CZ301235B6 - Ethanolový solvát (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochloridu, zpusob jeho prípravy a farmaceutická kompozice, která ho obsahuje - Google Patents
Ethanolový solvát (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochloridu, zpusob jeho prípravy a farmaceutická kompozice, která ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301235B6 CZ301235B6 CZ20022467A CZ20022467A CZ301235B6 CZ 301235 B6 CZ301235 B6 CZ 301235B6 CZ 20022467 A CZ20022467 A CZ 20022467A CZ 20022467 A CZ20022467 A CZ 20022467A CZ 301235 B6 CZ301235 B6 CZ 301235B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cis
- benzopyran
- methyl
- hydroxy
- chlorophenyl
- Prior art date
Links
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 68
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 27
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- FQUXBVQTVWLTDK-UHFFFAOYSA-N chromen-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 FQUXBVQTVWLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 5
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 3
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003910 Cyclin D Human genes 0.000 description 2
- 108090000259 Cyclin D Proteins 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 101150073031 cdk2 gene Proteins 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- -1 (3-acetyl-4,6-dimethoxy-2-hydroxy) phenyl-3- piperidinol Chemical compound 0.000 description 1
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940126074 CDK kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101150012716 CDK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100005789 Caenorhabditis elegans cdk-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100495324 Caenorhabditis elegans cdk-7 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000002554 Cyclin A Human genes 0.000 description 1
- 108010068192 Cyclin A Proteins 0.000 description 1
- 102000002427 Cyclin B Human genes 0.000 description 1
- 108010068150 Cyclin B Proteins 0.000 description 1
- 102000003909 Cyclin E Human genes 0.000 description 1
- 108090000257 Cyclin E Proteins 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100032857 Cyclin-dependent kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710106279 Cyclin-dependent kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100026804 Cyclin-dependent kinase 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100026810 Cyclin-dependent kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100034770 Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 101100059559 Emericella nidulans (strain FGSC A4 / ATCC 38163 / CBS 112.46 / NRRL 194 / M139) nimX gene Proteins 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101000911952 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000945639 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LGMSNQNWOCSPIK-LWHGMNCYSA-N alvocidib hydrochloride Chemical compound Cl.O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O LGMSNQNWOCSPIK-LWHGMNCYSA-N 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- JAVRNIFMYIJXIE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1Cl JAVRNIFMYIJXIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Ethanolový solvát (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochloridu, zpusob jeho prípravy zahrnující stupne: (a) rozpuštení dostatecného množství hydrochloridu (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-onu v dostatecném množství ethanolu za vzniku smesi; (b) zahrívání smesi na 50 až 80 .degree.C; (c) poprípade vyfiltrování nerozpušteného materiálu ze smesi za vytvorení roztoku; (d) koncentraci roztoku, dokud se neodstraní 50 až 90 % tekavých látek; (e) ochlazení roztoku, a poprípade izolaci takto získaných krystalu hydrochloridu (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-onu; a (f) poprípade sušení získaných krystalu, a jeho použití pri lécbe rakoviny.
Description
Předkládaný vynález se týká ethanolového solvátů (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dÍhydroxy-8[4R—(3S-hydroxy-1-methyl)piperidiny l]-4H-1 -benzopy ran-4-on-hydrochloridu, způsobu jeho i o přípravy a farmaceutické kompozice, která ho obsahuje.
Dosavadní stav techniky is Sloučenina (-)-cis~2-(2-chlorfenyl}-5,7-dihydroxy-&-[4R-(3S-hydroxy-l-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-cn nebo jedna z jejich farmaceuticky přijatelných solí, známé jako „flavopiridol“, je imunomodulátor a protizánčtlivé činidlo (US patent 4 900 727), a inhibitor onkogenem kódované kinázy nebo tyrozin-kinázy receptoru růstového faktoru (US patent 5 284 856). Flavopiridol je silný inhibitor cyklin-dependentních kináz (CDK), včetně CDK1,
CDK2, CDK4, CDK6 a CDK7, (cdkl/cyklin B; cdk2/cyklin A; cdk2/cyklin E; cdk4/cyklin D; cdk6/cyklin D; cdk 7/cy kliň H) s potenciálem způsobit inhibici pokračování buněčného cyklu ve fází Gi a Gi mnohočetným mechanismem, který lze přisoudit inhibici cdk (viz International Journal of Oncology 9: str. 1143 až 1168,1996). Ukázalo se také, že flavopiridol inhibuje rodinu EGF receptorů, kinázy rodiny receptorů spojených s SRC, kinázy převádějící signál. In vitro a in vivo pokusy ukázaly, že je flavopiridol schopný inhibovat široké spektrum lidských nádorů, leukémií a lymfomú.
(-)-cÍs-2-(2-Chhlorfenyl)-5,7-dihydroxy“8-[4R-(3 S-hydroxy-1 -methy l)piperidinyl]-4H-l benzopyrarM-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl krystalizuje do podoby mnoha soldátů z rozpouštědel, jako jsou ethanol, dimethylsulfoxid (DMSO), methanol, acetonitril/isopropanol, ethanol/isopropanol, a ísopropanol, a solváto-hydrátů, jako ze směsi ethanolu a vody, a isopropanolu a vody. Výhodnou formou je forma ethanolového solvátů hydrochloridu flavopiridolu, dále označovaná jako „forma II“.
Použití ethanolu k přípravě solvátů, na rozdíl od použití jiných rozpouštědel (např. methanolové, isopropanolové solváty), je výhodné pro menší toxicitu.
Podstata vynálezu 40
Předmětem předkládaného vynálezu je forma II (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R~(3S-hydroxy-l-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-onu, tj. solvát z ethanolu s hydrochloridem (-)-cis-2-(2-chlorfeny])-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-l~methyl)piperidÍnyl]-4H-l-benzopyran-4~onu. Uvedenou formu II lze popsat pomocí rentgenové práškové difrakce, s použitím Cu K-alfa radiace, následovně (1 A = 1.1 (Γ10 m):
-1CZ 301235 B6
Tabulka 1
| Úhel 2 theta (’) | Hodnota D-Á | Relativní intenzita | Relativní intenzita (%) |
| 6,920 | 12,763 | silná | 100,0 |
| 13,850 | 6,389 | střední | 35,7 |
| 27,908 | 3,194 | slabá | 22,2 |
| 6, 669 | 13,244 | slabá | 18,0 |
| 20,838 | 4,259 | slabá | 13,8 |
| 7, 339 | 12,036 | slabá | 13,8 |
| 31,660 | 2,824 | slabá | 9,5 |
| 10,208 | 8,659 | slabá | 8,3 |
| 14,722 | 6,012 | slabá | 7,2 |
| 16,413 | 5,397 | slabá | 6,9 |
| 25,829 | 3,447 | slabá | 6,5 |
Formu II lze použít jako léčivo, popřípadě společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo/a pomocnou látkou.
Dále ji lze použít k přípravě jiných polymorfních či pseudopolymorfních forem (—ý—cis—2—(2— chlorfeny I)—5,7-dihydroxy-8-[4R-(3 S-hydroxy-1 -methy l)piperidinyl]-4H-1 -benzopyran-4io onu.
Forma lije hygroskopická. Lze ji použít ve formě prosté vody nebo ve formě s určitým obsahem vody. Použití ve formě, která je v podstatě prostá vody, je výhodné.
Předmětem předkládaného vynálezu je také způsob přípravy formy II (-)-cis-2-(2-ch lorfeny 1)5,7-dihydroxy-8-[4R-(3 S-hydroxy-1 -methy l)piperidinylp4H-l-benzopyran-4-onu. Stupni způsobu přípravy formy II (-)-cis-2-(2-chlorfenyI)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3 S-hydroxy-1methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-onujsou (a) rozpuštění dostatečného množství hydrochloridu (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy20 8-[4 R-(3 S-hydroxy-1-methy l)pi per id iny lj-^H-l-benzopyran^l—onu v dostatečném množství ethanolu za vzniku směsi, (b) zahřívání směsi na 50 až 80 °C;
(c) popřípadě vyfiltrování nerozpuštěného materiálu ze směsi za vytvoření roztoku;
(d) koncentrace roztoku, dokud se neodstraní 50 až 90 % těkavých látek, (e) ochlazení roztoku, například na Oaž 10 °C a popřípadě izolace takto získaných krystalů hydrochloridu (-)-c i s-2-(2 -chlorfeny l)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3 S-hydroxy-1 -methy 1)piperidinyl]-4H-l-benzopyran^t-onu; a (f) popřípadě sušení získaných krystalů.
Termín „dostatečné množství“ hydrochloridu (-)-cis-2-(2—chlorfenyl)-5,7-dihydroxy~8-[4R(3 S-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-onu znamená množství dostatečné pro rozpuštění a zahřívání v souladu se stupni podle vynálezu za vzniku krystalů, které lze izolovat. Podobně termín „dostatečné množství“ ethanolu znamená množství dostatečné k alespoň částečnému rozpuštěni hydrochloridu (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-díhydroxy-8-[4R- (3S35 hydroxy-l-methyl)piperidinyl]^lH-l-benzopyran-4-onu, přidané k němu za účelem jeho rozpuštění. Tato množství lze experimentálně stanovit.
Termín „těkavé látky“ zahrnuje činidla, které lze odpařit během zahřívání, jako jsou ethanol nebo/a voda.
-2CZ 301235 B6
Předkládaný vynález také zahrnuje farmaceutickou kompozici obsahující terapeuticky účinné množství formy II a farmaceuticky přijatelný nosič.
„Farmaceuticky přijatelný nosič“ je činidlo, které je netoxické, neovlivňuje terapeutický profil formy II a je vhodné pro danou formu podávání. Forma II se výhodně podává intravenózní cestou po časový úsek vhodný pro rakovinnou chemoterapii. Výhodně se forma I smíchá s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči. Formu II lze například k injekčnímu intravenóznímu podávání pacientovi smíchat s kapalinou, která je isoosmotická a má regulované pH, jako je voda, směs dextrózy a vody nebo směs fyziologického roztoku a vody.
„Terapeuticky účinné množství“ formy II se může lišit, v závislosti na jednotlivci, doprovodné terapii, chorobě a jiných variabilních faktorech. Obvykle se toto množství pohybuje v rozmezí 0,001 mg/kg až 100 mg/kg za den.
Forma II je použitelná jako inhibitor proteinkinázy a inhibitor cyklin dependentní kinázy, a je použitelná k léčení rozličných forem rakoviny.
Syntéza
Ve stupni a) uvedeného způsobu přípravy se rozpustí jeden díl (-)-cis-2-(2-chlorfeny 1)-5,7dihydroxy-8-[4R-{3S-hydroxy-l-methyl)piperidÍnyl]-4H-l-benzopyran-4-onu v 10 až 30, výhodně 15 až 25, zejména 19 až 21 dílech ethanolu. S výhodou se použije ethanol, který je v podstatě prostý vody. (-)-cis-2-(2-Chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3 S-hydroxy-1-methyl) piperidinyl]^lH-l-benzopyran-4-on lze získat způsobem popsaným v US 5 284 856; výhodně se (-)-cis-2-(2-chlorfeny l)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3 S-hydroxy-1 -methy l)piperidinyl]-4 H-l benzopyran-4-on připraví způsobem, který je naznačen v příkladu 1 níže.
Zahřívání získané směsi se výhodně provádí přibližně po dobu 1 hodiny na 50 °C až 80 °C, výhodně 60 °C až 80 °C, a zejména 70 °C az 79 °C. Pokud je v roztoku pozorována pevná látka, lze ji vyfiltrovat, výhodně dokud je roztok ještě horký.
Získaný roztok se koncentruje způsoby odborníkovi v oboru známými, výhodně destilací za atmosférického či za sníženého tlaku. Koncentrace se provádí, dokud se neodstraní 50 až 90 %, výhodně 55 až 85 %, zejména 60 až 80 % těkavých látek.
Zbylá suspenze se následně ochladí, výhodně na 0 až 10 °C, a získané krystaly se ze suspenze odstraní, výhodně pomocí filtrace.
Získané krystaly lze sušit, výhodně za sníženého tlaku.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Syntéza formy II
Reaktor byl za dusíkové atmosféry naplněn (-)-cis-l-methyl-4R-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-3S50 piperidinolem a acetanhydridem. Během míchání a ochlazování výsledného roztoku na 8 az °C byl při konstantní rychlosti přidáván bortrifluoridetherát. Po dokončení přidávání byla výsledná směs míchána při 20 až 30 °C po dobu 3 až 5 hodin. Reakční směs byla vychlazena na 8 až 12 °C a během míchání byla přidána ledová voda, což bylo následováno přidáváním vodného roztoku hydroxidu sodného až do dosažení pH 10 až 11. Směs byla extrahována ethylacetá55 tem. Ethylacetátové extrakty byly sdruženy a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl zpracován v
-3CZ 301235 B6 methanolu a vodě. Poté byl přidán hydroxid sodný (přibližně 50% vodný roztok). Reakční směs byla míchána při 20 až 30 °C po dobu 2 až 3 hodin. Směs byla odpařována za sníženého tlaku při < 80 °C. Výparek byl ochlazen na 15 až 20 °C a jeho pH bylo upraveno na 8,5 až 9,5 pomoci koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Pevné sraženiny byly shromážděny pomocí filtrace, promyty demineralizovanou vodou a sušeny za sníženého tlaku za vzniku (—)—cis—1 -methy 1-4(3-acetyl-4,6-di-methoxy-2-hydroxy)fenyl-3-piperidinolu.
Poté byl (-)-cÍs-l-methyM~(3-acetyl-4,6-dimethoxy-2_hydroxy)fenyl-3-piperidinol po částech přidán k míchané suspenzi terc-butoxidu draselného v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu tak io rychle, že teplota nepřekročila 20 °C. Po dokončení přidávání byla výsledná směs míchána po dobu 1 hodiny při < 30 °C. Poté byl přidán methy 1-2-chlorbenzoát, a to takovou rychlostí, že teplota nepřekročila 30 °C. Výsledná směs byla míchána při 20 až 30 °C po dobu 4 až 6 hodin.
Byla přidána demineral izo váná voda, což bylo následováno koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou až do dosažení pH směsi činícího 6 až 8. Směs byla dvakrát extrahována pomocí chlo15 roformu. Chloroformové extrakty byly sdruženy a koncentrovány za sníženého tlaku.
Po ochlazení zbylého oleje na teplotu < 40 °C byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Poté byla směs míchána při teplotě < 40 °C po dobu < 2 hodiny či po celou noc, pokud to bylo nutné. Po ochlazení reakční směsi na 15 až 30 °C byla přidána voda a chloroform. Výsledná směs byla bazifikována na hodnotu pH 8,5 až 10,5 pomocí 50% roztoku hydroxidu sodného. Fáze byly odděleny. Vodná vrstva byla poté extrahována chloroformem. Smíchané organické extrakty byly odpařeny za sníženého tlaku za vzniku (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dimethoxy8-[4R—(3S—hydroxy-1 -methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4—onu v podobě oleje, který byl přímo bez purifikace použit v dalším stupni.
K (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dimethoxy-8-[4R-(3S-hydroxy-l-methyl)piperidinyl]-4H-lbenzopyran-4-onu byl přidán chinolin a pyridinhydrochlorid. Výsledná směs byla za míchání ohřátá na 160 až 190 °C. V míchání bylo pokračováno po dobu 2 hodin, při nichž byla udržována teplota 160 až 190 °C. Po ochlazení reakční směsi na 90 až 110 °C byla přidána voda. Výsledná směs byla bazifikována na hodnotu pH 7,5 až 8,5 pomocí nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Směs byla dvakrát podrobena působení směsi ethanolu a chloroformu. Smíchané extrakty byly odpařeny do sucha za vzniku surového (+)-cÍs-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R(3S-hydroxy-l-methyl)pÍperidínyl]-4H-l-benzopyran-4-onu v podobě hnědé gumy, který byl purifikován způsobem uvedeným níže.
K surovému (+)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-{3S-hydroxy-l -methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran^l-onu byl přidán aceton. Výsledná směs byla míchána při 55 až 60 °C po dobu 30 až 60 minut, poté byla ochlazena na 15 až 20 °C a míchána po dobu dalších 1 až 2 hodin. Vysrážené pevné látky byly izolovány filtraci, dvakrát promyty acetonem a sušeny za sníženého tlaku za vzniku (+)-cis-2-(2-chlorfěnyl)-517-dihydroxy-8-[4R_(3S-hydroxy-lmethyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-onu v čisté formě.
Volná báze z předchozího stupně byla suspendována v ethanolu a okyselena pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové takovou rychlostí, že teplota nepřekročila 30 °C. Během tohoto procesu byly nejprve všechny pevné látky rozpuštěny a poté byl vysrážen hydrochlorid. Suspenze byla vychlazena na 0 až 10 °C a míchána po dobu 1 hodiny, při čemž byla udržována teplota. Krystaly byly izolovány pomocí filtrace a promyty studeným ethanolem za zisku surového hydrochloridu (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-l-methy Opiperidinyl]-4H-l-benzopyran^l-onu.
K surovému hydrochloridu (~)-cis-2~(2-chlorfenyl)-5,7-dÍhydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-lmethyl)piperidinyl]^tH-l-benzopyran^-onu byl přidán ethanol. Výsledná směs byla zahřívána na 70 až 79 °C, míchána po dobu jedné hodiny při udržování teploty, a ještě horká filtrována. Filtr byl promyt horkým ethanolem. Filtrát byl koncentrován atmosférickou destilaci, dokud nebylo odstraněno přibližně 50 až přibližně 90 % těkavých látek. Zbylá suspenze poté byla
-4CZ 301235 B6 ochlazena na 0 až 10 °C, zatímco byla izolována pomocí filtrace a sušena za sníženého tlaku za vzniku čistého ethanolového solvátů hydrochloridu (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-l-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-^-onu v podobě žluté pevné látky.
Flavopiridol je použitelný k léčení mnoha stavů nebo chorob spojených s inhibici proteinkináz, a zejména cyklin dependentních kináz, jak je zde výše popsáno. Očekává se, že je flavopiridol použitelný k léčení širokého spektra rakovin, například leukémie, mesotheliomu a karcinomů plic (velkobuněčných, malobuněčných a nemalobuněčných), kolorektálních karcinomů, karcinomů prsu, karcinomů vaječníků, karcinomů prostaty, melanomů, renálních karcinomů, karcinomů io dělohy a karcinomů centrálního nervového systému.
Všechny články a patenty zde citované jsou zde tímto zahrnuty odkazem.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY20 1. Ethanolový solvát (-j-cÍs-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3 S-hydroxy-1methyl)piperidiny 1 ]-4H-l-benzopyran-4-on-hydrochloridu vykazující při rentgenové práškové difrakcí pomocí Cu K-alfa radiace obrazec:
Úhel 2 theta C) Hodnota D-Á Relativní intenzita Relativní intenzita (%) 6, 920 12,763 silná 100,0 13,850 6,389 střední 35,7 27,908 3,194 slabá 22,2 6, 669 13,244 slabá 18,0 20,838 4,259 slabá 13,8 7,339 12,036 slabá 13,8 31,660 2,824 slabá 9,5 10,208 8,659 slabá 8,3 14,722 6,012 slabá 7,2 16,413 5,397 slabá 6,9 25,829 3,447 slabá 6,5 - 2, Způsob přípravy ethanolového solvátů (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R(3S-hydroxy-l-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on-hydrochloridu podle nároku 1, vyznačující se tím,že (a) se rozpustí dostatečné množství hydrochloridu (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-830 [4R-(3S-hydroxy-l-methyl)piperidÍnyl]^lH-l-benzopyran-4-onu v dostatečném množství ethanolu za vzniku směsi;(b) směs se zahřívá na 50 až 80 °C;(c) ze směsi se popřípadě vyfiltruje nerozpuštěný materiál za vytvoření roztoku;(d) roztok se koncentruje, dokud se neodstraní 50 až 90 % těkavých látek;35 (e) roztok se ochladí a popřípadě se izoluji získané krystaly hydrochloridu (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-l-methyl)piperidinyl]^H-l-benzopyran^4onu; a (f) získané krystaly se popřípadě suší.40
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se roztok ochladí na 0 až 10 °C.-5CZ 301235 B6
- 4. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství ethanolového solvátu (-)~cis-2-(2-chlorfenyl}“5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxyl-methyl)piperidinyl]4H1-benzopyran^-on-hydrochloridu podle nároku 1 a farmaceuticky
- 5. Použití ethanolového solvátu (-)-ci&-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-{3S-hydroxy-1-methy l)piperidinyl]^IH-l-benzopyran-4-on-hydrochloridu podle nároku 1 pro přípravu farmaceutické kompozice k léčení pacienta na rakovinu.io5 přijatelný nosič.
- 6. Ethanolový solvát (-)-cis-2-{2’Chlorfenyl)-5,7’díhydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-lmethyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on-hydrochloridu podle nároku 1 pro použití jako farmaceuticky účinná sloučenina.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US48781500A | 2000-01-18 | 2000-01-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022467A3 CZ20022467A3 (cs) | 2002-10-16 |
| CZ301235B6 true CZ301235B6 (cs) | 2009-12-16 |
Family
ID=23937213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022467A CZ301235B6 (cs) | 2000-01-18 | 2001-01-08 | Ethanolový solvát (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochloridu, zpusob jeho prípravy a farmaceutická kompozice, která ho obsahuje |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1252155B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003520798A (cs) |
| KR (1) | KR100825530B1 (cs) |
| CN (1) | CN1395577A (cs) |
| AR (1) | AR027226A1 (cs) |
| AT (1) | ATE284400T1 (cs) |
| AU (1) | AU2001230869A1 (cs) |
| BR (1) | BR0107724A (cs) |
| CA (1) | CA2397594C (cs) |
| CZ (1) | CZ301235B6 (cs) |
| DE (1) | DE60107652T2 (cs) |
| DK (1) | DK1252155T3 (cs) |
| EA (1) | EA005182B1 (cs) |
| ES (1) | ES2228800T3 (cs) |
| HU (1) | HU225155B1 (cs) |
| IL (2) | IL150643A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02006965A (cs) |
| NO (1) | NO322626B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ520281A (cs) |
| PL (1) | PL201690B1 (cs) |
| PT (1) | PT1252155E (cs) |
| SI (1) | SI1252155T1 (cs) |
| SK (1) | SK287216B6 (cs) |
| TW (1) | TWI293072B (cs) |
| WO (1) | WO2001053294A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200205640B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018039324A1 (en) | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination therapies for the treatment of hepatocellular carcinoma |
| US11083722B2 (en) | 2017-03-16 | 2021-08-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination therapies for the treatment of breast cancer |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4900727A (en) * | 1986-04-11 | 1990-02-13 | Hoechst Aktiengesellschaft | 4H-1-benzopyran-4-one compounds which have anti-inflamatory or immunodulating action |
