TWI293072B - Ethanol solvate of (-)-cis-2-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydroxy-8 [4r-(3s-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4h-1-benzopyran-4-one - Google Patents

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293072 Α7 Β7 五、發明説明（彳） 發明背景 (―)一順式—2 -（2 —氯苯基）一5，7 -二羥 基一8 —〔4R — (3S —羥基一 1—甲基）哌啶基〕一 4H—1一苯並吡喃-4一酮化合物或藥學上可接受的鹽 形式之一者（被稱爲” Flavopiridol” ）是一種免疫調節劑 或抗炎劑（美國專利案第4，900，727號）和致癌 基因編碼激酶或生長因子受體酪胺酸激酶（美國專利案第 5，284，856號）。？1&\^〇?丨]：丨(1〇1是'—種酶細胞週期 素依賴性激酶（CDK，包括CDK1、CDK2、CD K 4、C D K 6 和 C D K 7 ( cdkl/clycin B，cdk2/clycin A，cdk2/clycin E,cdk4/clycin D，cdk6/clycin D，cdk7/clycin Η) )的強抑制劑，其能夠藉由多個與c d k抑制作用相關的 機構抑制G i和G 2細胞循環進行。請參考 International Journal of Oncology，2»，1 143-1 168(1996)。此外，Flavopiridol 亦顯現抑制EGF受體、與SRC系激酶相關的受體和訊號轉 譯激酶的特性。在活體外和在活體內的實驗顯示 Flavopiddol能夠抑制多種類型的人體腫瘤、白血病和淋巴 瘤。 (―)—順式—2 — (2 —氯苯基）一5，7 -二羥 基—8 —〔4R — (3S -羥基一 1—甲基）哌啶基〕一 4 Η — 1 一苯並吡喃一 4 一酮或其藥學上可接受的鹽與溶 劑（如：乙醇、D M S 0、甲醇、乙腈/異丙醇、乙醇/ 異丙醇和異丙醇）及溶劑合物水合物（如：乙醇/和異丙 醇/水組合）結晶多種溶劑合物。最佳的溶劑合物形式是 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1^1Τ,^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -4- 1293072 A7 B7 五、發明説明（2 )

Flavopiridol鹽酸鹽乙醇溶劑合物形式（下文中稱爲，，形式 11")° 使用乙醇優於使用其他溶劑製造溶劑合物之處在於其 毒性較低（如：甲醇、異丙醇溶劑合物）。 本發明的標的是形式I I的（一）一順式一 2 -（ 2 —氯苯基）—5，7 —二經基一 8 —〔4R -（3 S -經 基一 1 一甲基）哌啶基〕一 4H— 1 —苯並吡喃一 4 一酮 ，此意謂乙醇與（一）一順式一 2 —（ 2 —氯苯基）一 5 ，7 — 二羥基—8 —〔4R— (3S —羥基—1—甲基） 哌啶基〕一 4 Η — 1—苯並吡喃一 4 一酮鹽酸鹽之溶劑合 物。該形式I I可以下列以C u Κ — α輻射測得的X — 射線粉末繞射形式定義： D -間隔（埃） 12.763 6.389 3.194 13.244 4.259 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -----------^------1Τ------^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5- A7 B7 1293072 五、發明説明（3 ) 較佳者是= D -間隔（埃） 12.763 6.389 3.194 13.244 4.259 12.036 2.824 8.659 6.012 5.397 3.447 此外，形式I I的進一步特徵爲： --------.---1衣------1T------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6- 1293072 五、發明説明（4 ) D -間隔（埃） 相對強度 12.763 強 6.389 中 3.194 弱 13.244 弱 4.259 弱 12.036 弱 2.824 弱 8.659 弱 6.012 弱 5.397 弱 3.447 弱 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此外，形式I I的進一步特徵爲：

I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） 1293072 A7 B7 五、發明説明（5 ) D-間隔（埃） 相對強度（％) 12.763 100.0 6.389 35.7 3.194 22.2 13.244 18.0 4.259 13.8 12.036 13.8 2.824 9.5 8.659 8.3 6.012 7.2 5.397 6.9 3.447 6.5 形式I I亦可以附表中所示者作爲特徵： I. I I I I I I I 訂 I I I ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8- 1293072 A7 ________B7 五、發明説明（6 ) 2 Θ (°) D-間隔（埃） 相對強度 相對強度（％) 6.920 12.763 強 100.0 13.850 6.389 中 35.7 27.908 3.194 弱 22.2 6.669 13.244 弱 18.0 20.838 4.259 弱 13.8 7.339 12.036 弱 13.8 31.660 2.824 弱 9.5 10.208 8.659 弱 8.3 14.722 6.012 弱 7.2 16.413 5.397 弱 6.9 25.829 3.447 弱 6.5 • 111 I I 111111 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 形式I I可以作爲藥品，視情況地與藥學上可接受的 載體和/或賦形劑倂用。此外，可用以產製（一）一順式 一2 -（2- 氯苯基）—5，7_ 二羥基—8 —〔4R — (3S —羥基—1—甲基）哌啶基〕一 4H— 1 —苯並吡 喃一 4 -酮的其他多晶形或僞多晶形。 形式I I具吸濕性。其可以無水形式或某些水含量形 式使用。基本上以無水形式使用爲佳。 本發明的另一目的是提出一種用以產製形式I I的（ 一）—順式一 2 — (2 -氯苯基）—5，7 -二羥基—8 一〔4R — (3S —羥基一 1—甲基）哌啶基〕_4H — 1 一苯並吡喃一 4 一酮之方法。形式I I的（一）一順式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9- 1293072 at B7 五、發明説明（7 ) —2 〜（2— 氯苯基）一5，7 - 二羥基—8 -〔4R — (3 S—經基一 1 一甲基）pjg陡基〕_4H — 1 一苯並口比 _一 4 一酮之產製步驟爲 a)使足量（一）一順式一 2 -（2 -氯苯基）一 5 ’ 7〜二羥基—8 —〔4R — (3S —羥基一 1 一甲基） 峨B疋基〕一 4 H—1 —苯並啦喃一 4 一酮鹽酸鹽溶解於足 量乙醇中，藉此形成混合物， b )將此混合物加熱至約5 0 °C至約8 0 °C ; c )視情況地濾除混合物中之未溶解的物質，藉此形 成溶液， d )濃縮此溶液，直到移除約5 0至約9 0 %揮發物 e )冷卻此溶液，如，至約〇至1 〇 °C，視情況地分 離藉此得到的（—）一順式一 2 —（ 2 -氯苯基）一 5， 7 — 一趨基一8 —〔4R — (3S —經基一1—甲基）峨 啶基〕一 4H— 1—苯並吡喃一 4 一酮鹽酸鹽晶體；及 f)視情況地乾燥此晶體。 ”足量（―）—順式—2 —（2 —氯苯基）—5，7 —二羥基一 8_〔4R -（3S —羥基—1—甲基）哌啶 基〕一 4H — 1 —苯並吡喃一 4 一酮鹽酸鹽”是指足以藉 本發明之步驟而溶解和受熱而形成足量回收晶體的量。類 似地，”足量”乙醇是指足以溶解加至其中的至少一部分 (―)一順式—2 — (2 —氯苯基）一 5，7 —二羥基—

8 —〔4R —（3S —羥基一 1—甲基）哌啶基〕—4H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------.--1¾衣—— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10- 1293072 五、發明説明（8 ) 一 1 -苯並吡喃一 4 一酮鹽酸鹽，以使一部分溶解於其中 的量。這些量可藉實驗疋出。 ”揮發物”是可於加熱期間蒸發的物劑，如：乙醇和 /或水。 本發明亦包括包含藥效量形式I I和藥學上可接受載 體的藥用組成物。 ”藥學上可接受載體”是一種無毒性的物劑，其不會 干擾形式I I的治療模式，適用於施用法。形式I I的較 佳施用方式以一段適當時間地以靜脈途徑施用於癌症化療 。較佳情況中，形式I I與一或多種藥用可接受的載體混 合。例如，形式I I可以與等滲性和P Η調整液（如：用 以藉靜脈注射進入病患中的水、葡萄糖/水或鹽水）倂用 〇 形式I I的”治療有效量”視個體、伴隨的治療、疾 病和其他變數而不同。基本上，此量是每日0.001毫 克/公斤至1 0 0毫克/公斤。 合成 該產製法的步驟a )中，一份（一）一順式一 2 —（ 2 —氯苯基）—5，7 —二經基—8 -〔4R— (3S-經基一l—甲基）峨π定基〕一4H—l—苯並p比喃—4一 酮溶解於10至30(以15至25爲佳，特別是19至 2 1 )份乙醇中。較佳情況中，使用基本上無水的乙醇。 (―)—順式—2 — (2 —氯苯基）一 5，7 -二羥基一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I , 私衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1293072 五、發明説明（9 )

8 —〔4R— (3S —羥基—1—甲基）哌啶基〕一 4H 一 1 一苯並吡喃一 4 一酮可得自美國專利案第 5，2 8 4，8 5 6號所述的方法；較佳情況中，（—） —順式—2 — (2 —氯苯基）—5，7 —二羥基—8 -〔 4R — (3S —羥基—1—甲基）哌啶基〕一 4H-1 — 苯並啦喃一 4 -酮製自下面的實例1所述者。 所得混合物加熱約1小時，至5 0至8 0 °C (以6 0 至8 0 °C爲佳，特別是7 0至7 9 °C )。若在溶液中觀察 到固體物質，可將其濾除，以於溶液仍熱時進行爲佳。 所得溶液藉嫻於此技術者已知的方法濃縮，以於大氣 壓或低壓下蒸餾爲佳。濃縮至移除5 0至9 0% (以5 5 至8 5%爲佳，特別是6 0至8 0%)揮發物。 之後冷卻剩餘的懸浮液（以約0至1 0 °C爲佳），自 懸浮液移出所得的晶體，以藉過濾方式進行爲佳。 可乾燥（以於低壓下乾燥爲佳）所得晶體。 實例1 形式I I之合成 於氮環境下，在反應器中引入（―）—順式一 1 —甲 基一4R— (2，4，6 -三甲氧基苯基）_3S -哌B定 醇和醋酸酐。三氟化硼乙醚化物以穩定速率添加並攪拌及 冷卻所得溶液至8 - 2 0 t。添加完全之後，所得混合物 於2 0 — 3 0 °C攪拌3 - 5小時。反應混合物冷卻至8 -1 2 °C，於攪拌時添加冰-水，之後添加氫氧化鈉水溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） «^1T^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)_ -12- 1293072 五、發明説明（1()) 直到ρ Η 1 0 — 1 1。此混合物以乙酸乙酯萃取。合倂 乙酸乙酯萃出物並於真空下濃縮。殘渣溶解於甲醇和水中 。之後添加氫氧化鈉（約5 0 %水溶液）。反應混合物於 2 0 — 3 0 °C攪拌2 - 3小時。混合物於低壓下於S 8 0 °C蒸發。渣質冷卻至1 5 - 2 0 °C並使用濃鹽酸到達ρ Η 8 · 5 — 9 · 5。過濾收集固態沉澱物，以去礦質水清洗 並於低壓下乾燥，得到（一）一順式一 1 —甲基—4 一（ 3 —乙醯基一4，6 —二甲氧基一2 —羥基）苯基一3 — 哌啶醇。 (―)—順式一1 一甲基一4 — (3 —乙醯基一4， 6 —二甲氧基一 2 -羥基）苯基一 3 —哌啶醇之後分批添 加至第三丁氧化鉀於無水Ν，Ν —二甲替甲醯胺之經攪拌 的懸浮劑中，添加速率使得溫度不超過2 0 °C。完全添加 之後，所得混合物於€ 3 0 °C攪拌1小時。添加2 -氯苯 甲酸甲酯，其添加速率使得溫度不超過3 0 °C，所得混合 物於2 0 — 3 0 °C攪拌4 一 6小時。添加去礦質水，之後 添加濃鹽酸直到混合物的Ρ Η達6 — 8。混合物以氯仿萃 取兩次。合倂氯仿萃出液並於低壓下濃縮。 將剩餘的油冷卻至€ 4 0 °C之後，添加濃鹽酸。混合 物之後於^ 4 0 °C攪拌^ 2小時或視情況地攪拌一夜。反 應混合物冷卻至1 5 - 3 0 °C之後，添加水和氯仿。所得 混合物以氫氧化鈉溶液（5 0 % )鹼化至Ρ Η 8 · 5 -1 0 · 5。分離各相。之後，水層以氯仿萃取。合倂的有 機萃出液於低壓下蒸發，得到（一）一順式一 2 — ( 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -----------^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -13- 1293072 at B7 五、發明説明（Μ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氯苯基）一5，7 —二羥基一 8 —〔4R -（3S -羥基 —1—甲基）哌啶基〕一 4H—1—苯並吡喃—4 一酮， 其爲油，未經純化地直接用於下一步驟。 在（―）一順式一 2-（2 —氯苯基）一 5，7 -二 經基〜8 —〔4R — (3S—羥基一 1—甲基）哌啶基〕 一 4 Η — 1 —苯並吡喃一 4 一酮中添加喹諾啉和吡啶鹽酸 鹽。所得混合物於攪拌時加熱至1 6 0 - 1 9 0 °C。於溫 度維持1 6 0 - 1 9 0 °C時持續攪拌2小時。反應混合物 冷卻至9 0 — 1 1 0 °C之後，添加水。所得混合物以飽和 碳酸鈉溶液鹼化至p Η 7 · 5 — 8 . 5。以兩倍乙醇及乙 醇和氯仿之混合物萃取。合倂的萃出液蒸乾以得到（+ ) —順式一 2— (2 —氯苯基）一 5，7 —二經基—8 —〔 4R —（3S —羥基一 1—甲基）哌啶基〕—4Η— 1-苯並吡喃- 4 -酮粗產物，其爲棕色膠，其以如下方式純 化。 在（+ )—順式一 2 -（2 —氯苯基）一5，7 —二 羥基一 8 —〔4R — (3S -羥基一1—甲基）哌啶基〕 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —4Η — 1 一苯並吡喃—4 —酮粗產物中添加丙酮。所得 混合物於5 5 — 6 0°C攪拌3 0 — 6 0分鐘，之後冷卻至 1 5 - 2 0 °C並再攪拌1 — 2小時。過濾分離沉澱的固體 ，以丙酮清洗兩次並於低壓下乾燥得到純淨形式的（+ ) —順式一2— (2 —氯苯基）一 5，7-二羥基—8 —〔 4R — (3S —羥基—1—甲基）哌啶基〕—4H—1 -苯並吡喃—4 一酮。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14- 1293072 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（12) 得自前步驟的自由鹼懸浮於乙醇中並以濃鹽酸加以酸 化，其速率使得溫度不會超過3 0 °C。此期間內，初時， 所有固體溶解之後，鹽酸鹽沉澱。懸浮液冷卻至0 - 1 0 °C並於維持此溫度時攪拌1小時。藉過濾晶體並以冷乙醇 清洗，得到（—）—順式一2 —（ 2 -氯苯基）一 5，7 —二羥基—8 —〔4R — (3S —羥基一 1 一甲基）哌啶 基〕—4H — 1 一苯並吡喃—4 一酮鹽酸鹽粗製物。 在（一）一順式—2 —（2 —氯苯基）一 5，7 —二 羥基—8 -〔4R — (3S —羥基—1—甲基）哌啶基〕 一 4 Η — 1 一苯並吡喃一 4 一酮鹽酸鹽粗製物中添加乙醇 。所得混合物加熱至7 0 — 7 9 °C，於維持此溫度時攪拌 1小時，之後於仍熱時過濾。濾器以熱乙醇清洗。濾液藉 常壓蒸餾濃縮直到移除約5 0至約9 0 %揮發物爲止。剩 餘的懸浮液之後冷卻至0 - 1 0 °C並藉過濾分離及於低壓 下乾燥，得到（一）一順式一 2 -（2 -氯苯基）一 5， 7 — 一經基—8 —〔 4R — ( 3 S —經基—1—甲基）哌 啶基〕—4H — 1 一苯並吡喃一 4 —酮鹽酸鹽之乙醇溶劑 合物，其經純化成爲黃色固體。 ------餐— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •15-

Claims (1)

1293072 „ η νψ

Α8 Β8 C8 D8 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 六、申請專利範圍 1 · 一種（一）一順式—2 —（2 -氯苯基）一5， 7 —二羥基一 8 -〔4R— (3S —羥基—1—甲基）哌 啶基〕—4H — 1 一苯並吡喃一 4 一酮鹽酸鹽之乙醇溶劑 合物（形式I I )，其中形式I I之特徵在於使用C u K - α輻射測得下列X -射線粉末繞射形式： 2 Θ (°) D-間隔（埃） 相對強度 相對強度（％) 6.920 12.763 強 100.0 13.850 6.389 中 35.7 27.908 3.194 弱 22.2 6.669 13.244 弱 18.0 20.838 4.259 弱 13.8 7.339 12.036 弱 13.8 31.660 2.824 弱 9.5 10.208 8.659 弱 8.3 14.722 6.012 弱 7.2 16.413 5.397 弱 6.9 25.829 3.447 弱 6.5 2 · —種用於製備（一）一順式一 2 -（2 -氯苯基 )一5，7 — 二羥基—8 -〔4R —（3S -羥基—1一 甲基）哌啶基〕—4Η— 1—苯並吡喃一 4 一酮鹽酸鹽之 乙醇溶劑合物（形式I I )之方法，其包含下列步驟： a)使足量（一）—順式—2 — (2_氯苯基）一 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）· 16 - ------^---1^------、1T------^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 1293072 H C8 D8 六、申請專利範圍 ，7 — 二羥基—8 —〔4R— (3S —羥基—1 一甲基） 哌啶基〕一 4H — 1 一苯並吡喃一 4 一酮鹽酸鹽溶解於足 量乙醇中，藉此形成混合物， b )將此混合物加熱至約5 〇。(：至約8 0 °C ; c )視情況地濾除混合物中之未溶解的物質，藉此形 成溶液， d )濃縮此溶液，直到移除約5 〇至約9 0 %揮發物 e )冷卻此溶液及視情況地單離所得的（一）一順式 —2 — (2- 氯苯基）—5，7 - 二羥基—8 —〔4R — (3 S —幾基一1 —甲基）呢π定基〕一 4H— 1—苯並D比 喃-4一酮鹽酸鹽晶體；及 f)視情況地乾燥所得的晶體。 3 ·如申請專利範圍第2項之方法，其中，將溶液冷 卻至約0至約1 CTC。 4 · 一種用於治療癌症之藥學組成物，其包含治療有 效量之（一）一順式一 2 -（2 —氯苯基）一 5，7 —二 經基—8 —〔4R — (3S —經基一 1—甲基）p/gu定基〕 一 4H — 1 一苯並吡喃一 4 一酮鹽酸鹽之乙醇溶劑合物（ 形式II)及藥學上可接受載體。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-17 - K--.I^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製