EA005182B1 - Этанольный сольват (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8[4r-(3s-гидрокси-1-метил)пиперидинил]-4h-1-бензопиран-4-она - Google Patents
Этанольный сольват (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8[4r-(3s-гидрокси-1-метил)пиперидинил]-4h-1-бензопиран-4-она Download PDFInfo
- Publication number
- EA005182B1 EA005182B1 EA200200776A EA200200776A EA005182B1 EA 005182 B1 EA005182 B1 EA 005182B1 EA 200200776 A EA200200776 A EA 200200776A EA 200200776 A EA200200776 A EA 200200776A EA 005182 B1 EA005182 B1 EA 005182B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- cis
- methyl
- piperidinyl
- chlorophenyl
- benzopyran
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Представлены этанольная сольватная форма (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8[4R-(3S-гидрокси-1-метил)пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4-она (форма II), способ получения формы II и композиция, содержащая форму II.
Description
Предшествующий уровень
Соединение (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7дигидрокси-8[4В-(38-гидрокси-1-метил)пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4-он или одна из его фармацевтически приемлемых солевых форм (известная как «Флавопиридол») является иммуномодулятором и противовоспалительным средством (патент США № 4900727) и ингибитором онкоген-кодируемых киназ или тирозинкиназ рецептора фактора роста (патент США № 5284856). Флавопиридол является сильным ингибитором циклинзависимых киназ (СЭКк), включающих 0ΌΚ1. СЭК2, 0ΌΚ4. СЭК6 и СЭК7, (сйк1/циклин В; сйк2/циклин А; сйк2/циклин Е; сйк4/циклин Ό; ейкб/циклин Ό; сйк7/циклин Н), при этом он обладает возможностью вызывать ингибирование продвижения клеточного цикла в С1 и С2 посредством множественных механизмов, связанных с ингибированием сйк. Смотри: 1п1етпайопа1 1оитпа1 о£ Опсо1оду 9: 1143-1168 (1996). Было показано, что флавопиридол ингибирует также семейство ЕСЕ рецепторов, рецептор, связанный с семейством 8КС киназ и преобразующие сигнал киназы. Эксперименты ш νίΙΐΌ и ш у|уо показали, что флавопиридол способен ингибировать широкий диапазон типов опухолей человека, лейкозов и лимфом.
(-)-цис-2-(2-Хлорфенил)-5,7-дигидрокси8[4В-(3 8 -гидрокси-1 -метил)пиперидинил]-4Н-1бензопиран-4-он или его фармацевтически приемлемая соль кристаллизируется в виде множества сольватов при использовании растворителей, таких как этанол, ДМСО, метанол, ацетонитрил/изопропанол, этанол/изопропанол и изопропанол и в виде сольватных гидратов при использовании комбинаций растворителей, таких как этанол/ и изопропанол/вода. Самой подходящей сольватной формой является этанольный сольват гидрохлорида флавопиридола (далее в описании «форма II»).
Предпочтительное использование этанола по сравнению с другими растворителями, используемыми для получения сольватов, обеспечивает преимущество, выражающееся в меньшей токсичности (по сравнению, например, с метанольными и изопропанольными сольватами).
Предметом настоящего изобретения является форма II (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси8[4В-(3 8-гидрокси-1 -метил)пиперидинил]-4Н-1бензопиран-4-она, представляющая собой сольват этанола с гидрохлоридом (-)-цис-2-(2хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8[4К-(38-гидрокси1-метил)пиперидинил]-4Н-1 -бензопиран-4-она. Данная форма II может быть описана следующим образом с помощью порошковой дифракции рентгеновских лучей на образце порошка, полученной с использованием СиК-альфаизлучения:
Расстояние Э-А
12.763
6.389
3.194
13.244
4.259 и более предпочтительно в виде: Расстояние Ό- А
12.763
6.389
3.194
13.244
4.259
12.036
2.824
8.659
6.012
5.397
3.447
Форма II может быть также идентифицирована следующим образом:
Расстояние Э-А | Относительная интенсивность |
12.763 | Сильная |
6.389 | Средняя |
3.194 | Слабая |
Расстояние Э-А | Относительная интенсивность |
13.244 | Слабая |
4.259 | Слабая |
12.036 | Слабая |
2.824 | Слабая |
8.659 | Слабая |
6.012 | Слабая |
5.397 | Слабая |
3.447 | Слабая |
Форма II может быть, кроме того, идентифицирована следующим образом:
Расстояние Э-А | Относительная интенсивность (%) |
12.763 | 100.0 |
6.389 | 35.7 |
3.194 | 22.2 |
13.244 | 18.0 |
4.259 | 13.8 |
12.036 | 13.8 |
2.824 | 9.5 |
8.659 | 8.3 |
6.012 | 7.2 |
5.397 | 6.9 |
3.447 | 6.5 |
Форма II может быть также идентифицирована, как показано в табл. 1.
Таблица 1
Угол 2тэтта θ(°) | Расстояние Э-А | Относительная интенсивность | Относительная интенсивность (%) |
6.920 | 12.763 | Сильная | 100.0 |
13.850 | 6.389 | Средняя | 35.7 |
27.908 | 3.194 | Слабая | 22.2 |
6.669 | 13.244 | Слабая | 18.0 |
20.838 | 4.259 | Слабая | 13.8 |
Угол 2тэтта θ (°) | Расстояние Э-А | Относительная интенсивность | Относительная интенсивность (%) |
7.339 | 12.036 | Слабая | 13.8 |
31.660 | 2.824 | Слабая | 9.5 |
10.208 | 8.659 | Слабая | 8.3 |
14.722 | 6.012 | Слабая | 7.2 |
16.413 | 5.397 | Слабая | 6.9 |
25.829 | 3.447 | Слабая | 6.5 |
Форма II может быть использована в виде фармацевтического препарата, необязательно вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и/или наполнителями. Кроме того, она может быть использована для получения других полиморфов или псевдополиморфов (-)-цис-2(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8[4К-(38-гидрокси-1 -метил)пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4она.
Форма II является гигроскопичной. Она может быть использована в виде формы, не содержащей воду или в виде формы с некоторым содержанием воды. Предпочтительно ее использование в виде формы, по существу не содержащей воду.
Другим предметом настоящего изобретения является способ получения формы II (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8[4К(38-гидрокси-1 -метил)пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4-она. Стадии способа получения формы II (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси8[4К-(3 8-гидрокси-1 -метил)пиперидинил]-4Н-1бензопиран-4-она представляют собой:
a) растворение достаточного количества гидрохлорида (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8 [4К-(3 8-гидрокси-1-метил) пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4-она в достаточном количестве этанола с образованием смеси;
b) нагрев смеси до температуры от около 50 до около 80°С;
c) необязательное фильтрование нерастворенного материала из смеси с получением раствора;
б) концентрирование раствора до удаления от около 50 до около 90% летучих компонентов;
е) охлаждение раствора, например до температуры от около 0 до 10°С, и необязательное выделение полученных таким образом кристаллов гидрохлорида (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7дигидрокси-8[4К-(38-гидрокси-1-метил)пиперидинил]-4Н-1 -бензопиран-4-она;
I) необязательную сушку кристаллов.
Выражение «достаточное количество» гидрохлорида (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8 [4К.-(3 8-гидрокси-1-метил) пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4-она означает количество, достаточное для растворения и нагрева в соответствии со стадиями способа по изобретению с целью образования достаточного количества кристаллов, которые можно выделить. Выражение «достаточное количество» этанола аналогично означает количество, достаточное для растворения по меньшей мере части добавленного к нему гидрохлорида (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8[4К-(3 8-гидрокси-1метил)пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4-она.
Указанные количества могут быть определены экспериментально.
Выражение «летучие компоненты» означает вещества, которые могут быть выпарены во время нагрева, например, такие как этанол и/или вода.
Настоящее изобретение также включает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество формы II и фармацевтически приемлемый носитель.
