SK10372002A3

SK10372002A3 - Etanolový solvát (-)-cis-2-(2-chlórgenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R- (3S-hydroxy-1-metyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-ón hydrochloridu, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ho obsahuje

Info

Publication number: SK10372002A3
Application number: SK1037-2002A
Authority: SK
Inventors: Kurt M. Kesseler
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 2000-01-18
Filing date: 2001-01-08
Publication date: 2002-12-03
Also published as: DK1252155T3; NO20023385D0; KR100825530B1; SK287216B6; AR027226A1; ES2228800T3; HU225155B1; EP1252155A1; EA200200776A1; IL150643A; EA005182B1; ATE284400T1; PL201690B1; PT1252155E; DE60107652T2; CZ301235B6; TWI293072B; AU2001230869A1; MXPA02006965A; JP2003520798A

Description

Predkladaný vynález sa týka etanolového solvátu (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-l-metyl)piperidinyl] -4/í-l-benzopyrán-4-ónu, spôsobu jeho prípravy a farmaceutickej kompozície, ktorá ho obsahuje.

Doterajší stav techniky

Zlúčenina (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-l-metyl)piperidinyl]-4/í-l-benzopyrán-4-ón alebo jedna z jej farmaceutický prijateľných solí, známej ako „flavopiridol, je imunomodulátor a protizápalové činidlo (US patent číslo 4,900,727), a inhibítor onkogénom kódovanej kinázy alebo tyrozínkinázy receptora rastového faktora (US patent číslo 5,284,856). Flavopiridol je silný inhibítor cyklíndepenóentných kináz (CDK), vrátane CDK1, CDK2, CDK4, CDK6 a CDK7, (cdkí/cyklín B; cdk2/cyklín A; cdk2/cyklín E; cdk4/cyklín D; cdk6/cyklín D; cdk7/cyklín H) s potenciálom spôsobiť inhibiciu pokračovania bunkového cyklu vo fáze Gi a G₂ mnohopočetným mechanizmom, ktorý je možné prisúdiť inhibícii cdk (pozri International Journal of Oncology 9: str. 1143 až 1168, 1996}. Ukázalo sa tiež, že flavopiridol inhibuje rodinu EGE receptorov, kinázy rodiny receptorov spojených s SRC, kinázy sprevádzajúcej signál. In vitro a in vivo pokusy ukázali, že je flavopiridol schopný inhibovať široké spektrum ľudských nádorov, leukémií a lymfómov.

(-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-l-metyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyrán-4-ón alebo jeho farmaceuticky prijateľná soľ kryštalizuje do podoby mnohých solvátov z rozpúšťadiel, ako sú etanol, dimetylsulfoxid (DMSO), metanol, acetonitril/izopropanol, etanol/izopropanol, a izopropanol, a solvátohydrátov, ako zo zmesi etanolu a vody, a izopropanolu a vody. Výhodnou formou je forma etanolového solvátu hydrochloridu flavopiridolu, ďalej označovaná ako „forma II”.

Použitie etanolu na prípravu solvátov, na rozdiel od použitia iných rozpúšťadiel (napríklad metanolové, izopropanolové solváty), je výhodné kvôli menšej toxicite.

Podstata vynálezu

Predmetom predkladaného' vynálezu je forma II (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4 R-(3S-hydroxy-1-metyl)piperidinyl]-4/í-l-benzopyrán-4-ónu, t.j. solvát z etanolu s hydrochloridom (-) -cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-l— metyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyrán-4-ónu. Uvedenú formu II je možné opísať pomocou rôntgenovej práškovej difrakcie, s použitím Cu K-alfa radiácie, nasledovne:

hodnota D-Ä

12,763 6, 389 3, 194 13,244

4,259 a výhodne:

hodnota D-Á

12,763 6, 389 3,194 13,244

4,259

12,036 2,824 8,659 6,012 5, 397 3,447

Forma II sa ďalej identifikuje ako:

Hodnota D-Ä	Relatívna intenzita
12,763	silná
6, 389	stredná
3, 194	slabá
' 13,244	sl'abá
4,259	slabá
12,036	slabá
2,824	slabá
8,659	slabá
6,012	slabá
5,397	. slabá
3,447	slabá

Ďalej je možné formu II identifikovať ako:

Hodnota D-Ä

12,763 6, 389

3,194 13,244

4,259

12,036 2,824 8,659 6,012 5, 397 3, 447

Relatívna intenzita % 100,0

35,7

22,2 18,0 13, 8 13, 8

9,5

8,3

7,2

6,9 6, 5

Formu II je možné tiež identifikovať ako v Tabuľke 1.

Tabuika 1

Uhol 2 teta (°)	Hodnota D-Ä	Relatívna intenzita	Relatívna intenzita (%)
6, 920	12,763	silná	100, 0
13,850	6,389	stredná	35, 7
27,908	3, 194	slabá	22,2
6, 669	13,244	slabá	18, 0
20,838	4,259	slabá	13, 8
7,339	12,036	slabá	13, 8
31,660	2,824	slabá	9,5
10,208	8,659	slabá	8, 3
14,722	6,012	slabá	7,2
16, 413	5, 397	slabá	6,9
25,829	3,447	slabá	6, 5

Formu II je možné použiť ako liečivo, prípadne spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom alebo/a pomocnou látkou. Ďalej je možné ju použiť na prípravu iných polymorfných alebo pseudopolymorfných foriem (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8- [4R- (3S-hydroxy-ľmetyl) piperidinyl] -4 H-ľbenzopyrán-4-ónu.

Forma II je hygroskopická. Je možné ju použiť vo forme bez vody alebo vo forme s určitým obsahom vody. Použitie vo forme, ktorou je v podstate bez vody, je výhodné.

Predmetom predkladaného vynálezu je tiež spôsob prípravy formy II (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-ľmetyl) piperidinyl]-4H-ľbenzopyrán-4-ónu. Stupne spôsobu prípravy formy II (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R- (3S-hydroxy-ľmetyl) piperidinyl ] -4H-ľbenzopyrán-4—ónu sú

a) rozpustenie dostatočného množstva hydrochloridu (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-ľmetyl)piperidinyl ] -4H-l-benzopyrán-4-ónu v dostatočnom množstve etanolu za vzniku zmesi,

b) zahrievanie zmesi na približne 50 až približne 80° C;

c) prípadne odfiltrovanie nerozpusteného materiálu zo zmesi, pričom sa vytvorí roztok;

d) koncentrácia roztoku, dovtedy, kým sa neodstráni približne 50 až približne 90 % prchavých látok,

e) ochladenie roztoku, napríklad na 0 až 10° C a prípadne izolácia takto získaných kryštálov hydrochloridu (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-1-metyl)piperidinyl ] -4íí-l-benzopyrán-4-ónu; a

f) prípadne sušenie získaných kryštálov.

Termín „dostatočné množstvo hydrochloridu (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4K-(3S-hydroxy-l-metyl)piperidinyl] -4/í-l-benzopyrán-4-ónu znamená množstvo dostatočné na rozpustenie a zahrievanie v súlade so stupňom podľa vynálezu za vzniku kryštálov, ktoré je možné izolovať. Podobne termín „dostatočné množstvo etanolu znamená množstvo dostatočné na aspoň čiastočné rozpustenie hydrochloridu (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-l-metyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyrán-4-ónu, ktoré sa k nemu pridá z dôvodu, aby sa rozpustil. Tieto množstvá je možné experimentálne stanoviť.

Termín „prchavé' látky zahŕňa činidlá, ktoré je možné 1 odpariť počas zahrievania,, ako sú etanol alebo/a voda.

Predkladaný vynález tiež zahŕňa farmaceutickú kompozíciu, ktorá obsahuje terapeuticky účinné množstvá formy II a farmaceutický prijateľný nosič. ' , „Farmaceutický prijateľný nosič je činidlo, ktoré je netoxické, neovplyvňuje terapeutický profil formy II a je vhodné pre danú formu podávania. Forma II sa výhodne podáva intravenóznou cestou a to za taký časový úsek, ktorý je vhodný na rakovinovú chemoterapiu. Výhodne sa forma I mieša s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi. Formu II sa môže napríklad na injekčné intravenózne podávanie pacientovi zmiešať s kvapalinou, ktorá je izoosmotická a má regulované pH, ako je voda, zmes dextrózy a vody alebo zmes fyziologického roztoku a vody.

„Terapeuticky účinné množstvo formy II sa môže líšiť, v závislosti na jednotlivcovi, sprievodnej terapii, chorobe a iných variabilných faktoroch. Obvykle sa toto množstvo pohybuje v rozmedzí 0,001 mg/kg až 100 mg/kg za deň.

Forma II je použiteľná ako inhibítor proteínkinázy a inhibítor cyklín dependentnej kinázy, a je použiteľná na liečenie rozličných foriem rakoviny.

SYNTÉZA

V stupni a) uvedeného spôsobu prípravy sa rozpustí jeden diel (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4A-(3S-hydroxy-l— metyl) piperidinyl]-47í-l-benzopyrán-4-ónu v 10 až 30, výhodne 15 až 25, predovšetkým 19 až 21 dielov etanolu. Výhodne sa použije etanol, ktorý .je v podstate bez vody. (-) -cis-2-(2-chlórfenyl) -5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-l-metyl)piperidinyl]-4tf-l-benzopyrán-4-ón je možné získať spôsobom opísaným v US 5,284,856; výhodne sa (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-l-meťyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyrán-4-ón pripraví spôsobom, ktorý je naznačený v Príklade 1.

Zahrievanie získanej zmesi sa výhodne uskutočňuje približne počas 1 hodiny pri teplote 50° C až 80° C, výhodne 60° C až 80° C, a predovšetkým 70° C až 79° C. Pokial sa v roztoku pozoruje pevná látka, je možné ju odfiltrovať, výhodne pokiaľ je roztok ešte horúci.

Získaný roztok sa koncentruje spôsobmi odborníkovi v obore známými, výhodne destiláciou za atmosférického alebo za zníženého tlaku. Koncentrácia sa uskutočňuje, kým sa neodstráni 50 až 90 %, výhodne 55 až 85 %, predovšetkým 60 až 80 % prchavých látok.

Zvyšná suspenzia sa následne ochladí, výhodne na 0 až 10° C, a získané kryštály sa zo suspenzie odstránia, výhodne pomocou filtrácie .

Získané kryštály je možné sušiť, výhodne za zníženého tlaku.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Syntéza formy II

Reaktor sa v dusíkovej atmosfére naplnil (-)-cis-l-metyl-4RI

-(2,4,6-trimetoxyfenyl)-3S-piperidinoiom a acetanhydridom. Počas miešania a ochladzovania výsledného roztoku ná 8 až 20° C .sa pri konštantnej rýchlosti pridával bórtrifluórideterát.’ Po skončení pridávania sa výsledná zmes miešala pri teplote 20 až 30° C počas 3 až 5 hodín. Reakčná zmes sa vychladila na 8 až 12° C a počas miešania sa pridala ladová voda, potom nasledovalo pridávanie vodného roztoku hydroxidu sodného až do dosiahnutia pH 10 až 11. Zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátové extrakty sa spojili a zakoncentrovali za vákua. Zvyšok sa spracoval v metanole a vode. Potom sa pridal hydroxid sodný (približne 50% vodný roztok) . Reakčná zmes sa miešala pri teplote 20 až 30° C počas 2 až 3 hodín. Zmes sa zahusťovala odparovaním za zníženého tlaku pri teplote < 80° C. Zvyšok po zahustení sa ochladil na 15 až 20° C a jeho pH sa upravilo na 8,5 až 9,5. pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Pevné zrazeniny sa odfiltrovali, premyli demineralizovanou vodou a sušili za zníženého tlaku za vzniku (-)-cis-l-metyl-4-(3-acetyl-4,6-dimetoxy-2-hydroxy)fenyi-3-piperidinolu.

Potom sa (-)-cis-l-metyl-4-(3-acetyl-4 , 6-dimetoxy-2-hydroxy)fenyl-3-piperidinol po častiach pridal za miešania k suspenzii terc-butoxidu draselného v suchom N,N-dimetylformamide tak rýchlo, že teplota neprekročila 20° C. Po skončení pridávania sa výsledná zmes miešala počas 1 hodiny pri teplote < 30 °C. Potom sa pridal metyl-2-chlórbenzoát, a to takou rýchlosťou, aby teplota neprekročila 30° C. Výsledná zmes sa miešala pri teplote 20 až 30° C počas 4 až 6 hodín. Pridala sa demineralizovaná voda, následne sa pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do dosiahnutia pH zmesi s hodnotou 6 až 8. Zmes sa dvakrát extrahovala pomocou chloroformu. Chloroformové extrakty sa spojili a zakoncentrovali za zníženého tlaku.

Po ochladení zvyšného oleja na teplotu < 40° C sa pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Potom sa zmes miešala pri teplote < 40° C počas menej ako 2 hodín alebo počas celej noci, pokial to bolo nutné. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu 15 až 30° C sa pridala voda a chloroform. Hodnota pH výslednej zmesi sa upravila bázou na 8,5 až 10,5 a to pomocou 50% roztoku hydroxidu sodného. Fázy sa oddelili. Vodná vrstva ša potom extrahovala chloroformom. Zmiešané organické extrakty sa odparili za zníženého tlaku za vzniku (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dimetoxy-8-[4P-(3S-hydroxy-1-metyl)piperidinyl]-4#-l-benzopyrán-4-ónu, pričom sa získal olej, ktorý sa priamo bez ďalšieho čistenia použil v ďalšom stupni.

K (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dimetoxy-8-[4P-(3S-hydroxy-1-metyl) piperidinyl]-4/í-l-benzopýrán-4-ónu sa pridal chinolín a pyridínhydrochlorid. Výsledná zmes sa za stáleho miešania ohriala na teplotu 160 až 190° C. V miešaní zmesi sa pokračovalo počas ďalších 2 hodín, pričom sa stále udržiavala teplota 160 až 190° C. Po ochladení reakčnej zmesi na 90 až 110° C sa pridala voda. Hodnota pH výslednej zmesi sa upravila bázou na 7,5 až 8,5 pomocou nasýteného roztoku uhličitanu sodného. Zmes sa dvakrát podrobila pôsobeniu zmesi etanolu a chloroformu. Zmiešané extrakty sa zahustili odparením do sucha za vzniku surového ( + )-cis-2-(2-chlórfenyl) -5, 7-dihydroxy-8-[4P-(3S-hydroxy-l-metyl) piperidinyl]-4ŕí-l-benzopyrán-4-ónu vo forme hnedej gumovitej látky, ktorá sa čistila spôsobom uvedeným ďalej.

K surovému (+)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4P-(3S-hydroxy-l-metyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyrán-4-ónu sa pridal acetón. Výsledná zmes sa miešala pri teplote 55 až‘60° C počas 30 až 60 minút, potom sa ochladila na teplotu 15 až 20° C a miešala počas ďalších 1 až 2 hodín. Vyzrážané pevné látky sa izolovali filtráciou, dvakrát premyli acetónom a sušili za zníženého tlaku za vzniku (+)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4Λ-(3S-hydroxy-l-metyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyrán-4-ónu v čistej forme.

Volná báza z predchádzajúceho stupňa sa suspendovala v etanole a okyslila pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej takou rýchlosťou, aby teplota neprekročila 30° C. Počas tohto procesu sa najprv všetky pevné látky rozpustili a potom sa vyzrážal hydrochlorid. Suspenzia sa ochladila na teplotu 0 až 10° C a miešala počas 1 hodiny, pričom teplota sa stále udržiavala. Kryštály sa izolovali pomocou filtrácie a premyli studeným etanolom pričom sa získal surový hydrochlorid (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy^1-metyl)piperidinyl]-4A-l-benzopyrán-4-ónu.

K surovému hydrochloridu (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-di-hydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-1-metyl)piperidinyl]-4A-l-benzopyrán-4-ónu sa pridal etanol. Výsledná zmes sa zahrievala na teplotu 70 až 79° 'C, miešala počas jednej hodiny pri udržiavanej teplote a zmes sa ešte horúca prefiltrovala. Filter sa premyl horúcim etanolom. Filtrát sa zahusťoval destiláciou pri atmosférickom tlaku dovtedy, kým sa neodstránilo približne 50 až 90 % prchavých látok. Zvyšná suspenzia sa potom ochladila na teplotu 0 až 10° C, izolovala sa pomocou filtrácie a sušila za zníženého tlaku, pričom vznikol čistý etanolový solvát hydrochloridu (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-1-metyl)piperidinyl]-4A-l-benzopyrán-4-ónu vo forme žltej pevnej látky.

Flavopiridol je použiteľný na liečenie mnohých stavov alebo chorôb spojených s inhibíciou proteínkináz, a predovšetkým cyklín dependentných kináz, tak ako je to tu už opísané. Predpokladá sa, že flavopiridol je možné použiť na liečenie širokého spektra rakovín, napríklad leukémie, mezoteliómov a karcinómov pľúc („large celí, „small celí a „non-small celí), kolorektálnych karcinómov, karcinómov pŕs, karcinómov vaječníkov, karcinómov prostaty, melanómov, renálnych karcinómov, karcinómov maternice a karcinómov centrálneho nervového systému.

I

Všetky články a patenty, ktoré sú tu citované, sú tu zároveň zahrnuté formou odkazu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Forma II (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hy droxy-l-metyl) piperidinyl ] -4íí-l-benzopyrán-4-ónu.
2. Forma II (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hy droxy-ľmetyl) piperidinyl]-4H-l-benzopyrán-4-ónu, vyznačujúca sa tým, že jej obrazec získaný rontgenovou práš kovou difrakciou, pomocou Cu K-alfa radiácie, je:

hodnota D-Ä

12,763

6,.389
3,194

13,244

4,259

3. Forma II (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hy droxy-l-metyl)piperidinyl]-4/í-l-benzopyrán-4-ónu, vyznačujúca sa tý m , že jej obrazec získaný rontgenovou práš kovou difrakciou, pomocou Cu K-alfa radiácie, je:

Hodnota D-Ä 'Relatívna intenzita

12,763 6, 389 3, 194 13,244 4,259 12,036 2,824 8, 659 6, 012 5, 397 3, 447 silná stredná slabá slabá slabá slabá slabá slabá slabá slabá slabá

4. Forma II (-) -cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy~8-[4R-(3S-hydroxy-l-metyl) piperidinyl] -4íí-l-benzopyrán-4-ónu, vyznačujúca sa tým, že jej obrazec získaný róntgenovou práškovou difrakciou, pomocou Cu K-alfa radiácie, je:

Uhol 2 teta (°) Hodnota D-Ä Relatívna intenzita Relatívna intenzita (%) 6/920 · 12,763 silná 100,0 13,850 6, 389 stredná 35,7 27,908 3, 194 slabá 22,2 6, 669 13,244 slabá 18,0 20,838 4,259 slabá 13,8 7,339 12,036 slabá 13,8 31,660 2,824 slabá 9,5 ' . 10,208 8,659 slabá 8,3 14,722 6, 012 slabá 7,2 16,413 5, 397 slabá 6,9 25,829 3,447 slabá 6, 5

5. Spôsob prípravy formy II (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-l-metyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyrán-4-ónu, vyznačujúci sa tým, že (a) sa rozpustí dostatočné množstvo hydrochloridu (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3Sghydroxy-l-metyl)piperidinyl] -47í-l-benzopyrán-4-ónu v dostatočnom množstve etanolu za vzniku zmesi;

(b) zmes sa zahrieva na teplotu približne 50 až 80° C;

(c) zo zmesi sa prípadne odfiltruje nerozpustený materiál, pričom sa vytvorí roztok;

(d) roztok sa koncentruje dovtedy, kým sa neodstráni približne 50 až 90 % prchavých látok;

(e) roztok sa ochladí, a prípadne sa izolujú takto získané kryštály hydrochloridu (-) -cis-2- (2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-l-metyl)piperidinyl]-4tf-l-benzopyrán-4-ónu; a (f) získané kryštály sa prípadne sušia.
6. Spôsob podlá nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa roztok ochladí na približne 0 až 10° C.
7. Forma II (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4F-(3S-hydroxy-l-metyl)piperidinyl]-4tf-l-benzopyrán-4-ónu, vyznačujúca sa tým, že sa pripraví spôsobom, ktorý zahŕňa nasledujúce stupne:

(a) rozpustenie dostatočného množstva hydrochloridu (-)-cis-2-(2-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-l—metyl)piperidinyl·] -4H-l-benzopyrán-4-ónu v dostatočnom množstve etanolu za vzniku zmesi, (b) zahrievanie zmesi na približne 50 až 80° C;

(c) poprípade odfiltrovanie nerozpusteného materiálu zo' zmesi, pričom sa vytvorí roztok;

(ď) koncentrovanie roztoku dovtedy, kým sa neodstráni približne 50 až 90 % prchavých látok, (e) ochladenie roztoku, a prípadne izolácia takto získaných kryštálov hydrochloridu (-) -cis-2-(2-chlórfenyl)-5, 7-dihydroxy-8-[4Ä-(3S-hydroxy-l-metyl)piperidinyl]-4#-l-benzopyrán-4-ónu; a (f) prípadne sušenie získaných kryštálov.
8. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo formy II (-)-cis-2-(214

-chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-l-metyl)piperidinyl]-4 Jí-l-benzopyrán-4-ónu a farmaceutický prijateľný nosič.
9. Použitie formy II podľa nároku 1, 2, 3 alebo 4 na prípravu farmaceutické j kompozície na liečenie pacienta, ktorý má rako-: vinu.
10. Použitie formy II podľa nároku 1, 2, 3 alebo 4 ako farmaceutický účinnej zlúčeniny.