HU211254A9 - Indolopyrrolocarbazole derivatives - Google Patents

Description

1.(1) általános képletű vegyület - a képletben

R¹ és R² egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, aril-, aralkil-, vág heterociklusos csoportot [a rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, aril-, aralkil- és a heterociklusos csoport 1-5 szubsztituenssel, éspedig karboxil-, karbamoil-, szulfo-, amino-, ciano-, mono(rövid szénláncú)alkil-amino, di(rövid szénláncú)alkil-amino- és hidroxilcsoportok, illetve halogénatomok közül megválasztott helyettesítővei lehet szubsztituálva] vagy -Y-R³ általános képletű csoportot jelent, és az utóbbiban Y jelentése karbonil-, tiokarbonil- vagy szulfonilcsoport, és R³ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénléncú alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, aril-, aralkil-, rövid szénláncú alkoxi-, hidrazino-, amino-, aril-amino-, karbamoil- vagy heterociklusos csoport (a rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-. cikloalkilalkil-. aril-, aralkil- és heterociklusos csoportok mindegyike 1—4 szubsztituens, éspedig halogénatomok, adott esetben védett hidroxilcsoportok, aminocsoportok, karboxil-csoportok, karbamoilcsoportok, cianocsoportok és rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoportok közül megválasztott helyettesítőt hordozhat, és az aminocsoport és a karbamoilcsoport mono- vagy diszubsztituálva lehet olyan rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy -csoportokkal, amely vagy amelyek adott esetben szubsztituálva lehetnek egy vagy több halogénatommal vagy hidroxil-. amino-, karboxil-, karbamoil- vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoporttal; vagy

R¹ és R² együtt olyan rövid szénláncú alkilidéncsoportot alkothat, amely 1—4 szubsztituenst, éspedig aminocsoportok. mono(rövid szénláncújaikil-aminocsoportok. di(rövid szénláncújalkil-aminocsoportok. hidroxilcsoportok, karboxil-csoportok és szulfonilcsoportok közül megválasztott helyettesítőt hordozhat; vagy

R¹ és R² együtt heterociklusos csoportot alkothat azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, és ez a heterociklusos csoport gyűrűjében szubsztituálva lehet egy vagy több rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy -csoportokkal, amely vagy amelyek maguk is adott esetben helyettesítve lehetnek amino-, hidroxil-. karboxil- vagy szulfocsoportokkal,

G jelentés egy pentóz- vagy hexózcsoport, és

X¹ és X² egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy amino-, mono(rövid szénláncújalkil-amino-, di(rövid szénláncú)alkil-amino-, hidroxil-, rövid szénláncú alkoxi-, aralkoxi-, karboxil-, rövid szénláncú alkoxi-karbonil- vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent.

11. Eljárás rák kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek az 1—4. vagy 9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület hatásos mennyiségét adjuk be.

1NDOLOP1RROLOKARBAZOL-SZÁRMAZÉKOK

A találmány a gyógyszerek területén hasznosítható és olyan új indolopirrolakarbazol-származékokra vonatkozik, melyek gátolják az antitumorsejtek szaporodását és így antitumor hatást fejtenek ki. A találmány továbbá ezeknek az új vegyületeknek az előállítására, valamint alkalmazásukra vonatkozik.

A rák kemoterápiájában számos vegyület került gyakorlati felhasználásra tumor elleni hatású ágensként. Ezeknek az ismert vegyületeknek a hatása azonban különböző tumorfajtáknál nem mindig kielégítő, ráadásul a tumorsejteknek az ellenállóképessége ezekkel a hatóanyagokkal szemben megnehezíti klinikai alkalmazásukat [lásd: The 47th Japan Society of Cancer General Meeting Article, 12-15. oldalak (1983)].

Ilyen körülmények között új karcinosztatikus hatóanyagok kidolgozása a rák terápiájában rendkívül lényeges. Közelebbről olyan hatóanyagokra van szükség, amelyeknél nem jelentkezik a már forgalomban lévő karcinosztatikus hatóanyagokkal szembeni ellenálló képesség, továbbá amelyek hatásosak olyan rákféleségekkel szemben is, amelyekre a jelenleg ismeretes karcinosztatikus hatóanyagok nem kielégítő hatásúak.

A dolgok ilyen jelenlegi állása ismeretében széleskörű kutatómunkát végeztünk mikrobiális hatású metabolikus termékek között és eredményeképpen megtaláltuk a BE-13793C jelöléssel ellátott új tumorgátló hatású vegyületet, azaz a 12,13-dihidro-1,11-dihidroxi5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]-karbazol-5,7(GH)diont, mely vegyületet a 20 277/1991 számú japán közrebocsátási iratban, illetve a J. Antibiotics, 44, 723-728 (1991) szakirodalmi helyen ismertettük.

A későbbiekben felismertük, hogy a BE-13793C kémiai módosítása útján kiváló tumorgátló hatású indolopirrolokarbazol-származékok állíthatók elő, és ezeket a vegyületeket a PCT/WO91/18 003 számú közrebocsátási iratban ismertettük. Még jobb tumorgátló hatású vegyületek kidolgozása céljából az előző bekezdésben említett tumorgátló hatású indolopirrokarbazolszármazékok kémiai módosítása útján számos különböző indolopirrolkarbazol-származékot szintetizáltunk, megvizsgáltuk tumorgátló hatásukat, és eredményeképpen felismertük, hgoy a következőkben ismertetésre kerülő (I) általános képletű vegületek különlegesen jó tumorgátló hatásúak.

így a találmány az (I) általános képletű indolopirrolokarbazol-származékokra és gyógyászatilag elfogadható sóikra - a képletben.

R¹ és R² egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, aril-, aralkil- vagy heterociklusos csoportot [a rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, aril-, aralkil- és a heterociklusos csoport 1-5 szubsztituenssel, éspedig karboxil-, karbamoil-, szulfo-, amino-, ciano-, mono(rövid szénláncújalkil-amino-, di(rövid szénláncú)alkil-amino- és hidroxilcsoportok, illetve halogénatomok közül megválasztott helyettesítővei lehet szubsztituálva] vagy -Y-R³ általános képletű csoportot jeleni, és az utóbbiban Y jelentése karbonil-, tiokarbonil- vagy szulfonilcsoport, és R³ jelentése hidrogénatom vagy rövid szén2

HU 211 254 A9 láncú alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, aril-, aralkil-, rövid szénláncú alkoxi-, hidrazino-, amino-, aril-amino-, karbamoil- vagy heterociklusos csoport (a rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, cikloalkilalkil-, aril-, aralkil- és heterociklusos csoportok mindegyike 1-4 szubsztituenst, éspedig halogénatomok, adott esetben védett hidroxilcsoportok, aminocsoportok, karboxil-csoportok, karbamoilcsoportok, cianocsoportok és rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoportok közül megválasztott helyettesítőt hordozhat, és az aminocsoport és a karbamoilcsoport mono- vagy diszubsztituálva lehet olyan rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy -csoportokkal, amely vagy amelyek adott esetben szubsztituálva lehtnek egy vagy több halogénatommal vagy hidroxil-, amino-, karboxil-, karbamoil- vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoporttal); vagy

R¹ és R² együtt olyan rövid szénláncú alkilidéncsoportot alkothat, amely 1^4 szubsztituenst, éspedig aminocsoportok, mono(rövid szénláncú)alkil-aminocsoportok, di(rövid szénláncújalkil-aminocsoportok, hidroxilcsoportok, karboxilcsoportok és szulfonilcsoportok közül megválasztott helyettesítőt hordozhat; vagy

R¹ és R² együtt heterociklusos csoportok alkothat azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, és ez a heterociklusos csoport gyűrűjében szubsztituálva lehet egy vagy több rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy -csoportokkal, amely vagy amelyek maguk is adott esetben helyettesítve lehetnek amino-, hidroxil-, karboxil- és szulfocsoportok közül megválasztott egy vagy több helyettesítővel;

G jelentés egy pentóz- vagy hexózcsoport, és

X¹ és X² egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy amino-, monofrövid szénláncújalkil-amino-, di(rövid szénláncújalkil-amino-, hidroxil-, rövid szénláncú alkoxi-, aralkoxi-, karboxil-, rövid szénláncú alkoxi-karbonil- vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent - vonatkozik.

A jelen találmány kapcsán a „rövid szénláncú” kifejezés alatt azt értjük, hogy az adott csoport vagy vegyület szénatomszáma 6 vagy ennél kevesebb, előnyösen 4 vagy ennél kevesebb.

A „rövid szénláncú alkilcsoport” kifejezés alatt 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat értünk, példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-. izopropil-, butil-, izobutil-, szekbutil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil- vagy hexilcsoportot.

A „rövid szénláncú alkenilcsoport” kifejezés alatt 3-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoportokat, például a propenil-, 2-butenil-, 3-butenil-, 3-pentenil- vagy 4-hexenilcsoportot értjük.

A „rövid szénláncú alkinilcsoport” kifejezés alatt 3-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkinilcsoportokat, például a propinil-, 2-butinil-, 3-butinil-, 3-pentinil- vagy 4-hexinilcsoportot értjük.

A „cikloalkilcsoport” kifejezés alatt 3-6 tagú cikloalkilcsoportokat, így például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és a ciklohexilcsoportot értjük.

A „cikloalkil-(rövid szénláncújalkilcsoport” kifejezés alatt olyan, cikloalkilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportot értünk, amelynek cikloalkil- és rövid szénláncú alkilrészei a fentiekben megadott jelentésűek. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a ciklopropil-metil-.ciklobitil-metil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-, 1-ciklopropil-etil-, 2-ciklopropil-etil-, 1ciklobutil-etil-, 2-ciklobutil-etil-, 1 -ciklopentil-etil-, 2ciklopentil-etil-, Ι-ciklohexil-etil-, 3-ciklohexil-propil, 3-ciklopentil-propil-, 4-ciklohexil-butil- vagy a 4. ciklopentil-butilcsoportot, előnyösen az összesen 4-10 szénatomot tartalmazó cikloalkil-alkilcsoportokat.

Az „arilcsoport” kifejezés alatt monociklusos vagy policiklusos, 6—12 szénatomot tartalmazó arilcsoportokat, így például a fenil-, naftil- vagy a tetrahidronaftilcsoportot értjük.

Az „aralkilcsoport” kifejezés alatt olyan rövid szénláncú alkilcsoportot értünk, amely arilcsoporttal van szubsztituálva, mimellett az aril- és rövid szénláncú alkil-részek jelentése a korábban megadott. Példaképpen megemlíthetünk 7-15 szénatomot tartalmazó aralkilcsoportokat, így például a benzil-, fenetil-, fenil-propil-, fenil-butil-, fenil-pentil-, naftil-metil- vagy a naftil-etilcsoportot.

A „heterociklusos csoport” kifejezés alatt 5- vagy 6-tagú, 1-4 heteroatomot, éspedig nitrogénatomok, oxigénatomok és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportokat értünk. Megemlíthetünk például aromás heterociklusos csoportokat, így például a pirrolil-, furil-, tienil-, oxazolilizoxazolil -, tiazolil-, izotiazolil-, imidazolil- pirazoliloxadiazolil-, tiadiazolil-, triazolil-, tetrazolil-, furazanil-, piridil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil- vagy a triazinilcsoportot; és nem aromás heterociklusos csoportokat, így például a dihidrotienil-, tetrahidrotienil-, pirrolinil-, pirrolidinil-, imidazolidinil-, imidazolinil-. piperidino-, piperazinil-, oxazolinil-, oxazolidinil-, izoxazolinil-, izoxazolidinil-, tiazolinil-, tiazolidinil-, izotiazolinil-, izotiazolidinil-, 1,2-ditiolanil-, 1,3-ditiolanil-, 1,2-ditiolil-, 1,3-ditiolil-, dihidrotiopiranil-, tetrahidrotiopiranil-, 14-ditianil-, 1,4-ditiinil-, 1,4-oxatiinilés a tiomorfolinilcsoportot.

A „mono(rövid szénláncújalkil-aminocsoport” kifejezés alatt például a metil-amino, etil-amino-, propílamino-, izopropil-amino-, butil-amino-, pentil-amino vagy a hexil-aminocsoportot, míg a „di(rövid szénláncújalkil-aminocsoport” kifejezés alatt például a dimetil-amino-, etil-metil-amino-, dietil-amino-, dibutilamino-, dipropil-amino-, butil-metil-amino-, dibutilamino-, butil-etil-amino-, metil-pentil-amino-, hexilmetil-amino vagy az etil-hexil-aminocsoportot értjük.

Az „aril-aminocsoport” kifejezés alatt az előzőekben definiált arilcsoporttal helyettesített aminocsoportokat értjük, példaképpen megemlíthetjük a fenil-amino- vagy a naftil-aminocsoportot.

A „halogénatom” kifejezés alatt a fluor-, klór-, bróm- vagy a jódatomot értjük.

A „rövid szénláncú alkilidéncsoport” kifejezés alatt 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilidéncsoportokat, így például a metilén-. etili3

HU 211 254 A9 dén-, propilidén-, izopropilidén-, butilidén-, izobutilidén-. szek-butilidén-, pentilidén-, izopentilidén-, neopentilidén- vagy a hexilidéncsoportot értjük.

A „rövid szénláncú alkoxicsoport” kifejezés alatt olyan (rövid szénláncú)alkil-O-csoportot értünk, amelynél a rövid szénláncú alkilrész a korábban megadott. Példaképpen az ilyen csoportokra megemlíthetjük a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentoxi-, izopentoxi-, neopentoxi- és a hexoxicsoportot.

A „rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoport” kifejezés alatt (rövid szénláncú)alkoxi-CO-csoporlokat értünk, amelyeknél a rövid szénláncú alkoxirész jelentése az előzőekben megadott. Példaképpen az ilyen csoportokra megemlíthetjük a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propil-oxi-karbonil-, izopropil-oxi-karbonil-, butil-oxi-karbonil-. izobutil-oxi-karbonil-, pentil-oxi-karbonil- vagy a hexil-oxi-karbonil-csoportot.

Az „aralkoxicsoport” kifejezés alatt a korábbiakban definiált arilcsoportok valamelyikével szubsztituált, ugyancsak a korábban definiált rövid szénláncú alkoxicsoportot értjük. Példaképpen az ilyen csoportokra megemlíthetjük a benzil-oxi-, fenetil-oxi-, fenil-propoxi-. α-naftil-matoxi-, β-naftil-metoxi-, naftil-etoxivagy a tetrahidronaftil-metoxicsoportot.

Az „adott esetben védett hidroxilcsoport” kifejezésnél a védőcsoportra példaképpen megemlíthetünk 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportokat, például az acetil-. propionil- vagy a butirilcsoportot; aroilcsoportokat, például a benzoilcsoportot; adott esetben szubsztituált aralkilcsoportokat, például a benzil- vagy 4-metoxi-benzilcsoportot; és acetátokat képző csoportokat, például az acetonidot.

A „pentózcsoport” és „hexózcsoport” kifejezés alatt olyan pentóz- és hexózcsoportokat értünk, amelyek hidroxil-csoportjai szubsztituálva lehetnek 1-3, azonos vagy elérő csoporttal, éspedig hidrogénatomok, rövid szénláncú alkil-csoportok, rövid szénláncú alkil-karboml-oxicsoportok, rövid szénláncú alkoxicsoportok és aminocsoportok közül megválasztott helyettesítővel, illetve amelyek oxidálva lehetnek. A pentózokból leszármaztatható ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a ribózt. arabinózt, xilózt és a 2-dezoxi-ribózt, míg a hexózokból leszármaztatható csoportokra az allózt, glükózt, mannózt, galaktózt, glükózamint, galaktózamint, 2-dezoxi-glükóz, 4-(O-metil)-glükózt, ramnózt és a glükuronsavat.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös szűkebb csoportját alkotják az (la) általános képletű vegyületek.

Ebben a képletben

R¹¹ és R²¹ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, aril-, aralkil-, pirrolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, imidazolil-, piridil-, pirimidinil-, oxazolinil-, oxazolidinil-, imidazolinil-, imidazolidinil-, pirrolidinil-, piperazinil-, tiazinil-, vagy tiazolidinilcsoportot (a rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-. aril-, aralkil- és a heterociklusos csoportok 1-5 szubsztituenst, éspedig karboxilcsoportok, karbamoilcsoportok, cianocsoportok és hidroxilcsoportok közül megválasztott szubsztituenst hordozhatnak) vagy -Y-RR³¹ általános képletű csoortot jelent, és az utóbbiban Y jelentése karbonil-, tiokarbonil- vagy szulfonilcsoport, és R³¹ jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, arilcsoport (a rövid szénláncú alkilcsoport és az arilcsoport 1—4 szubsztituenst, éspedig halogénatomok, adott esetben védett hidroxilcsoportok, aminocsoportok és karboxilcsoportok közül megválasztott szubsztituenst hordozhat) vagy amino-, hidrazino-, aril-amino-, rövid szénláncú alkoxi-, karbamoil-, pirrolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, imidazolil-, piridil-, pirimidinil-, oxazolinil-, oxazolidinil-, imidazolinil-, imidazolidinil-, pirrolidinil-, piperazinil-, tiazinilvagy tiazolidinilcsoport; vagy

R¹¹ és R²¹ együtt egy vagy több karboxilcsoporttal adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilidéncsoportot alkot, vagy

Rⁿ és R²’együtt pirrolidinil-, imidazolidinil-, imidazolinil-, piperidino-, vagy piperazinilcsoportot (ezek a heterociklusos csoportok gyűrűjükön szubsztituálva lehetnek egy vagy több esetben egy vagy több hidroxilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoporttal) alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak.

G¹ jelentése (VII) általános képletű csoport - ebben a képletben R⁷ jelentése hidrogénatom vagy rövd szénláncú alkilcsoport és R⁸ jelentése hidroxilvagy aminocsoport - vagy (VIII) képletű csoport, és

X^HésX^2laz indolopirrolokarbazol-gyűrűhöz az 1vagy 2-helyzetben, illetve a 10- vagy 11-helyzetben kapcsolódnak, és egymástól függetlenül halogénatomot vagy hidroxil-, rövid szénláncú alkoxivagy aralkoxicsoportot jelentenek.