Выражение «фармацевтически приемлемый носитель» означает вещество, которое является нетоксичным, не оказывает влияние на терапевтический профиль формы II и является подходящим для способа ведения. Форму II предпочтительно вводят внутривенно в течение периода времени, подходящего для химиотерапии рака. Форму II предпочтительно смешивают с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. Так например, форма II может быть смешана для внутривенного введения больному с изоосмотическими жидкостями и жидкостями с регулируемыми значениями рН, такими как вода, смесь декстроза/вода или смесь солевой раствор/вода.
«Терапевтически эффективное количество» формы II будет изменяться в зависимости от индивидуума, сопутствующей терапии, вида заболевания и других переменных факторов. Обычно указанное количество будет составлять от около 0,001 мг/кт массы тела до 100 мг/кг массы тела в день.
Форма II является пригодной в качестве ингибитора протеинкиназы и ингибитора циклинзависимой киназы и является полезной при лечении различных форм рака.
Синтез
На стадии а) указанного способа получения одну часть (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7дигидрокси-8[4К.-(38-гидрокси-1-метил)пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4-она растворяют в 1030, предпочтительно 15-25, в особенности в 1921 частях этанола. Предпочтительно используется этанол, который по существу не содержит воду. (-)-Цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси8[4К.-(3 8-гидрокси-1 -метил)пиперидинил]-4Н-1бензопиран-4-он может быть получен, как указано в патенте США № 5284856; предпочтительно (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси8[4К.-(3 8-гидрокси-1 -метил)пиперидинил]-4Н-1бензопиран-4-он получают, как описано ниже в примере 1.
Нагрев полученной смеси осуществляется предпочтительно в течение около одного часа при температуре от 50 до 80, предпочтительно от 60 до 80 и в особенности от 70 до 79°С. Если в растворе наблюдается твердое вещество, его можно отфильтровать, предпочтительно в то время, пока раствор еще горячий.
Полученный раствор концентрируют способами, известными специалистам в данной области, предпочтительно перегонкой при атмосферном или пониженном давлении. Концентрирование осуществляется до тех пор, пока будет удалено от 50 до 90%, предпочтительно от 55 до 85%, в особенности от 60 до 80% летучих компонентов.
Оставшуюся суспензию затем охлаждают, предпочтительно до температуры от около 0 до 10°С и полученные кристаллы удаляют из суспензии предпочтительно фильтрацией.
Полученные кристаллы можно сушить, предпочтительно при пониженном давлении.
Пример 1. Синтез формы II.
Реактор загружают в атмосфере азота (-)цис-1-метил-4К.-(2,4,6-триметоксифенил)-38пиперидинолом и уксусным ангидридом.
При перемешивании с постоянной скоростью добавляют этерат трифторида бора и полученный раствор охлаждают до температуры 8-20°С. После завершения добавления образованную смесь перемешивают при 20-30°С в течение 3-5 ч. Реакционную смесь охлаждают до 8-12°С и при перемешивании добавляют смесь воды со льдом и затем водный раствор гидроксида натрия до достижения рН 10-11. Смесь экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные экстракты объединяют и концентрируют в вакууме. Остаток переносят в метанол и воду. Затем добавляют гидроксид натрия (примерно 50% водный раствор). Реакционную смесь перемешивают при 20-30°С в течение 2-3 ч. Смесь выпаривают при пониженном давлении и температуре <80°С. Остаток охлаждают до температуры 15-20°С и с использованием концентрированной соляной кислоты рН доводят до значения 8,5-9,5. Твердые осадки, собранные фильтрацией, промывают деминерализованной водой и сушат при пониженном давлении, при этом получают ((-)-цис-1-метил-4-(3-ацетил-4,6диметокси-2-гидрокси)фенил-3-пиперидинол).
