلة alkyl group JS حيث أن 8 تدل على مجموعة v ذات ؟ — 0 ذرة كربون وتحتوي على واحدة إلى أربع بجموعات هيدرو كسيل 1 . hydroxyl group ° ٠١١ المركب أو أحد أملاحه المقبولة صيدلانيا بناء على عنصر الحماية - ١١ ١ متفرعة أو مستقيمةالسلسلة alkyl group فيه تدل على مجموعة الكيل R حيث أن v مجموعات et ذرات كربون وتحتوى على واحدة أو SM ذات ذرتين v . hydroxyl group هيدرو كسيل $ tov١78- : 7 ١ 8 - المركب أو أحد أملاحه المقبولة صيدلانيا بناء عنصر الحماية V1 حيث of R Y تدل —CH,CH(OH)CH,OH 31 «—CH,CH,OH أ —~CH(CH,OH), . ١ 48 - مركب كما هو مبين في عنصر ١١ RL ممثل بالصيغة : 5-0 N ٍ ٍ مر 0 Y | ْ ض 276 8 0 اص OK 8 ٍ ص ا 07 03 ٍ 80 CH CH . ٠ \ - المركب أوأحد أملاحه المقبولة صيدلانيا بناء على عنصر الحماية ١6 حيث v أن فيها تدل على —=CH(CH,OH), . tov
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34191691 | 1991-11-29 | ||
| JP6926992 | 1992-02-18 | ||
| JP25730692 | 1992-09-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA93130351B1 true SA93130351B1 (ar) | 2005-10-16 |
Family
ID=27300000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA93130351A SA93130351B1 (ar) | 1991-11-29 | 1993-01-30 | مشتقات إندولبيرولوكربازول |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0545195B1 (ar) |
| JP (1) | JP2629542B2 (ar) |
| KR (1) | KR100275976B1 (ar) |
| AT (1) | ATE130617T1 (ar) |
| AU (1) | AU650376B2 (ar) |
| BG (1) | BG61036B1 (ar) |
| CA (1) | CA2083534C (ar) |
| CZ (1) | CZ287304B6 (ar) |
| DE (1) | DE69206242T2 (ar) |
| DK (1) | DK0545195T3 (ar) |
| DZ (1) | DZ1634A1 (ar) |
| ES (1) | ES2079774T3 (ar) |
| FI (1) | FI106864B (ar) |
| GR (1) | GR3018527T3 (ar) |
| HU (3) | HU217611B (ar) |
| IL (1) | IL103844A (ar) |
| MX (1) | MX9206847A (ar) |
| MY (1) | MY114655A (ar) |
| NO (1) | NO178929C (ar) |
| NZ (1) | NZ245203A (ar) |
| PL (1) | PL171468B1 (ar) |
| RO (1) | RO113469B1 (ar) |
| RU (1) | RU2117671C1 (ar) |
| SA (1) | SA93130351B1 (ar) |
| TW (1) | TW224469B (ar) |
| WO (1) | WO1993011145A1 (ar) |
| YU (1) | YU48963B (ar) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995030682A1 (fr) * | 1994-05-09 | 1995-11-16 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive d'indolopyrolocarbazole antitumoral |
| PT760375E (pt) * | 1994-05-09 | 2004-04-30 | Banyu Pharma Co Ltd | Derivado de indolopiprolocarbazole anti-tumoral |
| DE69531686T2 (de) * | 1994-06-13 | 2004-07-15 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Glycosyltransferase kodierendes gen und seine verwendung |
| AU3086495A (en) * | 1994-08-02 | 1996-03-04 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Antitumor indolopyrrolocarbazoles |
| US5594009A (en) * | 1994-10-14 | 1997-01-14 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
| US5591855A (en) * | 1994-10-14 | 1997-01-07 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
| US5475110A (en) * | 1994-10-14 | 1995-12-12 | Cephalon, Inc. | Fused Pyrrolocarbazoles |
| US5705511A (en) * | 1994-10-14 | 1998-01-06 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
| AU6836696A (en) * | 1995-09-05 | 1997-03-27 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives |
| US5616724A (en) * | 1996-02-21 | 1997-04-01 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolo[2,3-c]carbazole-6-ones |
| DE69709407T2 (de) * | 1996-08-22 | 2002-05-29 | Bristol-Myers Squibb Co., Wallingford | Zytotoxischer aminozucker und verwandte zuckerderivate von indolopyrrolocarbazolen |
| GB9811624D0 (en) * | 1998-05-29 | 1998-07-29 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic use |
| US6013646A (en) * | 1998-07-02 | 2000-01-11 | Bayer Corporation | Indolocarbazole derivatives useful for the treatment of neurodegenerative diseases and cancer |
| US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| US6703373B1 (en) | 1999-09-10 | 2004-03-09 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Indolopyrrolocarbazole derivatives and antitumor agents |
| FR2801054B1 (fr) * | 1999-11-17 | 2003-06-13 | Adir | Nouveaux derives de 12,13-(pyranosyl)-indolo[2,3-a]pyrrolo [3,4-c]carbazole et 12,13-(pyranosyl)-furo[3,4-c]indolo [2,3-a]carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6790836B2 (en) | 2000-02-24 | 2004-09-14 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparing indolopyrrolocarbazole derivatives, intermediates therefor, and preparation process of the intermediates |
| US6677450B2 (en) | 2000-10-06 | 2004-01-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Topoisomerase inhibitors |
| US6653290B2 (en) | 2000-10-06 | 2003-11-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Tumor proliferation inhibitors |
| US6610727B2 (en) | 2000-10-06 | 2003-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Anhydro sugar derivatives of indolocarbazoles |
| US6555677B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-04-29 | Merck & Co., Inc. | Phase transfer catalyzed glycosidation of an indolocarbazole |
| MXPA03008589A (es) | 2001-03-22 | 2003-12-08 | Bristol Myers Squibb Co | Derivados de azucar citotoxicos selectivos de topoisomerasa i de indolopirrolocarbazoles. |
| US6559299B2 (en) | 2001-03-29 | 2003-05-06 | Merck & Co., Inc. | Preparation and isolation of indolocarbazole glycosides |
| UA80552C2 (en) * | 2002-03-26 | 2007-10-10 | Combined drug of the antitumoral derivative indolopyrrolocarbazole and other antitumoral agent and its application at cancer treatment | |
| CA2398828A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-09 | Merck & Co., Inc. | A pharmaceutical composition containing an indolopyrrolocarbazole derivative |
| WO2005010017A1 (ja) * | 2003-07-24 | 2005-02-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd | インドロピロロカルバゾール誘導体及び抗腫瘍剤 |
| JPWO2005026185A1 (ja) * | 2003-09-16 | 2006-11-16 | 萬有製薬株式会社 | 抗腫瘍性新規インドロピロロカルバゾール誘導体 |
| US7241779B2 (en) * | 2003-12-23 | 2007-07-10 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
| US7169802B2 (en) | 2003-12-23 | 2007-01-30 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
| ES2326459B1 (es) | 2008-04-08 | 2010-05-28 | Universidad De Oviedo | Indolocarbazoles glicosilados, su procedimiento de obtencion y sus usos. |
| MX2011005055A (es) | 2008-11-19 | 2011-05-31 | Cephalon Inc | Nuevas formas de un compuesto de indazolo [5,4-a]pirrolo[3,4-c]car bazol. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4785085A (en) * | 1986-11-21 | 1988-11-15 | Bristol-Myers Company | Rebeccamycin analogs |
| DE4005969A1 (de) * | 1990-02-26 | 1991-08-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue trisubstituierte pyrrole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| CA2037596C (en) * | 1990-03-06 | 1995-07-18 | Kin Sing Lam | Rebeccamycin analog by bromide precursor feeding |
| IL97233A (en) * | 1990-03-06 | 1995-03-30 | Bristol Myers Squibb Co | Analogs of rabamycin, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them |
-
1992
- 1992-11-20 NZ NZ245203A patent/NZ245203A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-11-22 DZ DZ920145A patent/DZ1634A1/fr active
- 1992-11-23 DE DE69206242T patent/DE69206242T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-23 DK DK92119904.8T patent/DK0545195T3/da active
- 1992-11-23 EP EP92119904A patent/EP0545195B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-23 CA CA002083534A patent/CA2083534C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-23 ES ES92119904T patent/ES2079774T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-23 AT AT92119904T patent/ATE130617T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-11-23 IL IL103844A patent/IL103844A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-11-24 JP JP4336560A patent/JP2629542B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-25 MY MYPI92002167A patent/MY114655A/en unknown
- 1992-11-25 TW TW081109448A patent/TW224469B/zh active
- 1992-11-26 AU AU29637/92A patent/AU650376B2/en not_active Ceased
- 1992-11-27 MX MX9206847A patent/MX9206847A/es unknown
- 1992-11-27 YU YU102692A patent/YU48963B/sh unknown
- 1992-11-27 NO NO924593A patent/NO178929C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-11-27 HU HU9203754A patent/HU217611B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-11-27 RU RU93050130A patent/RU2117671C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-11-27 FI FI925422A patent/FI106864B/fi active
- 1992-11-27 RO RO93-01067A patent/RO113469B1/ro unknown
- 1992-11-27 PL PL92304729A patent/PL171468B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-11-27 CZ CS19923508A patent/CZ287304B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-27 HU HU9203754A patent/HU9203754D0/hu unknown
- 1992-11-27 WO PCT/JP1992/001549 patent/WO1993011145A1/en active Application Filing
- 1992-11-28 KR KR1019920022729A patent/KR100275976B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-01-30 SA SA93130351A patent/SA93130351B1/ar unknown
- 1993-07-20 BG BG97970A patent/BG61036B1/bg unknown
-
1995
- 1995-06-08 HU HU95P/P00172P patent/HU211254A9/hu unknown
- 1995-12-22 GR GR950403667T patent/GR3018527T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA93130351B1 (ar) | مشتقات إندولبيرولوكربازول | |
| CN109153675A (zh) | 细胞周期蛋白依赖性激酶9(cdk9)通过cdk9抑制剂与e3连接酶配体的缀合的降解及使用方法 | |
| TW384290B (en) | Antitumoral conjugates of carbohydrates and cytostatics, and pharmaceutical compositions thereof | |
| US5591842A (en) | Indolopyrrolocarbazole derivatives | |
| AU2013276480A1 (en) | N-substituted second generation derivatives of antifungal antibiotic Amphotericin B and methds of their preparation and application | |
| US5668271A (en) | Indolopyrrolocarbazole derivatives | |
| CN107207525B (zh) | C14-位羟基酯化的雷公藤甲素氨基酸衍生物、及其制备方法和应用 | |
| EP2824108B1 (en) | Tetracyclic anthraquinone derivatives | |
| Khodair et al. | Synthesis of novel d-α-galactopyranosyl-l-seryl/l-threonyl-l-alanyl-l-alanine as useful precursors of new glycopeptide antibiotics with computational calculations studies | |
| WO1991018003A1 (en) | Antitumor be-13793c derivative | |
| JPH035494A (ja) | 二量体エピポドフィロトキシングルコシド誘導体 | |
| Antoszczak et al. | Differences in Antiproliferative Activity Between Salinomycin-AZT Conjugates Obtained via ‘Click’and Esterification Reactions | |
| WO2013115157A1 (ja) | アミノ糖連結抗がん性貴金属錯体 | |
| CN112250725B (zh) | 一种苯并咪唑衍生物bi345及其制备方法和应用 | |
| Zhang et al. | Synthesis of oleandrin derivatives and their cytotoxic activity | |
| CN112358517B (zh) | 一种苯并咪唑衍生物bi305及其制备方法和应用 | |
| WO2005010020A1 (ja) | インドロピロロカルバゾール誘導体及び抗腫瘍剤 | |
| JPS636080B2 (ar) | ||
| CN112645959A (zh) | 硝酸酯no供体型血卟啉衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN117624250A (zh) | 一种以新型NF-κB抑制剂为配体的铂(IV)前药及其制备方法和应用 | |
| IL119334A (en) | Carbohydrate modified cytostatics and medicaments containing them | |
| Pain et al. | Synthesis and evaluation of ethylnitrosoureas of substituted naphthalimides as anticancer compounds | |
| JPS63115895A (ja) | ５−フルオロウラシルヌクレオシド及び抗腫瘍剤 | |
| HRP960440A2 (en) | Sugar-modified cytostatics |