További előnyös találmány szerinti vegyületek a (lb) általános képletű vegyületek. Ebben a képletben R¹² jelentése hidrogénatom vagy rövid szénlánc alkilcsoport,

R²² jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport (ez a csoport 1-5 szubsztituenst, éspedig karboxil-csoportok, karbamoilcsoportok, hidroxilcsoportok és ciano-csoportok közül megválasztott szubsztituenst hordozhat), arilcsoport, aralkilcsoport (az arilcsoport és az aralkil-csoport 1-4 szubsztituenst, éspedig hidroxilcsoportok és karboxilcsoportok közül megválasztott szubsztituenst hordozhat), piridilcsoport, imidazolilcsoport, imidazolinilcsoport, tiazoli le söpört, pirrolidinilcsoport, piperazinil-csoport vagy -Y-R³² általános képletű csoport, és az utóbbiban Y jelentése karbonil-, tiokarbonil- vagy szulfonilcsoport, és - ha Y jelentése karbonilcsoport vagy tiokarbonilcsoport - R³² jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, arilcsoport (a rövid szénláncú alkilcsoport és az arilcsoport 1-4 szubsztituenst, éspedig halogénatomok, adott esetben védett hidroxilcsoportok, aminocsoportok és karboxilcsoportok közül megválasztott szubsztituenst hordozhat), aminocsoport,

HU 211 254 A9 hidrazinocsoport, aril-aminocsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, karbamoilcsoport, piridilcsoport, pirimidinilcsoport, imidazolinilcsoport vagy pirrolidinilcsoport, és - ha Y jelentése szulfonilcsoport akkor R³² rövid szénláncú alkilcsoportot vagy arilcsoportot jelent, vagy

R¹² és R²² együtt egy vagy több karboxilcsoporttal helyettesített, rövid szénláncú alkilidéncsoportot alkot, vagy

R¹² és R²² együtt pirrolidinilcsoportot, piperidinocsoportot vagy piperazinilcsoportot alkot azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak és az említett heterociklusos csoportok gyűrűjükön adott esetben hidroxilcsoporttal vagy -csoportokkal szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoportot vagy alkilcsoportokat hordozhatnak, és

G¹, X¹¹ és X²¹ jelentése az (la) általános képletnél megadott.

Előnyösen G¹ jelentése valamely (Vlla) általános képletű csoport, míg X¹¹ és X²¹ az indolopirrolokarbazol-gyűrű 1-, illetve 11-helyzetében kapcsolódó hidroxilcsoportok.

A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sók formájában lehetnek. Az ilyen sók közé tartoznak szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal vagy kénsavval, illetve szerves savakkal, például ecetsavval. citromsavval, borkősavval vagy maleinsavval képzett savaddíciós sók. Továbbá ha a találmány szerinti vegyületek egy savas csoportot tartalmaznak, akkor ez a savas csoport lehet egy alkálifémmel, például káliummal vagy nátriummal; alkáliföldfémmel, például magnéziummal vagy kalciummal; vagy szerves bázisokkal, például etil-aminnal vagy argininnel alkotott só formájában.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) vagy (III) általános képletű vegyületet vagy ezek valamelyik, a funkciós csoporton védett származékát - a képletekben Y jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport, míg X¹, X² és G jelentése a korábban megadott - valamely (IV) általános képletű vegyülettel vagy - ha R¹³ és R²³ funkciós csoportot tartalmaznak - ennek a funkciós csoporton védett származékával - a (IV) általános képletben R¹³ és R²³ egymástól függetlenül hidrogénatomot, rövid szénláncú alkilcsoportot, rövid szénláncú alkenilcsoportot, rövid szénláncú alkinilcsoportot, arilcsoportot, aralkilcsoportot vagy heterociklusos csoportot (a rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkenilcsoport, rövid szénláncú alkinilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoprt és a heterociklusos csoport 1-5 szubsztituenst, éspedig karboxilcsoportok, karbamoilcsoportok, szulfocsoportok, aminocsoportok, cianocsoportok, mono(rövid szénláncú)alkil-amino-csoportok, di(rövid szénláncújalkil-aminocsoportok, hidroxilcsoportok és halogénatomok közül megválasztott szubsztituenst hordozhatnak) vagy -Y-R³ általános képletű csoportot jelent, és az utóbbiban Y jelentése karbonil-, tiokarbonil- vagy szulfonilcsoport, és R³ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, aril-, aralkil-, rövid szénláncú alkoxi-, hidrazino-, amino-, aril-amino-, karbamoil- vagy heterociklusos csoport (a rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, aril-, aralkil- és heterociklusos csoportok 1-4 szubsztituenst, éspedig halogénatomok, adott esetben védett hidroxilcsoportok, aminocsoportok, karboxilcsoportok, karbamoilcsoportok, cianocsoportok és rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoportok közül megválasztott szubsztituenst hordozhatnak, és az aminocsoport és a karbamoilcsoport mindegyike mono- vagy diszubsztituált lehet olyan rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy -csoportokkal, amely vagy amelyek szintén szubsztituálva lehetnek halogénatomokkal, hidroxilcsoportokkal, aminocsoportokkal, karboxilcsoportokkal, karbamoil-csoportokkal vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoportokkal) vagy

R¹³ és R²³ azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, heterociklusos csoportot alkot, és a heterociklusos csoport gyűrűjén aminocsoportok, hidroxilcsoportok, karboxilcsoportok és szulfocsoportok közül megválasztott egy vagy több szubsztituenssel adott esetben helyettesített rövid szén láncú alkilcsoportot vagy -csoportokat hordozhat - reagáltatunk, ezután szükséges esetben védőcsoportot vagy -csoportokat eltávolítjuk, és így egy (Ic) általános képletű vegyületet - a képletben R¹³, R²³, X¹, X² és G jelentése a korábban megadott - állítunk elő, majd egy (Ic) általános képletű vegyület vagy - ha R¹³ és R²³ hidrogénatom - ennek védett származéka (IX) általános képletű aminocsoportját formilezzük, alkilezzük, alkenilezzük, alkinilezzük, aralkilezzük, karbamoilezzük, tiokarbamoilezzük, alkanoilezzük vagy szulfonilezzük, vagy pedig egy (Ic) általános képletű vegyületet vagy ennek védett származékát valamely (V) általános képletű vegyülettel vagy ennek valamelyik, a funkciós csoportján védett származékával - a képletben R⁶ jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport vagy olyan rövid szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben 1^4 szubsztituenst, éspedig aminocsoportok, mono(rövid szénláncú)alkil-aminocsoportok, di(rövid szénláncú) alkil-aminocsoportok, hidroxilcsoportok, karboxilcsoportok és szulfocsoportok közül megválasztott szubsztituenst hordoz - reagáltatjuk, szükséges esetben az így kapott termékből a védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy redukáljuk egy olyan (Ic) általános képletű vegyület kettőskötéseit, amelynél R¹³ és/vagy R²³ kettőskötést tartalmaz, vagy pedig ugyanezt a redukciót végezzük el egy. az (Ic) és (V) általános képletű vegyületek vagy ezeknek a funkcionális csoportokon védett származékai kondenzálása útján kapott vegyülettel, és szükséges esetben az így kapott termékből a védőcsoportot eltávolítjuk, végül szükséges esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.

Az itt ismertetett eljárásnál az „alkilezés”, „alkenilezés”, „alkinilezés”, „aralkilezés”, „alkanoilezés” és„ szulfonilezés” kifejezéseket tágan értelmezzük, így ezek magukba foglalják az összes olyan reakciót, amely alkalmas

HU 211 254 A9

R¹ és R² jelentésének megfelelő szubsztituensek bevitelére a találmány szerinti vegyületek gyűrűrendszerébe, így például az alkilezés alatt bármely, a találmány oltalmi körébe tartozó, adott esetben szubsztituált alkilcsoport bevitelét értjük.

A (II) vagy (Π1) általános képletű vegyület (a következőkben beleértjük azokat a származékokat is, amelyeknél a funkciós csoport védett) valamely (IV) általános képletű vegyülettel (a következőkben beleértjük az olyan származékokat is, amelyeknél a funkciós csoport védett) való reagáltatását egy imid vagy savanhidrid és egy hidrazin vagy hidrazin-származék reagáltatására jól ismert módszerek valamelyikével hajtatjuk végre, például oldószer távollétében vagy egy közömbös oldószerben, így például N,N-dimetil-formamidban körülbelül 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteeken, előnyösen körülbelül szobahőmérséklet és körülbelül 8 °C közötti hőmérsékleteken.

A (II) vagy (III) általános képletű vegyületre vonatkoztatva a (IV) általánosnképletű vegyület felhasználandó mennyisége nem különösebben lényeges, és széles tartományban változhat, számos tényezőtől, például a konkrét vegyület jellegétől és a reakciókörülményektől függően, de általában célszerűen 1 mól (Π) vagy (III) általános képletű vegyületre vonatkoztatva legalább 1 mól, előnyösen 1-10 mól, különösen előnyösen 3-5 mól(IV) általános képletű vegyületet használunk. Ha a reagáltatás hőmérsékletén a (IV) általános képletű vegyület folyékony halmazállapotú, akkor hasznosíthatjuk ezt a vegyületet még nagyobb fölöslegben, például 10-40 mól mennyiségben 1 mól (II) vagy (III) általános képletű vegyületre vonatkoztatva, amikor is a (IV) általános képletű vegyület oldószerként is szolgál.

Ilyen módon előállíthatunk olyan (Ic) általános képletű vegyületeket, amelyek funkciós csoportjai egyes esetekben megfelelően védettek.

Az R¹³ és R²³ helyén hidrogénatomot tartalmazó (1c) általános képletű vegyületeket vagy ezeknek a funkciós csoporton védett származékait [a következőkben ezeket a vegyületeket általánosságban az (Ic—1) általános képlettel fogjuk jelölni] formilezhetjük, alkilezheljük, alkenilezhetjük, alkinilezhetjük, aralkilezhetjük, karbamoilezhetjük, amikor egy olyan megfelelő (Ic) általános képletű vegyületet kapunk, amelynél R¹³ és R²³ közül legalább az egyik a korábbiakban megadott, de hidrogénatomtól eltérő jelentésű.

A (Ic—1) általános képletű vegyületek formilezését az aminocsoportok formilezésére szokásos módszerek valamelyikével hajthatjuk végre, például úgy, hogy valamely (Ic—I) általános képletű vegyületet például hangyasavval, formamiddal vagy dimetil-formamiddal melegítünk, vagy pedig egy ilyen vegyületet hangyasav és egy savanhidrid elegyével reagáltatunk oldószer távollétében vagy a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásoló oldószerben, vagy más módon.

Az (Ic—1) általános képletű vegyületek például hangyasavval, formamiddal vagy dimetil-formamiddal végzett reagáltatását rendszerint 30 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre, de szükséges esetben dolgozhatunk ennél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleteken is. A reakcióidő rendszerint 30 perc és 2 nap közötti. Előnyösen a reagáltatást egy savas katalizátor, például hidrogén-klorid vagy kénsav jelenlétében hajtjuk végre.

A hangyasav és egy savanhidrid elegyével végzett formilezést rendszerint viszonylag alacsony hőmérsékleten, azaz -5 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre, de szükséges esetben itt is dolgozhatunk az említett hőmérséklettartománynál alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten. Továbbá a reakcióidő rendszerint 10 perc és 5 óra közötti, de lehet rövidebb vagy hosszabb is.

Az (Ic—1) általános képletű vegyületek alkilezését, alkenilezését, alkinilezését vagy aralkilezését az e célra jól ismert módszerek valamelyikével hajthatjuk végre, például úgy, hogy egy alkilezőszerrel, alkenilezőszerrel, alkinilezőszerrel vagy aralkilezőszerrel, így például egy alkil-halogeniddel, alkenil-halogeniddel, alkinilhalogeniddel, aralkil-halogeniddel, alkil-meziláttal, alkenil-meziláttal, aralkil-meziláttal, alkil-toziláttal vagy aralkil-toziláttal hajtunk végre reagáltatást, vagy pedig úgy járunk el, hogy először egy aldehiddel vagy ketonnal kondenzálást végzünk, majd a kapott kondenzált vegyületet redukáljuk. A redukálást reagáltatást végrehajthatjuk hangyasavval, egy fémmel, egy fémhidriddel vagy olyan szokásos redukálást módszerekkel, mint például a szénhordozós palládiumkatalitzátor jelenlétében végrehajtott katalitikus redukálással.

Valamely (Ic—1) általános képletű vegyület karbamoilezését vagy tiokarbomilezését végrehajthatjuk úgy, hogy a vegyületet egy megfelelő izocianát-származékkal vagy tioizocianát-származékkal reagáltatjuk oldószer távollétében vagy egy alkalmas oldószerben. A reakcóhőmérséklet körülbelül -20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérséklet, előnyösen körülbelül 0 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérséklet lehet.

Az (Ic—1) általános képletű vegyületek alkanoilezését végrehajthatjuk például úgy, hogy egy megfelelő savhalogeniddel vagy savanhidriddel végzünk reagáltatást oldószer távollétében vagy egy alkalmas oldószerben. Ezt a reagátlatást rendszerint körülbelül -5 *C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre, de dolgozhatunk alacsonyabb hőmérsékleten is.

Az (Ic—1) általános képletű vegyületre vonatkoztatva a savhalogenidet vagy a savanhidridet rendszerint csekély fölöslegben használjuk, de adott esetben használhatunk kisebb vagy nagyobb mennyiségeket is. A reakcióidő rendszerint 30 perc és 2 nap közötti.

Az (Ic—1) általános képletű vegyületek szulfonilezését végrehajthatjuk úgy, hogy valamely (Ic—1) általános képletű vegyületet egy megfelelő szerves szulfonsavanhidriddel vagy szerves szulfonil-halogeniddel reagáltatunk, adott esetben egy bázis jelenlétében. A reagáltatást rendszerint körülbelül -10 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre, de adott esetben dol6

HU 211 254 A9 gozhatunk alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten is. A reakcióidő rendszerint 30 perc és 3 nap közötti. Reagensként használhatunk tehát szerves szulfonsavanhidrideket vagy szerves szulfonil-halogenideket, rendszerint csekély fölöslegben, de adott esetben ennél kisebb vagy nagyobb mennyiségben is.

Az (1c— 1) általános képletű vegyületeknek az (V) általános képletű vegyületekkel (beleértve ezeknek a funkciós csoportjaikon védett származékait is) való való kondenzációs reakciója ún. Schiff-bázis képzési reakció, és így végrehajtható például a reakciópartnerekkel szemben közömbös oldószerekben, így például tetrahidrofuránban körülbelül 0 ’C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és körülbelül 50 *C közötti hőmérsékleteken. A reakcióidő rendszerint 30 perc és 2 nap közötti, de szükséges esetben lehet rövidebb vagy hosszabb.

Az (Ic—1) általános képletű vegyület mennyiségére vonatkoztatva a felhasználandó (V) általános képletű vegyület mennyisége nem különösen lényeges, de rendszerint 1 mól (Ic—1) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-50 mól, különösen 3-10 mól(V) általános képletű vegyületet használunk.

Egy így kapott hidrazon-származékot ezután például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében szokásos katalitikus hidrogénezésnek vetünk alá, egy megfelelő, R¹ vagy R² helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületet kapva.

Az előzőekben ismertetett eljárásoknál a kiindulási vegyületek funciós csoportjainak megvédését, illetve a képződött termékekből a védőcsoportok eltávolítását a kémia területén szokásos módon végezhetjük.

Továbbá a fenú reagáltatások során képződött termékek elkülönítését és tisztítását ugyancsak a szerves szintetikus kémiából jól ismert módszerekkel, így például átcsapási módszerekkel, oldószeres extrakciós módszerekkel, átkristályosítással vagy kromatografálással végezhetjük.

A fenti eljárásoknál kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek előállíthatók egy (VI) általános képletű vegyület - a képletben X¹, X² és Y jelentése a korábban megadott - vagy ennek a funkciós csoportjain védett származéka glükozidálása útján. A (VI) általános képletű vegyületek a J. Chem. Soc. Perkin Transaction I., 2475-2480 oldalak (1990) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel állíthatók elő.

A (VI) általános képletű vegyületeknek vagy ezeknek a funkciós csoporton védett származékainak a glükozidálását végrehajthatjuk például a J. Am. Chem. Soc., 60, 2559 (1938) szakirodalmi helyen ismertetett módon úgy, hogy a kiindulási (VI) általános képletű vegyületet vagy származékát egy, hidroxilcsoportjain védett reakcióképes penzóz- vagy hexóz-származékkal reagáltatjuk, például l-bróm-2,3,4,6,0-tetraacetil-glükózzal, a reagáltatáshoz aktiválószerként például higany-cianidot, ezüst-karbonátot vagy ezüst-oxidot, előnyösen ezüst-oxidot használva, egy aprotikus oldószerben, például benzolban, toluolban vagy metilén-kloridban, körülbelül 0 °C és körülbelül 100 ’C közötti hőmérsékleteken, előnyösen 80 ’C körüli hőmérsékleten.

Alternatív módon a (II) általános képletű vegyületek előállíthatók a korábbiakban már említett PCT/W091/18003 számú közrebocsátási iratban ismertetett eljárással.

Továbbá a (III) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy a fentiekben ismertetett módon előállított (II) általános képletű vegyületet vagy ennek valamelyik, a funkciós csoporton védett származékát egy bázissal kezeljük.

E célra bázisként előnyös vizes kálium-hidroxid-oldat alkalmazása, és az ezzel a bázissal végzett kezelést rendszerint szobahőmérsékleten hajtjuk végre, de néha dolgozhatunk melegítés közben, legfeljebb mintegy 50 ’C-on.

A reakcióelegy semlegesítését vagy megsavanyítását végrehajthatjuk szükséges esetben hidrogén-kloriddal, amikor kicsaphatjuk a (III) általános képletű vegyület kristályait.

Miként említettük, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kiváló tumor elleni hatásúak, miként ezt a következő farmakológiai kísérleti példák igazolják.

(/) P388 számú egér-tumor elleni terápiás hatás

A találmány szerinti vegyületeknek P388 egér-tumor elleni terápiás hatékonyságát az 1. és 2. táblázatokban mutatjuk be.

/. táblázat

A 2. példa szerinti vegyület hatása P388 tumor ellen

Tumort l)	Dózis’21, i.p. (mg/kg/in- jekció)	MST’3’ (nap)	T/C (%)’41
	0	12,3 ± 1,06	100
	1	15,8 ±0,84	128
	3	17,8 ± 1,92	145
P388	10	>26,4 ± 18,82	>245
	30	>42,2 ± 24,38	>343
	100	>47,2 ± 18,90	>384

2. táblázat

Az 5. példa szerinti vegyület hatása P388 tumor ellen

Tumor’1’	Dózis’2’, i.p. (mg/kg/in- jekció	mst’3’ ’nap)	T/C (%)’4’
	0	12,3 ±0,95	100
	1	16,8 ±0,84	137
	3	17,8 ± 1,92	145
P388	10	>26,2 ± 10,18	>213
	30	>23,4 ± 9,74	>190
	100	>36,4 ± 8,05	>296

(1) tumor-beojtás: intraperitoneálisan 106 számú rák-sejtet inokulálunk (2) dózis: a tumor beojtása után mindegyik dózist intrapentoneálisan adjuk be napi egyszeri beadással az 1. naptól a 10 napig (3) MST: átlagos túlélési idő napokban.

(4) T/C (%): (kezelt csoport MST-értéke/kontrollcsoport MST-értéke). 100 (5) Standard: ha a kísérleti vegyület esetében a T/C érték egyenlő vagy nagyobb, mint 125, akkor az adott dózisban az adott vegyületet tumor elleni hatásúnak tekintjük.

HU 211 254 A9 (2) Fehérvérűségben szenvedő egerek sejtjeinél szaporodás gátlása

A kísérleti módszer a következő: 96-lyukú mikrolemez lyukaiba 100-100 μΐ-es mennyiségekben olyan, 3 10³ számú P388 jelzésű leukémia sejtet tartalmazó táptalajt töltünk, amely 10% mennyiségben boíjúembrió-szérumot tartalmazó RPMI-1640 jelzésű táptalaj. Ezután a sejteket 37 °C-on 24 órán át 5 térfogat% szén-dioxidot tartalmazó levegőben tenyésztjük, majd beadagoljuk a kísérleti vegyületeket tartalmazó 10-10 μΐ térfogatú kísérleti oldatokat. Ezt követően a sejteket tovább tenyésztjük 37 C-on 24-órán át 5 térfogat% szén-dioxidot tartalmazó levegő alatt. Ezután a tenyészlékhez 10-10 μΐ mennyiségben 0,5% tiazolil-kék festéket tartalmazó oldatot adunk, majd 37 °C-on 2 órán át 5 térfogat% szén-dioxidot tartalmazó levegőben inkubálunk az enzimatikus reakció végrehajtása céljából. Ezt követően a reakció megszakítása céljából 20%-os nátrium-dodecil-szulfát (SDS) oldatot adagolunk. ezt követően pedig további inkubálást végzünk 37 °C-on 4 órán át a képződött színezék feloldása céljából. Végül 550 nm-nél mérjük az abszorbanciát, és a kapott értékeket a kontrollcsoportnál kapott értékekkel összehasonlítjuk. Az így kapott eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg.

3. táblázat

P388 egér-leukémia sejtek szaporodását gátló hatás

Kísérleti vegyület	50%-os gátlási koncentráció (IC50, pmól)
1. példa szerinti vegyület	<0,030
2. példa szerinti vegyület	0,29
3. példa szerinti vegyület	0,065
4. példa szerinti vegyület	0,096
5. példa szerinti vegyület	0,28
6. példa szerinti vegyület	0,059
7. példa szerinti vegyület	0.091
8. példa szerinti vegyület	0,30
9. példa szerinti vegyület	0,028
10. példa szerinti vegyület	0,46
11. példa szerinti vegyület	<0,026
12. példa szerinti vegyület	0,042
13. példa szerinti vegyület	0,22
14. példa szerinti vegyület	<0,027
15. példa szerinti vegyület	0,31
17. példa szerinti vegyület	0,044
22. példa szerinti vegyület	0,11
23. példa szerinti vegyület	<0,025
24. példa szerinti vegyület	0,001
25. példa szerinti vegyület	0,048
27. példa szerinti vegyület	0,027
28. példa szerinti vegyület	<0,029
29. példa szerinti vegyület	0,005

Kísérleti vegyület	50%-os gátlási koncentráció (1C5O, pmól)
30. példa szerinti vegyület	0,003
31. példa szerinti vegyület	0,011
33. példa szerinti vegyület	0,11
34. példa szerinti vegyület	0,019
35. példa szerinti vegyület	0,17
36. példa szerinti vegyület	0,002
37. példa szerinti vegyület	0,095

Miként a fenti farmakológiai kísérleti eredményekből nyilvánvaló, a találmány szerinti vegyületek kiváló tumor elleni hatásúak, így felhasználhatók tumor elleni ágensként ilyen típusú megbetegedések, különösen a rákos megbetegedések gyógyítására és megelőzésére. Ha ilyen célra használjuk a találmány szerinti vegyületeket, akkor rendszerint olyan gyógyászati készítményekké alakítjuk ezeket a vegyületeket, amelyek hatásos mennyiségük mellett a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- vagy hígítóanyagokat tartalmaznak.

Ami a találmány szerinti vegyületek beadáskori formáját illeti, ezek a legkülönbözőbbek lehetnek. így például megemlíthetünk orális beadásra alkalmas készítményeket, például tablettákat, kapszulákat, porokat, szemcsés készítményeket vagy folyékony készítményeket, valamint sterilizált folyékony parenterális gyógyászati készítményeket, így például oldatokat, szuszpenziókat, kúpokat vagy kenőcsöket.

A szilárd halmazállapotú készítmények előállíthatok például tabletták, kapszulák, szemcsés készítmények vagy porok formájában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal. Ilyen segédanyagként megemlíthetünk például szacharidokat, így például a laktózt és a glükózt; keményítőféleségeket, így például a kukorica-, búza- és rizskeményítőt; zsírsavakat, így például a sztearinsavat; szervetlen sókat, így például a magnézium-metaszilikátaluminátot és a vízmentes kalciumfoszfátot; szintetikus makromolekulákat, így például a polivinil-pirrolidont és a polialkilén-glikolokat; zsírsavsókat, így például a kalcium-sztearátot és a magnézium-sztearátot; alkoholokat, így például a sztearil-alkoholt és a benzil-akoholt; szintetikus cellulóz-származékokat, így például a metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, etilcellulózt és a hidroxipropil-metil-cellulózt, valamint a zselatint, talkumot, növényi olajokat és a gumiarábikumot.

A szilárd készítmények, például az említett tabletták, kapszulák, szemcsés készítmények és porok hatóanyagot általában 0,1 tömeg% és 100 súly%, előnyösen 5 súly% és 100 súly% közötti mennyiségben tartalmaznak.

A folyékony halmazállapotú készítményeket elkészíthetjük például szuszpenziók, szirupok, injekciók vagy cseppek formájában, a folyékony halmazállapotú készítmények előállításához szokásosan alkalmazott hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat alkalmazva, íg például vizet, alkoholokat vagy növényi eredetű olajokat, például szójaolajat, földimogyoróolajat és szezámolajat.

HU 211 254 A9

Az intramuszkuláris injekció, intravénás injekció vagy szubkután injekció formájában történő parenterális beadáshoz alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük az injektálásra alkalmas desztillált vizet, vizes lidokain-hidroklorid-oldatokat (intramuszkuláris injektáláshoz), fiziológiás konyhasóoldatot, vizes glükóz-oldatokat, etanolt, polietilén-glikolt, intravénás injektálásra alkalmas folyadékokat (így például a citromsav és a nátrium-citrát vizes oldatait), elektrolit-oldatokat (intravénás csepegtetéshez és intravénás injektáláshoz), valamint ezek elegyeit.

Az injektálható készítményeket elkészíthetjük olyan porok formájában, amelyek alkalmas adalékanyagokkal a felhasználás időpontjában kerülnek oldott állapotba. Az ilyen injektálható készítmény rendszerint 0,1-10 súly%, előnyösen 1-5 súly% hatóanyagot tartalmaz.

A szuszpenzió, szirup vagy egyéb, orális beadásra alkalmas folyékony halmazállapotú gyógyászati készítmények rendszerint 0,5-10 súly% hatóanyagot tartalmaznak.

A találmány szerinti vegyületek előnyös dózisa számos tényezőtől, elsősorban a beadandó vegyület jellegétől, a beadáshoz alkalmazott készítmény fajtájától és beadásának gyakoriságától, a kezelendő hely jellegétől, a megbetegedés jellegétől, a beteg korától, a kezelőorvos diagnózisától és a tumor jellegétől függ, általában azonban közelítő standardként felnőtt ember esetén a napi dózis orális beadás esetén 10 mg és 500 mg, míg parenterális beadás, előnyösen intravénás injektálás esetén 10 mg és 100 mg között változhat. A beadás gyakorisága a beadási módszertől és a szimptómától függ, általában azonban naponta 1-5 alkalommal történik. Lehetőség van más típusú beadási módokra is, így például minden második vagy minden harmadik napon történő beadásra.

A találmányt közelebbről a következő referenciapéldákkal és példákkal kívánjuk megvilágítani.

A. példa

120 ml 10%-os vizes kálium-hidroxid-oldatban feloldunk 3,4 g 12,13-dihidro-1,11-dihidroxi-13-(βΌglükopiranozil)-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6H)-diont, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően az oldatot 2N sósavoldat adagolása útján semlegesítjük, majd a kicsapódott vörös színű kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 3,0 g mennyiségben az (A) képletű vegyületet kapjuk.

FAB-tömegspektrum (a továbbiakban rövidítve: FABMS) (m/z): 520 (M)⁺, 521 (M+H)⁺ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 6 (p. p. m.): 3,42 (1H,

m), 3,56-3,70 (2H, m), 3,76 (1H, m), 3,95—4,10 (2H, m), 4,95 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,24 (1H, d, J =

5,4 Hz), 5,32 (1H, dd, J = 4,9, 5,1 Hz), 7,06 (2H, dd, J = 7,6, 7,8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,36 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,51 (1H, d, J = 7,6 Hz), 10,13 (1H, s), 10,52 (1H, s), 11,11 (1H, s,)

B. példa ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 50 ml rebekkamicint, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 5 ml 2N vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet 80 'C-on 3 órán át keverjük, majd 60 ml vizet adunk hozzá. A kapott vizes elegyet jeges fürdőben lehűtjük, majd a kivált sárga kristályokat szűréssel elkülönítjük. Ezt követően a kristályokat

1,5 cm belső átmérőjű, 45 cm hosszú szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, az oszlopot először kloroformmal mosva, majd kloroform és tetrahidrofurán 10:1 térfogatarányú elegyével eluálva. A kívánt terméket tartalmazó frakciót szárazra pároljuk, majd a kapott sárga színű port kloroformmal mossuk. így 6,4 mg mennyiségben a (B) képletű vegyületet kapjuk.

R_rérték: 0,51 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 60F₂₅₄ márkanéven szállított lemezen, futtatószerként kloroform, metanol, tetrahidrofurán és ecetsav 10:1:1:0,2 térfogatarányú elegyét használva.

FAB-MS (m/z): 571 (M+H)⁺ 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 10,9 (1H, s), 9,07 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,78 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,53 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,96 (2H, m), 3,87 (1H, m), 3,61 (3H, s), 3,54-3,73 (3H, m).

1. példa ml, a Wako Pure Chemical Industries, Ltd. japán cég által szállított hidrazin-hidrátban feloldunk 3,51 g 12,13-dihidro-1,11 -dihidroxi-13-(P-D-glükopiranozil )5H-indoIo[2,3-a]pinolo[3,4-c]karbazol-5,7(6H)-diont, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleen 2 órán át reagálni hagyjuk. A reakció befejeződése után 180 ml tisztított vizet adagolunk, majd a vizes elegy pH-értékét tömény sósavoldattal 5,0-ra beállítjuk. Ezt követően reakcióelegyet jeges fürdőben lehűtjük, majd a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, tisztított vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 3,51 g (97%) mennyiségben a (1) képletű terméket kapjuk.

FAB-MS (m/z): 535 (M+H)⁺ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 10,9 (1

Hz, széles s), 10,4 (1H, s), 10,0 (lH,s), 8,72 (lH.d,

J =7,8 Hz), 8,54 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,19 (2H, t, J =

7,8 Hz), 7,19 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,05, (1H, d, J =

9,3 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,00 (1H, d. J =

7,8 Hz), 5,42 (1H széles d, J = 5,8 Hz), 5.35 (1H. széles s), 5,22 (1H, széles d, J = 4,4 Hz), 4,01 (2H. m), 3,73, (1H, m), 3,63 (2H, m), 3,39 (1H, m)

2. példa

3,47 g, az 1. példában ismertetett módon előállított vegyület feloldunk 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban (rövidítve: DMF), majd az így kapott oldathoz szobahőmérsékleten keverés közben kis adagokban hozzáadunk 20 ml, 100 mg/ml koncentrációjú glioxilsav-oldatot (a Sigma Co. terméke). Ekkor csapadék válik ki, amely gélszerű állapotúvá szilárdul. Ezután 200 ml tisztított vizet adagolunk, majd a reakcióelegyet jeges fürdőben lehűt9

HU 211 254 A9 jük. A kivált csapadékot kiszűrjük, tisztított vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 3,85 g (100%) mennyiségben a (2) képletű terméket kapjuk. FAB-MS (m/z): 591 (M+H)⁺ ‘H-NMR (400 M Hz, DMSO-d₆ δ (p. p. m.): 11,1 (1H széles s), 10,5 (1H, széles s), 10,1 (1H, széles s), 9,01 (1H s), 8,69 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,53 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,23 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,06 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,04 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,44 (1H, széles s), 5,34 (1H, széles s), 5,24 (1H, széles s), 4,95 (1H, széles d, J = 5,9 Hz), 4,02 (2H, m), 3,76 (1H, m), 3,64 (2H,m), 3,40 (1H, m).

3. példa mg, az 1. példában ismertetett módon előállított vegyületet feloldunk 0,5 ml DMF-en, majd a kapott oldathoz szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 0,2 ml 15%-os borostyánkősav-szemialdehid-oldatot (az Aldrich Chemical Co. terméke). Egy órával később 5 ml tisztított vizet adagolunk, majd a reakcióelegyet jeges fürdőben lehűtjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, tisztított vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 25,3 mg (91%) menynyiségben a (3) képletű terméket kapjuk.

FAB-MS (m/z): 619 (M+H)⁺ 'H-NMR (400 M Hz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 12,1 (1H, széles s.), 11,0 (1H, széles s), 10,4 (1H, széles s), 10,0 (1H, széles s), 8,69 (1H, széles s), 8,68 (1H, d. J = 7,8 Hz), 8,51 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,19 (2H, t, J = 7.8 Hz). 7,07 (1H, d. J = 9,3 Hz),7,04 (1H, d, J =

7.8 Hz). 7,01 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,43 (1H, széles d,

J = 5.4 Hz), 5.33 (1H. széles s), 5,22 (1H, széles s),

4.93 (1H, széles d, J = 4,9 Hz), 4,01 (2H, m), 3,74 (1H. m). 3,63 (2H, m), 3,40 (1H, m).

4. példa

511 mg rebekkamint [a J. Antibiotics 40, 668-678 (1987) szakirodalmi helyen ismertetett vegyület] feloldunk 3 ml hidrazin-hidrát-oldatban (Wako Pure Chemical Industries, Ltd. terméke), majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk. Ezután 200 ml tisztított vizet adagolunk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, 100 ml tisztított vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 497 mg (95%) mennyiségben a (4) képletű 6-(N-amino)-rebekkamicint kapjuk.

FAB-MS (m/z): 585 (M+H)⁺ ‘H-NMR (400 M Hz, DMSO-d₆) a (p. p. m.): 10,64 (1H, széles s), 9,24 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,07 (1H, d,

J = 7,8 Hz), 7,70 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,45 (1H, d, J =

7.8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,93 (1H, d, J =

8.8 Hz), 5,42 (1H, d, J = 5,8 Hz), 5,33 (1H, t, J =

5,4 Hz), 5,03 (3H, széles s), 3,97 (2H, m), 3,84 (1H, m), 3,59 (3H,s,),3,50-3,70 (3H, m). .

5. példa

A. eljárás g, az 1. példában ismertetett módon előállított vegyületet feloldunk 60 ml DMF-ben, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 1,8 ml tömény sósavoldatot. Az ekkor kapott elegyet 60 °C-on 4 órán át melegítjük, majd további 0,8 ml tömény sósavoldatot adunk hozzá és a melegítést 37 “C-on 16 órán át folytatjuk. Ezután 1 liter etil-acetáttal összekeverjük a reakcióelegyet, majd az ekkor kapott keveréket egymás után 2%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. Az ekkor kapott 3,3 g narancs-színű port feloldjuk metanolban, majd a kapott oldatot 3 cm belső átmérőjű, 54 cm hosszú Sephadex LH 20 márkanevű gyanta-oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanolt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, amikor 2413,6 mg mennyiségben narancs-színű por alakjában az (5) képletű terméket kapjuk.

B. eljárás

25,9 mg, a fenti A. példában ismertetett módon előállított vegyületet feloldunk 0,5 ml DMF-ban, majd az oldathoz 15,0 mg formohidrazidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 70 “C-on 2 órán át keverjük, majd 70 ml etil-acetáttal elegyítjük. Az ekkor kapott keveréket 20 ml vízzel mossuk, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. Az ekkor kapott 26,9 mg narancs-színű port feloldjuk metanolban, majd 1,5 cm belső átmérőjű és 48 cm hosszú Sephadex LH 20-gyanta-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, metanollal eluálva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, amikor 16,3 mg mennyiségben narancs-színű por alakjában az (5) képletű terméket kapjuk.

Rj-érték: 0,35 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 60F₂₅4 márkanéven szállított lemezen, futtatószerként kloroform, metanol, és tetrahidrofurán 2:1:1 térfogatarányú elegyét használva).

FAB-MS (m/z): 562 (M)⁺ ‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 11,0 (1H, széles s), 10,8 (1H, s), 10,4 (1H, s,), 10,0 (1H. s),

8,64 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,47 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,44 (1H, s), 7,21 (2H, t, J = 7,8 Hz).7.06 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,02 (1H, d, J =

7,8 Hz), 5,43 (1H, d, J = 5,8 Hz), 5,36 (1H, széles s), 5,22 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,92 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,02 (2H, m), 3,75 (1H, m), 3,62 (2H, m), 3,39 (1H, m).

6. példa

510 mg, az 1. példában ismertetett módon előállított vegyülethez hozzáadunk 30 ml ecetsavat és 2 ml ecetsavanhidridet, majd a vegyületet 90 “C-on végzett melegítés közben oldódni hagyjuk. A kapott oldat térfogatát vízzel 300 ml-re kiegészítjük, majd ezt követően a reakcióterméket 3 cm belső átmérőjű, 13,5 cm hosszú Diaion HP 20 gyanta-oszlopon adszorbeálódni hagyjuk. Az oszlopot először 600 ml vízzel mossuk, majd 300 ml metanollal eluáljuk. A metanolos eluátumot szárazra pároljuk, majd a maradékot feloldjuk 50 ml metanolban. Az így kapott oldatot közel 5 ml térfogatra betöményítjük, majd 100 ml etil-acetátot adagolunk. Az ekkor kapott elegyet 4 “C-on egy éjszakán át

HU 211 254 A9 állni hagyjuk, majd a kivált narancs-színű csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 426 mg mennyiségben a (6) képletű terméket kapjuk.

R_rérték: 0,43 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 60F₂₅₄ márkanéven szállított lemezen, futtatószerként kloroform, metanol, és tetrahidrofurán 2:1:1 térfogatarányú elegyét használva).

FAB-MS (m/z): 576 (M)⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 11,0 (ÍH, s), 10,7 (ÍH, s), 10,4 (ÍH, széles s), 10,05 (ÍH, s),

8,64 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,47 (ÍH, d, J = 7,8 Hz),

7,20 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,01-7,06 (3H, m), 5,355,45 (2H, m), 5,23 (ÍH, széles s), 4,92 (ÍH, széles s), 4,02 (2H, m), 3,74 (ÍH, m), 3,58-3,70 (2H, m),

3,40 (ÍH, m), 2,10 (3H, s).

7. példa ml tetrahidrofurán és 5 ml metanol elegyében feloldunk 72,5 ml, az 1. példában ismertetett módon előállított vegyületet, majd az így kapott oldathoz 140 μΐ 2N sósavoldatot és 13,2 μΐ 37%-os vizes formaldehid-oldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 5 ml DMF-ban, majd az oldathoz 8 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten hidrogéngázzal 2 órán át redukáljuk, majd Celite márkanevű szűrőanyagon átszűrjük. A szűrlethez 80 ml etil-acetátot adunk, majd az így kapott elegyet egymás után 2%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezután vízzel mossuk. Az etil-acetátos fázist elválasztása után megszárítjuk, majd szárazra pároljuk. Az ekkor kapott 28,8 mg narancs-színű port kis mennyiségű metanolban feloldjuk, majd az így kapott oldatot 1,5 cm belső átmérőjű és 90 cm hosszú Sephadex LH 20 gyanta-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, metanollal eluálva. így 17,1 mg mennyiségben narancs-színű por alakjában a (7) képletű terméket kapjuk.

R,-érték: 0.49 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 60F₂₅₄ márkanéven szállított lemezen, futtatószerként kloroform, metanol, tetrahidrofurán és ecetsav 20:10:10:1 térfogatarányú elegyét használva).

FAB-MS (m/z): 549 (M+H)⁺ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ δ (p. p. m.): 10,9 (ÍH, s), 10,4 (lH,s), 9,98 (ÍH, s), 8,72 (ÍH, d, J = 7,8 Hz), 8.54 (1H. d, J = 7,8 Hz), 7,19 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,00-7,06 (3H, m) 5,73 (ÍH, q, J = 5,4 Hz), 5,43 (ÍH, d, J = 5,7 Hz), 5,35 (ÍH széles s), 5,22 (ÍH, d, J = 5,4 Hz), 4,90 (ÍH, d, J = 5,4 Hz), 3,96-4,03 (2H, m), 3,74 (ÍH, m), 3,58-3,70 (2H, m), 3,40 (ÍH, m), 2,74 (3H, d, J = 5,4 Hz).

8. példa ml DMF-ban feloldunk 500 mg, a 2. példában ismertetett módon előállított vegyületet, majd a kapott oldathoz 75 mg, 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Ezután szobahőmérsékleten keverés közben 3,5 órán át hidrogénezést végzünk, majd a reakcióelegyet szűrjük olyan szűrőpapíron, amelyen a katalizátor eltávolítása céljából diatómaföldet terítettünk szét. A szűrlethez 150 ml vizet adunk, majd a vizes elegy pH-értékét 5-re beállítjuk IN nátrium-hidroxid-oldattal. Ezután 200-200 ml etil-acetáttal ötször extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot bepároljuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, amikor 182,3 mg mennyiségben a (8) képletű terméket kapjuk.

FAB-MS (m/z): 593 (M+H)⁺ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 12,6 (ÍH, széles s), 10,9 (ÍH, s), 10,4 (ÍH, s), 10,0 (ÍH, s),

8,69 (ÍH, d, J = 8,3 Hz), 8,52 (ÍH, d, J = 7,8 Hz),

7,18 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6,99-7,05 (3H, m), 5,90 (ÍH, széles s), 5,42 (ÍH, d, J = 5,4 Hz), 5,35 (ÍH, t,

J = 5,4 Hz), 5,21 (ÍH, d, J = 4,9 Hz), 4,89 (ÍH, d,

J = 5,4 Hz), 4,03 (2H, m), 3,83 (2H, s), 3,74 (ÍH, m), 3,63 (2H,m), 3,39 (lH,m).

9. példa ml metanolban feloldunk 501,7 mg, az A. példában ismertetett módon előállított vegyületet és 501,7 mg szemikarbazid-hidrokloridot, majd a kapott oldathoz 0,325 ml trietil-amint adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezt követően visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz 300 ml metil-etil-ketont (rövidítve: MEK) és 200 ml vizet adagolunk. Extrakciós műveletet végzünk, majd további 300 ml MEK-t adagolunk a vizes fázishoz annak újraextrahálása céljából. Az egyesített MEK-fázisokat szárazra pároljuk, majd a maradékot feloldjuk 300 ml metanolban. Az így kapott oldatot 3 cm belső átmérőjű és 28 cm hossú Sephadex LH 20 gyanta-oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálőszerként metanolt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, amikor 461 mg mennyiségben vörös színű, kristály-szerű por alakjában a (9) képletű terméket kapjuk.

R_rérték: 0,15 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 60F₂₅₄ márkanéven szállított lemezen, futtatószerként kloroform, metanol és tetrahidrofurán 2:1:1 térfogatarányú elegyét használva).

FAB-MS (m/z): 577 (M)⁺ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ δ (p. p. m.): 11,0 (1H, s), 10,4 (ÍH, s), 10,0 (ÍH, s), 8,68 (ÍH, d, J = 7,8 Hz), 8,66 (ÍH, széles s), 8,51 (ÍH, d, J = 7,8 Hz),

7,20 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,01-7,07 (3H, m), 6,41 (2H, széles s), 5,44 (ÍH, d, J = 5,4 Hz), 5,38 (ÍH, széles s), 5,23 (ÍH, d, J = 4,9 Hz), 4,91 (ÍH, széles s), 4,00-4,09 (2H, m), 3,75 (1H, m), 3,60-3,68 (2H, m), 3,39 (ÍH, m).

10. példa mg, az A. példában ismertetett módon előállított vegyület és 20 mg tioszemikarbazid keverékéhez hozzáadunk 4 ml metanolt, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 22 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot 4 ml metanolban feloldjuk. A kapott oldatot 1,8 cm belső átmérőjű és 35 cm hosszú Sephadex LH 20 gyanta-oszlopon kromatográfiás tisz11

HU 211 254 A9 lításnak vetjük alá, eluálószerként metanolt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, amikor 10,7 mg mennyiségben a (10) képletű terméket kapjuk.

R_rérték: 0,29 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 60F₂₅₄ márkanéven szállított lemezen, futtatószerként kloroform, metanol és tetrahidrofurán 2:1:1 térfogatarányú elegyét használva).

FAB-MS (m/z): 594 (M+H)⁺ ‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 11,0 (IH, s), 10,4 (IH, széles s), 10,1 (IH, széles s), 9,73 (IH, széles s), 8,65 (IH, d, J = 7,8 Hz), 8,49 (IH, d, J =

7,8 Hz), 8,27 (2H, s), 7,21 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,01-7,12 (3H, m), 5,45 (IH, széles s), 5,37 (IH, széles s), 5,24 (IH, széles s), 4,91 (IH, széles s), 3,97-4,10 (2H, m), 3,74 (IH, m), 3,62 (2H, m),

3,40 (IH, m).

11. példa

9,5 mg az 1. példában ismertetett módon előállított vegyület 2 ml tetrahidrofuránnal (rövidítve: THF) készült oldatához hozzáadunk 30 mg metán-szulfonsavanhidridet (az Aldrich Chemical Co. terméke), majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán ót állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot feloldjuk 2 ml metanolban. Az így kapott oldatot 1,8 cm belső átmérőjű és 34 cm hosszú Sephadex LH 20 gyanta-oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanolt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, amikor 8,3 mg mennyiségben a (11) képletű terméket kapjuk.

R_t-érték: 0,48 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 60F₂₅₄ márkanéven szállított lemezen, futtatószerként kloroform, metanol és tetrahidrofurán 2:1:1 térfogalarányú elegyét használva).

FAB-MS (m/z): 612 (M)⁺ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 11,0 (lH.s), 10,5 (IH, széles s), 10,4 (IH, s), 10,1 (IH, s). 8,67 (IH, d, J = 7,9 Hz), 8,50 (IH, d, J = 7,7 Hz), 7,22 (2H, t. J = 7,6 Hz), 7,02-7,07 (3H, m), 5,43 (IH. d. J = 5,8 Hz), 5,36 (IH, széles s), 5,22 (IH, d, J = 5,2 Hz), 4,89 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,03 (2H, m), 3,75 (IH, m), 3,63 (2H, m), 3,40 (IH, m).

12. példa

11,7 mg, az 1. példában ismertetett módon előállított vegyület 1 ml metanol és 2 ml THF elegyével készült oldatához hozzáadunk 0,1 ml propionsav-anhidridet (az Aldrich Chemical Co. terméke), majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 2 ml vizet és 3 ml metanolt adagolunk, majd az így kapott elegyet 30 percen át állni hagyjuk. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot 3 ml metanolban feloldjuk. A kapott oldatot 1,8 cm belső átmérőjű és 30 cm hosszú Sephadex LH 20 gyanta-oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanolt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, amikor 6,2 mg mennyiségben a (12) képletű terméket kapjuk.

^Rrérték: 0,55 (a Merck Co. amerikai cég álul Kieselgel 60F25₄ márkanéven szállított lemezen, futtatószerként kloroform, meUnol és tetrahidrofurán 2:1:1 térfogatarányú elegyét használva).

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 11,0 (1H, s), 10,6 (IH, széles s), 10,4 (IH, széles s), 10,0 (IH, s), 8,64 (lH,d, J = 7,8 Hz), 8,47 (IH, d, J = 7,8 Hz),

7,20 (2H, t, J = 7,8 H2), 7,OO,O8(3H, m), 5,30,45 (2H, m), 5,21 (IH, m), 4,92 (IH, m), 4,02 (2H, m), 3,75 (IH, m), 3,62 (2H, m), 3,38 (IH, m), 2,39 (2H, q, J = 9,3 Hz), 1,16 (3H, t, J = 7,3Hz).

13. példa

9,9 mg, az 1. példában ismertetett módon előállított vegyület 2 ml THF-nal készült oldatához hozzáadunk 0,06 ml trifluor-ecetsav-anhidridet (az Aldrich Chemical Co. terméke), majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át állni hagyjuk. Ezután 2 ml vizet adagolunk, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékhoz 2 ml vizet és 10 ml etil-acetátot adagolunk, extrakciós műveletet végzünk, és a képződött etilacetátos fázist szárazra pároljuk. A kapott nyers anyagot feloldjuk 3 ml metanolban, majd az oldatot 1,8 cm belső átmérőjű és 30 cm hosszú Sephadex LH 20 gyanta-oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanolt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, amikor 9,5 mg mennyiségben a (13) képletű terméket kapjuk.

R_rérték: 0,53 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 60F₂₅₄ márkanéven szállított lemezen, futtatószerként kloroform, metanol és tetrahidrofurán 2:1:1 térfogatarányú elegyét használva).

FAB-MS (m/z): 630 (M)⁺ 'H-NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ(ρ. p. m.): 12,7 (IH. széles s), 11,0 (IH, széles s), 10,5 (IH, széles s),

10,1 (IH, széles), 8,61 (IH, d, J = 7,6 Hz), 8,45 (IH, d, J = 7,9 Hz), 7,21 (2H. t, J= 7,6 Hz), 7,02,07 (3H, m), 5,42 (IH, d, J = 5,8 Hz), 5,35 (IH, széles s), 5,21 (IH, széless), 4,91 (IH, d, J = 5,5 Hz), 4,02 (2H, m), 3,76 (IH, m), 3,61 (2H, m), 3,39 (IH, m).

14. példa

31,6 mg, a 8. példában ismertetett módon előállított vegyület 4 ml metanol és 4 ml benzol elegyével készült oldatához hozzáadunk 0,15 ml, hexánnal készült 10%-os trimetil-szilil-diazometán-oldatot (a Tokyo Kaséi Co. japán cég terméke), majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percen át állni hagyjuk, és ezután szárazra pároljuk. Ekkor 29,3 mg mennyiségben a 8. példa szerinti vegyület metil-észterét kapjuk. Ezt ezután feloldjuk 5 ml meUnolban, majd a kapott oldathoz 0,6 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérséketen 16 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 3 ml metanolban feloldjuk, majd a kapott oldatot 1,8 cm belső átmérőjű és 36 cm hosszú Sephadex LH 20 gyanta-oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanolt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, amikor 16,9 mg mennyiségben a (14) képletű terméket kapjuk.

HU 211 254 A9

R_rérték: 0,22 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 60F₂₅₄ márkanéven szállított lemezen, futtatószerként kloroform, metanol és tetrahidrofurán 2:1:1 térfogatarányú elegyét használva).

FAB-MS (m/z): 592 (M⁺H)⁺ ‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆), δ (p. p. m.): 10,9 (1H, s), 10,4 (1H, széles s), 10,0 (1H, széles s), 8,69 (1H, d. J = 7,3 Hz), 8,52 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,77 (1H, széles s), 7,39 (1H, széles s), 7,19 (2H, t, J =

7,8 Hz), 6,9,8,05 (3H, m), 6,25 (1H, t, J = 3,9 Hz),

5,41 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,87 (1H, d, J = 5,4 Hz),

4,02 (2H, m), 3,74 (1H, m), 3,68-3,70 (4H, m),

3,39 (1H, m)

15. példa mg, az A. példában ismertetett módon előállított vegyület és 10 mg 2-hidrazino-piridin (az Aldrich Chemical Co. terméke) keverékéhez 2 ml metanolt adunk oldás céljából, majd a kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 óra 30 percen keresztül forraljuk. Ezután az oldatot szárazra pároljuk, majd a maradékhoz 30 ml vizet és 50 ml etil-acetátot adunk. A vizes fázis pH-értékét IN sósavoldattal 5-re beállítjuk, majd extrakciós műveletet végzünk. Az így kapott etil-acetátos fázist szárazra pároljuk. A kapott nyers terméket feloldjuk 2 ml metanolban, majd az így kapott oldatot 1,8 cm belső átmérőjű és 36 cm hosszú Sephadex LH 20 gyanta-oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanolt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, amikor 10 mg mennyiségben a (15) képletű terméket kapjuk.

R_rérték: 0,46 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 60F₂₅₄ márkanéven szállított lemezen futtatószerként kloroform, metanol és tetrahidrofurán 2:1:1 térfogatarányú elegyét használva).

FAB-MS (m/z): 612 (M+H)⁺ ‘H-NMR (400 M Hz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 11,0 (1H, s), 10,4 (lH,s), 10,0 (1H, s), 9,34 (lH,s), 8,65 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,48 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,95 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,18 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,00-7,08 (3H, m), 6,86 (1H, d,

J = 7,8 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 4,9, 7,8 Hz), 5,44 (1H. d, J = 5,8 Hz), 5,37 (1H, széles s), 5,23 (ÍH, d,

J = 5,8 Hz), 4,92 (1H, széles s), 4,02 (2H, m), 3,76 (1H, m), 3,64 (2H, m), 3,41 (lH,m)

16. példa mg, az A. példában ismertetett módon előállított vegyület és 4-hidrazino-benzoesav (az Aldrich Chemical Co. terméke) keverékéhez 4 ml metanolt adagolunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 1,8 cm belső átmérőjű és 44 cm hosszú Sephadex LH 20 gyanta-oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanolt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, amikor 20,9 mg mennyiségben vörös színű kristályos por alakjában a (16) képletű terméket kapjuk.

R_rérték: 0,31 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 60F₂s₄ márkanéven szállított lemezen, futtatószerként kloroform, metanol és tetrahidrofurán 2:1:1 térfogatarányú elegyét használva).

FAB-MS (m/z): 655 (M+H)⁺ ‘H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 11,0 (1H,

s), 10,5 (1H, széles s), 10,1 (1H, széles s), 9,11 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,48 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,18 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,01-7,08 (3H, m), 6,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,205,60 (3H, széles s), 4,96 (1H, széles s), 4,03 (2H, m), 3,76 (1H, m), 3,65 (2H, m), 3,41 (1H, m).

17. példa mg, az A. példában ismertetett módon előállított vegyület és 38 mg oxámsav-hidrazin (az Aldrich Chemical Co. terméke) keverékéhez hozzáadunk 6 ml 50%-os vizes metanolt, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 20 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékhoz 15 ml vizet és 50 ml etil-acetátot adunk. Az így kapott elegy pH-értékét 2-re beállítjuk IN sósavoldattal, majd extrakciós műveletet végzünk. A kapott etil-acetátos fázist betöményítjük, majd a kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük. így 10 mg mennyiségben a (17) képletű terméket kapjuk.

Rf-érték: 0,38 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 60F₂₅₄ márkanéven szállított lemezen, futtatószerként kloroform, metanol és tetrahidrofurán 2:1:1 térfogatarányú elegyét használva).

'H-NMR (500 MHz, DMSO-d_é), δ (p. p. m.): 11.4 (1H, s), 11,0(1H, s), 10,4 (ÍH, s), 10,0(1H, s). 8,63 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,46 (1H, d, J = 7.9 Hz). 8.38 (1H, s), 8,11 (1H, s), 7,21 (2H, t, J = 7.9 Hz).

7,02-7,07 (3H, m), 5,41 (1H, d, J = 5,8 Hz), 5,35 (1H, t, J = 5,8 Hz), 5,19 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4,89 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,03 (2H, m), 3,76 (1H. m).

3,63 (2H, m), 3,40 (lH,m).

18. példa

26,7 mg, az 1. példában ismertetett módon előállított vegyületet és 5,5 mg borostyánkősavanhidridet feloldunk 0,5 ml piridinben, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezt követően az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a maradékot kis mennyiségű DMF-ben feloldjuk. A kapott oldatot nagynyomású folyadékkromatografálásnak (rövidítve: HPLC) vetjük alá 20 mm átmérőjű és 250 mm hosszú Chromatolex ODS márkanevű oszlopon, mozgó fázisként 20%-os vizes acetonitrilt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat betöményítjük az acetonitril eltávolítása céljából, majd az elegy pH-értékét 2-re beállítjuk és ezután 100 ml etilacetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot metanolban feloldjuk, majd a kapott oldatot 1,5 cm belső átmérőjű és 90 cm hosszú Sephadex LH 20 gyanta-oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanolt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, amikor 9,7 mg mennyiségben narancs-színű por alakjában a (18) képletű terméket kapjuk.

HU 211 254 A9

HPLC útján meghatározott retenciós idő 5,3 perc, a meghatározáshoz 4,6 mm belső átmérőjű és 250 mm hosszú Chromatolex ODS jelzésű oszlopot használva, a detektálást ibolyántúli fénnyel 350 nm-en végezve, 1 ml/perc átfolyási sebességet alkalmazva, illetve mozgó fázisként 27,5%-os vizes acetonitril és trifluor-ecetsav 1000:1 térfogatarányú elegyét használva.

FAB-MS (m/z): 657 (M+Na)⁺ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 11,0 (IH, s), 10,7 (1H, széles s), 10,4 (1H, széles s), 10,1 (1H, széles s), 8,64 (IH, d, J = 7,9 Hz), 8,47 (IH, d, J =

7,9 Hz), 7,19 (2H, t, J = 7,8 Hz),7,01-7,07 (3H, m),

5,42 (2H, széles s), 5,22 (IH, széles s), 4,92 (IH, széles s), 4,02 (2H, m), 3,75 (IH, m), 3,63 (2H, m),

3.40 (IH, m), 2,65 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,52 (2H, t, J = 7.3 Hz).

19. példa mg. az 1. példában ismertetett módon előállított vegyület 0,5 ml DMF-dal készült oldatához hozzáadunk 0,1 ml metil-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezt követően összekeverjük 50 ml etil-acetáttal, majd az így kapott keveréket egymás után 1%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, az etil-acetátos fázist pedig elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk metanolban, majd a kapott oldatot

1.5 cm belső átmérőjű és 90 cm hosszú Sephadex LH 20 gyanta-oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanolt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, amikor 18,0 mg mennyiségben narancs-színű por alakjában a (19) képletű terméket kapjuk.

R_rérték: 0,52 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 60F_2J4 márkanéven szállított lemezen, futtatószerként kloroform, metanol, tetrahidrofurán és ecetsav 20; 10:1:1 térfogatarányú elegyét használva).

FAB-MS (m/z): 563 (M+H)⁺ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d*) δ (p. p. m.): 10,9 (IH, s) 10,3 (IH, s), 9,95 (IH, s), 8,70 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,53 (IH, d, J = 8,3 Hz), 7,18 (2H, t, J =7,8 Hz), 7,00-7,06 (3H, m), 5,41 (IH, d, J = 5,4 Hz),

5,34 (IH, t, J = 5,4 Hz), 5,19 (IH, d, J = 5,4 Hz), 4,86 (IH, d, J = 5,4 Hz), 4,02 (2H, m), 3,75 (IH, m). 3,62 (2H, m), 3,39 (IH, m), 3,02 (6H, s).

20. példa ml metilén-kloridban feloldunk 82,1 mg terc-butoxi-karbonil-glicint (a terc-butoxi-karbonilcsoportot a következőkben a „Boc” rövidítéssel jelöljük), majd az így kapott oldatot jeges hűtés közben 15 percen át keverjük. Ezt követően az oldathoz hozzáadjuk 96,7 mg diciklohexil-karbodimid 1 ml metilén-kloriddal készült oldatát, majd az így kapott keveréket jeges fürdőban 15 percen át keverjük. Ezt követően beadagoljuk 227,6 mg, az 1. példában ismertetett módon előállított vegyület 6 ml piridinnel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten pároljuk, majd a maradékot etil-acetátban feloldjuk. Az ekkor kapott oldatot egymás után telített vizes nátriumklorid-oldattal, 2 pH-értékű savas vízzel és végül vízzel mossuk, majd az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 1,5 cm belső átmérőjű és 55 cm hosszú szilikagél-oszlopos kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és metanol 6:1 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, amikor 105,2 mg mennyiségben narancs-színű por alakjában a (20) képletű termék Boc-származékát kapjuk. Ezt azután feloldjuk 1,2 ml trifluor-ecetsavban, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük a Boc-csoport eltávolítása céljából. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a mradékot 15 ml vízben feloldjuk. A kapott vizes oldat pH-értékét 7,5 és 8 közé beállítjuk, majd n-buanollal extrahálást végzünk. A kapott 50 ml térfogatú n-butanolos fázishoz 40 ml vizet adunk, majd az így kapott keverék pH-értékét 2-re beállítjuk híg sósavoldattal, ezután pedig szárazra pároljuk. A kapott narancs-színű port metanolban feloldjuk, majd az így kapott oldatot 1,5 cm belső átmérőjű és 38 cm hosszú Sephadex LH 20 gyanta-oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanolt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, amikor 63,7 mg mennyiségben narancs-színű por alakjában a (20) képletű termék hidroklorid-sóját kapjuk.

HPLC retenciós érték 8,7 perc 4,6 mm belső átmérőjű és 250 m hosszú Chromatolex ODS jelzésű oszlopot használva, a detektálást ibolyántúli fénnyel 3,5 nm-en végezve, 1 ml/perc átfolyási sebességet alkalmazva, illetve mozgó fázisként 30 perces lineáris gradiens formájában 20%-os vizes acetonitril és trifluor-ecetsav 1000:1 és 70%-os vizes acetonitril és trifluor-ecetsav 1000:1 közötti térfogatarányú elegyeit használva

FAB-MS (m/z): 592 (M+H)⁺

Ή-NMR (hidro-klorid, 400 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 11,3 (IH, széles s), 11,0 (IH, széles s), 10,5 (IH, s), 10,1 (IH, s,), 8,62 (lH,d,J= 8,3 Hz), 8,46 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,31 (2H, s), 7,19 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,03-7,08 (3H, m), 5,46 (IH, széles s), 5.34 (IH, széles s), 5,27 (IH, széles s), 4,91 (IH, széles d, J = 4,9 Hz), 4,03 (2H, m), 3,98 (2H, s), 3,76 (1H, m), 3,64 (2H, m), 3,40 (IH, m).

21. példa

40,0 mg, az A. példában ismertetett módon előállított vegylület 3 ml DMF-dal készült oldatához hozzáadunk

42,2 mg 1-dezoxi-l-hidrazino-D-szorbitot és 0,1 ml trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 1,8 cm belső átmérőjű és 20 cm hosszú Sephadex LH 20 gyanta-oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanolt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra párljuk, amikor 20,0 mg mennyiségben a (21) képletű terméket kapjuk.

FAB-MS (m/z): 699 (M+H)⁺ ‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 10,91 (IH, s), 10,35 (IH, széles s), 9,96 (IH, széles s),

8,73 (IH, d, J = 8,9 Hz), 8,54 (IH, d, J = 8,9 Hz),

HU 211 254 A9

7,20 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,00-7,10 (3H, m), 5,76 (IH, t, J = 3,8 Hz), 5,42 (IH, d, J = 5,5 Hz), 5,37 (IH, széles s), 5,22 (IH, d, J = 5,5 Hz), 4,89 (IH, széles s), 4,67 (IH, d, J = 3,4 Hz), 4,45 (IH, d, J = 5,1 Hz), 4,37 (IH, d, J = 7,0 Hz), 4,25-4,43 (2H, m), 4,00 (2H, m), 3,55-3,80 (7H, m), 3,44-3,52 (2H, m), 3,35-3,44 (2H, m), 3,05-3,20 (2H, m).

22. példa

100 mg, az A. példában ismertetett módon előállított vegyület 5 ml DMF-dal készült oldatához 100 mg karbihidrazidot adunk, majd az így kapott keveréket 80 °C-on 3 órán át keverjük és ezután szárazra pároljuk. A maradékot metanolban feloldjuk, majd az oldhatatlan anyagokat Celite márkanevű szűrőanyagon végzett szűrés útján eltávolítjuk. A kapott szűrletet bepároljuk, majd a maradékot kis mennyiségű metanolban feloldjuk, és az így kapott oldatot 1,5 cm belső átmérőjű és 20 cm hosszú Sephadex LH 20 gyanta-oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, elulószerként metanolt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, amikor 91,2 mg mennyiségben a (22) képletű terméket kapjuk.

R,-érték: 0,1 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 60F₂₅₄ márkanéven szállított lemezen, futtatószerként kloroform, metanol és tetrahidrofurán 2:1:1 térfogatarnyú elegyét használva).

FAB-MS (m/z): 593 (M+H)⁺ ’H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 10,96 (IH. s), 10,40 (lH,s), 10,01 (IH, s), 8,95 (IH, s),

8,65 (IH, d. J = 8,2 Hz), 8,50 (IH, d, J = 8,2 Hz),

7,90 (IH, s), 7,17 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,00-7,10 (3H. m), 5,43 (IH, d, J = 4,1 Hz), 5,38 (IH, széles s), 5,20 (IH. s), 4,90 (IH, s), 4,39 (2H széles s), 4.04 (2H, m). 3,75 (IH, m), 3,55-3,70 (2H, m),

3,38 (lH.m).

23. példa

15,0 mg, az A. példában ismertetett mdon előállított vegyüet 1 ml DMF-dal készült oldatához hozzáadunk 32 mg 3-hidroxi-benzil-hidrazin-dihidrokloridot és 0,1 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 4 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 50 ml etilacetátot adunk, majd egymás után 0,2N sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mosást végzünk. Ezután az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott maradékot feloldjuk kis mennyiségű metanolban, majd az így kapott oldatot 1,8 cm belső átmérőjű és 15 cm hosszú Sephadex LH 20 gyantaoszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanolt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, amikor 15,3 mg mennyiségben (23) képletű terméket kapjuk.

R_rérték: 0,22 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 6OF₂₅₄ márkanéven szállított lemezen, futtatószerként kloroform, metanol és tetrahidrofurán 5:1:1 térfogatarányú elegyét használva).

FAB-MS (m/z): 641 (M+H)⁺ 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆ δ (p. p. m.): 10,90 (IH, s), 10,38 (IH, s), 9,99 (IH, s), 9,30 (IH, s),

8,70 (IH, d, J = 8,1 Hz), 8,53 (IH, d, J = 8,5 Hz),

6,86-7,22 (8, m), 6,61 (IH, dd, J = 2,2, 8,4 Hz),

6,03 (IH, t, J = 5,1 Hz), 5,43 (IH, d, J = 5,4 Hz),

5,35 (IH, t, J = 5,0 Hz), 5,22 (IH, d, J = 5,4 Hz),

4,89 (IH, d,J = 5,4 Hz), 4,19 (2H d, J = 5,1 Hz),

4,00 (2H, m), 3,72 (IH, m), 3,53-3,70 (2H, m),

3,38 (lH,m).

24. példa

64,6 mg, az A. példában ismertetett módon előállított vegyület 2 ml DMF-dal készült oldatához hozzáadunk 30 mg 2-ciano-etil-hidrazint, majd az így kapott reakcióelegyet 90 °C-on 1 óra 30 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 50 ml 0,2N sósavoldatot adunk, majd 50-50 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot szárazra pároljuk, majd a maradékot kis mennyiségű metanolban feloldjuk. Ezután a kapott oldatot 18 cm belső átmérőjű és 30 cm hosszú Sephadex LH 20 gyanta-oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanolt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, amikor 45,0 mg mennyiségben a (24) képletű terméket kapjuk.

R_rérték: 0,39 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 60F₂₅₄ márkanéven szállított lemezen, futtatószerként kloroform és metanol 3:1 térfogatarnú elegyét használva).

FAB-MS (m/z): 588 (M+H)⁺ 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 10,91 (IH, s), 10,36 (IH, s), 9,98 (IH, s), 8,70 (IH. d. J =

8,4 Hz), 8,53 (IH, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (2H, t, J =

8,4 Hz), 6,95-7,10 (3H, m), 6,15 (IH, t, J = 4.2 Hz).

5,42 (IH, d, J = 5,7 Hz), 5,34 (IH, széles s), 5,23 (IH, d, J = 4,4 Hz), 4,91 (IH, d, J = 5,3 Hz), 4,00 (2H, m), 3,72 (lH,m), 3,55-3,70 (2H, m), 3,39 (IH, m), 3,30 (2H, td, J = 4,2, 6,2 Hz), 2,69 (2H, t, J =

6,2 Hz).

25. példa

1,09 g, az A. példában ismertetett módon előállított vegyület 35 ml DMF és 2 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 455 mg 2 mg 2-hidrazino-2-imidazolin-hidrobromidot és 211 mg nátrium-hidrogén-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet 80 'C-on 2 órán át keverjük és ezután szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 300 ml 0,2N sósavoldatban, majd az így kapott oldatot 1 1-1 1 n-butanollal kétszer extraháljuk. A butanolos extraktumot szárazra pároljuk, majd a maradékot kis mennyiségű metanolban feloldjuk. Az így kapott oldatot 3,0 cm belső átmérőjű és 80 cm hosszú Sephadex LH 20 gyanta-oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanolt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, amikor 650 mg mennyiségben a (25) képletű terméket kapjuk.

R_rérték: 0,55 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 60F₂₅₄ márkanéven szállított lemezen, futtatószerként n-butanol, ecetsav és víz 4:1:1 térfogatarányú elegyét használva).

HU 211 254 A9

FAB-MS (m/z): 603 (M+H)⁺ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 11,2 (IH, s), 10,90(lH, széless), 10,50(lH,s), 10,14(lH,s),

9,42 (IH, széles s), 8,92 (IH, széles s), 8,62 (IH, d, J = 10,6 Hz), 8,45 (IH, d, J = 9,5 Hz), 7,22 (2H, t, J = 6,5 Hz), 7,02-7,10 (3H, m), (3H, m), 5,48 (IH, d, J = 4,7 Hz), 5,32 (2H, széles m), 4,94 (IH, d, J =

3,5 Hz), 4,04 (2H, m), 3,70-3,90 (5H, m), 3,543,70 (2H, m), 3,41 (IH, m).

26. példa

48,3 mg, az A. példában ismertetett módon előállított vegyület 1 ml DMF-dal készült oldatához hozzáadunk

14,3 mg l-amino-4-(2-hidroxi-etil)-piperazint és 0,1 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 2 órán át keverjük. Azt követően a reakcióelegyet megosztjuk 50 ml etilacetát és 50 ml víz között, a vizes fázishoz 5 ml 0,2N sósavoldathoz adunk, majd 100-100 ml n-butanollal kétszer extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot szárazra pároljuk, majd a maradékot kis mennyiségű metanolban feloldjuk. Az így kapott oldatot 1,8 cm belső átmérőjű és 30 cm hosszú Sephadex LH 20 gyanta-oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanolt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, amikor 22 mg mennyiségben a (26) képletű terméket kapjuk.

R_rérték: 0.53 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 60F₂₅₄ márkanéven szállított lemezen, futtatószerként η-butanol, ecetsav és víz 4:1:1 térfogatarányú elegyét használva).

FAB-MS (m/z): 648 (M+H)⁺ ’H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 10,92 (IH, s), 10,50 (2H, széles s), 10,10 (IH, s), 8,66 (IH. d. J = 7.2 Hz), 8,50 (IH, d, J = 8,9 Hz), 7,18 (2H. t. J = 8,9 Hz), 7,02-7,12 (3H, m), 5,46 (IH, d,

J - 5,6 Hz), 5,25-5,40 (3H, széles m), 4,86 (IH, d,

J = 5.6 Hz), 3,95-4,20 (4H, m), 3,70-3,90 (4H, m). 3,55-3.70 (4H, m), 3,20-3,50 (6H,m).

27. példa mg, az A. példában ismertetett módon előállított vegyület 0,6 ml DMF-dal készült oldatához hozzáadunk 10 mg terc-butil-karbazinátsavat, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 6 órán át keverjük. Ezt követően 50 ml etil-acetáttal elegyítjük, majd az ekkor kapott keveréket 30-30 ml vízzel kétszer, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk. Az etilacetátos fázist ezután elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot 1 ml metanolban feloldjuk, majd a kapott oldatot

1.6 cm belső átmérőjű és 20 cm hosszú Sephadex LH 20 gyanta-oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá. eluálószerként metanolt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, amikor

27.2 g mennyiségben a (27) képletű terméket kapjuk.

Rf-érték: 0,42 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 6OF754 márkanéven szóllítot lemezen, futtatószerként kloroform és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva).

FAB-MS (m/z): 634 (M+H)⁺ ‘H-NMR (400 MHz, DMSO-dé) δ (p. p. m.): 10,99 (IH, s), 10,42, (IH, s), 10,02 (IH, s), 9,82 (IH, széles s),

8,65 (IH, d, J = 7,7 Hz), 8,49 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,18 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,00-7,10 (3H, m), 5,42 (IH, széles s), 5,35 (IH, széles s), 5,21 (IH, széles s), 4,90 (IH, széles s), 4,02 (2H, m), 3,72, (IH, m), 3,56-3,70 (2H, m), 3,40 (IH, m), 1,50 (9H, s).

28. példa

177 mg, az 1. példában ismertetett módon előállított vegyület 6 ml DMF-dal készült oldatához hozzáadunk 0,68 ml allil-bromidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 napon át keverjük. Ezt követően 200 ml vizet adagolunk, majd 200-200 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 3 ml metanolban feloldjuk, majd az így kapott oldatot 2,5 cm belső átmérőjű és 40 cm hosszú Sephadex LH 2; gyanta-oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá. eluálószerként metanolt használva. A kívánt termékeket tartalmazó frakciókat külön-külön szárazra pároljuk, amikor 42,1 mg mennyiségben a (28) képletű terméket és 67,5 mg mennyiségben a (29) képletű terméket kapjuk.

A (28) képletű termék fizikai állandói:

Rf-érték: 0,68 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 60F₂₅4 márkanéven szállított lemezen, futtatószerként kloroform és metanol 2:1 térfogatarányú elegyét használva).

FAB-MS (m/z): 575 (M+H)⁺ ’H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) Ö (p. p. m.): 10.90 (IH, s), 10,38 (IH, s), 9,98 (IH, s), 8,70 (IH. d, J =

9,0 Hz), 8,52 (IH, d, J = 10,2 Hz), 7,20 (2H, t, J =

7,7 Hz), 6.95-7,08 (3H, m), 5,92 (2H, m), 5,40 (1H, d, J = 6,4 Hz), 5,32 (IH, m), 5,20 (2H. m), 5.05 (IH, d, J = 11,5 Hz), 4,88 (IH, d, J = 5,8 Hz), 4,00 (2H, m), 3,67-3,78 (3H, m), 3,58-3,65 (2H, m).

3,35 (lH,m).

A (29) képletű termék fizikai állandói:

R_rérték: 0,75 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 60F₂₅₄ márkanéven szállított lemezen, futtatószerként kloroform és metanol 2:1 térfogatarányú elegyét használva).

’H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 10,91 (IH, s), 10,40 (IH, széless), 10,00(IH, széless), 8,66(IH, d, J = 9,4 Hz), 8,50 (1H, d, J = 94, Hz), 7,18 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,00-7,10 (3H, m), 5,90 (2H, ddt, J = 6,3, 10,2, 17,0 Hz), 5,42 (IH, d, J = 5,3 Hz), 5,33 (IH, széles s), 5,23 (2H, d, J = 17,0 Hz), 5,22 (IH, széles s), 5,04 (2H, d, J = 10,2 Hz), 4,91 (IH, széles s), 4,02 (2H, m), 3,97 (4H, d, J = 6,3 Hz), 3,70 (IH, m), 3,51-3,66 (2H, m), 3,35 (IH, m).

29. példa mg, az 1. példában ismertetett módon előállított vegyület 1 ml DMF-dal készült oldatához hozzáadunk 0,3 ml benzil-bromidot, majd az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. Ezután 40 ml etil-acetá16

HU 211 254 A9 tót adunk hozzá, majd a kapott keveréket 30-30 ml vízzel kétszer, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk. Az etil-acetátos fázist ezután elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 1 ml metanolban. majd az így kapott oldatot 1,6 cm belső átmérőjű és 30 cm hosszú Sephadex LH 20 gyantaoszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanolt használva. A kívánt termékeket tartalmazó frakciókat külön-külön szárazra pároljuk, amikor 13,2 mg mennyiségben a (30) képletű terméket és 7,2 mg mennyiségben a (31) képletű terméket kapjuk.

A (30) képletű termék fizikai állandói:

R_rérték: 0,44 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 60F₂₅₄ márkanéven szállított lemezen, futtatószerként kloroform és metanol 3:1 térfogatarányú elegyét használva).

FAB-MS (m/z): 715 (M+H)⁺ ‘H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 10,85 (IH, s), 10,35 (IH, s), 9,96 (IH, s), 8,65 (IH, d, J =

8,5 Hz), 8,45 (IH, d, J = 9,0 Hz), 7,50-7,65 (4H, m). 7.10-7,40 (8H, m), 6,95-7,10 (3H, m), 5,40 (1H. d, J = 5,4 Hz), 5,30 (IH, széles s), 5,18 (IH, d, J = 4,9 Hz). 4.83 (IH, d, J = 4,9 Hz), 4,58 (2H, s), 4,55 (2H, s). 4,00 (2H, m), 3,46-3,80 (3H, m), 3,36 (IH, m).

A (31) képletű termékfizikai állandói:

Rf-érték: 0,38 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 60F₂₅₄ márkanéven szállított lemezen, futtatószerként kloroform és metanol 3:1 térfogatarányú elegyét használva).

FAB-MS (m/z): 625 (M+H)⁺ ’H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 10,88 (IH. s), 10.40 (IH széles s), 10,00 (IH, széles s),

8,67 (IH, d, J = 7,9 Hz) 8,51 (IH, d, J = 7,3 Hz),

7.50 (2H. d. J = 6,9 Hz), 8,51 (2H, t, J = 6,9 Hz),

7.21 (IH, t, J = 6,9 Hz), 7,16 (2H, t, J = 7,3 Hz),

6,96-7,07 (3H, m), 6,13 (IH, t, J = 5,3 Hz), 5,42 (IH, d, J = 5,9 Hz), 5,21 (IH, d, J = 5,3 Hz), 4,91 (IH. széles s). 4,55 (IH, széles s), 4,28 (2H, d, J =

5.3 Hz), 4,02 (2H, m), 3,72 (IH, m), 3,55-3,70 (2H, m). 3.40 (IH, m).

30. példa

1.4 g az A. példában ismertetett módon előállított vegyület 30 ml DMF-dal készült oldatához hozzáadunk 1 g metil-karbazinátot, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 2 órán át keverjük. Ezt követően 400 ml vizet adagolunk, majd a vizes elegyet 500-500 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárazra pároljuk, majd a kapott maradékot 5 ml metanolban feloldjuk. Az így kapott oldatot 3,0 cm belső átmérőjű és 80 cm hosszú Sephadex LH 20 gyantaoszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanolt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, amikor 1,3 g mennyiségben a (32) képletű terméket kapjuk.

R,-érték: 0,18 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 60F₂₅₄ márkanéven szállított lemezen, futtatószerként kloroform és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva).

FAB-MS (m/z): 592 (M+H)⁺ ’H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 11,00 (IH, s), 10,42 (IH, széles s), 10,18 (IH, s), 10,04 (IH, széles s), 8,64 (IH, d, J = 7,6 Hz), 8,47 (IH, d,

J = 8,3 Hz), 7,20 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7,00-7,10 (3H, m), 5,42 (IH, széles s), 5,35 (IH, széles s), 5,21 (IH, széles), 4,91 (IH, széles s), 4,91 ((1H, széles s), 4,02 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,50-3,70 (3H, m),

3,40 (IH, m).

31. példa mg, az A. példában ismertetett módon előállított vegyület 1 ml DMF-dal készült oldatához hozzáadunk 67 mg (2R,3S)-3,4-O-izopropilidén-2,3,4-trihidroxibután-karbohidrazidot, majd az így kapott reakcióelegyet 80 C-on 7 órán át és ezután szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük .

Ezt követően a reakcióelegyhez 50 ml vizet adagolunk, majd az így kapott vizes elegyet 50-50 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumot szárazra pároljuk, majd a kapott maradékot 3 ml metanolban feloldjuk. Az így kapott oldatot

1,8 cm belső átmérőjű és 25 cm hosszú Sephadex LH 20 gyantaoszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanolt használva. A kívánt termékeket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, amikor 112 mg mennyiségben a (33) képletű terméket kapjuk.

R_rérték: 0,14 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 60F₂₅₄ márkanéven szállított lemezen, futtatószerként kloroform és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva)

FAB-MS (m/z): 692 (M+H)⁺ ’H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 11,01 (IH, s), 10,70 (IH, s), 10,45 (IH, s), 10,65 (IH, s),

8,75 (IH, d, J= 7,4 Hz), 8,47 (IH, d, J = 7,4 Hz).

7,21 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,00-7,10 (3H, m), 6,26 (IH, d, J = 6,7 Hz), 5,44 (IH, d, J = 5,9 Hz), 5,39 (IH, széles s), 5,24 (IH, d, J = 5,9 Hz), 4,93 (IH. d.

J = 5,9 Hz), 4,31 (IH. dd, J = 6,7, 11,9 Hz). 4,22 (IH, t, J = 6,7 Hz), 3,76 (IH. m), 3,57-3,71 (2H. m), 3,40 (IH, m), 1,45 (3H, s), 1,36 (3H. s).

32. példa mg, az 1. példában ismertetett módon előállított vegyület 5 ml vízmentes THF-nal készült oldatához hozzáadunk 10 mg p-toluol-szulfonsav-anhidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 napon át keverjük.

Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot 1 ml metanolban feloldjuk. Az így kapott oldatot 1,8 cm belső átmérőjű és 20 cm hosszú Sephadex LH 20 gyantaoszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanolt használva. A kívánt termékeket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, amikor 12,4 mg mennyiségben a (34) képletű terméket kapjuk.

Rf-érték: 0,49 (a Merck Co. amerikai cég állal Kieselgel 60F₂₅₄ márkanéven szállított lemezen, futtató17

HU 211 254 A9 szerként kloroform, metanol és tetrahidrofurán 3:1:1 térfogatarányú elegyét használva).

FAB-MS (m/z): 688 (M+H)⁺ ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 10,98 (IH, s) 10,87 (IH, s), 10,42 (IH, s) 10,05 (IH, s),

8,54 (IH, d, J = 7,9 Hz), 8,38 (IH, d, J = 7,9 Hz)

7,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,7 Hz),

7,19 (2H, t, J = 7,9 Hz), 7,00-7,08 (3H, m), 5,43 (IH, d, J = 4,7 Hz), 5,35 (IH, széles s), 5,23 (IH, d,

J = 4,9 Hz), 4,90 (IH, d, J = 4,4 Hz), 4,04 (2H, m),

3,75 (IH, m), 3,55-3,70 (2H, m), 3,40 (IH, m),

2,42 (3H, s).

33. példa mg, az 1. példában ismertetett módon előállított vegyület 2 ml THF-nal készült oldatához hozzáadunk 0,1 ml fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot 1 ml metanolban feloldjuk. A kapott oldatot 1,6 cm belső átmérőjű és 30 cm hosszú Sephadex LH 20 gyantaoszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanolt használva. A kívánt termékeket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, amikor 12 mg mennyiségben a (35) képletű terméket kapjuk.

R_rérték: 0.38 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 60Fj54 márkanéven szállított lemezen, futtatószerként kloroform, metanol és tetrahidrofurán 2:1:1 térfogatarányú elegyét használva).

FAB-MS (m/z): 653 (M+H)⁺ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 11,00 (IH. s). 10,40 (IH. széles s), 10.10 (IH, széles s),

9.48 (IH, s), 9.50 (IH, s) 8,67, (IH, d. J = 8,3 Hz),

8.50 (IH, d. J = 8.3 Hz), 7,48 (2H, d, J = 7,8 Hz),

8.50 (IH. d. J = 8,3 Hz). 7,48 (2H, d, J = 7,8 Hz),

7.27 (2H, t. J = 7,8 Hz), 7,20 (2H, t, J = 7,8 Hz),

6,95-7,10 (4H, m), 5,43 (IH, d, J = 4,2 Hz), 5,30 (IH, széles s), 5,23 (IH, széles s), 4,95 (IH, széles s), 4,03 (2H, m), 3.75 (IH, m), 3,58-3,70 (2H, m),

3.38 (IH, m).

34. példa mg, az 1. példában ismertetett módon előállított vegyület 2 ml THF-nal készült oldatához hozzáadunk 16 μΐ benzoil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot 1 ml metanolban feloldjuk. Az így kapott oldatot 1,6 cm belső átmérőjű és 20 cm hosszú Sephadex LH 20 gyantaoszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanolt használva. A kívánt termékeket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk amikor 12 mg mennyiségben a (36) képletű terméket kapjuk.

R₍-érték: 0,57 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 60F₂j4 márkanéven szállított lemezen, futtatószerként kloroform, metanol és tetrahidrofurán 2:1:1 térfogatarányú elegyét használva).

FAB-MS (m/z): 639 (M+H)⁺

Ή-NMR (200 MHz, DMSO-dé) δ (p. p. m.): 11,35 (IH, széless), 11,04 (IH, s), 10,45 (IH, széless), 10,08(lH, széles s), 8,66 (IH, d, J = 8 Hz) 8,49 (IH, d, J = 8,5

Hz), 8,04 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,55-7,78 (3H, m),

7,20 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,00-7,15 (3H, m), 5,45 (2H, széles s), 5,25 (IH, széles s), 4,97 (IH széles s), 4,02 (2H, m), 3,55-3,82 (3H, m), 3,41 IH, m).

35. példa mg, az A. példában ismertetett módon előállított vegyület 1,5 ml DMF-dal készült oldatához hozzáadunk 30 mg α-pikolino-hidrazidot, majd az így kapott reakcióelegyet 80 ’C-on 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 50 ml etil-acetátot adagolunk keverés közben, majd egymás után vízzel és telített vizes nátrium-kloridoldattal mosást, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítást és szárazra párolást végzünk. A kapott maradékot 1 ml metanolban feloldjuk, majd a metanolos oldatot 1,8 cm belső átmérőjű és 15 cm hosszú Sephadex LH 20 gyantaoszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanolt használva. A kívánt termékeket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, amikor 30 mg mennyiségben a (37) képletű terméket kapjuk.

R_rérték: 0,58 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 60F₂₅₄ márkanéven szállított lemezen, futtatószerként kloroform, metanol és tetrahidrofurán 2:1:1 térfogatarányú elegyét használva).

FAB-MS (m/z): 640 (M+H)⁺ 'H-NMR (300 M Hz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 11,43 (IH, s), 11,02 (IH, s), 10,45 (IH, s), 10,07 (IH, s),

8,82 (IH, d, J = 4,2 Hz), 8,75 (IH, d, J = 7,3 Hz),

8,48 (IH, d, J = 7,8 Hz), 8,12 (2H, m), 7,75 (IH, m), 7,20 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,00-7,15 (3H, m), 5,45 (IH, d, J = 6,3 Hz), 5,40 (IH széles s), 5,25 (IH, d, J = 6,3 Hz), 4,96 (IH széles s), 4.04 (2H. m), 3,76 (IH, m), 3,55-3,72 (2H, m), 3,42 (IH, m).

36. példa mg, az A. példában ismertetett módon előállított vegyület 1 ml DMF-fal készült oldatához hozzáadunk 30 mg 2-hidrazino-etanolt, majd az így kapott reakcióelegyet 80 ’C-on 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot 1 ml metanolban feloldjuk. A kapott oldatot 1,8 cm belső átmérőjű és 20 cm hosszú Sephadex LH 20 gyantaoszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanolt használva. A kívánt termékeket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, amikor 32 mg mennyiségben a (38) képletű terméket kapjuk.

R_rérték: 0,32 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 60F₂₅₄ márkanéven szállított lemezen, futtatószerként kloroform és metanol 2:1 térfogatarányú elegyét használva).

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 10,91 (IH, s), 10,35 (IH, széles), 9,98 (IH, széles s), 8,70 (IH, d, J = 6,7 Hz), 8,53 (IH, d, J = 6,9 Hz), 7,18 (2H, t, J = 7,6 Hz), 6,99-7,06 (3H, m), 5,76 (IH, t,

J = 5,2 Hz), 5,41 (IH, d, J = 5,6 Hz), 5,32 (IH széles s), 5,20 (IH, d, J = 5,2 Hz), 4,90 (IH, széles s), 4,51 (IH, t, J = 4,9 Hz), 3,96^1,06 (2H, m), 3,73, (IH, m), 3,55-3,70 (4H, m), 3,39 (IH, m), 3.12 (2H, m).

HU 211 254 A9

37. példa mg, az A. példában ismertetett módon előállított vegyület 2 ml DMF-dal készült oldatához hozzáadunk 10 mg l-amino-pirrolidin-hidrokloridotésO,l ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 80 ’C-on 2 órán át keverjük. Ezt követően 40 ml vizet adagolunk, majd 40-40 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 1 ml metanolban feloldjuk, majd a kapott oldatot 1,8 cm belső átmérőjű és 20 cm hosszú Sephadex LH 20 gyantaoszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanolt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, amikor 10,0 g mennyiségben a (39) képletű terméket kapjuk.

R_rérték: 0,33 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 60F₂₅₄ márkanéven szállított lemezen, futtatószerként kloroform és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva).

FAB-MS (m/z): 589 (M+H)⁺ ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 10,91 (IH, s). 10,35 (IH, s), 9,95 (IH, s), 8,78 (12H, d,

J = 8.3 Hz), 8,52 (IH, d, J = 8,3 Hz), 7,16 (2H, t, J = 7.6 Hz), 6,98-7,06 (3H, m), 5,40 (IH, d, J = 5,5

Hz), 5,33 (IH, t. J = 5,7 Hz), 5,18 (IH, d, J = 5,5

Hz), 4.85 (IH. d, J = 4,8 Hz), 4,02 (2H, m), 3,74

IH, m), 3,53-3,68 (2H,m), 3,30-3,42 (5H, m), 1,97 (4H, m).

38. példa mg, a PCT/WO91/18003 számú közrebocsátási iratban ismertetett 6-(benzil-oxi-metil)-l,l 1-dibenziloxi12,13-dehidro-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazol4,7(6H)-dion. 1,3 g ezüst-oxid és 550 mg 4A méretű molekulaszita keverékét 30 ml vízmentes benzolban szuszpendáljuk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 percen át forraljuk. Ezt követően a keverékhez 10 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 416,4 mg a-bróm3-dezoxi-3-azido-2,4,6-triacetil-D-glükóz 5 ml vízmentes benzollal készült oldatát. Ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 napon át forralást végzünk, majd az oldhatatlan részt Celite márkanevű szűrőanyagot használva kiszűrjük. A szűrletel szárazra pároljuk, majd a maradékot 150 ml etil-acetátban feloldjuk. A kapott oldatot egymás után 0,2 N sósavoldattal, vízzel és égül telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítrűjuk és szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 5 ml kloroformban, majd a kapott oldatot 3,0 cm belső átmérőjű és 80 cm hosszú Sephadex LH 20 gyantaoszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanolt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, majd a maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként először n-hexán, aceton és tetrahidrofurán 3:1:0,1 térfogatarányú elegyét (R_rérték: 0,5), majd toluol és aceton 101 térfogatarányú elegyét (R_rérték: 0,5) használva. így 9,2 mg mennyiségben 6-(benzil-oximetil)-1,11 -dibenziloxi-12,13-dehidro-13(p-D-glükopiranozil)-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazol-5,6(6H)dioni kapunk. Ebből a vegyületből 9,2 mg-ot feloldunk 1 ml hidrazin-monohidrátban, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután az oldatot 30 ml etil-acetáttal elegyítjük, majd az így kapott keveréket egymás után 0,2N sósavoldattal, vízzel és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 0,5 ml tetrahidrofurán és 1 ml metanol elegyében, majd a kapott oldathoz palládium-kormot adunk. Az így kapott keveréket ezután szobahőmérsékleten hidrogéngáz-áramban 3 órán át keverjük. Ezt követően az oldhatatlan anyagokat Celite márkanevű szűrőanyagon kiszűrjük, majd a szűrlethez 1,5 ml, metanollal készült 10%-os sósavoldatot adunk. Az így kapott keveréket szárazra pároljuk, majd a maradékot feloldjuk 0,5 ml metanolban. A kapott oldatot ezután 1,0 cm belső átmérőjű és 15 cm hosszú Sephadex LH 20 gyantaoszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanolt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, amikor 2,0 mg mennyiségben a (40) képletű terméket kapjuk.

R_rérték: 0,5 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 6OF254 márkanéven szállított lemezen, futtatószerként n-butanol, ecetsav és víz 4:1:1 térfogatarányú elegyét használva).

FAB-MS (m/z): 534 (M+H)⁺ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 10,80 (IH, s), 10,48 (IH, s), 10,20 (IH, s), 8,79 (IH, d.

J = 7,9 Hz), 8,52 (3H, széles), 8,50 (IH, d, J = 9,2

Hz), 7,61 (IH, d, J = 6,6 Hz), 7,16 (IH, dd, J = 9,2

9,2 Hz), 7,10 (IH, dd, J = 9,2, 9,2 Hz), 7,05 (IH, dd, J = 9,2, 9,2 Hz), 7,00 (IH, dd, J = 9,2, 9.2 Hz),

6,42 (IH, d, J = 5,2 Hz), 6,16 (IH, d, J = 3,9 Hz), 5,18 (IH, széles), 4,93 (IH, széles), 4,40 (IH, m), 4,16 (IH, m), 4,03 (IH, m), 3,78 (IH, m), 3,68 (IH. m), 3,42 (IH, m).

39. példa mg, az A. példában ismertetett módon eló'állított vegyület 1,5 ml DMF-dal készült oldatához hozzáadunk 60 ml g ciano-aceto-hidrazidot, majd az így kapott reakcióelegyet 80 ’C-on 9 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 30 ml etil-acetáttal elegyítjük, majd egymás után vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mosást végzünk. Ezután az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kis mennyiségű metanolban feloldjuk, majd a kapott oldatot 1,5 cm belső átmérőjű és 15 cm hosszú Sephadex LH 20 gyantaoszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanolt használva. A kívánt termékeket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk amikor 27,8 mg mennyiségben a (41) képletű terméket kapjuk.

Ráérték: 0,53 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 60F₂₅₄ márkanéven szállított lemezen, futtatószerként kloroform, metanol és tetrahidrofurán 3:1:0,1 térfogatarányú elegyét használva).

FAB-MS (m/z): 601 (M+H)⁺ 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 11,14 (IH, s), 11,01 (IH, s), 10,42 (IH, s), 10,4 (IH, s),

8,65 (IH, d, J = 7,6 Hz), 8,47 (IH, d, J = 7,6 Hz).

HU 211 254 A9

7,21 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,05 (3H, t, J = 7,6 Hz),

5,41 (2H, d, J = 4,5 Hz), 5,19 (IH, d, J = 6,8 Hz), 4,90 (IH, d, J = 6,8 Hz), 4,13 (2H, s), 4,04 (2H, széles), 3,75 (IH. m), 3,64 (2H, m), 3,43 (IH, m).

40. példa g 12,13-dihidro-l,ll-dihidroxi-13-(P-B-glükopiranozil)-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6H)dion 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk bő fölöslegben vett diazo-metán dietil-éteres oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 4 °C-on egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a képződött sárga színű csapadékot kiszűrjük, majd 3 ml hidrazin-monohidrátban feloldjuk. A kapott oldatot 1 óra 30 percen át szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk. A reakció befejeződése után 200 ml tisztított vizet adunk a reakcióelegyhez, majd a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, egymás után tisztított vízzel és metanollal mossuk, végül csökkentett nyomáson szárítjuk. így 683,4 mg mennyiségben a (42) képletű terméket kapjuk.

HPLC retenciós idő: 10,5 perc (oszlop: 4,6 mm belső átmérőjű és 250 mm hosszú Chromatolex ODS, detektálás ibolyántúli fénnyel 305 nm-en, átfolyási sebesség 1 ml/perc, mozgó fázis metanol és víz 6:4 térfogatarányú elegye).

FAB-MS (m/z): 563 (M+H)⁺ 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 10,9 (IH, s), 8,87 (IH. d, J = 7,8 Hz), 8,65 (IH, d, J = 7,8 Hz),

7.35 (IH, t, J = 7,8 Hz),7,35 (IH, t, J = 7,8 Hz),

7,23 (IH, t, J = 7,8 Hz), 7,25 (IH, d, J = 7,8 Hz),

7,18 (IH, d. J = 7,8 Hz), 6,90 (IH, d, J = 9,3 Hz),

5,40 (IH széles s), 5,18 (IH, széles s), 5,00 (2H, széles s), 4,90 (2H, széles s), 4,06 (6H, s), 4,00 (2H, m). 3.78 (IH, m), 3,63 (2H, m), 3,42 (IH, m).

41. példa

A 2. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a 40. példában ismertetett módon előállított vegyületből 679 mg-ot használva. így 708,8 mg mennyiségben a (43) képletű terméket kapjuk.

HPLC retenciós idő: 10,9 perc (oszlop: 4,6 mm belső átmérőjű és 250 mm hosszú Chromatolex ODS, detektálás ibolyántúli fénnyel 310 nm-en, átfolyási sebesség 1 ml/perc, mozgó fázis 30 perces lineáris gradidenssel acetonitril és víz 2:8, illetve acetonitril és víz 6:4 közötti térfogatarányú elegyei).

FAB-MS (m/z): 618 (M+H)⁺ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 13,5 (IH, széles s), 11,1 (IH, s),9,01 (IH, s), 8,83 (lH,d, J =

7,8 Hz), 8,63 (IH, d, J = 7,8 Hz), 7,39 (IH, t, J =

7,8 Hz), 7,37 (IH, t, J = 7,8 Hz), 7,29 (IH, d, J =

7,8 Hz), 7,22 (IH, d, J = 7,8 Hz), 6,94 (IH, d, J =

9.3 Hz), 5,43 (IH, d, J = 5,4 Hz), 5,22 (IH, d, J =

5.4 Hz), 5,01 (IH, széles s), 4,93 (IH, d, J = 5,4 Hz), 4,07 (6H, s), 4,05 (IH, m), 3,96 (IH, m), 3,79 (IH, m), 3,60 (2H, m), 3,44 (IH, m).

42. példa

704 mg, a 41. példában ismertetett módon előállított vegyület 10 ml DMF-dal készült oldatához hozzáadunk 60 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverés közben 6 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a reakcióelegyet olyan szűrőpapíron szűrjük át, amelyre Celite márkanevű szűrőanyagot terítettünk szét. így a katalizátort eltávolítjuk. A szűrlethez 200 ml etil-acetát adunk, majd a kapott elegyet 50 ml 8 pH-értékű vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A kapott vizes fázis pH-értékét 2-re beállítjuk, majd 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A kapott szerves fázist ezután 70 ml 2%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, majd az így kapott vizes fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot felvisszük 3 cm belső átmérőjű és 30 cm hosszú Diaion HP 20 gyanta-oszlopra, majd vizes mosást és ezt követően 300 ml metanollal eluálást végzünk. A metanolos eluátumot szárazra pároljuk, majd a maradékot feloldjuk kis mennyiségű DMFban. Az így kapott oldatot végül preparatív HPLCnek vetjük alá, e célra 20 ml belső átmérőjű és 250 mm hosszú Chromatolex ODS oszlopot, ibolyántúli detektálást 310 mm-nél, 9 ml/perc átfolyási sebességet és mozgó fázisként acetonitril és víz 25:75 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt termékeket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, majd a maradékot kis mennyiségű vízben feloldjuk. A kapott vizes oldatot 3 cm belső átmérőjű és 63 cm hosszú Sephadex LH 20 gyantaoszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként víz és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat betöményítjük, majd fagyasztva szárítjuk. így 84,2 mg mennyiségben a (44) képletű termék nátrium-sóját kapjuk.

HPLC-retenciós érték: 8,9 perc (oszlop: 4,6 mm belső átmérőjű és 250 mm hosszú Chromatolex ODS. detektálás ibolyántúli fénnyel 310 nm-en, átfolyási sebesség 1 ml/perc, mozgó fázis acetonitril, víz és trifluor-ecetsav 300: 700:1 elegye).

FAB-MS (m/z): 643 (M+H)⁺ 'H-NMR (400 M Hz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 10,9 (IH, széles s), 8,85 (IH, d, J = 7,8 Hz), 8,63 (IH, d,

J= 7,8 Hz), 7,33 (IH, t, J = 7,8 Hz), 7,31 (IH, t, J =

7,8 Hz), 7,24 (IH, d, J = 7,8 Hz), 7,16 (IH, d, J =

7,8 Hz), 6,89 (IH, d, J = 9,3 Hz), 5,63 (IH, széles s), 5,42 (IH, széles s), 5,10 (IH, széles s), 4,99 (IH, széles s), 4,99 (IH, széles s), 4,06 (6H, s), 4,02 (2H, m), 3,80 (IH, m) 3,67 (IH, t, J = 8,8 Hz), 3,68 (IH, m), 3,42 (IH, t, J = 8,3 Hz), 3,34 (2H, s).

43. példa

A 2. példában ismertetett módon a 4. példában ismertetett vegyületből 70 mg-ot használva kiindulási anyagként 23,8 mg mennyiségben a (45) képletű terméket kapjuk.

FAB-MS (m/z): 641 (M+H)⁺ ‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 10,8 (1H. s), 9,26 (IH, d, J = 7,8 Hz) 9,09 (IH, d, J = 7,8 Hz), 8,94 (IH, s), 7,78 (IH, d, J = 7,8 Hz), 7,74 (IH, d, J = 7,8 Hz), 7,50 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6,98 (IH, d, J =

HU 211 254 A9

9,3 Hz), 5,44 (1H, d, J = 5,9 Hz), 5,33 (1H, széles s), 5,09 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,96 (2H, m), 3,85 (1H, m), 3,67 (2H, m), 3,59 (3H, s), 3,56 (1H, m).

44. példa

A 42. példában ismertetett módon a 43. példában ismertetett vegyületből 1 g-ot használva kiindulási anyagként 210 mg mennyiségben a (46) képletű terméket kapjuk.

FAB-MS (m/z): 643 (M+H)⁺ ‘H-NMR (500 MHz, DMSO-dö) δ(ρ. p. m.): 10,7 (1H, s), 9,26 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,09 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,71 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6,93 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,00 (1H, széles s), 5,42 (1H, széles s), 5,31 (1H, széles s), 5,03 (1H, széles s), 3,96 (2H, széles s), 3,85 (2H, s), 3,83 (1H, m), 3,59 (3H, s), 3,50-3,70 (3H, m).

45. példa

Az 5. példában ismertetett módon a 4. példa szerinti vegyületből 51,4 mg-ot kiindulási anyagként használva 48.2 mg mennyiségben a (47) képletű terméket kapjuk. FAB-MS (m/z): 613 (M+H)⁺ ‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 10,9 (1H, széles s), 10,8 (1H, széles s), 9,20 (1H, m), 9,03 (1H. m), 8,48 (1H, s). 7,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,45 (2H, t, J = 7,8 Hz), 6,93 (1H, széles, t, J = 9,3 Hz), 5,41 (2H, m), 5,04 (1H. d, J = 5,9 Hz), 3,99 (2H, széles s), 3,86 (3H, s), 3,52-3,67 (3H, m)

46. példa

A 6. példában ismertetett módon a 4. példa szerinti vegyületekből 14,1 mg-ot kiindulási vegyületként használva 13 mg mennyiségben a (48) képletű terméket kapjuk.

FAB-MS (m/z): 627 (M+H)⁺ 'H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 10,8 (2H, s), 9,20 (1H, m), 9,04 (1H, m), 7,74 (2H, m), 7,47 (2H. m), 6,93 (1H, m), 5,41 (1H, m), 5,32 (1H, széles s), 5,04 (1H, m), 3,96 (2H, széles s), 3,85 (1H, m), 3,58 (3H, s), 3,50-3,70 (3H, m), 2,12 (3H, s).

47. példa

3.2 mg 12,13-dihidro-2,10-dihidroxi-13-(p-D-glükopiranozil)-5H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazol5,7-(6H)-dionhoz hozzáadunk 1 ml hidrazin-monohidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjkük. Ezt követően a reakcióelegyet megosztjuk etil-acetát és 0,2N sósavoldat között, majd az etil-acetátos fázist egymás után vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk kis mennyiségű metanolban, majd az így kapott oldatot 1,0 cm belső átmérőjű és 5 cm hosszú Sephadex LH 20 gyantaoszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanolt használva. A kívánt termékeket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, amikor 3,0 mg menynyiségben a (49) képletű terméket kapjuk.

R_rérték: 0,22 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 6OF254 márkanéven szállított lemezen, futtatószerként kloroform, metanol és tetrahidrofurán 3:1:1 térfogatarányú elegyét használva).

FAB-MS (m/z): 534 (M+H)⁺ 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 11,16 (1H, s), 9,76 (1H, s), 9,73 (1H, s), 8,90 (1H, d, J =

7,3 Hz), 8,82 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,18 (1H, d, J =

2,0 Hz), 6,98 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,83 (2H, dt, J =

2,0, 7,3 Hz), 5,97 (1H, d, J = 7,2 Hz), 5,84 (1H, t,

J = 3,3 Hz), 5,32 (1H, d, J = 5,3 Hz), 5,10 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,93 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,90 (2H, s),

4,04-3,86 (2H, m), 3,78 (1H, m), 3,60-3,35 (3H, m)

48. példa

7,1 mg 2,10-difluor-12,13-dihidro-13-(P-B-glükopiranozil)-5H-indoIo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazol5,7-(6H)-dionhoz hozzáadunk 0,4 ml hidrazin-hidrátot, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 40 percen át keverjük. Ezt követően 1,34 ml tömény sósavoldatot adagolunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd bepároljuk. A maradékot feloldjuk 3,7 ml DMF és 0,37 ml tömény sósavoldat elegyében, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldatot ezután etil-acetát és víz között megosztjuk, majd az etil-acetátos fázist szárazra pároljuk. A maradékot kis mennyiségű etanolban feloldjuk, majd Sephadex LH 20 gyantaoszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etanolt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, amikor 4,6 mg mennyiségben a (50) képletű terméket kapjuk.

FAB-MS (m/z): 566 (M+H)⁺ ‘H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 11,9 (1H, s), 10,8 (1H, széles s), 9,07 (1H, dd, J = 5,8, 8,8 Hz), 9,01 (1H, dd, J = 5,9, 8,8 Hz), 8,45 (1H, s), 7,93 (1H, széles d, J = 8,8 Hz), 7,44 (1H, széles d, J = 8,8 Hz), 7,27 (2H, m), 6,28 (1H, d, J = 8,8 Hz),

6,20 (1H, széles s), 5,42 (1H, széles s), 5,13 (1H, széles d, J = 5,4 Hz), 4,96 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,09 (1H, széles d, J = 7,3 Hz), 3,94 (2H, m), 3,83 (1H. széles d, J = 7,3 Hz), 3,58 ( 1H, m), 3,45 (1H, m).

49. példa

100 mg 6-(benzil-oxi-metil)-l,l 1-dibenziloxi12,13-dihidro-5H-indolo[2,3-a)pirrolo[3,4-c]karbazol-5,7-(6H)-dion, 1,4 g ezüst-oxid és 0,7 g 4A típusú molekulaszita keverékét 40 ml vízmentes benzolban szuszpendájuk, majd a kapott szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 percen át forraljuk. Ezt követően 10 perc leforgása alatt cseppenként beadagoljuk l-bróm-2,3-5-tri-O-acetil-D-ribóz 10 ml vízmentes benzollal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet ezt követően visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 ótán át forraljuk, majd az oldhatatlan részt Celite márkanevű szűrőanyagot használva kiszűrjük. A szűrletet azután szárazra pároljuk, majd a maradékot feloldjuk 100 ml etil-acetátban. Az így kapott oldatot egymás után 0,2N sósavoldattal, vízzel és

HU 211 254 A9 végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk kloroformban, majd a kapott oldatot 2,5 cm belső átmérőjű és 20 cm hosszú Sephadex LH 20 gyantaoszlopon eluálószerként kloroformot használva. A kívánt termékeket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, majd a maradékot 2,5 cm belső átmérőjű és 25 cm hosszú szilikagéloszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét hsználva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk. Az ekkor kapott maradékot tovább tisztítjuk preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel, futtatószerként toluol és etil-acetát elegyét használva. Az ekkor mért R_rérték 0,6. így

20,8 mg mennyiségben 6-(benzil-oxi-metil)-l,l 1,-dibenziloxi-12,13-dihidro-13-^-D-ribofuranozil)-5Hindolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6H)-diont kapunk.

ml hidrazin-monohidrátban feloldunk 20,8 mg, az előző bekezdésben ismertetett módon előállított vegyületet, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az oldattal 30 ml etil-acetátot elegyítünk, majd az ekkor kapott elegyet egymás után 0.2N sósavoldattal, vízzel és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül szárazra pároljuk. A maradékot metanolban feloldjuk, majd a kapott oldatot 1,0 cm belső átmérőjű és 15 cm hosszú Sephadex LH 20 gyantaoszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanolt használva.

A kívánt termékeket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, majd a maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként kloroform és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,9 mg mennyiségben az (51) képletű terméket kapjuk.

R,-érték: 0,5 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 60F₂₅₄ márkanéven szállított lemezen, futtatószerként kloroform és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használva).

FAB-MS (m/z): 684 (M)⁺ 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 10,45 (ÍH, s), 8,90 (ÍH, d, J= 0,75 Hz), 8,68 (ÍH, d, J =

0.75 Hz), 7,18 (2H, d, J = 0,75 Hz), 7,11 (2H, d, J =

0.75 Hz), 7,20-7,50 (11H, m), 5,35-5,45 (5H, m),

5.17 (ÍH, d, J = 0,38 Hz), 5,10 (ÍH, d, J = 0,45 Hz),

4.98 (2H, s), 3.90-4,00 (2H, m), 3,60-3,70 (2H, m).

50. példa

33,0 mg, az A. példában ismertetett módon előállított vegyület 3 ml DMF-dal készült oldatához hozzáadunk 8,4 mg hidroxi-aceto-hidrazidot, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 2 napon .át keverjük. Ezt követően szárazra pároljuk, majd a maradékot feloldjuk kis mennyiségű metanolban. A kapott oldatot

1,5 cm belső átmérőjű és 25 cm hosszú Sephadex LH 20 gyantaoszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanolt használva. A kívánt termékeket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, majd a maradékot 30 ml etil-acetátban feloldjuk. Az így kapott oldatot vízzel mossuk, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kis mennyiségű metanolban feloldjuk, majd 1,5 cm belső átmérőjű és 15 hosszú Sephadex LH 20 gyantaoszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanolt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, amikor 29,0 mg mennyiségben az (52) képletű terméket kapjuk.

FAB-MS (m/z): 593 (M+H)⁺ 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 5 (p. p. m.): 11,00 (ÍH, s), 10,55 (ÍH, s,) 10,41 (ÍH, s), 10,02 (ÍH, s),

8,63 (ÍH, d, J = 7,8 Hz), 8,47 (ÍH, d, J = 7,8 Hz),

7,20 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,04 (3H, m), 5,88 (ÍH, t,

J = 7,0 Hz), 5,41 (ÍH, d, J = 6,2 Hz), 5,35 (ÍH széles), 5,20 (ÍH, d, J = 6,2 Hz), 4,90 (ÍH, d, J = 6,2 Hz), 4,16 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,03 (2H, m), 3,74 (ÍH, m), 3,59-3,68 (2H, m), 3,39 (ÍH, m).

51. példa

35,0 mg, az A. példában ismertetett módon előállított vegyület 1,0 ml DMF-dal készült oldatához hozzáadunk 35,0 mg etil-hidrazin-oxalátot és 0,5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on egy napon át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot kis mennyiségű metanolban feloldjuk. A kapott oldatot 1,5 cm belső átmérőjű és 15 cm hosszú Sephadex LH 20 gyantaoszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanolt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, amikor 20,8 mg menynyiségben az (53) képletű terméket kapjuk.

R_rérték: 0,5 (a Merck Co. amerikai cég által Kieselgel 60F₂₅₄ márkanéven szállított lemezen, futtatószerként kloroform, metanol és tetrahidrofurán 2:1.1 térfogatarányú elegyét használva).

FAB-MS (m/z): 563 (M+H)⁺ 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ (p. p. m.): 10.90 (ÍH, s), 10,35 (ÍH, s), 9,96 (ÍH, s), 8,72 (ÍH. d, J =

7,9 Hz), 8,54 (ÍH, d, J = 7,9 Hz), 7,17 (2H, t, J =

7,9 Hz), 7,03 (3H, m), 5,72 (ÍH, t, J = 4,8 Hz), 5,41 (ÍH, d, J = 6,3 Hz), 5,35 (ÍH, t, J = 4,0 Hz), 5,21 (ÍH, d, J = 4,0 Hz), 4,87 (1H, d, J = 6,3 Hz),

3,96-3,67 (2H, m), 3,37-3,45 (ÍH, m), 3,07 (2H, m), 1,09 (3H, t, H = 7,1 Hz).

52. példa

600 g, a japán gyógyszerkönyvből megismerhető minőségű Macrogol 400 márkanevű anyag 400 g, injektálásra alkalmas desztillált vízzel készült oldatában feloldunk 50 g 5. példa szerinti vegyületet, majd az így kapott oldatot a baktériumok eltávolítása céljából 0,2 pm-es szűrőn átszűrjük. A szűrlet 5 ml-es adagjait előzetesen mosott és sterilizált ampullákba töltjük hagyományos módszerrel, majd az ampullákat lezárjuk és megfelelő zárósapkával látjuk el. így ampullánként 250 mg 5. példa szerinti vegyületet tartalmazó injekciót kapunk. A felhasználás során intravénás csepegtető infúziót alkalmazhatunk úgy, hogy ebből az injekció22

HU 211 254 A9 ból 5-10 ml-t, azaz az 5. példa szerinti vegyületből 250-500 mg-ot 500 ml infúzió-oldathoz, például 5%os glükóz-oldathoz adunk.

Claims (11)

1. A TALÁLMÁNYT DEFINIÁLÓ IGÉNYPONTOK A KÖVETKEZŐK

   1.(1) általános képletű indolpirrolokarbazol-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik - az (1) általános képletben

   R¹ és R² egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, aril-, aralkil-, vagy heterociklusos csoportot [a rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, aril-, aralkil- és a heterociklusos csoport 1-5 szubsztituenssel, éspedig karboxil-, karbamoil-, szulfo-, amino-, ciano-, mono(rövid szénláncú)alkil-amino, di(rövid szénláncú)alkil-amino- és hidroxilcsoportok. illetve halogénatomok közül megválasztott helyettesítővei lehet szubsztituálva] vagy -Y-R³ általános képletű csoportot jelent, és az utóbbiban Y jelentése karbonil-, tiokarbonil- vagy szulfonilcsoport, és R³ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénléncú alkil-, cikloalkil-, cikloalkil- alkil-, aril-, aralkil-. rövid szénláncú alkoxi- hidrazino-, amino-, aril-amino- karbamoil- vagy heterociklusos csoport (a rövid szénláncú alkil-, cikloalkil, cikloalkil-alkil, aril-, aralkil- és heterociklusos csoportok mindegyike 1-4 szubsztituens, éspedig halogénatomok, adott esetben védett hidroxilcsoportok, aminocsoportok. karboxil-csoportok, karbamoilcsoportok, cianocsoportok és rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoportok közül megválasztott helyettesítőt hordozhat, és az aminocsoport és a karbamoilcsoport mono- vagy diszubsztituálva lehet olyan rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy -csoportokkal, amely vagy amelyek adott esetben szubsztituálva lehetnek egy vagy több halogénatommal vagy hidroxil-, amino-, karboxil-, karbamoil- vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoporttal; vagy

   R¹ és R² együtt olyan rövid szénláncú alkilidéncsoportot alkothat, amely 1-4 szubsztituenst, éspedig aminocsoportok, mono(rövid szénláncújalkil-aminocsoportok, di(rövid szénláncújalkil-aminocsoportok, hidroxilcsoportok, karboxil-csoportok és szulfonilcsoportok közül megválasztott helyettesítőt hordozhat; vagy

   R¹ és R² együtt heterociklusos csoportot alkothat azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, és ez a heterociklusos csoport gyűrűjében szubsztituálva lehet egy vagy több rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy -csoportokkal, amely vagy amelyek maguk is adott esetben helyettesítve lehetnek amino-, hidroxil-, karboxil- vagy szül főcsoportok közül megválasztott egy vagy több helyettesítővel;

   G jelentés egy pentóz- vagy hexózcsoport, és

   X¹ és X² egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy amino-, mono(rövid szénláncújalkil-amino-, di(rövid szénláncújalkil-amino-, hidroxil-, rövid szénláncú alkoxi-, aralkoxi-, karboxil-, rövid szénláncú alkoxi-karbonil- vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (la) általános képletű vegyületek - a képletben

   R¹¹ és R²¹ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, aril-, aralkil-, pirrolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, imidazolil-, piridil-, pirimidinil-, oxazolinil-, oxazolidinil-, imidazolinil-, imidazolidinil-, pirrolidinil-, piperazinil-, tiazinil-, vagy tiazolidinilcsoportot (a rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, aril-, aralkil- és a heterociklusos csoportok 1-5 szubsztituenst, éspedig karboxilcsoportok, karbamoilcsoportok, cianocsoportok és hidroxilcsoportok közül megválasztott szubsztituenst hordozhatnak) vagy -Y-R³¹ általános képletű csoortot jelent, és az utóbbiban Y jelentése karbonil-, tiokarbonil- vagy szulfinilcsoport, és R³¹ jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, arilcsoport (a rövid szénláncú alkilcsoport és az arilcsoport 1-4 szubsztituenst, éspedig halogénatomok, adott esetben védett hidroxilcsoportok, aminocsoportok és karboxilcsoportok közül megválasztott szubsztituenst hordozhat) vagy amino-, hidrazino-, aril-amino-, rövid szénláncú alkoxi-, karbamoil-, pirrolil-. oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, imidazolil-, piridil-. pirimidinil-, oxazolinil-, oxazolidinil-, imidazolinil-, imidazolidinil-, pirrolidinil-, piperazinil-, tiazinilvagy tiazolidinilcsoport; vagy

   R¹¹ és R²¹ együtt egy vagy több karboxilcsoporttal adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilidéncsoportot alkot, vagy

   R¹¹ és R²¹ együtt pirrolidinil-, imidazolidinil-. imidazolinil-, piperidino-, vagy piperazinilcsoportot (ezek a heterociklusos csoportok gyűrűjükön szubsztituálva lehetnek egy vagy több esetben egy vagy több hidroxilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoporttal) alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak.

   G¹ jelentése (VII) általános képletű csoport - ebben a képletben R⁷ jelentése hidrogénatom vagy rövd szénláncú alkilcsoport és R⁸ jelentése hidroxilvagy aminocsoport - vagy (VIII) képletű csoport, és

   X^HésX²¹az indolopirrolokarbazol-gyűrűhöz az 1vagy 2-helyzetben, illetve a 10- vagy 11-helyzetben kapcsolódnak, és egymástól függetlenül halogénatomot vagy hidroxil-, rövid szénláncú alkoxivagy aralkoxicsoportot jelentenek.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (Ib) általános képletű vegyületek - a képletben

   R¹² jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,

   R²² jelentése hidrogénatom, rövid szénlánc alkilcsoport (ez a csoport 1-5 szubsztituenst, éspedig karboxil-csoportok, karbamoilcsoportok, hidroxilcso23

   HU 211 254 A9 portok és ciano-csoportok közül megválasztott szubsztituenst hordozhat), arilcsoport, aralkilcsoport (az arilcsoport és az aralkil-csoport 1-4 szubsztituenst, éspedig hidroxilcsoportok és karboxilcsoportok közül megválasztott szubsztituenst hordozhat), piridilcsoport, imidazolilcsoport, imidazolinilcsoport, tiazolilcsoport, pirrolidinilcsoport, piperazinil-csoport vagy -Y-R³² általános képletű csoport, és az utóbbiban Y jelentése karbonil-, tiokarbonil- vagy szulfonilcsoport, és - ha Y jelentése karbonilcsoport vagy tiokarbonilcsoport - R³² jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, arilcsoport (a rövid szénláncú alkilcsoport és az arilcsoport 1-4 szubsztituenst, éspedig halogénatomok, adott esetben védett hidroxilcsoportok, aminocsoportok és karboxilcsoportok közül megválasztott szubsztituenst hordozhat), aminocsoport, hidrazinocsoport, aril-aminocsoport, rövid szénláncú alkoxiesoport, karbamoilcsoport, piridilcsoport, pirimidinilcsoport, imidazoli ni le söpört vagy pirrolidinilcsoport, és - ha Y jelentése szulfonilcsoport akkor R³² rövid szénláncú alkilcsoportot vagy arilcsoportot jelent, vagy

   R¹² és R²² együtt egy vagy több karboxilcsoporttal helyettesített. rövid szénláncú alkilidéncsoportot alkot. vagy

   R¹² és R²² együtt pirrolidinilcsoportot, piperidinocsoportot vagy piperazinilcsoportot alkot azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak és az említett heterociklusos csoportok gyűrűjükön adott esetben hidroxilcsoporttal vagy -csoportokkal szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoportot vagy alkilcsoportokat hordozhatnak, és

   G¹. X¹¹ és X²¹ jelentése a 2. igénypontban megadott.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti, a korábbiakban ismertetett vegyület lényegében a példák bármelyikére hivatkozással.
5. 5. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) vagy (III) általános képletű vegyületet vagy ezek valamelyik, a funkciós csoporton védett származékát - a képletekben Y jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport, míg X¹, X² és G jelentése az 1. igénypontban megadott - valamely (IV) általános képletű vegyülettel vagy - ha R¹³ és R²³ funkciós csoportot tartalmaznak - ennek a funkciós csoporton védett származékával - a (IV) általános képletben R¹³ és R²³ egymástól függetlenül hidrogénatomot. rövid szénláncú alkilcsoportot, rövid szénláncú alkenilcsoportot, rövid szénláncú alkinilcsoportot, arilcsoportot, aralkilcsoportot vagy heterociklusos csoportot (a rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkenilcsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkinilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoprt és a heterociklusos csoport 1-5 szubsztituenst, éspedig karboxilcsoportok, karbamoilcsoportok, szulfocsoportok, aminocsoportok, cianocsoportok, mono(rövid szénláncú)alkil-amino-csoportok, difrövid szénláncú)alkilaminocsoportok, hidroxilcsoportok és halogénatomok közül megválasztott szubsztituenst hordozhatnak) vagy -Y-R³ általános képletű csoportot jelent, és az utóbbiban Y jelentése karbonil-, tiokarbonil- vagy szulfonilcsoport, és R³ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, aril-, aralkil-, rövid szénláncú alkoxi-, hidrazino-, amino-, aril-amino-, karbamoil- vagy heterociklusos csoport (a rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, aril-, aralkil- és heterociklusos csoportok 1-4 szubsztituenst, éspedig halogénatomok, adott esetben védett hidroxilcsoportok, aminocsoportok, karboxilcsoportok, karbamoilcsoportok, cianocsoportok és rövid szénláncú alkoxikarbonilcsoportok közül megválasztott szubsztituenst hordozhatnak, és az aminocsoport és a karbamoilcsoport mindegyike mono- vagy diszubsztituált lehet olyan rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy -csoportokkal, amely vagy amelyek szintén szubsztituálva lehetnek halogénatomokkal, hidroxilcsoportokkal, aminocsoportokkal, karboxilcsoportokkal, karbamoil-csoportokkal vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoportokkal) vagy

   R¹³ és R²³ azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, heterociklusos csoportot alkot, és a heterociklusos csoport gyűrűjén aminocsoportok, hidroxilcsoportok, karboxilcsoportok és szulfocsoportok közül megválasztott egy vagy több szubsztituenssel adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoportot vagy -csoportokat hordozhat - reagáltatunk, ezután szükséges esetben védőcsoportot vagy -csoportokat eltávolítjuk, és így egy (Ic) általános képletű vegyületet - a képletben R¹³, R²³. X¹, X² és G jelentése a korábban megadott - állítunk elő, majd egy (Ic) általános képletű vegyület vagy ha R¹³ és R²³ hidrogénatom - ennek védett származéka (IX) általános képletű aminocsoportját formilezzük, alkilezzük, alkenilezzük, alkinilezzük, aralkilezzük, karbamoilezzük, tiokarbamoilezzük, alkonilezzük vagy szulfonilezzük, vagy pedig egy (1c) általános képletű vegyületet vagy ennek védett származékát valamely (V) általános képletű vegyülettel vagy ennek valamelyik, a funkciós csoportján védett származékával - a képletben R⁶ jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport vagy olyan rövid szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben 1^4 szubsztituenst, éspedig aminocsoportok, mono(rövid szénláncú)alkil-aminocsoportok, di(rövid szénláncú)alkil-aminocsoportok, hidroxilcsoportok, karboxilcsoportok és szulfocsoportok közül megválasztott szubsztituenst hordoz - reagáltatjuk, szükséges esetben az így kapott termékből a védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy redukáljuk egy olyan (Ic) általános képletű vegyület kettőskötéseit, amelynél R¹³ és/vagy R²³ kettőskötést tartalmaz, vagy pedig ugyanezt a redukciót végezzük el egy, az (Ic) és (V) általános képletű vegyületek vagy ezeknek a funkcionális csoportokon védett származékai kondenzálása útján kapott vegyülettel, és szükséges esetben az így kapott termékből a védőcsoportot eltávolítjuk, végül szükséges esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.

   HU 211 254 A9
6. 6. (III) általános képletű vegyületek és a funkciós csoportjaikon védett származékaik - a képletben X¹, X- és G jelentése az 1. igénypontban megadott.
7. 7. Eljárás a 6. igénypont szerinti (III) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet vagy a funkciós csoportjain védett származékát - a képletben Y jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált, rövid szénláncú alkilcsoport, míg X¹, X² és G jelentése az 1. igénypontban megadott - egy bázissal kezeljük.
8. 8. Az 5. igénypont szerinti, a korábbiakban ismertetett eljárás lényegében a példák bármelyikére hivatkozással.
9. 9. Vegyület, azzal jellemezve, hogy az 5. vagy 8. igénypont szerinti eljárással vagy előállítva.
10. 10. Gyógyászati készítmény, főleg tumorellenes hatású gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy

    5 hatóanyagként valamely (I) általános képletű indolopirrolokarbazol-származékot - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy

    10 egyéb segédanyagokkal együtt.
11. 11. Eljárás rák kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek az 1-4. vagy 9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület hatásos mennyiségét adjuk be.