Затем ((-)-цис-1-метил-4-(3-ацетил-4,6диметокси-2-гидрокси)фенил-3-пиперидинол) порциями добавляют к перемешиваемой суспензии трет-бутоксида калия в сухом Ν,Νдиметилформамиде при такой скорости, чтобы температура не превышала 20°С. После завершения добавления образованную смесь перемешивают в течение одного часа при температуре <30°С. Метил 2-хлорбензоат добавляют с такой скоростью, чтобы температура не превышала 30°С. Образованную смесь перемешивают при 20-30°С в течение 4-6 ч. Добавляют деминерализованную воду, затем концентрированную соляную кислоту до достижения рН смеси 6-8. Смесь два раза экстрагируют, используя хлороформ. Хлороформные экстракты объединяют вместе и концентрируют при пониженном давлении.
После охлаждения оставшегося масла до температуры <40°С добавляют концентрированную соляную кислоту. Затем смесь перемешивают при <40°С в течение <2 ч или, когда необходимо, в течение ночи. После охлаждения реакционной смеси добавляют воду и хлороформ. Полученную смесь подщелачивают с использованием раствора гидроксида натрия (50%) до рН 8,5-10,5.
Фазы разделяют. Затем водный слой экстрагируют хлороформом. Объединенные органические экстракты выпаривают при пониженном давлении с получением (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-
5.7- диметокси-8 [4К.-(38-гидрокси-1-метил)пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4-она в виде масла, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
К (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-диметокси8[4К.-(3 8-гидрокси-1-метил)пиперидинил]-4Н-1бензопиран-4-ону добавляют хинолин и пиридин. Образованную смесь нагревают при перемешивании до 160-190°С. Перемешивание продолжается в течение 2 ч при поддержании температуры 160-190°С. После охлаждения реакционной смеси до 90-110°С добавляют воду. Полученную смесь подщелачивают с использованием насыщенного раствора карбоната натрия до рН 7,5-8,5. Смесь этанола дважды экстрагируют смесью этанола и хлороформа. Объединенные экстракты выпаривают досуха с получением сырого (+)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-[4В-(3 8-гидрокси-1 -метил)пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4-она в виде коричневой смолы, которую очищают следующим образом.
К сырому (+)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7дигидрокси-8-[4В-(38-гидрокси-1-метил)пиперидинил]-4Н-1 -бензопиран-4-ону добавляют ацетон. Полученную смесь перемешивают при 55-60°С в течение 30-60 мин, затем охлаждают до 15-20°С и перемешивают в течение еще 1-2 ч. Осажденное твердое вещество отделяют фильтрацией, дважды промывают ацетоном и сушат при пониженном давлении с получением (+)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-[4К(38-гидрокси-1 -метил)пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4-она в очищенной форме.
Свободное основание с предыдущей стадии суспендируют в этаноле и подкисляют концентрированной соляной кислотой с такой скоростью, чтобы температура не превышала 30°С. Во время процесса все твердое вещество сначала растворяется и затем осаждается гидрохлорид. Суспензию охлаждают до 0-10°С и перемешивают в течение 1 ч при поддержании температуры. Кристаллы выделяют фильтрацией и промывают холодным этанолом с получением сырого гидрохлорида (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-
5.7- дигидрокси-8 [4К.-(3 8-гидрокси-1-метил) пиперидинил]-4Н-1 -бензопиран-4-она.
К сырому гидрохлориду (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8[4К-(3 8-гидрокси-17 метил)пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4-она добавляют этанол. Полученную смесь нагревают до 70-79°С, перемешивают в течение 1 ч при поддержании температуры и затем фильтруют, пока она еще горячая. Фильтр промывают горячим этанолом. Фильтрат концентрируют атмосферной перегонкой до удаления от около 50% до около 90% летучих компонентов. Затем оставшуюся суспензию охлаждают до 0-10°С, выделяют фильтрацией осадок и сушат при пониженном давлении с получением очищенного этанольного сольвата гидрохлорида (-)-цис-2-(2хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8[4К-(38-гидрокси1-метил)пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4-она в виде желтого твердого вещества.
Флавопиридол является пригодным для лечения ряда болезненных состояний или заболеваний, вследствие ингибирования протеинкиназ и в особенности, как указывалось выше, циклинзависимых киназ. Предполагается, что флавопиридол полезен для лечения широкого диапазона раковых заболеваний, включающих, например, лейкоз, мезотелиому и раки легкого (крупноклеточный, мелкоклеточный и немелкоклеточный), прямой кишки, молочной железы, яичников, меланомы простаты, почек, тела матки и центральной нервной системы.
Все цитированные в данном описании статьи и патенты включены в него в качестве ссылок.
Claims (6)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Форма II (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7дигидрокси-8[4К-(38-гидрокси-1-метил)пиперидинил]-4Н-1 -бензопиран-4-она, характеризующаяся следующей порошковой рентгенограммой, полученной с использованием СиК-альфаизлучения:
- 2. Способ получения формы II (-)-цис-2-(2хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8[4К-(38-гидрокси1-метил)пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4-она, включающий следующие стадии:a) растворение достаточного количества гидрохлорида (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8[4К-(3 §-гидрокси-1-метил) пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4-она в достаточном количестве этанола с образованием смеси;b) нагрев смеси до температуры от около 50 до около 80°С;c) необязательное отфильтровывание нерастворенного материала от смеси с получением раствора;б) концентрирование раствора до удаления от около 50 до около 90% летучих компонентов;е) охлаждение раствора и необязательное отделение полученных таким образом кристаллов гидрохлорида (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7дигидрокси-8[4К-(38-гидрокси-1-метил)пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4-она;I) необязательную сушку полученных кристаллов.
- 3. Способ по п.2, где охлаждение раствора осуществляют до температуры от около 0 до около 10°С.
- 4. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество формы II (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8 [4К-(3 §-гидрокси-1 -метил)пиперидинил]4Н-1-бензопиран-4-она по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
- 5. Применение формы II по п.1, для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения больного раком.
- 6. Применение формы II по п.1, в качестве фармацевтически активного соединения.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US48781500A | 2000-01-18 | 2000-01-18 | |
PCT/US2001/000520 WO2001053294A1 (en) | 2000-01-18 | 2001-01-08 | Ethanol solvate of (-)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8[4r-(3s-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4h-1-benzopyran-4-one |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200200776A1 EA200200776A1 (ru) | 2002-12-26 |
EA005182B1 true EA005182B1 (ru) | 2004-12-30 |
Family
ID=23937213
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200200776A EA005182B1 (ru) | 2000-01-18 | 2001-01-08 | Этанольный сольват (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8[4r-(3s-гидрокси-1-метил)пиперидинил]-4h-1-бензопиран-4-она |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1252155B1 (ru) |
JP (1) | JP2003520798A (ru) |
KR (1) | KR100825530B1 (ru) |
CN (1) | CN1395577A (ru) |
AR (1) | AR027226A1 (ru) |
AT (1) | ATE284400T1 (ru) |
AU (1) | AU2001230869A1 (ru) |
BR (1) | BR0107724A (ru) |
CA (1) | CA2397594C (ru) |
CZ (1) | CZ301235B6 (ru) |
DE (1) | DE60107652T2 (ru) |
DK (1) | DK1252155T3 (ru) |
EA (1) | EA005182B1 (ru) |
ES (1) | ES2228800T3 (ru) |
HU (1) | HU225155B1 (ru) |
IL (2) | IL150643A0 (ru) |
MX (1) | MXPA02006965A (ru) |
NO (1) | NO322626B1 (ru) |
NZ (1) | NZ520281A (ru) |
PL (1) | PL201690B1 (ru) |
PT (1) | PT1252155E (ru) |
SI (1) | SI1252155T1 (ru) |
SK (1) | SK287216B6 (ru) |
TW (1) | TWI293072B (ru) |
WO (1) | WO2001053294A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200205640B (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102466192B1 (ko) | 2016-08-23 | 2022-11-14 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 간세포성 암종의 치료를 위한 조합 요법 |
