EA005182B1 - Этанольный сольват (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8[4r-(3s-гидрокси-1-метил)пиперидинил]-4h-1-бензопиран-4-она - Google Patents

Этанольный сольват (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8[4r-(3s-гидрокси-1-метил)пиперидинил]-4h-1-бензопиран-4-она Download PDF

Info

Publication number
EA005182B1
EA005182B1 EA200200776A EA200200776A EA005182B1 EA 005182 B1 EA005182 B1 EA 005182B1 EA 200200776 A EA200200776 A EA 200200776A EA 200200776 A EA200200776 A EA 200200776A EA 005182 B1 EA005182 B1 EA 005182B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cis
methyl
piperidinyl
chlorophenyl
benzopyran
Prior art date
Application number
EA200200776A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200776A1 (ru
Inventor
Курт М. Кесселер
Original Assignee
Авентис Фармасьютикалз Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентис Фармасьютикалз Инк. filed Critical Авентис Фармасьютикалз Инк.
Publication of EA200200776A1 publication Critical patent/EA200200776A1/ru
Publication of EA005182B1 publication Critical patent/EA005182B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Представлены этанольная сольватная форма (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8[4R-(3S-гидрокси-1-метил)пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4-она (форма II), способ получения формы II и композиция, содержащая форму II.