| EP0366061A1 (de) * | 1988-10-28 | 1990-05-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Die Verwendung von 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivaten, neue 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5284856A (en) * | 1988-10-28 | 1994-02-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Oncogene-encoded kinases inhibition using 4-H-1-benzopyran-4-one derivatives |
| US5908934A (en) * | 1996-09-26 | 1999-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of chiral ketone intermediates useful for the preparation of flavopiridol and analogs |
-
2001
- 2001-01-08 CA CA2397594A patent/CA2397594C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-08 BR BR0107724-4A patent/BR0107724A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-01-08 SI SI200130293T patent/SI1252155T1/xx unknown
- 2001-01-08 EP EP01902993A patent/EP1252155B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 ES ES01902993T patent/ES2228800T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 AT AT01902993T patent/ATE284400T1/de active
- 2001-01-08 AU AU2001230869A patent/AU2001230869A1/en not_active Abandoned
- 2001-01-08 CN CN01803857A patent/CN1395577A/zh active Pending
- 2001-01-08 MX MXPA02006965A patent/MXPA02006965A/es active IP Right Grant
- 2001-01-08 HU HU0204297A patent/HU225155B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 WO PCT/US2001/000520 patent/WO2001053294A1/en active IP Right Grant
- 2001-01-08 SK SK1037-2002A patent/SK287216B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 PL PL355992A patent/PL201690B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 DK DK01902993T patent/DK1252155T3/da active
- 2001-01-08 KR KR1020027009140A patent/KR100825530B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-08 IL IL15064301A patent/IL150643A0/xx unknown
- 2001-01-08 DE DE60107652T patent/DE60107652T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 CZ CZ20022467A patent/CZ301235B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 JP JP2001553768A patent/JP2003520798A/ja active Pending
- 2001-01-08 NZ NZ520281A patent/NZ520281A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 EA EA200200776A patent/EA005182B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 PT PT01902993T patent/PT1252155E/pt unknown
- 2001-01-17 AR ARP010100186A patent/AR027226A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-17 TW TW090101052A patent/TWI293072B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-08 IL IL150643A patent/IL150643A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-12 NO NO20023385A patent/NO322626B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-07-15 ZA ZA200205640A patent/ZA200205640B/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4900727A (en) * | 1986-04-11 | 1990-02-13 | Hoechst Aktiengesellschaft | 4H-1-benzopyran-4-one compounds which have anti-inflamatory or immunodulating action |
| EP0366061A1 (de) * | 1988-10-28 | 1990-05-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Die Verwendung von 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivaten, neue 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080108657A1 (en) | Ethanol Solvate of (-)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-one | |
| EP1070068B2 (en) | Granulatimide derivatives for use in cancer treatment | |
| US6576647B2 (en) | Pseudopolymorph of (—)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy -1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-one | |
| CZ301235B6 (cs) | Ethanolový solvát (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochloridu, zpusob jeho prípravy a farmaceutická kompozice, která ho obsahuje | |
| HUP0201810A2 (en) | Sootepenseone and its derivatives, their preparation and use as medicament | |
| CZ20022466A3 (cs) | Pseudopolymorfní forma (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochloridu, způsob její přípravy a farmaceutická kompozice, která ji obsahuje | |
| HK1052004A (en) | Ethanol solvate of (-)-cis-2(2-chlorophenyl)-5, 7-dihydroxy-8[4r-(3s-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4h-1-benzopyran-4-one | |
| CA2322790C (en) | Granulatimide derivatives for use in cancer treatment | |
| HK1052342A (en) | Pseudopolymorph of (-)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8[4r-(3s-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4h-1-benzopyran-4-one |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140108 |