WO2018170447A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination therapies for the treatment of breast cancer |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IN164232B (ru) * | 1986-04-11 | 1989-02-04 | Hoechst India | |
US5284856A (en) * | 1988-10-28 | 1994-02-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Oncogene-encoded kinases inhibition using 4-H-1-benzopyran-4-one derivatives |
DE3836676A1 (de) * | 1988-10-28 | 1990-05-03 | Hoechst Ag | Die verwendung von 4h-1-benzopyran-4-on-derivaten, neue 4h-1-benzopyran-4-on-derivate und diese enthaltende arzneimittel |
US5908934A (en) * | 1996-09-26 | 1999-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of chiral ketone intermediates useful for the preparation of flavopiridol and analogs |
-
2001
- 2001-01-08 IL IL15064301A patent/IL150643A0/xx unknown
- 2001-01-08 SI SI200130293T patent/SI1252155T1/xx unknown
- 2001-01-08 KR KR1020027009140A patent/KR100825530B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 MX MXPA02006965A patent/MXPA02006965A/es active IP Right Grant
- 2001-01-08 BR BR0107724-4A patent/BR0107724A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-01-08 PT PT01902993T patent/PT1252155E/pt unknown
- 2001-01-08 NZ NZ520281A patent/NZ520281A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 WO PCT/US2001/000520 patent/WO2001053294A1/en active IP Right Grant
- 2001-01-08 DK DK01902993T patent/DK1252155T3/da active
- 2001-01-08 CN CN01803857A patent/CN1395577A/zh active Pending
- 2001-01-08 ES ES01902993T patent/ES2228800T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 SK SK1037-2002A patent/SK287216B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 JP JP2001553768A patent/JP2003520798A/ja active Pending
- 2001-01-08 HU HU0204297A patent/HU225155B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 PL PL355992A patent/PL201690B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 DE DE60107652T patent/DE60107652T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 EP EP01902993A patent/EP1252155B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 CA CA2397594A patent/CA2397594C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-08 AU AU2001230869A patent/AU2001230869A1/en not_active Abandoned
- 2001-01-08 CZ CZ20022467A patent/CZ301235B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 EA EA200200776A patent/EA005182B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 AT AT01902993T patent/ATE284400T1/de active
- 2001-01-17 AR ARP010100186A patent/AR027226A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-17 TW TW090101052A patent/TWI293072B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-08 IL IL150643A patent/IL150643A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-12 NO NO20023385A patent/NO322626B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-07-15 ZA ZA200205640A patent/ZA200205640B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20080108657A1 (en) | Ethanol Solvate of (-)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-one | |
JP3447292B2 (ja) | イミダゾピリジン及び胃腸の疾病の治療のためのその使用 | |
US5180722A (en) | 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(S)-camptothecin analogs | |
BG61036B1 (bg) | Индолпиролокарбазолови производни | |
US6576647B2 (en) | Pseudopolymorph of (—)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy -1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-one | |
US6403636B1 (en) | Xanthone compounds, their preparation and use as medicament | |
RU2144028C1 (ru) | Усовершенствованные способы получения дималеата 6,9-бис-[(2-аминоэтил)-амино]бензо[g]изохинолин-5,10-диона | |
KR101208956B1 (ko) | 엘로티닙 다이클로로아세트산염 및 이를 포함하는 항암제 조성물 | |
CN116284018A (zh) | 一种呋喃并[2,3-b]喹啉衍生物的制备方法及其应用 | |
EA005182B1 (ru) | Этанольный сольват (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8[4r-(3s-гидрокси-1-метил)пиперидинил]-4h-1-бензопиран-4-она | |
US6815449B2 (en) | LK6-A derivatives | |
EP1259507B1 (en) | Pseudopolymorph of (-)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8 4r-(3s-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4h-1-benzopyran-4-one hydrochloride | |
EP0365176A1 (en) | Ellipticine glycoside derivatives | |
KR810001652B1 (ko) | 피리미도(6, 1-a) 이소퀴놀린-4-온 유도체의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |