CZ20022467A3

CZ20022467A3 - Ethanolový solvát (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on-hydrochloridu, způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice, která ho obsahuje

Info

Publication number: CZ20022467A3
Application number: CZ20022467A
Authority: CZ
Inventors: Kurt M. Kesseler
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc.
Priority date: 2000-01-18
Filing date: 2001-01-08
Publication date: 2002-10-16
Also published as: DE60107652T2; ZA200205640B; SK287216B6; NO20023385D0; HU225155B1; DK1252155T3; KR20020069514A; JP2003520798A; ES2228800T3; MXPA02006965A; EP1252155A1; IL150643A; WO2001053294A1; NO322626B1; CA2397594C; TWI293072B; SI1252155T1; EA200200776A1; EA005182B1; IL150643A0

Description

Ethanolový solvát (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-l-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on—hydrochloridu, způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice, která ho obsahuje

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká ethanolového solvátu (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-onu, způsobu jeho přípravy a farmaceutické kompozice, která ho obsahuje.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina (-) -cis-2- (2*-chlorfenyl) -5, 7-dihydroxy-8 [4R-(3S-hydroxy-l-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on nebo jedna z jejích farmaceuticky přijatelných solí, známé jako „flavopiridol, je imunomodulátor a protizánětlivé činidlo (US patent č. 4,900,727), a inhibitor onkogenem kódované kinázy nebo tyrozin-kinázy receptoru růstového faktoru (US patent č. 5,284,856). Flavopiridol je silný inhibitor cyklin-dependentních kináz (CDK), včetně CDK1, CDK2, CDK4, CDK6 a CDK7, (cdkl/cyklin B; cdk2/cyklin A; cdk2/cyklin E; cdk4/cyklin D; cdk6/cyklin D; cdk7/cyklin H) s potenciálem způsobit inhibici pokračování buněčného cyklu ve fázi G_x a G₂ mnohočetným mechanismem, který lze přisoudit inhibici cdk (viz International Journal of Oncology 9: str. 1143 až 1168, 1996). Ukázalo se také, že flavopiridol inhibuje rodinu EGF receptorů, kinázy rodiny receptorů spojených s SRC, kinázy převádějící signál. In vítro a in vivo pokusy ukázaly, že je flavopiridol schopný inhibovat široké spektrum lidských nádorů, leukémií a lymfomů.

(-) -cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-l-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl krystalizuje do podoby mnoha solvátů • e« ·· · • ··· « · • · tes 4« '99 ·«·· ·· 99

9 · · · · · • · I» < · 9

9 9 9 · · « «» 9999 z rozpouštědel, jako jsou ethanol, dimethylsulfoxid (DMSO)., methanol, acetonitril/isopropanol, ethanol/isopropanol, a isopropanol, a solváto-hydrátů, jako ze směsi ethanolu a vody, a isopropanolu a vody. Výhodnou formou je forma ethanolového solvátů hydrochloridu flavopiridolu, dále označovaná jako „forma II.

Použití ethanolu k přípravě solvátů, na rozdíl od použití jiných rozpouštědel (např. methanolové, isopropanolové solváty), je výhodné pro menší toxicitu.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je forma II (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-l-methyl)piperidínyl]-4H-l-benzopyran-4-onu, tj. solvát z ethanolu s hydrochloridem (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-onu. Uvedenou formu II lze popsat pomocí rentgenové práškové difrakce, s použitím Cu K-alfa radiace, následovně:

hodnota D-Á

12,763 6,389 3, 194

13,244

4,259 a výhodněji:

hodnota D-Á

12,763 6, 389 3, 194

13,244

4,259 ' 12,036

•			• 9	V»
·· «	• ·	•	• ·	•
• ···	• ·	•	• ·
• · ·	• ·	•	• ·	•
	• 6			···

2,824 8,659 6, 012 5, 397 3, 447

dále identifikuj	e jako:
Hodnota D-Á	Relativní intenzita
12,763	silná
6, 389	střední
3, 194	slabá
13,244	slabá
4,259	slabá
12,036	slabá
2, 824	slabá
8,659	slabá
6, 012	slabá
5,397	slabá
3,447	slabá

Dále lze formu II identifikovat jako:

Hodnota D-Á

12,763 6, 389 3, 194

13,244

4,259

12,036 2,824 8,659 6, 012 5, 397 3,447

Relativní intenzita %

100,0

35.7 22,2 18,0 13, 8

13.8 9,5 8,3 7,2 6, 9 6, 5

Formu II lze také identifikovat jako v tabulce 1.

Tabulka 1

Úhel 2 theta (°)	Hodnota D-Á	Relativní intenzita	Relativní intenzita (%)
6, 920	12,763	silná	100,0
13,850	6, 389	střední	35,7
27,908	3,194	slabá	22,2
6, 669	13,244	slabá	18,0
20,838	4,259	slabá	13,8
7,339	12,036	slabá	13,8
31,660	2,824	slabá	9,5
10,208	8,659	slabá	8,3
14,722	6, 012	slabá	7,2
16,413	5,397	slabá	6, 9
25,829	3,447	slabá	6, 5

Formu II lze použít jako léčivo, popřípadě společně s .farmaceuticky přijatelným nosičem nebo/a pomocnou látkou. Dále ji lze použít k přípravě jiných polymorfních či pseudopolymorfnich forem (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-1-methyl)pípěridiny1]-4H-l-benzopyran-4-onu.

Forma II je hygroskopická. Lze ji použít ve formě prosté vody nebo ve formě s určitým obsahem vody. Použití ve formě, která je v podstatě prostá vody, je výhodné.

Předmětem předkládaného vynálezu je také způsob přípravy formy II (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-l-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-onu. Stupni způsobu přípravy formy II (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4— onu jsou (a) rozpuštění dostatečného množství hydrochloridu (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-l-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-onu v dostatečném množství ethanolu za vzniku směsi, (b) zahřívání směsi na přibližně 50 až přibližně 80° C;

• · (c) popřípadě vyfiltrování nerozpuštěného materiálu ze směsi za vytvoření roztoku;

(d) koncentrace- roztoku, dokud se neodstraní přibližně 50 až přibližně 90 % těkavých látek, (e) ochlazení roztoku, například na 0 až 10° C a popřípadě izolace takto získaných krystalů hydrochloridu (-) -cis-2-(2-chlorfenyi)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-l-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-onu; a (f) popřípadě sušení získaných krystalů.

Termín „dostatečné množství hydrochloridu (-)-cis-2-(2chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-l-methyl)piperidinyl] -4H-l-benzopyran-4-onu znamená množství dostatečné pro rozpuštění a zahřívání v souladu se stupni podle vynálezu· za vzniku krystalů, které lze izolovat. Podobně termín „dostatečné množství ethanolu znamená množství dostatečné k alespoň částečnému rozpuštění hydrochloridu (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-1-methyl)piperidinyl] -4H-l-benzopyran-4-onu, přidané k němu za účelem jeho rozpuštění. Tato množství lze experimentálně stanovit.

Termín „těkavé látky zahrnuje činidla, které lze odpařit během zahřívání, jako jsou ethanol nebo/a voda.

Předkládaný vynález také zahrnuje farmaceutickou kompozici obsahující terapeuticky účinné množství formy II a farmaceuticky přijatelný nosič.

„Farmaceuticky přijatelný nosič je činidlo, které je netoxické, neovlivňuje terapeutický profil formy II a je vhodné pro danou formu podávání. Forma II se výhodně podává intravenózní cestou po časový úsek vhodný pro rakovinnou chemoterapii. Výhodně se forma I smíchá s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči. Formu II lze například k injekčnímu intravenóznímu podávání pacientovi smíchat s kapalinou, která je isoosmotická a má regulované pH, jako je • · voda, směs dextrózy a vody nebo směs fyziologického roztoku a vody.

„Terapeuticky účinné množství formy II se může lišit, v závislosti na jednotlivci, doprovodné terapii, chorobě a jiných variabilních faktorech. Obvykle se toto množství pohybuje v rozmezí 0,001 mg/kg až 100 mg/kg za den.

Forma II je použitelná jako inhibitor proteinkinázy a inhibitor cyklin dependentní kinázy, a je použitelná k léčení rozličných forem rakoviny.

SYNTÉZA

Ve stupni a) uvedeného způsobu přípravy se rozpustí jeden díl (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-l-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-onu v 10 až 30, výhodně 15 až 25, zejména 19 až 21 dílu ethanolu. S výhodou se použije ethanol, který je v podstatě prostý vody. (-)-cis-2-(2-chlorfenyl ) -5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on lze získat způsobem , popsaným v US 5,284,856; výhodně se (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-l-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on připraví způsobem, který je naznačen v příkladu 1 níže.

Zahřívání získané směsi se výhodně provádí přibližně po dobu 1 hodiny na 50° C až 80° C, výhodně 60° C až 80° C, a zejména 70° C až 79° C. Pokud je v roztoku pozorována pevná látka, lze ji vyfiltrovat, výhodně dokud je roztok ještě horký.

Získaný roztok se koncentruje způsoby odborníkovi v oboru známými, výhodně destilací za atmosférického či za sníženého tlaku. Koncentrace se provádí, dokud se neodstraní 50 až 90 %, výhodně 55 až 85 %, zejména 60 až 80 % těkavých látek.

Zbylá suspenze se následně ochladí, výhodně na 0 až 10° C, a získané krystaly se ze suspenze odstraní, výhodně pomocí filtrace.

Získané krystaly lze sušit, výhodně za sníženého tlaku.

Příklady provedení vynálezu

Přiklad. 1

Syntéza.formy II

Reaktor byl za dusíkové atmosféry naplněn (-)-cis-l-methyl-4R-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-3S-piperidinolem a acetanhydridem. Během míchání a ochlazování výsledného roztoku na 8 až 20° C byl' při konstantní rychlosti přidáván bortrifluoridetherát. Po dokončení přidávání byla výsledná směs míchána při 20 až 30° C po dobu 3 až 5 hodin.. Reakční směs byla vychlazena na 8 až 12° C a během míchání byla přidána ledová voda, což bylo následováno přidáváním vodného roztoku hydroxidu sodného až do dosažení pH 10 až 11. Směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty byly sdruženy a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl zpracován v methanolu a vodě. Poté byl přidán hydroxid sodný (přibližně 50% vodný roztok) . Reakční směs byla míchána při 20 až 30° C po dobu 2 až 3 hodin. Směs byla odpařována za sníženého tlaku při < 80° C. Výparek byl ochlazen na 15 až 20° C a jeho pH bylo upraveno na 8,5 až 8,5 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Pevné sraženiny byly shromážděny pomocí filtrace, promyty demineralizovanou vodou a sušeny za sníženého tlaku za vzniku (-)-cis-l-methyl-4-(3-acetyl-4,6-dimethoxy-2-hydroxy)fenyl-3-piperidinolu.

Poté byl (-)-cis-l-methyl-4-(3-acetyl-4,6-dimethoxy-2-hydroxy)fenyl-3-piperidinol po částech přidán k míchané suspenzi terč.butoxidu draselného v suchém N,N-dimethylformamidu tak

rychle, že,teplota nepřekročila 20° C. Po dokončení přidávání byla výsledná směs míchána po dobu 1 hodiny při < 30 °C. Poté byl přidán methyl-2-chlorbenzoát, a to takovou rychlostí, že teplota nepřekročila 30° C. Výsledná směs byla míchána při 20 až 30° C po dobu 4 až 6 hodin. Byla přidána demineralizovaná voda, což bylo následováno koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou až do dosažení pH směsi činícího 6 až 8. Směs byla dvakrát extrahována pomocí chloroformu. Chloroformové extrakty byly sdruženy a koncentrovány za sníženého tlaku.

Po ochlazení zbylého oleje na teplotu < 40° C byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Poté byla směs míchána při teplotě < 40° C po dobu < 2 hodiny či po celou noc, pokud to bylo nutné. Po ochlazení reakční směsi na 15 až 30° C byla přidána voda a chloroform. Výsledná směs byla bazifikována na hodnotu pH 8,5 až 10,5 pomocí 50% roztoku hydroxidu sodného. Fáze byly odděleny. Vodná vrstva byla poté extrahována chloroformem. Smíchané organické extrakty byly odpařeny za sníženého tlaku za vzniku (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dimethoxy-8-[4R-(3S-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-onu v podobě oleje, který byl přímo bez purífikace použit v dalším stupni.

K (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dimethoxý-8-[4R-(3S-hydroxy-l-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-onu byl přidán chinolin a pyridinhydrochlorid. Výsledná směs byla za míchání ohřátá na 160 až 190° C. V míchání bylo pokračováno po dobu 2 hodin, při nichž byla udržována teplota 160 až 190° C. Po ochlazení reakční směsi na 90 až 110° C byla přidána voda. Výsledná směs byla bazifikována na hodnotu pH 7,5 až 8,5 pomocí nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Směs byla dvakrát podrobena působení směsi ethanolu a chloroformu. Smíchané extrakty byly odpařeny do sucha za vzniku surového (+)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-l-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-onu v podobě hnědé gumy, který byl purifikován způsobem uvedeným níže.

K surovému (+)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-l-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-onu byl přidán aceton. Výsledná směs byla míchána při 55 až 60° C po dobu 30 až 60 minut, poté byla ochlazena na 15 až 20° C a míchána po dobu dalších 1 až 2 hodin. Vysrážené pevné látky byly izolovány filtrací, dvakrát promyty acetonem a sušeny za sníženého tlaku za vzniku (+)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-l-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-onu v čisté formě.

Volná báze z předchozího stupně byla suspendována v ethanolu a okyselena pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové takovou rychlostí, že teplota nepřekročila 30° C. Během tohoto procesu byly nejprve všechny pevné látky rozpuštěny a poté byl vysrážen hydrochlorid. Suspenze byla vychlazena na 0 až 10° C a míchána po dobu 1 hodiny, při čemž byla udržována teplota. Krystaly byly izolovány pomocí filtrace a promyty studeným ethanolem za zisku surového hydrochoridu (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-onu.

K surovému hydrochloridu (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-l-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-onu byl přidán ethanol. Výsledná směs byla zahřívána na 70 až 79° C, míchána po dobu jedné hodiny při udržování teploty, a ještě horká filtrována. Filtr byl promyt horkým ethanolem. Filtrát byl koncentrován atmosférickou destilací, dokud nebylo odstraněno přibližně 50 až přibližné 90 % těkavých látek. Zbylá suspenze poté byla ochlazena na 0 až 10° C, zatímco byla izolována pomocí filtrace a sušena za sníženého tlaku za vzniku čistého ethanolového solvátu hydrochloridu (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-l-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-onu v podobě žluté pevné látky.

Flavopiridol je použitelný k léčení mnoha stavů nebo chorob spojených s inhibicí proteinkináz, a zejména cyklin dependentních kináz, jak je zde výše popsáno. Očekává se, že je flavopiridol použitelný k léčení širokého spektra rakovin, například leukémie, mesotheliomu a karcinomů plic (velkobuněčných, malobuněčných a nemalobuněčných), kolorektálních karcinomů, karcinomů prsu, karcinomů vaječníku, karcinomů prostaty, melanomů, renálních karcinomů, karcinomů dělohy, a karcinomů centrálního nervového systému.

Všechny články a patenty zde citované jsou zde tímto zahrnuty zmínkou.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Forma II (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-l-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-onu.
2. Forma II (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-l-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-onu, vyznačující se tím, že její obrazec získaný rentgenovou práškovou difrakcí, pomocí Cu K-alfa radiace, je:

hodnota D-A

12,763

6/389 3, 194 13,244 4,259.
3. Forma II (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-l-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-onu, vyznačuj,ící se t. ím, že její obrazec získaný rentgenovou práškovou difrakcí, pomocí Cu K-alfa radiace, je:

Hodnota D-A

12,763 6, 389 3,194

13,244

4,259

12,036 2,824 8,659 6, 012 5, 397 3,447

Relativní intenzita .silná střední slabá slabá slabá slabá slabá slabá slabá slabá slabá

99 9999

9' 9

4. Forma II (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-l-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-onu, vyznačující se tím, že její obrazec získaný rentgenovou práškovou difrakcí, pomocí Cu K-alfa radiace, je:

Úhel 2 theta (°) Hodnota D-A Relativní intenzita Relativní intenzita (%) 6, 920 12,763 silná 100,0 13,850 ' 6, 389 střední 35,7 27,908 3,194 slabá 22,2 6, 669 13,244 slabá 18,0 20,838 4,259 slabá 13, 8 7,339 12,036 slabá 13,8 31,660 2,824 slabá 9, 5 10,208 8,659 slabá 8,3 14,722 6, 012 slabá 7,2 16,413 5,397 slabá 6, 9 25,829 3, 447 slabá 6, 5-

5. Způsob přípravy formy II (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-l-methyl)piperidinyl]-4H-1— benzopyran-4-onu, vyznačující se tím, že (a) se rozpustí dostatečné množství hydrochloridu (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-l-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-onu v dostatečném množství ethanolu za vzniku směsi;

(b) se směs zahřívá na přibližně 50 až přibližně 80° C;

(c) se ze směsi popřípadě vyfiltruje nerozpuštěný materiál za vytvoření roztoku;

(d) se roztok koncentruje, dokud se neodstraní přibližně 50 až přibližně 90 % těkavých látek;

(e) se roztok ochladí, a popřípadě se izolují takto získané krystaly hydrochloridu (-)-cis-2-(2-chlorfenyl) -5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-l-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-onu; a (f) se získané krystaly popřípadě suší.

• 9 9·9 · ί*

9 99
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se roztok ochladí na přibližně 0 až přibližně 10° C.
7. Forma II (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy-l-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-onu, vyznačující se tím, že se připraví způsobem, který zahrnuje následující stupně:

(a) rozpuštění dostatečného množství hydrochloridu (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-l-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-onu v dostatečném množství ethanolu za vzniku směsi, (b) zahřívání směsi na přibližně 50 až přibližně 80° C;

(c) popřípadě vyfiltrování nerozpuštěného materiálu ze směsi za vytvoření roztoku;

(d) koncentraci roztoku, dokud se neodstraní přibližně 50 až přibližně 90 % těkavých látek, (e) . ochlazení roztoku, a popřípadě izolaci takto získaných krystalů hydrochloridu (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-l-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-onu; a (f) popřípadě sušení získaných krystalů.
8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství formy II (-)-cis-2-(2-chlorfenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4R-(3S-hydroxy1-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-onu a farmaceuticky přijatelný nosič.
9. Použití formy II podle nároku 1, 2, 3 nebo 4 pro přípravu farmaceutické kompozice k léčení pacienta pro rakovinu.

«9 9·4· ·· ·· • 9 • ·· • · «

9 · 9

9 9 99 9 9
10. Použití formy II podle nároku 1, 2, farmaceuticky účinné sloučeniny.

3 nebo 4 jako