Description

Предшествующий уровень
Соединение (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7дигидрокси-8[4В-(38-гидрокси-1-метил)пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4-он или одна из его фармацевтически приемлемых солевых форм (известная как «Флавопиридол») является иммуномодулятором и противовоспалительным средством (патент США № 4900727) и ингибитором онкоген-кодируемых киназ или тирозинкиназ рецептора фактора роста (патент США № 5284856). Флавопиридол является сильным ингибитором циклинзависимых киназ (СЭКк), включающих 0ΌΚ1. СЭК2, 0ΌΚ4. СЭК6 и СЭК7, (сйк1/циклин В; сйк2/циклин А; сйк2/циклин Е; сйк4/циклин Ό; ейкб/циклин Ό; сйк7/циклин Н), при этом он обладает возможностью вызывать ингибирование продвижения клеточного цикла в С1 и С2 посредством множественных механизмов, связанных с ингибированием сйк. Смотри: 1п1етпайопа1 1оитпа1 о£ Опсо1оду 9: 1143-1168 (1996). Было показано, что флавопиридол ингибирует также семейство ЕСЕ рецепторов, рецептор, связанный с семейством 8КС киназ и преобразующие сигнал киназы. Эксперименты ш νίΙΐΌ и ш у|уо показали, что флавопиридол способен ингибировать широкий диапазон типов опухолей человека, лейкозов и лимфом.
(-)-цис-2-(2-Хлорфенил)-5,7-дигидрокси8[4В-(3 8 -гидрокси-1 -метил)пиперидинил]-4Н-1бензопиран-4-он или его фармацевтически приемлемая соль кристаллизируется в виде множества сольватов при использовании растворителей, таких как этанол, ДМСО, метанол, ацетонитрил/изопропанол, этанол/изопропанол и изопропанол и в виде сольватных гидратов при использовании комбинаций растворителей, таких как этанол/ и изопропанол/вода. Самой подходящей сольватной формой является этанольный сольват гидрохлорида флавопиридола (далее в описании «форма II»).
Предпочтительное использование этанола по сравнению с другими растворителями, используемыми для получения сольватов, обеспечивает преимущество, выражающееся в меньшей токсичности (по сравнению, например, с метанольными и изопропанольными сольватами).
Предметом настоящего изобретения является форма II (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси8[4В-(3 8-гидрокси-1 -метил)пиперидинил]-4Н-1бензопиран-4-она, представляющая собой сольват этанола с гидрохлоридом (-)-цис-2-(2хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8[4К-(38-гидрокси1-метил)пиперидинил]-4Н-1 -бензопиран-4-она. Данная форма II может быть описана следующим образом с помощью порошковой дифракции рентгеновских лучей на образце порошка, полученной с использованием СиК-альфаизлучения:
Расстояние Э-А
12.763
6.389
3.194
13.244
4.259 и более предпочтительно в виде: Расстояние Ό- А
12.763
6.389
3.194
13.244
4.259
12.036
2.824
8.659
6.012
5.397
3.447
Форма II может быть также идентифицирована следующим образом:
Расстояние Э-А Относительная интенсивность
12.763 Сильная
6.389 Средняя
3.194 Слабая
Расстояние Э-А Относительная интенсивность
13.244 Слабая
4.259 Слабая
12.036 Слабая
2.824 Слабая
8.659 Слабая
6.012 Слабая
5.397 Слабая
3.447 Слабая
Форма II может быть, кроме того, идентифицирована следующим образом:
Расстояние Э-А Относительная интенсивность (%)
12.763 100.0
6.389 35.7
3.194 22.2
13.244 18.0
4.259 13.8
12.036 13.8
2.824 9.5
8.659 8.3
6.012 7.2
5.397 6.9
3.447 6.5
Форма II может быть также идентифицирована, как показано в табл. 1.
Таблица 1
Угол 2тэтта θ(°) Расстояние Э-А Относительная интенсивность Относительная интенсивность (%)
6.920 12.763 Сильная 100.0
13.850 6.389 Средняя 35.7
27.908 3.194 Слабая 22.2
6.669 13.244 Слабая 18.0
20.838 4.259 Слабая 13.8
Угол 2тэтта θ (°) Расстояние Э-А Относительная интенсивность Относительная интенсивность (%)
7.339 12.036 Слабая 13.8
31.660 2.824 Слабая 9.5
10.208 8.659 Слабая 8.3
14.722 6.012 Слабая 7.2
16.413 5.397 Слабая 6.9
25.829 3.447 Слабая 6.5
Форма II может быть использована в виде фармацевтического препарата, необязательно вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и/или наполнителями. Кроме того, она может быть использована для получения других полиморфов или псевдополиморфов (-)-цис-2(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8[4К-(38-гидрокси-1 -метил)пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4она.
Форма II является гигроскопичной. Она может быть использована в виде формы, не содержащей воду или в виде формы с некоторым содержанием воды. Предпочтительно ее использование в виде формы, по существу не содержащей воду.
Другим предметом настоящего изобретения является способ получения формы II (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8[4К(38-гидрокси-1 -метил)пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4-она. Стадии способа получения формы II (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси8[4К-(3 8-гидрокси-1 -метил)пиперидинил]-4Н-1бензопиран-4-она представляют собой:
a) растворение достаточного количества гидрохлорида (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8 [4К-(3 8-гидрокси-1-метил) пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4-она в достаточном количестве этанола с образованием смеси;
b) нагрев смеси до температуры от около 50 до около 80°С;
c) необязательное фильтрование нерастворенного материала из смеси с получением раствора;
б) концентрирование раствора до удаления от около 50 до около 90% летучих компонентов;
е) охлаждение раствора, например до температуры от около 0 до 10°С, и необязательное выделение полученных таким образом кристаллов гидрохлорида (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7дигидрокси-8[4К-(38-гидрокси-1-метил)пиперидинил]-4Н-1 -бензопиран-4-она;
I) необязательную сушку кристаллов.
Выражение «достаточное количество» гидрохлорида (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8 [4К.-(3 8-гидрокси-1-метил) пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4-она означает количество, достаточное для растворения и нагрева в соответствии со стадиями способа по изобретению с целью образования достаточного количества кристаллов, которые можно выделить. Выражение «достаточное количество» этанола аналогично означает количество, достаточное для растворения по меньшей мере части добавленного к нему гидрохлорида (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8[4К-(3 8-гидрокси-1метил)пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4-она.
Указанные количества могут быть определены экспериментально.
Выражение «летучие компоненты» означает вещества, которые могут быть выпарены во время нагрева, например, такие как этанол и/или вода.
Настоящее изобретение также включает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество формы II и фармацевтически приемлемый носитель.
Выражение «фармацевтически приемлемый носитель» означает вещество, которое является нетоксичным, не оказывает влияние на терапевтический профиль формы II и является подходящим для способа ведения. Форму II предпочтительно вводят внутривенно в течение периода времени, подходящего для химиотерапии рака. Форму II предпочтительно смешивают с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. Так например, форма II может быть смешана для внутривенного введения больному с изоосмотическими жидкостями и жидкостями с регулируемыми значениями рН, такими как вода, смесь декстроза/вода или смесь солевой раствор/вода.
«Терапевтически эффективное количество» формы II будет изменяться в зависимости от индивидуума, сопутствующей терапии, вида заболевания и других переменных факторов. Обычно указанное количество будет составлять от около 0,001 мг/кт массы тела до 100 мг/кг массы тела в день.
Форма II является пригодной в качестве ингибитора протеинкиназы и ингибитора циклинзависимой киназы и является полезной при лечении различных форм рака.
Синтез
На стадии а) указанного способа получения одну часть (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7дигидрокси-8[4К.-(38-гидрокси-1-метил)пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4-она растворяют в 1030, предпочтительно 15-25, в особенности в 1921 частях этанола. Предпочтительно используется этанол, который по существу не содержит воду. (-)-Цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси8[4К.-(3 8-гидрокси-1 -метил)пиперидинил]-4Н-1бензопиран-4-он может быть получен, как указано в патенте США № 5284856; предпочтительно (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси8[4К.-(3 8-гидрокси-1 -метил)пиперидинил]-4Н-1бензопиран-4-он получают, как описано ниже в примере 1.
Нагрев полученной смеси осуществляется предпочтительно в течение около одного часа при температуре от 50 до 80, предпочтительно от 60 до 80 и в особенности от 70 до 79°С. Если в растворе наблюдается твердое вещество, его можно отфильтровать, предпочтительно в то время, пока раствор еще горячий.
Полученный раствор концентрируют способами, известными специалистам в данной области, предпочтительно перегонкой при атмосферном или пониженном давлении. Концентрирование осуществляется до тех пор, пока будет удалено от 50 до 90%, предпочтительно от 55 до 85%, в особенности от 60 до 80% летучих компонентов.
Оставшуюся суспензию затем охлаждают, предпочтительно до температуры от около 0 до 10°С и полученные кристаллы удаляют из суспензии предпочтительно фильтрацией.
Полученные кристаллы можно сушить, предпочтительно при пониженном давлении.
Пример 1. Синтез формы II.
Реактор загружают в атмосфере азота (-)цис-1-метил-4К.-(2,4,6-триметоксифенил)-38пиперидинолом и уксусным ангидридом.
При перемешивании с постоянной скоростью добавляют этерат трифторида бора и полученный раствор охлаждают до температуры 8-20°С. После завершения добавления образованную смесь перемешивают при 20-30°С в течение 3-5 ч. Реакционную смесь охлаждают до 8-12°С и при перемешивании добавляют смесь воды со льдом и затем водный раствор гидроксида натрия до достижения рН 10-11. Смесь экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные экстракты объединяют и концентрируют в вакууме. Остаток переносят в метанол и воду. Затем добавляют гидроксид натрия (примерно 50% водный раствор). Реакционную смесь перемешивают при 20-30°С в течение 2-3 ч. Смесь выпаривают при пониженном давлении и температуре <80°С. Остаток охлаждают до температуры 15-20°С и с использованием концентрированной соляной кислоты рН доводят до значения 8,5-9,5. Твердые осадки, собранные фильтрацией, промывают деминерализованной водой и сушат при пониженном давлении, при этом получают ((-)-цис-1-метил-4-(3-ацетил-4,6диметокси-2-гидрокси)фенил-3-пиперидинол).
Затем ((-)-цис-1-метил-4-(3-ацетил-4,6диметокси-2-гидрокси)фенил-3-пиперидинол) порциями добавляют к перемешиваемой суспензии трет-бутоксида калия в сухом Ν,Νдиметилформамиде при такой скорости, чтобы температура не превышала 20°С. После завершения добавления образованную смесь перемешивают в течение одного часа при температуре <30°С. Метил 2-хлорбензоат добавляют с такой скоростью, чтобы температура не превышала 30°С. Образованную смесь перемешивают при 20-30°С в течение 4-6 ч. Добавляют деминерализованную воду, затем концентрированную соляную кислоту до достижения рН смеси 6-8. Смесь два раза экстрагируют, используя хлороформ. Хлороформные экстракты объединяют вместе и концентрируют при пониженном давлении.
После охлаждения оставшегося масла до температуры <40°С добавляют концентрированную соляную кислоту. Затем смесь перемешивают при <40°С в течение <2 ч или, когда необходимо, в течение ночи. После охлаждения реакционной смеси добавляют воду и хлороформ. Полученную смесь подщелачивают с использованием раствора гидроксида натрия (50%) до рН 8,5-10,5.
Фазы разделяют. Затем водный слой экстрагируют хлороформом. Объединенные органические экстракты выпаривают при пониженном давлении с получением (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-
5.7- диметокси-8 [4К.-(38-гидрокси-1-метил)пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4-она в виде масла, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
К (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-диметокси8[4К.-(3 8-гидрокси-1-метил)пиперидинил]-4Н-1бензопиран-4-ону добавляют хинолин и пиридин. Образованную смесь нагревают при перемешивании до 160-190°С. Перемешивание продолжается в течение 2 ч при поддержании температуры 160-190°С. После охлаждения реакционной смеси до 90-110°С добавляют воду. Полученную смесь подщелачивают с использованием насыщенного раствора карбоната натрия до рН 7,5-8,5. Смесь этанола дважды экстрагируют смесью этанола и хлороформа. Объединенные экстракты выпаривают досуха с получением сырого (+)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-[4В-(3 8-гидрокси-1 -метил)пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4-она в виде коричневой смолы, которую очищают следующим образом.
К сырому (+)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7дигидрокси-8-[4В-(38-гидрокси-1-метил)пиперидинил]-4Н-1 -бензопиран-4-ону добавляют ацетон. Полученную смесь перемешивают при 55-60°С в течение 30-60 мин, затем охлаждают до 15-20°С и перемешивают в течение еще 1-2 ч. Осажденное твердое вещество отделяют фильтрацией, дважды промывают ацетоном и сушат при пониженном давлении с получением (+)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-[4К(38-гидрокси-1 -метил)пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4-она в очищенной форме.
Свободное основание с предыдущей стадии суспендируют в этаноле и подкисляют концентрированной соляной кислотой с такой скоростью, чтобы температура не превышала 30°С. Во время процесса все твердое вещество сначала растворяется и затем осаждается гидрохлорид. Суспензию охлаждают до 0-10°С и перемешивают в течение 1 ч при поддержании температуры. Кристаллы выделяют фильтрацией и промывают холодным этанолом с получением сырого гидрохлорида (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-
5.7- дигидрокси-8 [4К.-(3 8-гидрокси-1-метил) пиперидинил]-4Н-1 -бензопиран-4-она.
К сырому гидрохлориду (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8[4К-(3 8-гидрокси-17 метил)пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4-она добавляют этанол. Полученную смесь нагревают до 70-79°С, перемешивают в течение 1 ч при поддержании температуры и затем фильтруют, пока она еще горячая. Фильтр промывают горячим этанолом. Фильтрат концентрируют атмосферной перегонкой до удаления от около 50% до около 90% летучих компонентов. Затем оставшуюся суспензию охлаждают до 0-10°С, выделяют фильтрацией осадок и сушат при пониженном давлении с получением очищенного этанольного сольвата гидрохлорида (-)-цис-2-(2хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8[4К-(38-гидрокси1-метил)пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4-она в виде желтого твердого вещества.
Флавопиридол является пригодным для лечения ряда болезненных состояний или заболеваний, вследствие ингибирования протеинкиназ и в особенности, как указывалось выше, циклинзависимых киназ. Предполагается, что флавопиридол полезен для лечения широкого диапазона раковых заболеваний, включающих, например, лейкоз, мезотелиому и раки легкого (крупноклеточный, мелкоклеточный и немелкоклеточный), прямой кишки, молочной железы, яичников, меланомы простаты, почек, тела матки и центральной нервной системы.
Все цитированные в данном описании статьи и патенты включены в него в качестве ссылок.

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Форма II (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7дигидрокси-8[4К-(38-гидрокси-1-метил)пиперидинил]-4Н-1 -бензопиран-4-она, характеризующаяся следующей порошковой рентгенограммой, полученной с использованием СиК-альфаизлучения:
  2. 2. Способ получения формы II (-)-цис-2-(2хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8[4К-(38-гидрокси1-метил)пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4-она, включающий следующие стадии:
    a) растворение достаточного количества гидрохлорида (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8[4К-(3 §-гидрокси-1-метил) пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4-она в достаточном количестве этанола с образованием смеси;
    b) нагрев смеси до температуры от около 50 до около 80°С;
    c) необязательное отфильтровывание нерастворенного материала от смеси с получением раствора;
    б) концентрирование раствора до удаления от около 50 до около 90% летучих компонентов;
    е) охлаждение раствора и необязательное отделение полученных таким образом кристаллов гидрохлорида (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7дигидрокси-8[4К-(38-гидрокси-1-метил)пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4-она;
    I) необязательную сушку полученных кристаллов.
  3. 3. Способ по п.2, где охлаждение раствора осуществляют до температуры от около 0 до около 10°С.
  4. 4. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество формы II (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8 [4К-(3 §-гидрокси-1 -метил)пиперидинил]4Н-1-бензопиран-4-она по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
  5. 5. Применение формы II по п.1, для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения больного раком.
  6. 6. Применение формы II по п.1, в качестве фармацевтически активного соединения.
EA200200776A 2000-01-18 2001-01-08 Этанольный сольват (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8[4r-(3s-гидрокси-1-метил)пиперидинил]-4h-1-бензопиран-4-она EA005182B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48781500A 2000-01-18 2000-01-18
PCT/US2001/000520 WO2001053294A1 (en) 2000-01-18 2001-01-08 Ethanol solvate of (-)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8[4r-(3s-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4h-1-benzopyran-4-one

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200776A1 EA200200776A1 (ru) 2002-12-26
EA005182B1 true EA005182B1 (ru) 2004-12-30

Family

ID=23937213

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200776A EA005182B1 (ru) 2000-01-18 2001-01-08 Этанольный сольват (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8[4r-(3s-гидрокси-1-метил)пиперидинил]-4h-1-бензопиран-4-она

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP1252155B1 (ru)
JP (1) JP2003520798A (ru)
KR (1) KR100825530B1 (ru)
CN (1) CN1395577A (ru)
AR (1) AR027226A1 (ru)
AT (1) ATE284400T1 (ru)
AU (1) AU2001230869A1 (ru)
BR (1) BR0107724A (ru)
CA (1) CA2397594C (ru)
CZ (1) CZ301235B6 (ru)
DE (1) DE60107652T2 (ru)
DK (1) DK1252155T3 (ru)
EA (1) EA005182B1 (ru)
ES (1) ES2228800T3 (ru)
HU (1) HU225155B1 (ru)
IL (2) IL150643A0 (ru)
MX (1) MXPA02006965A (ru)
NO (1) NO322626B1 (ru)
NZ (1) NZ520281A (ru)
PL (1) PL201690B1 (ru)
PT (1) PT1252155E (ru)
SI (1) SI1252155T1 (ru)
SK (1) SK287216B6 (ru)
TW (1) TWI293072B (ru)
WO (1) WO2001053294A1 (ru)
ZA (1) ZA200205640B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL264950B2 (en) 2016-08-23 2024-01-01 Eisai R&D Man Co Ltd Combined treatments for the treatment of malignant liver cell carcinoma
IL269357B1 (en) 2017-03-16 2024-06-01 Eisai R&D Man Co Ltd A combination of Era inhibitors and a CDK4/6 inhibitor to be used in a method to treat breast cancer

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN164232B (ru) * 1986-04-11 1989-02-04 Hoechst India
DE3836676A1 (de) * 1988-10-28 1990-05-03 Hoechst Ag Die verwendung von 4h-1-benzopyran-4-on-derivaten, neue 4h-1-benzopyran-4-on-derivate und diese enthaltende arzneimittel
US5284856A (en) * 1988-10-28 1994-02-08 Hoechst Aktiengesellschaft Oncogene-encoded kinases inhibition using 4-H-1-benzopyran-4-one derivatives
US5908934A (en) * 1996-09-26 1999-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of chiral ketone intermediates useful for the preparation of flavopiridol and analogs

Also Published As

Publication number Publication date
KR100825530B1 (ko) 2008-04-25
SK287216B6 (sk) 2010-03-08
WO2001053294A1 (en) 2001-07-26
NO20023385D0 (no) 2002-07-12
JP2003520798A (ja) 2003-07-08
ES2228800T3 (es) 2005-04-16
AU2001230869A1 (en) 2001-07-31
NO20023385L (no) 2002-08-27
EA200200776A1 (ru) 2002-12-26
PT1252155E (pt) 2005-04-29
CA2397594C (en) 2010-03-23
EP1252155B1 (en) 2004-12-08
EP1252155A1 (en) 2002-10-30
SK10372002A3 (sk) 2002-12-03
ZA200205640B (en) 2003-11-26
SI1252155T1 (en) 2005-06-30
PL355992A1 (en) 2004-05-31
TWI293072B (en) 2008-02-01
AR027226A1 (es) 2003-03-19
DE60107652T2 (de) 2005-12-22
HU225155B1 (en) 2006-07-28
HUP0204297A2 (hu) 2003-04-28
DK1252155T3 (da) 2005-04-04
IL150643A0 (en) 2003-02-12
CA2397594A1 (en) 2001-07-26
MXPA02006965A (es) 2004-09-06
HUP0204297A3 (en) 2005-04-28
IL150643A (en) 2009-08-03
NZ520281A (en) 2004-04-30
CZ301235B6 (cs) 2009-12-16
ATE284400T1 (de) 2004-12-15
BR0107724A (pt) 2002-10-01
NO322626B1 (no) 2006-11-06
PL201690B1 (pl) 2009-04-30
KR20020069514A (ko) 2002-09-04
CN1395577A (zh) 2003-02-05
CZ20022467A3 (cs) 2002-10-16
DE60107652D1 (de) 2005-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080108657A1 (en) Ethanol Solvate of (-)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-one
JP3447292B2 (ja) イミダゾピリジン及び胃腸の疾病の治療のためのその使用
BG61036B1 (bg) Индолпиролокарбазолови производни
KR100193593B1 (ko) 6,9-비스 (치환된 아미노) 벤조 [g]이소퀴놀린 -5,10- 디논 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US6576647B2 (en) Pseudopolymorph of (—)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy -1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-one
US6403636B1 (en) Xanthone compounds, their preparation and use as medicament
RU2144028C1 (ru) Усовершенствованные способы получения дималеата 6,9-бис-[(2-аминоэтил)-амино]бензо[g]изохинолин-5,10-диона
EA005182B1 (ru) Этанольный сольват (-)-цис-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8[4r-(3s-гидрокси-1-метил)пиперидинил]-4h-1-бензопиран-4-она
EP1097934B1 (en) Lk6-a derivatives
EP1259507B1 (en) Pseudopolymorph of (-)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8 4r-(3s-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4h-1-benzopyran-4-one hydrochloride
RU2068415C1 (ru) 5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил)пиперидинил/-4н-1-бензопиран-4-он или его стереоизомеры или фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способ их получения
EP0365176A1 (en) Ellipticine glycoside derivatives
CN116284018A (zh) 一种呋喃并[2,3-b]喹啉衍生物的制备方法及其应用
KR810001652B1 (ko) 피리미도(6, 1-a) 이소퀴놀린-4-온 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU