WO2019001556A1 - 取代芳基醚类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用 - Google Patents

取代芳基醚类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用 Download PDF

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WO2019001556A1
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alkyl
hydrogen
amino
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邓贤明
张婷
康巧凤
杨燕茹
孙细欢
杨再友
李小阳
张婧芳
钟家吉
邓舟
董超
刘双
李莉
徐庆妍
胡志钰
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厦门大学
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
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    • C07D473/28—Oxygen atom
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    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicinal chemistry, and in particular to a class of compounds having RET kinase selective inhibitory activity, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition comprising the same, and the preparation of these compounds for the prevention or treatment of RET kinase in vivo Use in a medicament for a related disease, and use in the preparation of a medicament for preventing or treating a disease associated with angiogenesis or cancer metastasis, particularly in the preparation of a medicament for preventing or treating tumor growth and metastasis .
  • Lung cancer is the first killer of today's threat to human health.
  • the use of targeted drugs for the treatment of lung cancer has made great progress.
  • a series of small molecule drugs targeting kinases such as Imatinib, Gefitinib, Ceritinib, and Sunitinib, have been successfully used in clinical practice. Also, there are more kinase inhibitors in the development process or in clinical trials.
  • RET kinase is a receptor tyrosine kinase expressed by the RET proto-oncogene.
  • the protein structure is, in order from the N-terminus to the C-terminus, an extracellular receptor domain, a transmembrane domain, and an intracellular tyrosine kinase domain.
  • the protein consists of 1114 amino acids, of which 724 to 1016 are kinase domains.
  • RET kinase protein fused to other proteins can be used as a potential therapeutic target.
  • proteins that can be fused to RET kinase are kinesin family member 5B (KIF5B), coiled-coli domain containing 6 (CCDC6), tripartite motif-containing 33 (TRIM33), and nuclear receptor coactivator 4 (NOCA4).
  • KIF5B-RET fusion protein accounts for 90% of all RET fusion proteins.
  • RET fusion proteins are independent of other cancer driver factors such as EGFR, HER2, BRAF or ELM4-ALK.
  • the inventors of the present invention have designed and synthesized a series of substituted aryl ether derivatives having novel structure, high safety and high activity against RET, and studied this. Antitumor activity of a new class of derivatives.
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of the above compounds.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising the above compound.
  • Another object of the present invention is to provide a use of the above compound for the preparation of a medicament for preventing or treating a disease associated with abnormal cell proliferation, morphological changes, hyperkinesia, and the like associated with RET kinase in vivo, and preparation for prevention Or use in a medicament for treating a disease associated with angiogenesis or cancer metastasis, especially in the preparation of a medicament for preventing or treating tumor growth and metastasis.
  • the present invention has been achieved by the following technical solutions.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula, a stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof,
  • R 1 is selected from the group consisting of
  • arylamino or heteroarylamino group wherein the aryl or heteroaryl group is optionally C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 oxyalkyl, C1-C3 fluoroalkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen, nitro, cyano, hydroxy, optionally substituted heterocyclic, C1-C6 alkoxycarbonyl, C1-C6 acyl;
  • Piperidinyl 4-N,N-dimethylaminopiperidinyl, 4-N,N-diethylaminopiperidinyl, 4-N,N-diisopropylaminopiperidinyl, 4-hydroxyl Piperidinyl, 4-(N-methylpiperazinyl)piperidinyl, 4-(N-ethylpiperazinyl)piperidinyl, 4-(N-isopropylpiperazinyl)piperidinyl, 4-(N-acetylpiperazinyl)piperidinyl, 4-(N-tert-butoxycarbonylpiperazinyl)piperidinyl, 4-(N-methylsulfonylpiperazinyl)piperidinyl, 4 -(N-(2-hydroxyethyl)piperazinyl)piperidinyl, 4-(N-(2-cyanoethyl)piperazinyl)piperidinyl, 4-(N-(3-hydroxypropane) 4-
  • R 1 is selected from:
  • aryl or heteroaryl group is optionally C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C3 fluoroalkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen Substituted with an amino group, a hydroxyl group, an optionally substituted heterocyclic group;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, a halogen atom, a C1-C6 alkylamino group, a di-C1-C6 alkylamino group, an optionally substituted C1-C6 alkyl group, an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group, which is substituted
  • the group is selected from a halogen atom, an amino group, a hydroxyl group, an optionally substituted C6-C10 aryl group or an optionally substituted heteroaryl group, the substituent of which is selected from a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group. , C1-C6 fluorine-containing alkyl group;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, a halogen atom, an optionally substituted C1-C6 alkyl group, an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group, a C1-C6 fluorine-containing alkyl group, and an optionally substituted C6-C10.
  • R 3 is selected from an optionally substituted C 6 -C 10 aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, an optionally substituted C 3 a -C7 cycloalkyl group, the substituent of which is selected from a halogen atom, an optionally substituted C6-C10 aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted heterocyclic group, a C1-C6 alkyl group, C1 -C6 alkoxy, C1-C6 oxyalkyl, C1-C6 fluoroalkyl, C1-C6 fluoroalkoxy, nitro, cyano, amino, hydroxy;
  • R 3 is selected from an optionally substituted C6-C10 aryl group or an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted C1-C6 alkyl group, an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group, optionally a substituted heterocyclic group having a substituent selected from the group consisting of an optionally substituted heterocyclic group, a hydroxyl group, a C1-C6 fluorine-containing alkyl group, an optionally substituted C6-C10 aryl group, and an optionally substituted heteroaryl group.
  • base is selected from an optionally substituted C6-C10 aryl group or an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted C1-C6 alkyl group, an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group, optionally a substituted heterocyclic group having a substituent selected from the group consisting of an optionally substituted heterocyclic group, a hydroxyl group, a C1-C
  • X is N or CH; preferably N;
  • L is selected from the group consisting of: -NHCO-, -CONH-, -CO-, -NHSO 2 -, -SO 2 NH-, -NHCONH-, -NHCSNH-, -COO-, -OCO-; preferably -NHCO-, -CONH -, -CO-;
  • the pharmaceutically acceptable salt is preferably a mineral acid salt or an organic acid salt, wherein the inorganic acid salt is a hydrochloride, a hydrobromide, a nitrate, a sulfate or a phosphate, and the organic acid salt is Formate, acetate, propionate, benzoate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, citrate, alkyl sulfonate or aryl sulfonate;
  • the alkyl sulfonate is a methanesulfonate or ethyl sulfonate;
  • the aryl sulfonate is a besylate or p-toluenesulfonate.
  • the object of the present invention is further achieved by the following technical scheme, the compound of the above formula I-VII and a stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable solvate thereof , characterized in that the compound has the following structural formula:
  • the compound, a stereoisomer thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable solvate thereof has the following structure:
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 oxyalkyl, C1-C6 fluoroalkyl, C1-C6 fluoroalkoxy , C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, optionally substituted C3-C7 cycloalkyl, nitro, cyano, amino, hydroxy, optionally substituted aryl, optionally substituted An aryl group, optionally substituted heterocyclic group, the substituent of which is selected from the group consisting of a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a C1-C6 oxyalkyl group, a C1-C6 fluorine-containing alkyl group, C1-C6 fluoroalkoxy, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 fluoroalkyl, optionally substituted C3-C7 cycloalkyl, hydroxy, amino, An optionally substituted C6-C10 aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted heterocyclic group, the substituent of which is selected from the group consisting of a halogen atom, an amino group, a hydroxyl group, a C1-C6 alkyl group, and C1- C6 alkoxy group, C1-C6 fluorine-containing alkyl group;
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkoxy, optionally substituted C3-C7 cycloalkyl, hydroxy, amino, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted heteroaryl a optionally substituted heterocyclic group having a substituent selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, amino, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy Base, isopropoxy group, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl;
  • R 1 is selected from the group consisting of
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, a halogen atom, an optionally substituted C1-C6 alkyl group, an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group, the substituent of which is selected from a halogen atom;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, and a C1-C6 fluorine-containing alkyl group;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl;
  • R 2 is selected from the group consisting of: H, 4-Cl, 4-CH 3 , 6-CH 3 ;
  • R 3 is selected from an optionally substituted C 6 -C 10 aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, an optionally substituted C 3 a -C7 cycloalkyl group having a substituent selected from the group consisting of a halogen atom, an optionally substituted C6-C10 aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted heterocyclic group, and an optionally substituted C1.
