JP7439018B2 - 置換アリールエーテル系化合物、その調製方法、医薬組成物およびその応用 - Google Patents
置換アリールエーテル系化合物、その調製方法、医薬組成物およびその応用 Download PDFInfo
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Description
その中で、R1は下記から選択され:
1)水素、C1-C6アミド、置換されていてもよいC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル(その置換基はハロゲン原子、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される);
2)アミノまたは1つ或いは2つの窒素で置換されていてもよいアミノ(その置換基はC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキルから選択される)、または2-N,N-ジメチルアミノエチルアミノ、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-モルホリンエチルアミノ、2-チオモルホリニルエチルアミノ、2-(4-N-メチルピペラジニル)エチルアミノ、3-N,N-ジメチルアミノプロピルアミノ、3-N,N-ジエチルアミノプロピルアミノ、3-N,N-ジイソプロピルアミノプロピルアミノ、3-ヒドロキシプロピルアミノ、3-モルホリンプロピルアミノ、3-チオモルホリニルプロピルアミノ、3-(4-N-メチルピペラジニル)プロピルアミノ、N-メチルピペリジニル-4-アミノ、N-エチルピペリジニル-4-アミノ、N-イソプロピルピペリジニル-4-アミノ、N-アセチルピペリジニル-4-アミノ;
3)アリールアミノまたはヘテロアリールアミノ(その中のアリールまたはヘテロアリールはC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C3フッ素含有アルキル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリル、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アシルによって置換されていてもよい);
4)N、OおよびSから選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含む5-または6-員ヘテロサイクリル(前記5-または6-員ヘテロサイクリルはC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アシル、シアノ、置換されていてもよいヘテロサイクリルにより置換されていてもよい);
前記5-または6-員ヘテロサイクリルは、
モルホリン、3,5-ジメチルモルホリン、チオモルホリニル、テトラヒドロピロリル、3-N,N-ジメチルテトラヒドロピロリル、3-N,N-ジエチルテトラヒドロピロリル;
ピペリジニル、4-N,N-ジメチルアミノピペリジニル、4-N,N-ジエチルアミノピペリジニル、4-N,N-ジイソプロピルアミノピペリジニル、4-ヒドロキシピペリジニル、4-(N-メチルピペラジニル)ピペリジニル、4-(N-エチルピペラジニル)ピペリジニル、4-(N-イソプロピルピペラジニル)ピペリジニル、4-(N-アセチルピペラジニル)ピペリジニル、4-(N-tert-ブトキシホルミルピペラジニル)ピペリジニル、4-(N-メチルスルホニルピペラジニル)ピペリジニル、4-(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル)ピペリジニル、4-(N-(2-シアノエチル)ピペラジニル)ピペリジニル、4-(N-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジニル)ピペリジニル、4-(N-(2-N,N-ジメチルエチル)ピペラジニル)ピペリジニル、4-(N-(2-N,N-ジエチルエチル)ピペラジニル)ピペリジニル、4-(N-(3-N,N-ジメチルプロピル)ピペラジニル)ピペリジニル、4-(N-(3-N,N-ジエチルプロピル)ピペラジニル)ピペリジニル、4-(テトラヒドロピロリル)ピペリジニル、4-(3-N,N-ジメチルテトラヒドロピロリル)ピペリジニル;
N-メチルピペラジニル、N-エチルピペラジニル、N-イソプロピルピペラジニル、N-アセチルピペラジニル、N-tert-ブトキシホルミルピペラジニル、N-メチルスルホニルピペラジニル、N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル、N-(2-シアノエチル)ピペラジニル、N-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジニル、N-(2-N,N-ジメチルエチル)ピペラジニル、N-(2-N,N-ジエチルエチル)ピペラジニル、N-(3-N,N-ジメチルプロピル)ピペラジニル、N-(3-N,N-ジエチルプロピル)ピペラジニル、2-オキソ-ピペラジニル-4-イル、N-(N-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジニル、N-(N-エチル-4-ピペリジニル)ピペラジニル、N-(N-アセチル-4-ピペリジニル)ピペラジニルを含むがそれらに限定されず、
好ましくはR1は、下記から選択され:
1)水素、C1-C6アミド、置換されていてもよいC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6フッ素含有アルキル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル(その置換基はハロゲン原子、アミノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6フッ素含有アルキルから選択される);
2)アミノまたは1つ或いは2つの窒素で置換されていてもよいアミノ(その置換基はC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6フッ素含有アルキル、C3-C7シクロアルキルから選択される);
3)アリールアミノまたはヘテロアリールアミノ(その中のアリールまたはヘテロアリールはC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C3フッ素含有アルキル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリルによって置換されていてもよい);
R2は、水素、ハロゲン原子、C1-C6アルキルアミノ、ジ-C1-C6アルキルアミノ、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル[その置換基はハロゲン原子、アミノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいC6-C10アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール(その置換基はハロゲン原子、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6フッ素含有アルキルから選択される)から選択される]から選択され、
好ましくはR2は、水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、置換されていてもよいC6-C10アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
R3は、置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル(その置換基はハロゲン原子、置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される)から選択され、
好ましくはR3は、置換されていてもよいC6-C10アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリル(その置換基は置換されていてもよいヘテロサイクリル、ヒドロキシ、C1-C6フッ素含有アルキル、置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリールから選択される)から選択され、
Aが、-NR4-CH=N-、-NR5-N=CH-、-CH=CH-NR6-、=N-NR7-CH=、-NR8-CH=CH-、-CH=CH-S-、-S-CH=CH-(点線は、Aが-NR4-CH=N-、-NR5-N=CH-、-CH=CH-NR6-、-NR8-CH=CH-、-CH=CH-S-、-S-CH=CH-である場合はその位置が二重結合であることを示す)から選択され、
Xは、NまたはCHであり、好ましくはNであり、
Lは、-NHCO-、-CONH-、-CO-、-NHSO2-、-SO2NH-、-NHCONH-、-NHCSNH-、-COO-、-OCO-から選択され、好ましくは-NHCO-、-CONH-、-CO-から選択され、
前記薬学的に許容される塩は、好ましくは無機酸塩または有機酸塩であり、その中で、前記無機酸塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩またはリン酸塩であり、前記有機酸塩はギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩であり、好ましくは前記アルキルスルホン酸塩はメチルスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホン酸塩はベンゼンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩である。
式中、R1は、水素、置換されていてもよいC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル(その置換基は、ハロゲン原子、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される)から選択され、
好ましくはR1は水素、置換されていてもよいC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6フッ素含有アルキル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル(その置換基はハロゲン原子、アミノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6フッ素含有アルキルから選択される)から選択され、
より好ましくはR1は水素、C1-C6アルコキシ、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル(その置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルから選択される)から選択され、
最も好ましくはR1は
から選択され、
R2は、水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル(その置換基はハロゲン原子から選択される)から選択され、
好ましくはR2は、水素、ハロゲン原子、C1-C6アルキル、C1-C6フッ素含有アルキルから選択され、
より好ましくはR2は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルから選択され、
最も好ましくはR2はH、4-Cl、4-CH3、6-CH3から選択され、
R3は置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル(その置換基はハロゲン原子、置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される)から選択され、
好ましくはR3は、一置換または二置換または非置換のC6-C10アリールまたはヘテロアリール(その置換基は置換されていてもよいC1-C6アルキルであり、前記C1-C6アルキルにおける置換基はC1-C6アルキルによって置換されるヘテロサイクリルである)、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6アルキルによって置換されるヘテロサイクリルから選択され、
より好ましくはR3は
であり、
式中、Z1~Z5中の1つはCF3-であり、その他は水素であり;
またはZ2、Z3、Z4中の2つは個別にCF3-、
から選択され、その他の1つおよびZ1、Z5は水素であり、
最も好ましくはR3は
であり、そのZ4はCF3-であり、その他は水素であり;またはZ4はCF3-であり、Z2、Z3中の1つは
であり、その他の1つおよびZ1、Z5は水素であり;
R4は水素、C1-C6アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、トリ(C1-C6アルキル)シリルC1-C6アルコキシC1-C6アルキルから選択され、
好ましくはR4は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリ(C1-C6アルキル)シリルC1-C6アルコキシC1-C6アルキルから選択され、
最も好ましくはR4は水素、メチル、イソプロピル、トリメチルシリルエトキシメチル(-SEM)から選択され、
Lは-NHCO-、-CONH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-NHCONH-、-NHCSNH-、-COO-、-OCO-から選択され、好ましくはLは-NHCO-、-CONH-から選択される。
式中、R1は下記から選択され:
1)水素、置換されていてもよいC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ;
2)置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル(その置換基は下記からハロゲン原子、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される);
3)アミノまたは1つ或いは2つの窒素で置換されていてもよいアミノ(その置換基はC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキルから選択される);
4)アリールアミノまたはヘテロアリールアミノ(その中のアリールまたはヘテロアリールは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C3フッ素含有アルキル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリル、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アシルによって置換されていてもよい);
好ましくはR1は下記から選択され:
1)水素、置換されていてもよいC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6フッ素含有アルキル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル、ヒドロキシ;
2)置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル(その置換基はハロゲン原子、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、アミノ、ヒドロキシから選択される);
3)アミノまたは1つ或いは2つの窒素で置換されていてもよいアミノ(その置換基はC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6フッ素含有アルキル、C3-C7シクロアルキルから選択される);
4)アリールアミノまたはヘテロアリールアミノ(その中のアリールまたはヘテロアリールはC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C3フッ素含有アルキル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリルによって置換されていてもよい);
より好ましくはR1は下記から選択され:
1)水素、ヒドロキシ;
2)置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル(その置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、アミノ、ヒドロキシから選択される);
3)アミノまたは1つ或いは2つの窒素で置換されていてもよいアミノ(その置換基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される);
4)アリールアミノまたはヘテロアリールアミノ(その中のアリールまたはヘテロアリールはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリルによって置換されていてもよい);
最も好ましくはR1は-H、
から選択され、
R2は水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル(その置換基はハロゲン原子から選択される)から選択され、
好ましくはR2は水素、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-C6フッ素含有アルキルから選択され、
より好ましくはR2は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルから選択され、
最も好ましくはR2はH、4-Cl、4-CH3、6-CH3から選択され、
R3は、置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル(その置換基はハロゲン原子、置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される)から選択され、
好ましくはR3は置換されていてもよいC6-C10アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいC1-C6アルキル(その置換基は置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリル、ヒドロキシ、C1-C6フッ素含有アルキル、置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリールから選択される)から選択され、
より好ましくはR3は、任意で置換または非置換のC1-C6アルキル(その置換基は置換されていてもよいヘテロサイクリル、ヒドロキシから選択される)、一置換または二置換または非置換のC6-C10アリール(その置換基は置換されていてもよいC1-C6アルキルから選択され、前記C1-C6アルキルにおける置換基はC1-C6アルキルによって置換されるヘテロサイクリルである)、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6アミド、C1-C6アミドC1-C6アルキルまたはC1-C6アルキル中の1つによって置換されるヘテロサイクリル、C1-C6アルキルによって置換されるヘテロアリールから選択され、
最も好ましくはR3は下記から選択され:
1)
2)
式中、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5はいずれも水素であり;
またはZ4はCF3-であり、その他は水素であり;
またはZ4はCF3-であり、Z2、Z3中の1つはCF3-、
から選択され、その他の1つおよびZ1、Z5は水素であり;
または、Lは-CO-とすると、R3は
であり;
R5は水素、C1-6アルキル、C1-C6フッ素含有アルキルから選択され、
好ましくはR5は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルから選択され、
最も好ましくはR5は水素、メチル、エチル、イソプロピルであり;
Lは-NHCO-、-CONH-、-CO-、-NHSO2-、-SO2NH-、-NHCONH-、-NHCSNH-、-COO-、-OCO-から選択され、Lは好ましくは-NHCO-、-CONH-、-CO-から選択される。
式中、R1は下記から選択され:
1)水素、置換されていてもよいC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ;
2)置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル(その置換基はハロゲン原子、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される);
3)アミノまたは1つ或いは2つの窒素で置換されていてもよいアミノ(その置換基はC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキルから選択される);
4)アリールアミノまたはヘテロアリールアミノ(その中のアリールまたはヘテロアリールはC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C3フッ素含有アルキル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリル、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アシルによって置換されていてもよい);
好ましくはR1は下記から選択され:
1)水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、 置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル;
2)置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル(その置換基はハロゲン原子、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、アミノ、ヒドロキシから選択される);
3)アミノまたは1つ或いは2つの窒素で置換されていてもよいアミノ(その置換基はC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6フッ素含有アルキル、C3-C7シクロアルキルから選択される);
4)アリールアミノまたはヘテロアリールアミノ(その中のアリールまたはヘテロアリールはC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C3フッ素含有アルキル、C3-C6シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリルによって置換されていてもよい);
より好ましくはR1は下記から選択され:
1)水素、ヒドロキシ;
2)置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル(その置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、アミノ、ヒドロキシから選択される);
3)アミノまたは1つ或いは2つの窒素で置換されていてもよいアミノ(その置換基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される);
最も好ましくはR1は-H、-OH、
から選択され、
R2は水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル、置換されていてもよいC6-C10アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール(その置換基はハロゲン原子、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6フッ素含有アルキルから選択される)から選択され、
好ましくはR2は水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-C6アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、置換されていてもよいC6-C10アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
より好ましくはR2は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアオキサゾール、ピロリル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、インダゾリル、キノリル、イソキノリルから選択され、
最も好ましくはR2はH、4位の
、4-Cl、4-CH3、6-CH3から選択され、
R3は置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル(その置換基はハロゲン原子、置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される)から選択され、
好ましくはR3は一置換または二置換または非置換のC6-C10アリールまたはヘテロアリール(その置換基は置換されていてもよいC1-C6アルキルであり、前記C1-C6アルキルにおける置換基はC1-C6アルキルによって置換されるヘテロサイクリルである)、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6アミド、C1-C6アミドC1-C6アルキルまたはC1-C6アルキル中の1つによって置換されるヘテロサイクリル、C1-C6アルキルによって置換されるヘテロアリールから選択され、
より好ましくはR3は
であり、
そのZ1~Z5中の1つはCF3-であり、その他は水素であり;
またはZ2、Z3、Z4中の2つは個別にCF3-、
から選択され、その他の1つおよびZ1、Z5は水素であり;
最も好ましくはR3は
であり、
そのZ4はCF3-であり、その他は水素であり;
またはZ4はCF3-であり、Z2、Z3中の1つは
であり、その他の1つおよびZ1、Z5は水素であり;
R6は水素、C1-6アルキル、C1-C6フッ素含有アルキルから選択され、
好ましくはR6は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルから選択され、
R6は最も好ましくは水素、メチルであり、
Lは-NHCO-、-CONH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-NHCONH-、-NHCSNH-、-COO-、-OCO-から選択され、Lは好ましくは-NHCO-、-CONH-から選択される。
式中、R1は水素、置換されていてもよいC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル(その置換基はハロゲン原子、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される)から選択され、
好ましくはR1は水素、置換されていてもよいC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6フッ素含有アルキル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル(その置換基はハロゲン原子、アミノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6フッ素含有アルキルから選択される)から選択され、
より好ましくはR1は水素、C1-C6アルコキシ、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル(その置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルから選択される)から選択され、
最も好ましくはR1は-H、
から選択され、
R2は水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル(その置換基はハロゲン原子から選択される)から選択され、
好ましくはR2は水素、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-C6フッ素含有アルキルから選択され、
より好ましくはR2は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルから選択され、
R2は最も好ましくはH、4-Cl、4-CH3、6-CH3から選択され、
R3は置換されていてもよいC1-C6アルキル(その置換基はハロゲン原子、置換されていてもよいヘテロサイクリル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシである)、置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル(その置換基はハロゲン原子、置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される)から選択され、
好ましくはR3は一置換または二置換または非置換のC6-C10アリールまたはヘテロアリール(その置換基は置換されていてもよいC1-C6アルキルであり、前記C1-C6アルキルにおける置換基はC1-C6アルキルによって置換されるヘテロサイクリルである)、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、C1-C6アルキルによって置換されるヘテロサイクリル、C1-C6アルキルによって置換されるヘテロアリールから選択され、
より好ましくはR3は
であり、
そのZ1~Z5中の1つはCF3-またはCF3O-であり、その他は水素であり;
またはZ2、Z3、Z4中の2つは個別にCF3-、
から選択され、その他の1つおよびZ1、Z5は水素であり、
R3は最も好ましくは
であり、
そのZ4はCF3-またはCF3O-であり、その他は水素であり;
またはZ4はCF3-であり、Z2、Z3中の1つは
であり、その他の1つおよびZ1、Z5は水素であり、
R7はC1-C6アルキル、C1-C6フッ素含有アルキルから選択され、
好ましくはR7はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルから選択され、
最も好ましくはR7はメチルから選択され、
Lは-NHCO-、-CONH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-NHCONH-、-NHCSNH-、-COO-、-OCO-から選択され、Lは好ましくは-NHCO-、-CONH-から選択される。
式中、R1は下記から選択され:水素、C1-C6アミド、置換されていてもよいC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル(その置換基はハロゲン原子、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される)から選択され、
好ましくはR1は水素、C1-C6アミド、置換されていてもよいC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル(その置換基はハロゲン原子、アミノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6フッ素含有アルキルから選択される)から選択され、
より好ましくはR1は水素、C1-C6アミド、C1-C6アルコキシ、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル(その置換基は下記から選択され:フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルから選択される)から選択され、
最も好ましくはR1は
から選択され、
R2は水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル(その置換基はハロゲン原子から選択される)から選択され、
好ましくはR2は水素、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-C6フッ素含有アルキルから選択され、
より好ましくはR2は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルから選択され、
R2は最も好ましくはH、4-CH3、6-CH3から選択され、
R3は置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル(その置換基はハロゲン原子、置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される)から選択され、
好ましくはR3は一置換または二置換または非置換のC6-C10アリールまたはヘテロアリール(その置換基は置換されていてもよいC1-C6アルキルであり、前記C1-C6アルキルにおける置換基はC1-C6アルキルによって置換されるヘテロサイクリルである)、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6アルキルに置換されるヘテロサイクリルから選択され、
より好ましくはR3は
であり、
そのZ1~Z5中の1つはCF3-であり、その他は水素であり;
またはZ2、Z3、Z4中の2つは個別にCF3-、
から選択され、その他の1つおよびZ1、Z5は水素であり、
R3は最も好ましくは
であり、
そのZ4はCF3-であり、その他は水素であり;
またはZ4はCF3-であり、Z2、Z3中の1つは
であり、その他の1つおよびZ1、Z5は水素であり、
R8は水素、C1-C6アルキル、C1-C6フッ素含有アルキルから選択され、
好ましくはR8は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルから選択され、
最も好ましくはR8は水素、メチルから選択され、
Lは-NHCO-、-CONH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-NHCONH-、-NHCSNH-、-COO-、-OCO-から選択され、Lは好ましくは-NHCO-、-CONH-から選択される。
式中、R1は水素、C1-C6アミド、置換されていてもよいC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル(その置換基はハロゲン原子、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される)から選択され、
好ましくはR1は水素、C1-C6アミド、置換されていてもよいC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル(その置換基はハロゲン原子、アミノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6フッ素含有アルキルから選択される)から選択され、
より好ましくはR1は水素、C1-C6アルコキシ、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル(その置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルから選択される)から選択され、
最も好ましくはR1は
から選択され、
R2は水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル(その置換基はハロゲン原子から選択される)から選択され、
好ましくはR2は水素、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-C6フッ素含有アルキルから選択され、
より好ましくはR2は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルから選択され、
R2は最も好ましくはH、4-Cl、4-CH3、6-CH3から選択され、
R3は置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル(その置換基はハロゲン原子、置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される)から選択され、
好ましくはR3は一置換または二置換または非置換のC6-C10アリールまたはヘテロアリール(その置換基は置換されていてもよいC1-C6アルキルであり、前記C1-C6アルキルにおける置換基はC1-C6アルキルによって置換されるヘテロサイクリルである)、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6アルキルによって置換されるヘテロサイクリルから選択され、
より好ましくはR3は
であり、
そのZ2、Z3、Z4中の2つは個別にCF3-、
から選択され、その他の1つおよびZ1、Z5は水素であり、
R3は最も好ましくは
であり、
そのZ4はCF3-であり、Z2、Z3中の1つは
であり、その他の1つおよびZ1、Z5は水素であり、
Lは-NHCO-、-CONH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-NHCONH-、-NHCSNH-、-COO-、-OCO-から選択され、Lは好ましくは-NHCO-、-CONH-から選択される。
式中、R1は水素、C1-C6アミド、置換されていてもよいC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル(その置換基はハロゲン原子、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される)から選択され、
好ましくはR1は水素、C1-C6アミド、置換されていてもよいC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル(その置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6フッ素含有アルキルから選択される)から選択され、
より好ましくはR1は水素、C1-C6アルコキシ、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル(その置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルから選択される)から選択され、
最も好ましくはR1は
から選択され、
R2は水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル(その置換基はハロゲン原子から選択される)から選択され、
好ましくはR2は水素、ハロゲン原子、C1-C6アルキル、C1-C6フッ素含有アルキルから選択され、
より好ましくはR2は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルから選択され、
最も好ましくはR2はH、4-Cl、4-CH3、6-CH3から選択され、
R3は置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル(その置換基はハロゲン原子、置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシから選択される)から選択され、
好ましくはR3は一置換または二置換または非置換のC6-C10アリールまたはヘテロアリール(その置換基は置換されていてもよいC1-C6アルキルであり、前記C1-C6アルキルにおける置換基はC1-C6アルキルによって置換されるヘテロサイクリルである)、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6アルキルによって置換されるヘテロサイクリル、C1-C6アルキルによって置換されるヘテロサイクリルから選択され、
より好ましくはR3は
であり、
そのZ2、Z3、Z4中の2つは個別にCF3-、
から選択され、その他の1つおよびZ1、Z5は水素であり、
R3は最も好ましくは
であり、
そのZ4はCF3-であり、Z2、Z3中の1つは
であり、その他の1つおよびZ1、Z5は水素であり、
Lは-NHCO-、-CONH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-NHCONH-、-NHCSNH-、-COO-、-OCO-から選択され、Lは好ましくは-NHCO-、-CONH-から選択される。
a)塩基性条件のもとで一般式1の化合物と一般式2の化合物を反応させて、一般式3の化合物を得ること。
b)Suzuki共役反応またはBuchwald共役反応または塩基性条件のもとで一般式3の化合物を反応させて、一般式I-VIIの化合物を得ること。
ここで、R1、R2、R3、A、X、Lは前記と同義である。Rは反応基であり、水素、ホウ酸基またはホウ酸エステル基等から選択される。
a)化合物3の調製で使用される塩基は有機塩基(例えばn-ブチルリチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド等)または無機塩基(例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等)から選択され、好ましくは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。
b)化合物I-VIIの調製では、反応がSuzuki共役反応である場合、使用される金属触媒は遷移金属触媒(例えばPd(dppf)Cl2・CH2Cl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Ni(cod2)、Ni(dppf)Cl2など)であり、好ましくはPd(dppf)Cl2・CH2Cl2である。使用される溶剤はトルエン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、水または混合溶剤であるがそれらに限定されず、好ましくはテトラヒドロフラン-水の混合溶剤である。使用される塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、ナトリウムtert-ブトキシドであるがそれらに限定されず、好ましくは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。
c)化合物I-VIIの調製では、反応がBuchwald共役反応である場合、使用される金属触媒は遷移金属触媒(例えばPd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2等)であり、好ましくはPd2(dba)3である。使用されるリン配位子はであるがそれらに限定されない。使用される溶剤はトルエン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、第三級ブタノールであるがそれらに限定されず、好ましくは第三級ブタノールである。使用される塩基は炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド(LHMDS)であるがそれらに限定されず、好ましくは炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである。
d)化合物I-VIIの調製では、反応が塩基性条件である場合、使用される塩基は有機塩基(例えばトリエチルアミン、ピリジル、4-ジメチルアミノピリジル、ジイソプロピルエチルアミン等)または無機塩基(例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等)から選択され、好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。使用される溶剤はトルエン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、または第三級ブタノールであるがそれらに限定されず、好ましくはテトラヒドロフランである。
下記にかかる実施例は、本明細書で記載される方法または当技術分野で知られている他の方法を用いて本発明の化合物を合成した。
プレコートシリカゲルプレートGF254(青島海洋化工場)上での薄層クロマトグラフィーを行った。シリカゲル(300-400メッシュ、烟台芝黄務シリカゲル開発試剤工場)で、中圧にて、カラムクロマトグラフィーを実施し、またはISCO Combiflash Rf200迅速精製システムにおけるプレパックシリカゲルプレカートリッジ(ISCOまたはWelch)を用いることによりカラムクロマトグラフィーを行った。成分はUV光(λ:254nm)およびヨウ素蒸気により現像した。必要とあれば、化合物を分取HPLCにより調製しWaters Symmetry C18(19×50mm、5μm)カラムまたはWaters X Terra RP 18(30×150mm、5μm)カラムにより精製し、996 Waters PDA検出器付きWaters分取HPLC 600およびMicromass mod.ZMDシングル四重極型質量分析計(エレクトロスプレーイオン化、陽イオンモード)を用いる。方法1:相A:0.1% TFA/MeOH (95/5);相B:MeOH/H2O(95/5)。勾配:8分間で10ー90%B、2分間で90%Bを保持する。流速:20mL/min。方法2:相A:0.05% NH4OH/MeOH(95/5);相B:MeOH/H2O(95/5)。勾配:8分間で10~100%B、2分間で100%Bを保持する。流速:20mL/min。
DMSO-d6またはCDCl3において、600MHzで動作するBruker Avance 600分光計により(1H用)、1H-NMRスペクトルを記録した。残留溶媒シグナルを参照として使用(δ=2.50または7.27ppm)した。化学シフト(δ)をパーツ・パー・ミリオン(ppm)で、カップリング定数(J)をHzで報告した。下記略語をピークの分割について使用する:s=シングレット;br.s.=ブロードシグナル;d=ダブル;t=トリ;m=マルチプル;dd=ダブルダブレット。
エレクトロスプレーイオン化(ESI)マススペクトルをFinnigan LCQイオントラップにより取得した。
別記されない限り、最終化合物は全て、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により決定されるように、均一であった(純度95%以上)。化合物の純度を評価するために使用するためのHPLC-UV-MS分析は、イオントラップMS装置とHPLCシステムSSP4000(Thermo Separation Products)の組み合わせにより実施し、前記HPLCシステムはオートサンプラーLC Pal(CTC Analytics)およびダイオードアレイUV6000LP検出器(215-400nmでUV検出)を備える。Xcalibur1.2ソフトウェア(Finnigan)を用いて装置の制御、データ取得および処理を行う。HPLCクロマトグラフィーを室温で1mL/minの流速で、Waters X Terra RP18 カラム(4.6×50mm;3.5μm)を用いて実施した。移動相Aは酢酸アンモニウム5mMバッファー溶液(酢酸を用いてpH5.5に調整した):アセトニトリル90:10とし、移動相Bは5mM酢酸アンモニウムバッファー溶液(酢酸を用いてpH5.5に調整した):アセトニトリル10:90とし;0~100%Bの勾配を7分間、その後、リバランスまで、100%Bを2分間保持した。
試薬の精製は、Purification of Laboratory Chemicals(Perrin,DD,Armarego,WLF および Perrins Eds,DR; Pergamon Press: Oxford,1980)を参照にして行う。石油エーテルは60-90℃の留分であり、酢酸エチル、メタノール、塩化メチレンはすべて分析グレードである。
化合物Iの一般式:
その中で、
化合物I-aの合成スキーム:
化合物3aの調製
化合物2(281.2mg、1mmol)をジメチルスルホキシドに溶解し、室温でK2CO3( )を添加して半時間攪拌し、さらに化合物1a(223.3mg、1.1mmol)を添加し、室温で反応させ、一夜静置した。水/酢酸エチルにより(3x15mL)抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液により有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた。濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール)を実施し、化合物3a(白色固体、441.5mg、93.3%)を得た。MS(ESI) m/z 448[M+H]+となった。
化合物I-aの調製
方法A:
化合物3(0.1mmol)、アリールホウ酸(0.15mmol)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(20%m%)、Na2CO3(0.4mmol)を1 mLの1,4-ジオキサンと0.33mLのH2Oの中に添加し、システムを窒素ガスで置換し、そして100℃まで予熱したオイルバス中に置いて加熱して攪拌し、一夜静置した。固体を濾過除去し、濃縮させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施して化合物I-aを得た。
方法B:
化合物3(0.1mmol)、アリールホウ酸(0.15mmol)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(20%m%)、Na2CO3(0.4mmol)を1mLの1,4-ジオキサンと0.33mLのH2Oに添加し、システムを窒素ガスで置換し、100℃まで予熱したオイルバス中に置いて加熱して攪拌し、一夜静置した。濾過し、濃縮させた。分取薄層クロマトグラフィーを実施して化合物I-aを得た。
方法C:
化合物3(0.1mmol)、アリールホウ酸(0.15mmol)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(20%m%)、Na2CO3(0.4mmol)を1mLの1,4-ジオキサンと0.33mLのH2Oに添加して、システムを窒素ガスで置換し、100℃まで予熱したオイルバス中に置いて加熱して攪拌し、一夜静置した。濾過し、濃縮させた。分取逆相高速液体クロマトグラフィー(0.35%の三フッ素酢酸を含む水溶液とメタノールを流動相とする)を実施して純化して、真空濃縮を実施して化合物I-aを得た。
方法D:
化合物3(0.1mmol)を1mLのt-BuOH中に溶解し、化合物5a-5c(0.2mmol)を添加する。室温で反応させ、化合物3の反応が終了したまでTLC板(薄層クロマトグラフィー)により追跡した。濃縮させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン-アミノメタノール)を実施して化合物I-aを得た。
方法E:
化合物3(0.1mmol)、アリールホウ酸(0.15mmol)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(20%m%)、Na2CO3(0.4mmol)を1mLの1,4-ジオキサンと0.33mLのH2Oの中に添加し、システムを窒素ガスで置換し、100℃まで予熱したオイルバス中に置いて加熱して攪拌し、一夜静置した。固体を濾過除去し、濃縮させ。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施して生成物を得た。得られた化合物を1 mLのジクロロメタン中に溶解して、三フッ素酢酸(10eq)を添加した。室温で反応させ、一夜静置した。反応システムを濃縮させ乾燥させた後、1mLのメタノール、0.5mLの7.0 N NH3のメタノール溶液に添加して、反応させ、一夜静置した。濃縮させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン-アミノメタノール)を実施して化合物I-aを得た。
化合物II、III、IV、V、VI、VIIはすべて、類似した方法により合成され得る。
具体な合成にかかる一部の原料及び中間体は以下の通りである。
1.
CAS:5451-40-1、Bidepharm、上海。
2.
前記1と沃素メタン(CAS:74-88-4、Xiaya Reagent、中国山東)の反応で得られた。
3.
2,4,6-トリクロロ-5-ピリミジンカルバルデヒド(CAS:50270-27-4、Bidepharm、上海)とヒドラジン水和物(CAS:7803-57-8、Energy、上海)の反応で得られた。
4.
2,4,6-トリクロロ-5-ピリミジンカルバルデヒドとメチルヒドラジン(CAS:60-34-4、Xiaya Reagent、山東)の反応で得られた。
5.
CAS:63200-54-4、南京薬石、中国江蘇。
6.
前記5と硫酸ジメチル(CAS:77-78-1、Xiaya Reagent、山東)の反応で得られた。
7.
CAS:959432-77-0、Sundia、上海。
8.
CAS:5912-18-5、一飛、上海。
9.
前記8と沃素メタン(CAS:74-88-4、Xiaya Reagent、山東)の反応で得られた。
10.
CAS:16234-14-3、南京石薬、江蘇南京薬石、中国江蘇。
11.
CAS:18740-39-1、康満林、江蘇。
12.
3-トリフルオロメチル安息香酸(CAS:454-92-2、Energy、上海)と3-アミノフェノール(CAS:591-27-5、Energy、上海)の縮合で得られた。
13
メタ-ヒドロキシ安息香酸(CAS:99-06-9、一飛、上海)のフェノール性水酸基をアセチルにより保護し、そしてジクロロスルホキシド(CAS:7719-09-7、aladdinaladdin、上海)と反応させて
を得、そしてm-アミノトリフルオロトルエン(CAS:98-16-8、Energy、上海)と反応させ、アセチルを脱去させて中間体13を得た。
14.
(CAS:859213-39-1、百霊威、北京)と
(CAS:2835-95-2、Bidepharm、上海)が縮合して
を生成し、そしてN-メチルピペラジン(CAS:109-01-3、Energy、上海)と反応させて中間体14を得た。
15.
3-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸(CAS:586-30-1、Accela、上海)のフェノール性水酸基をアセチルにより保護し、そしてジクロロスルホキシドと反応させて
を得、そして
(CAS:694499-26-8、書亜、上海)と反応させ、アセチルを脱去させて、中間体15を得た。
16.
2-クロロ-5-ヒドロキシ安息香酸(CAS:56961-30-9、書亜、上海)を出発原料として、前記15と同じような合成方法により中間体16を得た。
17.
CAS:1692-25-7、Energy、上海。
18.
CAS:1692-15-5、Energy、上海。
19.
CAS:98-80-6、Adamas、スイス。
20.
CAS:87199-18-6、Energy、上海。
21.
CAS:71597-85-8、Bidepharm、上海。
22.
CAS:1679-18-1、Energy、上海。
23.
CAS:63503-60-6、Energy、上海。
24.
CAS:5720-05-8、Energy、上海。
25.
CAS:55552-70-0、Energy、上海。
26.
CAS:6165-69-1、Energy、上海。
27.
CAS:62-53-3、Adamas、スイス。
28.
CAS:106-49-0、Adamas、スイス。
29.
CAS:462-08-8、Energy、上海。
30.
CAS:765-30-0、Energy、上海。
31.
CAS:141-91-3、Energy、上海。
32.
CAS:110-91-8、aladdin、上海。
33.
CAS:124-40-3、MERYER、上海。
生物活性テスト
化合物のキナーゼの安定にトランスフェクトした細胞系に対する増殖阻害活性
化合物のキナーゼRETに対する活性は、当該化合物がキナーゼの安定にトランスフェクトした細胞系であるCCDC6-RET-BaF3、KIF5B-RET-BaF3、および野生型のBaF3の増殖を阻害することによって評価(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,2006,103,3153-8.)される。キナーゼの安定にトランスフェクトした細胞系であるCCDC6-RET-BaF3、KIF5B-RET-BaF3の増殖は、そのキナーゼ活性に依存するため、化合物はキナーゼRET自体の活性又はRETシグナル経路の活性を阻害できれば、その安定にトランスフェクトしたBaF3細胞の増殖を阻害できる。野生型BaF3の細胞増殖は、RET及びRETシグナル経路の活性に依存しないため、化合物の野生型BaF3細胞増殖に対する影響により、その広域スペクトルの毒性を評価できる。よって、化合物の野生型BaF3とキナーゼの安定にトランスフェクトしたCCDC6-RET-BaF3、KIF5B-RET-BaF3間のIC50に対する化合物の比率は、大きければ大きいほど、より一層のターゲット性があることを示す。
具体的な試験方法は以下の通りである:
1)培地:DMEM(Dulbecco’s modified eagle medium)またはRPMI1640(10%のウシ胎児血清、100μg/mLのアンピシリン、100μg/mLのストレプトマイシンを含有)。
2)試薬:MTS反応液
(2mg/mLのMTS[3-(4、5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシルメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾール、内塩](3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4- sulfophenyl)-2H-tetrazolium,inner salt)、および100μg/mLのPES(フェナジンメチルスルファート)(phenazine methosulfate)を含有)。
3)化合物の試験:
キナーゼの安定にトランスフェクトした細胞(CCDC6-RET-BaF3、KIF5B-RET-BaF3)または野生型のBaF3細胞(2×104個/ウェル)を96ウェルプレートに播種し、細胞液の体積は90μLであり、次に各濃度勾配の化合物10μL(最高濃度が10μMで、順次に1/3ずつ希釈し、計8個の濃度点を設け、系統内に0.1%のDMSO(ジメチルスルホキシド))を含む。化合物を均一に混合した細胞プレートをインキュベーター内(37℃、5%CO2)に入れて48時間培養してからMTS反応液20μLを加え、均一に混合した後インキュベーター中(37℃、5%CO2)に入れて1~4時間培養した;マイクロプレートリーダー(VARIOSKAN FLASH,Thermo)で490nm波長下のOD値を測定する。各群の実験は、3つの並行比較を設け、終濃度が0.1%のDMSOを陰性対照とし、細胞及び化合物を含まない培地をブランク対照とする。細胞増殖阻害率は、下式で計算する。
細胞阻害率%=1-(OD実験群-ODブランク群)/(OD陰性群-ODブランク群)*100%
4)IC50値の計算:測定した細胞阻害率に基づき、GradPad Prism5ソフトウェアで化合物の細胞に作用する半数阻害濃度を計算する。
具体的な試験方法は以下の通りである。
1)培地:DMEM (Dulbecco’s modified eagle medium)またはRPMI1640(10%のウシ胎児血清、100μg/mLのアンピシリン、100 μg/mLストレプトマイシンを含有)。
2)試薬:MTS反応液
(2mg/mLのMTS[3-(4、5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシルメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾール、内塩](3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4- sulfophenyl)-2H-tetrazolium,inner salt)、および100μg/mLのPES(フェナジンメチルスルファート)(phenazine methosulfate)を含有)。
3)化合物の試験:
LC-2/AD細胞(2×104個/ウェル)を96ウェルプレートに撒き、細胞液の体積は90μLであり、次に各濃度勾配の化合物10μL(最高濃度が10μMで、順次に1/3ずつ希釈し、計8個の濃度点を設け、系統内に0.1%のDMSO(ジメチルスルホキシド))を含む。化合物を均一に混合した細胞プレートをインキュベーター内(37℃、5%CO2)に入れて48時間培養してからMTS反応液20μLを加え、均一に混合した後インキュベーター中(37℃、5%CO2)に入れて1~4時間培養した;マイクロプレートリーダー(VARIOSKAN FLASH,Thermo)で490nm波長下のOD値を測定する。各群の実験は、3つの並行比較を設け、終濃度が0.1%のDMSOを陰性対照とし、細胞及び化合物を含まない培地をブランク対照とする。細胞増殖阻害率は、下式で計算する。
細胞阻害率%=1-(OD実験群-ODブランク群)/(OD陰性群-ODブランク群)*100%
4)IC50値の計算:測定した細胞阻害率に基づき、GradPad Prism5ソフトウェアで化合物の細胞に作用する半数阻害濃度を計算する。
Claims (10)
- 下記一般式:
[式中、
R1は:
1)置換されていてもよいC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアリール、(該置換の基はハロゲン原子、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アミノ、ヒドロキシから選択される);
2)アミノまたは、1つまたは2つの窒素で置換されていてもよいアミノ(該置換の基はC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキルから選択される)、2-ヒドロキシエチルアミノ、または3-ヒドロキシプロピルアミノ;
3)アリールアミノまたはヘテロアリールアミノ(その中のアリールまたはヘテロアリールは任意でC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C3フッ素含有アルキル、ハロゲン、ヒドロキシによって置換される);
4)N、OとSから選択された1つまたは複数のヘテロ原子を含む5-または6-員ヘテロサイクリル(前記5-または6-員ヘテロサイクリルはC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノにより置換されていてもよい);
から選択され;
R2は水素、ハロゲン原子、C1-C6アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル)アミノ、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル{該置換の基はハロゲン原子、アミノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいC6-C10アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール、(該置換の基はハロゲン原子、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6フッ素含有アルキルから選択される)}から選択され;
R3は置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル又はヒドロキシにより置換されたC1-C6アルキル、(該置換の基はハロゲン原子、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、ヒドロキシ、N-メチル-ピペラジニルメチル、4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル、
、
、
、
、及び
から選択される)から選択され;
R5は水素、C1-C6アルキル、C1-C6フッ素含有アルキルから選択され;
R7はC1-6アルキル、C1-C6フッ素含有アルキルから選択され;
Lは-NHCO-、-CONH-、-CO-、-NHSO2-、-SO2NH-、-NHCONH-、-NHCSNH-、-COO-、-OCO-から選択される]
を有する置換アリールエーテル系化合物またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物であって、
ただし、
ではない化合物またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。 - 下記の構造:
[式中、
R1は:
1)置換されていてもよいC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル、ヒドロキシ;
2)置換されていてもよいアリール、(該置換の基はハロゲン原子、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アミノ、ヒドロキシから選択される);
3)アミノまたは、1つまたは2つの窒素で置換されていてもよいアミノ、(該置換の基はC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキルから選択される);
4)アリールアミノまたはヘテロアリールアミノ(その中のアリールまたはヘテロアリールは任意でC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C3フッ素含有アルキル、ハロゲン、ヒドロキシによって置換される);
から選択され:
R2は水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル(その置換基はハロゲン原子から選択される)から選択され;
R3は置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル又はヒドロキシにより置換されたC1-C6アルキル、(該置換の基はハロゲン原子、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、ヒドロキシ、N-メチル-ピペラジニルメチル、4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル、
、
、
、
、及び
から選択される)から選択され;
R5は水素、C1-C6アルキル、C1-C6フッ素含有アルキルから選択され;
Lは-NHCO-、-CONH-、-CO-、-NHSO2-、-SO2NH-、-NHCONH-、-NHCSNH-、-COO-、-OCO-から選択される]
を有することを特徴とする、請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。 - 下記の構造:
[式中、
R1は、置換されていてもよいC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアリール、(該置換の基はハロゲン原子、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アミノ、ヒドロキシから選択される)から選択され;
R2は水素、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC3-C7シクロアルキル、(該置換の基はハロゲン原子から選択される)から選択され;
R3 は、置換されていてもよいC6-C10アリール、(該置換の基はハロゲン原子、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6酸素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルキル、C1-C6フッ素含有アルコキシ、ヒドロキシ、N-メチル-ピペラジニルメチルから選択される)から選択され;
R7はC1-6アルキル、C1-C6フッ素含有アルキルから選択され;
Lは-NHCO-、-CONH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-NHCONH-、-NHCSNH-、-COO-、-OCO-から選択される]
を有することを特徴とする、請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。 - 請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物、並びに薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
- a)塩基性条件のもとで一般式1の化合物と一般式2の化合物を反応させ、一般式3の化合物を得るステップと;
b)Suzuki共役反応またはBuchwald共役反応または塩基性条件のもとで一般式3の化合物を反応させ、一般式IIまたはIVの化合物を得るステップであって、
[式中、R1、R2、R3、Lは前記と同義であり、Aは-NR5-N=CH-、=N-NR7-CH=(点線は、Aが-NR5-N=CH-である場合は、その位置は二重結合であることを示す)から選択され、XはNであり、Rは、反応基を指し、かつ水素、ホウ酸またはホウ酸エステル等から選択される]
のステップとを含むことを特徴とする、
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。 - a)式3の化合物の調製で使用される塩基は有機塩基または無機塩基から選択され;
b)式IIまたはIVの化合物の調製では、反応がSuzuki共役反応である場合、使用される金属触媒は遷移金属触媒であり;
c)式IIまたはIVの化合物の調製では、反応がBuchwald共役反応である場合、使用される金属触媒は遷移金属触媒であり;
d)式IIまたはIVの化合物の調製では、反応が塩基性条件である場合、使用される塩基は有機塩基または無機塩基であること、
を特徴とする、請求項6に記載の調製方法。 - 請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物、または請求項5に記載の医薬組成物を含む、RETキナーゼに関連する細胞の異常な増殖、形態変化または運動機能亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬。
- 請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物、または請求項5に記載の医薬組成物を含む、腫瘍増殖または転移の予防または治療のための医薬。
- 前記腫瘍が肺腺癌、結腸癌、多発性内分泌腫瘍症2型、甲状腺髄様癌、乳頭状甲状腺癌、膀胱褐色細胞腫、傍神経節腫の中の何れか1つである、請求項9に記載の医薬。
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