  • R 3 is selected from a mono- or di-substituted or unsubstituted C6-C10 aryl or heteroaryl group, the substituent of which is an optionally substituted C1-C6 alkyl group, said C1-C6 alkyl group
  • the substituent on the group is a heterocyclic group substituted by a C1-C6 alkyl group; a C1-C6 fluorine-containing alkyl group; a heterocyclic group substituted by a C1-C6 alkyl group;
  • R 3 is Wherein one of Z 1 -Z 5 is CF 3 -, the balance being hydrogen; or 2 of Z 2 , Z 3 , Z 4 are independently selected from CF 3 -, The remaining one and Z 1 , Z 5 are hydrogen;
  • R 3 is Wherein Z 4 is CF 3 - and the rest is hydrogen; or Z 4 is CF 3 -, Z 2 , and Z 3 is The remaining one and Z 1 , Z 5 are hydrogen;
  • R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 fluorine-containing alkyl, tri(C1-C6 alkyl)silyl C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl;
  • R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl, tri(C1-C6 alkyl)silyl C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl;
  • R 4 is most preferably selected from the group consisting of hydrogen, methyl, isopropyl, trimethylsilylethoxymethyl (-SEM);
  • L is selected from the group consisting of: -NHCO-, -CONH-, -NHSO 2 -, -SO 2 NH-, -NHCONH-, -NHCSNH-, -COO-, -OCO-; L is preferably selected from the group consisting of: -NHCO-, -CONH -.
  • the compound, a stereoisomer thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable solvate thereof has the following structure:
  • R 1 is selected from the group consisting of
  • arylamino or heteroarylamino group wherein the aryl or heteroaryl group is optionally C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 oxyalkyl, C1-C3 fluoroalkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen, nitro, cyano, hydroxy, optionally substituted heterocyclic, C1-C6 alkoxycarbonyl, C1-C6 acyl;
  • R 1 is selected from:
  • an arylamino or heteroarylamino group wherein the aryl or heteroaryl group is optionally C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C3 fluoroalkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen Substituted with an amino group, a hydroxyl group, an optionally substituted heterocyclic group;
  • R 1 is selected from the group consisting of
  • an amino group or an optionally substituted amino group on one or two nitrogens the substituent being selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy , fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl;
  • arylamino or heteroarylamino group wherein the aryl or heteroaryl group is optionally methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy , fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoroethylcyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, optionally substituted heterocyclic Replace
  • R 1 is selected from the group consisting of: -H,
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, a halogen atom, an optionally substituted C1-C6 alkyl group, an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group, the substituent of which is selected from a halogen atom;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, and a C1-C6 fluorine-containing alkyl group;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl;
  • R 2 is selected from the group consisting of: H, 4-Cl, 4-CH 3 , 6-CH 3 ;
  • R 3 is selected from an optionally substituted C 6 -C 10 aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, an optionally substituted C 3 a -C7 cycloalkyl group, the substituent being selected from a halogen atom, an optionally substituted C6-C10 aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted C1-C6 Alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 oxyalkyl, C1-C6 fluoroalkyl, C1-C6 fluoroalkoxy, nitro, cyano, amino, hydroxy;
  • R 3 is selected from an optionally substituted C6-C10 aryl group or an optionally substituted heteroaryl group, optionally substituted C1-C6 alkyl group, the substituent being selected from: optionally substituted C1-C6 alkane a heterocyclic group optionally substituted, a hydroxy group, a C1-C6 fluoroalkyl group, an optionally substituted C6-C10 aryl group, an optionally substituted heteroaryl group;
  • R 3 is selected from: an optionally substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl group, the substituent of which is selected from the group consisting of an optionally substituted heterocyclic group, a hydroxyl group; a monosubstituted or disubstituted or unsubstituted C6- a C10 aryl group, the substituent of which is selected from the group consisting of: an optionally substituted C1-C6 alkyl group, the substituent on the C1-C6 alkyl group being a heterocyclic group substituted by a C1-C6 alkyl group; a C1-C6 fluorine-containing group An alkyl group, a heterocyclic group substituted by one of a C1-C6 amide group, a C1-C6 amide group C1-C6 alkyl group or a C1-C6 alkyl group, a heteroaryl group substituted by a C1-C6 alkyl group;
  • R 3 is selected from the group consisting of: 1)
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 are all hydrogen; or Z 4 is CF 3 -, the balance being hydrogen; or Z 4 is CF 3 -, Z 2 , and Z 3 is selected from CF 3 -, The remaining one and Z 1 , Z 5 are hydrogen; or, when L is -CO-, R 3 is
  • R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alkyl, C1-C6 fluorine-containing alkyl;
  • R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl;
  • R 5 is hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl
  • L is selected from the group consisting of: -NHCO-, -CONH-, -CO-, -NHSO 2 -, -SO 2 NH-, -NHCONH-, -NHCSNH-, -COO-, -OCO-; L is preferably selected from: -NHCO -, -CONH-, -CO-.
  • the compound, a stereoisomer thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable solvate thereof has the following structure:
  • R 1 is selected from the group consisting of
  • arylamino or heteroarylamino group wherein the aryl or heteroaryl group is optionally C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 oxyalkyl, C1-C3 fluoroalkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen, nitro, cyano, hydroxy, optionally substituted heterocyclic, C1-C6 alkoxycarbonyl, C1-C6 acyl;
  • R 1 is selected from:
  • aryl or heteroaryl group is optionally C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C3 fluoroalkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen a hydroxyl group, optionally substituted heterocyclic group;
  • R 1 is selected from the group consisting of
  • an amino group or an optionally substituted amino group on one or two nitrogens the substituent being selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy , fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl;
  • R 1 is selected from the group consisting of: -H, -OH,
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, a halogen atom, an optionally substituted C1-C6 alkyl group, an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group, an optionally substituted C6-C10 aryl group or an optionally substituted hetero
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, a halogen atom, an optionally substituted C1-C6 alkyl group, a C1-C6 fluorine-containing alkyl group, an optionally substituted C6-C10 aryl group or an optionally substituted heteroaryl group;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, imidazolyl, Thiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, pyrrolyl, furyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, thienyl, oxazolyl, quinolyl, isoquinolinyl;
  • R 2 is selected from the group consisting of: H, at position 4 4-Cl, 4-CH 3 , 6-CH 3 ;
  • R 3 is selected from an optionally substituted C 6 -C 10 aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, an optionally substituted C 3 a -C7 cycloalkyl group, the substituent being selected from a halogen atom, an optionally substituted C6-C10 aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted C1-C6 Alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 oxyalkyl, C1-C6 fluoroalkyl, C1-C6 fluoroalkoxy, nitro, cyano, amino, hydroxy;
  • R 3 is selected from a mono- or di-substituted or unsubstituted C6-C10 aryl or heteroaryl group, the substituent of which is an optionally substituted C1-C6 alkyl group on the C1-C6 alkyl group
  • the substituent is a heterocyclic group substituted by a C1-C6 alkyl group; a C1-C6 fluorine-containing alkyl group substituted by one of a C1-C6 amide group, a C1-C6 amide group C1-C6 alkyl group or a C1-C6 alkyl group; Heterocyclyl, heteroaryl substituted by C1-C6 alkyl;
  • R 3 is Wherein one of Z 1 -Z 5 is CF 3 -, the balance being hydrogen; or 2 of Z 2 , Z 3 , Z 4 are independently selected from CF 3 -, The remaining one and Z 1 , Z 5 are hydrogen;
  • R 3 is Wherein Z 4 is CF 3 - and the rest is hydrogen; or Z 4 is CF 3 -, Z 2 , and Z 3 is The remaining one and Z 1 , Z 5 are hydrogen;
  • R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alkyl, C1-C6 fluorine-containing alkyl;
  • R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl;
  • R 6 is most preferably hydrogen or methyl
  • L is selected from the group consisting of: -NHCO-, -CONH-, -NHSO 2 -, -SO 2 NH-, -NHCONH-, -NHCSNH-, -COO-, -OCO-; L is preferably selected from the group consisting of: -NHCO-, -CONH -.
  • the compound, a stereoisomer thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable solvate thereof has the following structure:
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 oxyalkyl, C1-C6 fluoroalkyl, C1-C6 fluoroalkoxy , C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, optionally substituted C3-C7 cycloalkyl, nitro, cyano, amino, hydroxy, optionally substituted aryl, optionally substituted An aryl group, optionally substituted heterocyclic group, the substituent of which is selected from the group consisting of a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a C1-C6 oxyalkyl group, a C1-C6 fluorine-containing alkyl group, C1 -C6 fluoroalkoxy, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 fluoroalkyl, optionally substituted C3-C7 cycloalkyl, hydroxy, amino, An optionally substituted C6-C10 aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted heterocyclic group, the substituent of which is selected from the group consisting of a halogen atom, an amino group, a hydroxyl group, a C1-C6 alkyl group, and a C1-C6 group. Alkoxy, C1-C6 fluorine-containing alkyl group;
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkoxy, optionally substituted C3-C7 cycloalkyl, hydroxy, amino, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted heteroaryl a heterocyclic group optionally substituted, the substituent of which is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, amino, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy , isopropoxy, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl;
  • R 1 is selected from the group consisting of: -H,
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, a halogen atom, an optionally substituted C1-C6 alkyl group, an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group, the substituent of which is selected from a halogen atom;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, and a C1-C6 fluorine-containing alkyl group;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl;
  • R 2 is most preferably selected from the group consisting of: H, 4-Cl, 4-CH 3 , 6-CH 3 ;
  • R 3 is selected from the group consisting of an optionally substituted C1-C6 alkyl group, the substituent of which is a halogen atom, an optionally substituted heterocyclic group, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a C1-C6 fluorine-containing Alkyl, C1-C6 fluoroalkoxy, nitro, cyano, amino, hydroxy; optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocyclic An optionally substituted C1-C6 alkyl group, optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group, the substituent of which is selected from a halogen atom, an optionally substituted C6-C10 aryl group, an optionally substituted heteroaryl group , optionally substituted heterocyclic group, optionally substituted C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkoxy group, C1-C6
  • R 3 is selected from a mono- or di-substituted or unsubstituted C6-C10 aryl or heteroaryl group, the substituent of which is an optionally substituted C1-C6 alkyl group on the C1-C6 alkyl group
  • the substituent is a heterocyclic group substituted by a C1-C6 alkyl group; a C1-C6 fluorine-containing alkyl group, a C1-C6 fluorine-containing alkoxy group, a heterocyclic group substituted by a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkyl group Substituted heteroaryl;
  • R 3 is Wherein one of Z 1 -Z 5 is CF 3 - or CF 3 O-, the balance being hydrogen; or 2 of Z 2 , Z 3 , Z 4 are independently selected from CF 3 -, The remaining one and Z 1 , Z 5 are hydrogen;
  • R 3 is most preferably Wherein Z 4 is CF 3 - or CF 3 O-, and the balance is hydrogen; or Z 4 is CF 3 -, Z 2 , and Z 3 is The remaining one and Z 1 , Z 5 are hydrogen;
  • R 7 is selected from the group consisting of: C1-C6 alkyl, C1-C6 fluorine-containing alkyl;
  • R 7 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl;
  • R 7 is selected from the group consisting of methyl
  • L is selected from the group consisting of: -NHCO-, -CONH-, -NHSO 2 -, -SO 2 NH-, -NHCONH-, -NHCSNH-, -COO-, -OCO-; L is preferably selected from the group consisting of: -NHCO-, -CONH -.
  • the compound, a stereoisomer thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable solvate thereof has the following structure:
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 amide group, optionally substituted C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkoxy group, C1-C6 oxyalkyl group, C1-C6 fluorine-containing alkyl group, C1 -C6 fluoroalkoxy, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, optionally substituted C3-C7 cycloalkyl, nitro, cyano, amino, hydroxy, optionally substituted aryl, An optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocyclic group, the substituent of which is selected from the group consisting of a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a C1-C6 oxyalkyl group, a C1-C6 group. Fluorinated alkyl, C1-C6 fluoroalkoxy, C2-C6 alkeny
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 amide, optionally substituted C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 oxyalkyl, C1-C6 fluoroalkyl, optionally a substituted C3-C7 cycloalkyl group, a hydroxyl group, an amino group, an optionally substituted C6-C10 aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted heterocyclic group, the substituent of which is selected from a halogen atom , amino, hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 fluoroalkyl;
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 amide, C1-C6 alkoxy, optionally substituted C3-C7 cycloalkyl, hydroxy, amino, optionally substituted C6-C10 aryl, any a substituted heteroaryl, optionally substituted heterocyclic group, the substituent of which is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, amino, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, B Oxyl, propoxy, isopropoxy, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl;
  • R 1 is selected from the group consisting of
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, a halogen atom, an optionally substituted C1-C6 alkyl group, an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group, the substituent of which is selected from a halogen atom;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, and a C1-C6 fluorine-containing alkyl group;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl;
  • R 2 is most preferably selected from the group consisting of: H, 4-CH 3 , 6-CH 3 ;
  • R 3 is selected from: optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocyclic, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted a C3-C7 cycloalkyl group, the substituent being selected from the group consisting of: a halogen atom, an optionally substituted C6-C10 aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted C1 -C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 oxyalkyl, C1-C6 fluoroalkyl, C1-C6 fluoroalkoxy, nitro, cyano, amino, hydroxy;
  • R 3 is selected from a mono- or di-substituted or unsubstituted C6-C10 aryl or heteroaryl group, the substituent of which is an optionally substituted C1-C6 alkyl group, said C1-C6 alkyl group
  • the substituent is a heterocyclic group substituted by a C1-C6 alkyl group; a C1-C6 fluorine-containing alkyl group; a heterocyclic group substituted by a C1-C6 alkyl group;
  • R 3 is Wherein one of Z 1 -Z 5 is CF 3 -, the balance being hydrogen; or 2 of Z 2 , Z 3 , Z 4 are independently selected from CF 3 -, The remaining one and Z 1 , Z 5 are hydrogen;
  • R 3 is most preferably Wherein Z 4 is CF 3 - and the rest is hydrogen; or Z 4 is CF 3 -, Z 2 , and Z 3 is The remaining one and Z 1 , Z 5 are hydrogen;
  • R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 fluorine-containing alkyl;
  • R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl;
  • R 8 is selected from the group consisting of hydrogen and methyl
  • L is selected from the group consisting of: -NHCO-, -CONH-, -NHSO 2 -, -SO 2 NH-, -NHCONH-, -NHCSNH-, -COO-, -OCO-; L is preferably selected from the group consisting of: -NHCO-, -CONH -.
  • the compound, a stereoisomer thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable solvate thereof has the following structure:
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 amide group, optionally substituted C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkoxy group, C1-C6 oxyalkyl group, C1-C6 fluorine-containing alkyl group, C1 -C6 fluoroalkoxy, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, optionally substituted C3-C7 cycloalkyl, nitro, cyano, amino, hydroxy, optionally substituted aryl, An optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocyclic group, the substituent of which is selected from the group consisting of a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a C1-C6 oxyalkyl group, a C1-C6 group. Fluorinated alkyl, C1-C6 fluoroalkoxy, C2-C6 alkeny
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 amide, optionally substituted C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 oxyalkyl, C1-C6 fluoroalkyl, optionally a substituted C3-C7 cycloalkyl group, a hydroxyl group, an amino group, an optionally substituted C6-C10 aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted heterocyclic group, the substituent of which is selected from a halogen atom , amino, hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 fluoroalkyl;
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkoxy, optionally substituted C3-C7 cycloalkyl, hydroxy, amino, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted heteroaryl a heterocyclic group optionally substituted, the substituent of which is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, amino, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy , isopropoxy, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl;
  • R 1 is selected from the group consisting of
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, a halogen atom, an optionally substituted C1-C6 alkyl group, an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group, the substituent of which is selected from a halogen atom;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, and a C1-C6 fluorine-containing alkyl group;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl;
  • R 2 is most preferably selected from the group consisting of: H, 4-Cl, 4-CH 3 , 6-CH 3 ;
  • R 3 is selected from: optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocyclic, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted a C3-C7 cycloalkyl group, the substituent of which is selected from a halogen atom, an optionally substituted C6-C10 aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted C1 -C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 oxyalkyl, C1-C6 fluoroalkyl, C1-C6 fluoroalkoxy, nitro, cyano, amino, hydroxy;
  • R 3 is selected from a mono- or di-substituted or unsubstituted C6-C10 aryl or heteroaryl group, the substituent of which is an optionally substituted C1-C6 alkyl group, said C1-C6 alkyl group
  • the substituent is a heterocyclic group substituted by a C1-C6 alkyl group; a C1-C6 fluorine-containing alkyl group; a heterocyclic group substituted by a C1-C6 alkyl group;
  • R 3 is Wherein 2 of Z 2 , Z 3 , Z 4 are independently selected from CF 3 -, The remaining one and Z 1 , Z 5 are hydrogen;
  • R 3 is most preferably Wherein Z 4 is CF 3 -, Z 2 , and Z 3 is The remaining one and Z 1 , Z 5 are hydrogen;
  • L is selected from the group consisting of: -NHCO-, -CONH-, -NHSO 2 -, -SO 2 NH-, -NHCONH-, -NHCSNH-, -COO-, -OCO-; L is preferably selected from the group consisting of: -NHCO-, -CONH -.
  • the compound, a stereoisomer thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable solvate thereof has the following structure:
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 amide group, optionally substituted C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkoxy group, C1-C6 oxyalkyl group, C1-C6 fluorine-containing alkyl group, C1 -C6 fluoroalkoxy, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, optionally substituted C3-C7 cycloalkyl, nitro, cyano, amino, hydroxy, optionally substituted aryl, An optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocyclic group, the substituent of which is selected from the group consisting of a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a C1-C6 oxyalkyl group, a C1-C6 group. Fluorinated alkyl, C1-C6 fluoroalkoxy, C2-C6 alkeny
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 amide, optionally substituted C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 oxyalkyl, C1-C6 fluoroalkyl, optionally a substituted C3-C7 cycloalkyl group, a hydroxyl group, an amino group, an optionally substituted C6-C10 aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted heterocyclic group, the substituent of which is selected from the group consisting of fluorine, Chlorine, bromine, amino, hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 fluoroalkyl;
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkoxy, optionally substituted C3-C7 cycloalkyl, hydroxy, amino, optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted heteroaryl a heterocyclic group optionally substituted, the substituent of which is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, amino, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy , isopropoxy, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl;
  • R 1 is selected from the group consisting of
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, a halogen atom, an optionally substituted C1-C6 alkyl group, an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group, the substituent of which is selected from a halogen atom;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, and a C1-C6 fluorine-containing alkyl group;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl;
  • R 2 is selected from the group consisting of: H, 4-Cl, 4-CH 3 , 6-CH 3 ;
  • R 3 is selected from: optionally substituted C6-C10 aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocyclic, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted a C3-C7 cycloalkyl group, the substituent of which is selected from a halogen atom, an optionally substituted C6-C10 aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted C1 -C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 oxyalkyl, C1-C6 fluoroalkyl, C1-C6 fluoroalkoxy, nitro, cyano, amino, hydroxy;
  • R 3 is selected from a mono- or di-substituted or unsubstituted C6-C10 aryl or heteroaryl group, the substituent of which is an optionally substituted C1-C6 alkyl group, said C1-C6 alkyl group
  • the substituent is a heterocyclic group substituted by a C1-C6 alkyl group; a C1-C6 fluorine-containing alkyl group; a heterocyclic group substituted by a C1-C6 alkyl group; a heteroaryl group substituted by a C1-C6 alkyl group;
  • R 3 is Wherein 2 of Z 2 , Z 3 , Z 4 are independently selected from CF 3 -, The remaining one and Z 1 , Z 5 are hydrogen;
  • R 3 is most preferably Wherein Z 4 is CF 3 -, Z 2 , and Z 3 is The remaining one and Z 1 , Z 5 are hydrogen;
  • L is selected from the group consisting of: -NHCO-, -CONH-, -NHSO 2 -, -SO 2 NH-, -NHCONH-, -NHCSNH-, -COO-, -OCO-; L is preferably selected from the group consisting of: -NHCO-, -CONH -.
  • the object of the present invention is further achieved by the following technical means, wherein the compound of the above formula I-VII is in a pharmaceutically acceptable salt with an amount of an acid (such as an amount of a substance) of a certain substance, wherein the pharmaceutically An acceptable salt is a mineral acid salt or an organic acid salt, wherein the inorganic acid salt is a hydrochloride, a hydrobromide, a nitrate, a sulfate or a phosphate, and the organic acid salt is a formate, B.
  • alkyl sulfonate is a methanesulfonate or ethyl sulfonate
  • the aryl sulfonate is a besylate or p-toluenesulfonate.
  • the object of the present invention is further achieved by the following technical solution, wherein the compound of the above formula I-VII forms a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable solvate and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or form Agent.
  • the object of the present invention is further attained by the following technical solution, which provides a process for the preparation of a compound of the formula I-VII and a salt thereof, which comprises the steps of:
  • R 1 , R 2 , R 3 , A, X, and L are as defined above; and R is a reactive group selected from the group consisting of hydrogen, a boronic acid group, or a boronic acid ester group.
  • the object of the present invention is further attained by the following technical solution, which provides a process for the preparation of a compound of the formula I-VII and a salt thereof, which is characterized by:
  • the base selected is selected from an organic base (such as n-butyl lithium, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.) or an inorganic base (such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.)
  • an organic base such as n-butyl lithium, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.
  • an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • sodium carbonate or potassium carbonate is used.
  • the metal catalyst used is a zero-valent transition metal catalyst (such as Pd(dppf)Cl 2 ⁇ CH 2 Cl 2 , Pd(OAc) 2 , Pd ( PPh 3 ) 4 , Ni(cod 2 ), Ni(dppf)Cl 2 , etc.), preferably Pd(dppf)Cl 2 ⁇ CH 2 Cl 2 ;
  • the solvent used is but not limited to toluene, tetrahydrofuran, N,N-dimethyl Formamide, water or a mixed solvent, preferably a tetrahydrofuran/water mixed solvent;
  • the base used is, but not limited to, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, sodium hydroxide, barium hydroxide, potassium fluoride, barium fluoride, uncle Sodium butoxide, preferably sodium carbonate or potassium carbonate.
  • the metal catalyst used is a zero-valent transition metal catalyst (such as Pd 2 (dba) 3 , Pd (OAc) 2 , Pd (dppf) Cl 2 ⁇ CH 2 Cl 2 or the like, preferably Pd 2 (dba) 3 ;
  • the phosphorus ligand used is, but not limited to;
  • the solvent used is, but not limited to, toluene, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, tert-butanol, preferably uncle Butanol;
  • the base used is, but not limited to, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium t-butoxide, lithium hexamethyldisilazide (LHMDS), preferably potassium carbonate or cesium carbonate.
  • the base used is selected from an organic base (such as triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.) or inorganic a base (such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.), preferably triethylamine or diisopropylethylamine;
  • the solvent used is, but not limited to, toluene, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, tert-butanol Preferably, tetrahydrofuran.
  • C1-C6 alkyl refers to any straight or branched chain group containing from 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutylene.
  • Base tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, tert-amyl, n-hexyl and the like.
  • C2-C6 alkenyl refers to any straight or branched chain group containing from 2 to 6 carbon atoms and containing at least one alkenyl group, for example, vinyl, allyl, 1-propenyl, Isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 1-hexenyl and the like.
  • C2-C6 alkynyl refers to any straight or branched chain group containing from 2 to 6 carbon atoms and containing at least one alkynyl group, for example ethynyl, 2-propynyl, 4-pentynyl Wait.
  • C1-C6 amido refers to any straight or branched chain group of 1 to 6 carbon atoms containing an amide group (CONH2), such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl , hexanoyl and the like.
  • C3-C7 cycloalkyl refers to a 3- to 7-membered all-carbon monocyclic ring which may contain one or more double bonds but does not have a fully conjugated ⁇ -electron system.
  • Examples of cycloalkyl groups are, but are not limited to, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclopentene, cyclohexane, cyclohexene, cyclohexadiene, cycloheptane.
  • sil is a nail silane group, r1r2r3r4-Si, that is, H in SiH 4 is 1-4 of the organic groups mentioned in the present invention, such as "C1-C6 alkyl", “C1-C3 alkane “,””C2-C6alkenyl”,”C2-C6alkynyl”,”C3-C7cycloalkyl”,”C1-C6amide”,”C1-C6 amide C1-C6 alkyl”, " Substituted by a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a nitro group, a cyano group or the like.
  • fluorinated alkyl or “polyfluorinated alkyl” refers to a group in which the alkyl skeleton is substituted with one or more fluoro groups, for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, Trifluoroethyl and the like.
  • the C1-C6 oxyalkyl group means a group in which a C1-C6 alkyl skeleton is substituted by one or more C1-C6 alkoxy groups, for example, a methoxyethyl group, a methoxy group. Ethyl ethoxymethyl and the like.
  • halogen refers to a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • cyano refers to a -CN group.
  • nitro refers to a -NO2 group.
  • aryl or "C6-C10 aryl” refers to a C6-10 mono-, di- or poly-carbocyclic hydrocarbon having from 1 to 2, optionally further fused or linked to each other by a single bond.
  • the aryl ring can be optionally further fused or attached to the aromatic and non-aromatic carbocyclic and heterocyclic rings.
  • Non-limiting examples of such aryl groups are phenyl, alpha- or beta-naphthyl.
  • heteroaryl refers to an aromatic heterocyclic ring, typically a 5- to 8-membered heterocyclic ring having from 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S; heteroaryl rings may optionally be Further fused or linked to aromatic and non-aromatic carbocyclic and heterocyclic rings.
  • Non-limiting examples of such heteroaryl groups are, for example, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, fluorenyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, pyrrolyl, benzene -pyrrolyl, furyl, phenyl-furanyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, thienyl, benzothienyl, isoindoline, benzimidazolyl, carbazolyl , quinolyl, isoquinolyl, 1,2,3-triazolyl, 1-phenyl-1,2,3-triazolyl, 2,3-dihydroindenyl, 2,3-di Hydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzothienyl, benzopyranyl, 2,3-dihydrobenzoxazinyl, 2,3
  • heterocyclyl (also referred to as “heterocycloalkyl”) refers to 3-, 4-, 5-, 6- and 7-membered saturated or partially unsaturated carbocyclic rings wherein one or more carbon atoms Substituted by heteroatoms such as nitrogen, oxygen and sulfur.
  • heterocyclic groups are, for example, pyran, pyrrolidine, pyrroline, imidazoline, imidazolidine, pyrazolidine, pyrazoline, thiazoline, thiazolidine, dihydrofuran, tetrahydrofuran, 1,3- Dioxolane, piperidine, piperazine, morpholine, morphinolyl, tetrahydropyrrolyl, thiomorpholinyl and the like.
  • heterocyclic group means that the above “heterocyclic group” is one or more of "C1-C6 alkyl group", “C1-C3 alkyl group”, “C3-C6 cycloalkyl group”,
  • the "C1-C6 amide group”, the “C1-C6 amide group C1-C6 alkyl group”, the “halogen atom”, the hydroxyl group, the amino group, the nitro group, the cyano group and the like are substituted or unsubstituted.
  • optionally substituted XX group means that the above “XX group” is one or more "C1-C6 alkyl groups", “optionally substituted C1-C6 alkyl group”, “C1-C3” Alkyl", “C3-C6 cycloalkyl", “C1-C6 amide”, “C1-C6 amide C1-C6 alkyl”, “heterocyclyl”, “halogen atom”, hydroxy, amino, nitrate Substituted, cyano, etc. are substituted or not substituted.
  • any of the abovementioned groups “optionally substituted” also means optionally substituted at one or more of its radicals, for example by 1-6 groups, optionally at any free position thereof,
  • each of the above substituents may be further substituted with one or more of the above-exemplified groups, if appropriate.
  • alkoxy refers to any of the above C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl or heterocyclic groups attached to the rest of the molecule through an oxygen atom (-O-) section.
  • any group whose name is a compound name, such as "arylamino” shall mean a moiety conventionally derived therefrom, for example, an amino group substituted with an aryl group. To construct, wherein the aryl group is as defined above.
  • prodrug refers to a derivative that can be hydrolyzed, oxidized, or otherwise reacted under biological conditions (in vitro or in vivo) to provide a compound of the invention. Prodrugs undergo this reaction to become active compounds only under biological conditions, or they are active in their unreacted form. Prodrugs can generally be prepared using well-known methods, such as those described in 1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff, ed., 5th Edition).
  • compositions can be obtained using standard procedures well known in the art, for example, by reacting a sufficient amount of a basic compound with a suitable acid that provides a pharmaceutically acceptable anion.
  • treating generally refers to obtaining the desired pharmacological and/or physiological effects.
  • the effect may be prophylactic according to the prevention of the disease or its symptoms in whole or in part; and/or may be therapeutic according to the partial or complete stabilization or cure of the disease and/or side effects due to the disease.
  • treatment encompasses any treatment for a patient's condition, including: (a) prevention of a disease or condition in a patient who is susceptible to an infectious disease or condition but has not yet diagnosed the disease; (b) inhibition of the symptoms of the disease, That is, to prevent its development; or (c) to alleviate the symptoms of the disease, that is, to cause the disease or symptoms to degenerate.
  • the compound, a stereoisomer thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable solvate thereof wherein the compound is the following example One of the compounds described.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of the above aspects, a stereoisomer thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable a solvate, and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
  • the pharmaceutical preparations of the invention are prepared in a known manner, including conventional methods of mixing, dissolving or lyophilizing.
  • the compounds of the present invention can be formulated into pharmaceutical compositions and administered to a patient in a variety of ways suitable for the chosen mode of administration, for example, orally or parenterally (by intravenous, intramuscular, topical or subcutaneous routes).
  • the compounds of the invention may be administered systemically, for example, orally, in association with a pharmaceutically acceptable carrier such as an inert diluent or an assimilable edible carrier. They can be enclosed in hard or soft shell gelatin capsules and can be compressed into tablets.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as an inert diluent or an assimilable edible carrier. They can be enclosed in hard or soft shell gelatin capsules and can be compressed into tablets.
  • the active compound may be combined with one or more excipients and in the form of swallowable tablets, buccal tablets, troches, capsules, elixirs, suspensions, syrups, wafers, and the like. use.
  • Such compositions and formulations should contain at least 0.1% of active compound.
  • the ratio of such compositions and formulations may of course vary and may range from about 1% to about 99% by weight of a given unit dosage form.
  • the amount of active compound is such that an effective dosage level can be obtained.
  • Tablets, lozenges, pills, capsules and the like may also contain: a binder such as tragacanth, acacia, corn starch or gelatin; an excipient such as dicalcium phosphate; a disintegrating agent such as corn starch, Potato starch, alginic acid, etc.; a lubricant such as magnesium stearate; and a sweetener such as sucrose, fructose, lactose or aspartame; or a flavoring agent such as mint, wintergreen or cherry.
  • a binder such as tragacanth, acacia, corn starch or gelatin
  • an excipient such as dicalcium phosphate
  • a disintegrating agent such as corn starch, Potato starch, alginic acid, etc.
  • a lubricant such as magnesium stearate
  • a sweetener such as sucrose, fructose, lactose or aspartame
  • a flavoring agent such as mint, wintergreen or cherry
  • any material used to prepare any unit dosage form should be pharmaceutically acceptable and substantially non-toxic in the amounts employed.
  • the active compound can be incorporated into sustained release formulations and sustained release devices.
  • the active compound can also be administered intravenously or intraperitoneally by infusion or injection.
  • An aqueous solution of the active compound or a salt thereof can be prepared, optionally mixed with a non-toxic surfactant.
  • Dispersing agents in glycerol, liquid polyethylene glycols, triacetin and mixtures thereof, and oils can also be prepared. Under ordinary conditions of storage and use, these preparations contain a preservative to prevent the growth of microorganisms.
  • Pharmaceutical dosage forms suitable for injection or infusion may include sterile aqueous solutions or dispersions of the active ingredient (optionally encapsulated in liposomes) containing the immediate formulation of a suitable injectable or injectable solution or dispersing agent. Or sterile powder. In all cases, the final dosage form must be sterile, liquid, and stable under the conditions of manufacture and storage.
  • the liquid carrier can be a solvent or liquid dispersion medium including, for example, water, ethanol, polyol (for example, glycerol, propylene glycol, liquid polyethylene glycol, and the like), vegetable oils, non-toxic glycerides, and suitable mixtures thereof.
  • Proper fluidity can be maintained, for example, by liposome formation, by maintaining the desired particle size in the case of a dispersing agent, or by the use of a surfactant.
  • the action of preventing microorganisms can be produced by various antibacterial and antifungal agents such as parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, thimerosal, and the like.
  • isotonic agents such as sugars, buffers or sodium chloride.
  • Prolonged absorption of the injectable compositions can be brought about by the use of compositions that delay the absorbent (for example, aluminum monostearate and gelatin).
  • Sterile injectable solutions are prepared by combining the required active compound in a suitable solvent with the various other ingredients enumerated above, followed by filter sterilization.
  • the preferred preparation methods are vacuum drying and lyophilization techniques which result in a powder of the active ingredient plus any additional ingredients present in the previously sterile filtration solution. .
  • Useful solid carriers include comminuted solids (e.g., talc, clay, microcrystalline cellulose, silica, alumina, etc.).
  • Useful liquid carriers include water, ethanol or ethylene glycol or a water-ethanol/ethylene glycol mixture, and the compounds of the present invention may be dissolved or dispersed in an effective amount, optionally with the aid of a non-toxic surfactant.
  • Adjuvants such as fragrances
  • additional antimicrobial agents can be added to optimize the properties for a given use.
  • Thickeners can also be used with liquid carriers to form coatable pastes, gels, ointments , soap, etc., used directly on the user's skin.
  • the therapeutic requirements of a compound or an active salt or derivative thereof depend not only on the particular salt selected, but also on the mode of administration, the nature of the disease to be treated, and the age and condition of the patient, ultimately depending on the attending physician or clinician decision.
  • unit dosage form is a unit dispersion unit containing a unit dosage unit suitable for administration to humans and other mammalian bodies.
  • the unit dosage form can be a capsule or tablet, or a plurality of capsules or tablets.
  • the amount of unit dose of the active ingredient may vary or be adjusted between about 0.1 and about 1000 mg or more, depending on the particular treatment involved.
  • milk liposomes such as milk liposomes, microspheres and nanospheres
  • microparticle dispersion systems including polymeric micelles, nanoemulsions, submicroemuls Agents prepared from microcapsules, microspheres, liposomes, and niosomes (also known as nonionic surfactant vesicles).
  • the compounds of the invention are synthesized using the methods described herein or other methods well known in the art.
  • Thin layer chromatography was carried out on a silica gel GF254 precoated plate (Qingdao Marine Chemical Plant). Column chromatography was carried out by silica gel (300-400 mesh, Yantai Zhihuang Silica Gel Development Reagent Factory) under medium pressure or by column chromatography using a pre-packed silica gel cartridge (ISCO or Welch) using an ISCO Combiflash Rf200 rapid purification system. The ingredients were developed by UV light ( ⁇ : 254 nm) and by iodine vapor.
  • the compounds were prepared by preparative HPLC on a Waters Symmetry C18 (19 x 50 mm, 5 ⁇ m) column or via a Waters X Terra RP 18 (30 x 150 mm, 5 ⁇ m) column using a Waters preparative HPLC 600 equipped with a 996 Waters PDA detector and Micromass mod.ZMD single quadrupole mass spectrometry (electrospray ionization, cationic mode).
  • Method 1 Phase A: 0.1% TFA / MeOH 95/5 ; phase B: MeOH / H 2 O 95/5 . Gradient: 10 to 90% B for 8 min, 90% B 2 min; flow rate 20 mL/min.
  • Method 2 Phase A: 0.05% NH 4 OH / MeOH 95/5; phase B: MeOH / H 2 O 95/5 . Gradient: 10 to 100% B for 8 min, maintaining 100% B 2 min. The flow rate was 20 mL/min.
  • Electrospray (ESI) mass spectra were obtained on a Finnigan LCQ ion trap.
  • HPLC-UV-MS analysis for evaluating compound purity was performed by combining an ion trap MS apparatus with an HPLC system SSP4000 (Thermo Separation Products) equipped with an autosampler LC Pal (CTC Analytics) and a UV6000LP diode array Detector (UV detection 215-400 nm). Device control, data acquisition and processing with Xcalibur 1.2 software (Finnigan). HPLC chromatography was carried out at room temperature and a flow rate of 1 mL/min using a Waters X Terra RP 18 column (4.6 x 50 mm; 3.5 [mu]m).
  • Mobile phase A is ammonium acetate 5 mM buffer (pH 5.5 using acetic acid): acetonitrile 90:10
  • mobile phase B ammonium acetate 5 mM buffer (pH 5.5 using acetic acid): acetonitrile 10:90; gradient 0 to 100 %B was run for 7 minutes and then held at 100% B for 2 minutes before rebalancing.
  • the activity of the compound against kinase RET was evaluated by its growth inhibition cell kinase CCDC6-RET-BaF3, KIF5B-RET-BaF3, and wild-type BaF3 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2006, 103, 3153-8.).
  • the growth of the kinase-stable cell line CCDC6-RET-BaF3, KIF5B-RET-BaF3 depends on its kinase activity. If the compound inhibits the activity of the kinase RET or the activity of the RET signaling pathway, it can inhibit the growth of BaF3 cells.
  • DMEM Dulbecco's modified eagle medium
  • RPMI 1640 containing 10% fetal bovine serum, 100 ⁇ g/mL ampicillin, 100 ⁇ g/mL streptomycin
  • MTS reaction solution (containing 2 mg/mL of MTS[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4- (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium, inner salt ); 100 ⁇ g/mL of PES (phenazine methosulfate)).
  • the cell plate of the mixed compound was placed in a cell culture incubator (37 ° C; 5% CO 2 ) for 48 h, and then 20 ⁇ L of MTS reaction solution was added, mixed and placed in a cell culture incubator (37 ° C; 5% CO 2 ) Incubation for 1-4 hr; OD values at 490 nm wavelength were measured using a microplate reader (VARIOSKAN FLASH, Thermo).
  • Three parallels were set for each set of experiments, with a final concentration of 0.1% DMSO as a negative control, and a medium without cells and compounds as a blank control.
  • the cell growth inhibition rate is calculated by the following formula:
  • IC 50 value calculation The semi-inhibitory concentration of the compound acting on the cells was calculated using GradPad Prism 5 software according to the measured cell inhibition rate.
  • DMEM Dulbecco's modified eagle medium
  • RPMI 1640 containing 10% fetal bovine serum, 100 ⁇ g/mL ampicillin, 100 ⁇ g/mL streptomycin
  • MTS reaction solution (containing 2 mg/mL of MTS[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4- (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium, inner salt ); 100 ⁇ g/mL of PES (phenazine methosulfate)).
  • LC-2/AD cells (2 ⁇ 10 4 /well) were connected to a 96-well culture plate, the volume of the cell fluid was 90 ⁇ L, and then 10 ⁇ L of each gradient concentration compound was added (the highest concentration was 10 ⁇ M, followed by 1/3 was diluted step by step, and a total of 8 concentration points were set, and the system contained 0.1% DMSO (dimethyl sulfoxide).
  • the cell plate of the mixed compound was placed in a cell culture incubator (37 ° C; 5% CO 2 ) for 48 h, and then 20 ⁇ L of MTS reaction solution was added, mixed and placed in a cell culture incubator (37 ° C; 5% CO 2 ) Incubation for 1-4 hr; OD values at 490 nm wavelength were measured using a microplate reader (VARIOSKAN FLASH, Thermo).
  • Three parallels were set for each set of experiments, with a final concentration of 0.1% DMSO as a negative control, and a medium without cells and compounds as a blank control.
  • the cell growth inhibition rate is calculated by the following formula:
  • IC 50 value calculation The semi-inhibitory concentration of the compound acting on the cells was calculated using GradPad Prism 5 software according to the measured cell inhibition rate.

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Abstract

本发明涉及一种下面通式表示的化合物、其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其制备方法、含有它的药用组合物及其在制备预防和治疗肿瘤的药物中的用途，其中所述取代基定义见说明书。

Description

取代芳基醚类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用 技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一类具有RET激酶选择性抑制活性的化合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或治疗与生物体内RET激酶相关的疾病的药物中的用途，以及在制备用于预防或治疗与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途,尤其是在制备用于预防或治疗肿瘤生长与转移的药物中的用途。
背景技术
肺癌是当今威胁人类生命健康的第一杀手。目前，使用靶向药物治疗肺癌取得了较大的进展，一系列以激酶为靶标的小分子药物，如Imatinib、Gefitinib、Ceritinib、Sunitinib等已经成功的运用于临床上。并且，还有更多的激酶抑制剂在开发过程或者临床试验中。
基于分子标记物(biomarker)的个性化治疗已经从实验室走向了临床，并在对晚期非小细胞肺癌患者的治疗上取得了较大的临床进展。这意味着除了对NSCLC可以进行传统的病理组织学分类外，还可以根据具体患者的不同分子标记物的不同表达水平进行分子表型分类。NSCLC患者在接受治疗前进行相关分子标记物检测。在临床上医生可以根据其肿瘤分子表型特征进行有针对性的治疗，从而提高治疗效果。在这样的背景下，以与肿瘤发生、发展密切相关的驱动基因或其编码蛋白为靶点研究开发新药物已经成为抗肿瘤药物研究的热点。
RET激酶是由RET原癌基因表达的一个受体酪氨酸激酶。蛋白结构从N端到C端依次为胞外受体结构域、跨膜区和胞内酪氨酸激酶结构域。该蛋白由1114个氨基酸组成，其中从724到1016为激酶结构域。
目前已有研究表明在肺腺癌(LADC)中，与其他蛋白产生融合的RET激酶蛋白可以作为潜在的治疗靶标。目前已知的可以与RET激酶发生融合的蛋白有kinesin family member 5B(KIF5B)、coiled-coli domain containing 6(CCDC6)、tripartite motif-containing 33(TRIM33)和nuclear receptor coactivator 4(NOCA4)。其中KIF5B-RET融合蛋白占到全部RET融合蛋白的90％。另外，RET融合蛋白与其他癌症驱动因子，例如EGFR、HER2、BRAF或者ELM4-ALK相互独立。并且有证据显示在NIH3T3细胞中表达外源的KIF5B-RET蛋白可以导致细胞的形态变化和非依赖生长。这些研究成果都表明RET融合蛋白是一个潜在的肺腺癌的治疗靶点。因此，开发可以抑制RET融合蛋白的激酶活性的小分子激酶抑制剂就成为研究者们重点关注的领域。
目前尚未有选择性针对RET激酶的抑制剂的报道。但是诸如Danusertib(泛Aurora激酶抑制剂，Carpinelli P,et al.Mol.Cancer Ther.,2007,3158-3168.)、拜耳公司开发的Regorafenib(VEGFR抑制剂)、阿斯利康公司开发的Gefitinib(EGFR抑制，Pedersen MW,et al.Br.J.Cancer.2005,915-923.)和辉瑞公司开发的Sunitinib(VEGFR和PDGFR抑制剂，Sun L,et al.J.Med.Chem.,2003,1116-1119.)均对RET有较强的抑制作用。但是由于种种原因，以上几种小分子抑制剂并没有运用在治疗带有RET融合蛋白的肺腺癌病人上。因此非常需要一种能够在治疗此类病人的临床实践中使用的选择性针对RET的小分子抑制剂。
Figure PCTCN2018093544-appb-000001
发明内容
本发明发明人为了寻找新RET抑制剂，经过广泛深入的研究，设计、合成了一系列结构新颖、安全性高、对RET具有较高的活性的取代芳基醚类衍生物，并且研究了这一类新型衍生物的抗肿瘤活性。
化合物通式：
Figure PCTCN2018093544-appb-000002
其中取代基和符号的定义下面详细说明。
本发明的一个目的是提供一类具有RET选择性抑制活性的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物。
本发明的另一个目的是提供一种上述化合物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供一种包含上述化合物的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供上述化合物在制备用于预防或治疗与生物体内RET激酶相关的伴随细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等的疾病的药物中的用途，以及在制备用于预防或治疗与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途,尤其是在制备用于预防或治疗肿瘤生长与转移的药物中的用途。
发明详述
本文描述了各种具体实施方案、方式和实施例，包括为了理解所要求保护的本发明而采用的示例性实施方式和定义。尽管以下详细描述给出了具体的优选实施方案，但是本领域技术人员将理解，这些实施方式仅是示例性的，并且本发明可以以其他方式实践。为了确定侵权的目的，本发明的范围将涉及所附权利要求中的任何一个或多个，包括其等同物，以及等同于所述的那些的要素或限制。
本发明是通过下面技术方案实现的。
本发明提供了一种下面通式表示的化合物、其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，
Figure PCTCN2018093544-appb-000003
其中，R 1选自：
1)氢、C1-C6酰胺基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选被取代的C3-C7环烷基、硝基、氰基、羟基、卤素，任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自：卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、硝基、氰基、氨基、羟基；
2)氨基或一个或两个氮上任选被取代的氨基，取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基；或者2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-羟基乙基氨基，2-吗啡啉基乙基氨基，2-硫代吗啉基乙基氨基， 2-(4-N-甲基哌嗪基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基，3-羟基丙基氨基，3-吗啡啉基丙基氨基，3-硫代吗啉基丙基氨基，3-(4-N-甲基哌嗪基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-异丙基哌啶-4-氨基，N-乙酰基哌啶-4-氨基；
3)芳氨基或杂芳氨基，其中的芳基或杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
4)包含选自N、O和S的一个或多个杂原子的五元或六元杂环基，所述五元或六元杂环基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基、氰基、任选被取代的杂环基取代，其包括但不限于：吗啡啉基，3,5-二甲基吗啡啉基，硫代吗啉基，四氢吡咯基，3-N,N-二甲基四氢吡咯基，3-N,N-二乙基四氢吡咯基；
哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-(N-甲基哌嗪基)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪基)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪基)哌啶基，4-(N-乙酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-叔丁氧甲酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(四氢吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基四氢吡咯基)哌啶基；
N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-乙酰基哌嗪基，N-叔丁氧甲酰基哌嗪基，N-甲磺酰基哌嗪基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙酰基-4-哌啶基)哌嗪基；
优选R 1选自：
1)氢、C1-C6酰胺基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基、任选被取代的C3-C7环烷基、羟基、卤素、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自：卤素原子、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基；
2)氨基或一个或两个氮上任选被取代的氨基，取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基、C3-C7环烷基；
3)芳氨基或杂芳氨基，其中的芳基或杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、氨基、羟基、任选被取代的杂环基取代；
R 2选自：氢、卤素原子、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，其取代基选自卤素原子、氨基、羟基，任选被取代的C6-C10芳基或任选被取代的杂芳基，其取代基选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基；
优选R 2选自：氢、卤素原子、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基、C1-C6含氟烷基、任选被取代的C6-C10芳基或任选被取代的杂芳基；
R 3选自任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，其取代基选自卤素原子、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基；
优选R 3选自任选被取代的C6-C10芳基或任选被取代的杂芳基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基、任选被取代的杂环基，其取代基选自：任选被取代的杂环基、羟基、C1-C6含氟烷基、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基；
A选自-NR 4-CH＝N-、-NR 5-N＝CH-、-CH＝CH-NR 6-、＝N-NR 7-CH＝、-NR 8-CH＝CH-、-CH＝CH-S-、-S-CH＝CH-，虚线表示当A为-NR 4-CH＝N-、-NR 5-N＝CH-、-CH＝CH-NR 6-、-NR 8-CH＝CH-、-CH＝CH-S-、-S-CH＝CH-时该位置为双键；
X为N或CH；优选N；
L选自：-NHCO-、-CONH-、-CO-、-NHSO 2-、-SO 2NH-、-NHCONH-，-NHCSNH-、-COO-、-OCO-；优选-NHCO-、-CONH-、-CO-；
所述药学上可接受的盐优选为无机酸盐或有机酸盐，其中，所述无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐或磷酸盐，所述有机酸盐为甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；优选地，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述通式为I-VII的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其特点是所述化合物具有以下结构通式：
Figure PCTCN2018093544-appb-000004
第一方面，按照本发明的一种具体技术方案，所述的化合物、其立体异构体、其前药、或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物具有以下结构：
Figure PCTCN2018093544-appb-000005
其中，R 1选自：氢、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选被取代的C3-C7环烷基、硝基、氰基、氨基、羟基，任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自：卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、硝基、氰基、氨基、羟基；
优选R 1选自：氢、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基、任选被取代的C3-C7环烷基、羟基、氨基、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自：卤素原子、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基；
更优选R 1选自：氢、C1-C6烷氧基、任选被取代的C3-C7环烷基、羟基、氨基、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自：氟、氯、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基；
最优选R 1选自：
Figure PCTCN2018093544-appb-000006
Figure PCTCN2018093544-appb-000007
R 2选自：氢、卤素原子、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，其取代基选自卤素原子；
优选R 2选自：氢、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6含氟烷基；
更优选R 2选自：氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基；
最优选R 2选自：H、4-Cl、4-CH 3、6-CH 3；
R 3选自任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，其取代基选自：卤素原子、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基；
优选R 3选自：单取代或二取代的或未被取代的C6-C10芳基或杂芳基，其取代基为：任选被取代的C1-C6烷基，所述C1-C6烷基上的取代基为被C1-C6烷基取代的杂环基；C1-C6含氟烷基、被C1-C6烷基取代的杂环基；
更优选R 3为
Figure PCTCN2018093544-appb-000008
其中Z 1-Z 5中的一个为CF 3-，其余为氢；或者Z 2，Z 3，Z 4中的2个独立地选自CF 3-、
Figure PCTCN2018093544-appb-000009
Figure PCTCN2018093544-appb-000010
其余的1个以及Z 1，Z 5为氢；
最优选R 3为
Figure PCTCN2018093544-appb-000011
其中Z 4为CF 3-，其余为氢；或者Z 4为CF 3-，Z 2，Z 3中的1个为
Figure PCTCN2018093544-appb-000012
其余的1个以及Z 1，Z 5为氢；
R 4选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6含氟烷基、三(C1-C6烷基)甲硅基C1-C6烷氧基C1-C6烷基；
优选R 4选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、三(C1-C6烷基)甲硅基C1-C6烷氧基C1-C6烷基；
R 4最优选选自氢、甲基、异丙基、三甲基硅基乙氧基甲基(-SEM)；
L选自：-NHCO-、-CONH-、-NHSO 2-、-SO 2NH-、-NHCONH-、-NHCSNH-、-COO-、-OCO-；L优选选自：-NHCO-、-CONH-。
第二方面，按照本发明的一种具体技术方案，所述的化合物、其立体异构体、其前药、或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物具有以下结构：
Figure PCTCN2018093544-appb-000013
其中，R 1选自：
1)氢、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选被取代的C3-C7环烷基、硝基、氰基、羟基；
2)任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，取代基选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、硝基、氰基、氨基、羟基；
3)氨基或一个或两个氮上任选被取代的氨基，取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基；
4)芳氨基或杂芳氨基，其中的芳基或杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
优选R 1选自：
1)氢、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基、任选被取代的C3-C7环烷基、羟基；
2)任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，取代基选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、氨基、羟基；
3)氨基或一个或两个氮上任选被取代的氨基，取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基、C3-C7环烷基；
4)芳氨基或杂芳氨基，其中的芳基或杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、氨基、羟基、任选被取代的杂环基取代；
更优选R 1选自：
1)氢、羟基；
2)任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、氨基、羟基；
3)氨基或一个或两个氮上任选被取代的氨基，取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
4)芳氨基或杂芳氨基，其中的芳基或杂芳基任选地被甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氟、氯、溴、羟基、任选被取代的杂环基取代；
最优选R 1选自：-H、
Figure PCTCN2018093544-appb-000014
Figure PCTCN2018093544-appb-000015
R 2选自：氢、卤素原子、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，其取代基选自卤素原子；
优选R 2选自：氢、卤素原子、C 1-6烷基、C1-C6含氟烷基；
更优选R 2选自：氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基；
最优选R 2选自：H、4-Cl、4-CH 3、6-CH 3；
R 3选自任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，取代基选自卤素原子、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基；
优选R 3选自任选被取代的C6-C10芳基或任选被取代的杂芳基、任选被取代的C1-C6烷基，取代基选自：任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的杂环基、羟基、C1-C6含氟烷基、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基；
更优选R 3选自：任选取代或未被取代的C1-C6烷基，其取代基选自：任选被取代的杂环基、羟基；单取代或二取代或未被取代的C6-C10芳基，其取代基选自：任选被取代的C1-C6烷基，所述C1-C6烷基上的取代基为被C1-C6烷基取代的杂环基；C1-C6含氟烷基、被C1-C6酰胺基、C1-C6酰胺基C1-C6烷基或C1-C6烷基中的一个取代的杂环基、被C1-C6烷基取代的杂芳基；
最优选R 3选自：1)
Figure PCTCN2018093544-appb-000016
2)
Figure PCTCN2018093544-appb-000017
其中Z 1，Z 2，Z 3，Z 4，Z 5都为氢；或者Z 4为CF 3-，其余为氢；或者Z 4为CF 3-，Z 2，Z 3中的1个选自CF 3-、
Figure PCTCN2018093544-appb-000018
Figure PCTCN2018093544-appb-000019
其余的1个以及Z 1，Z 5为氢；或者，当L为-CO-时，R 3为
Figure PCTCN2018093544-appb-000020
R 5选自：氢、C 1-6烷基、C1-C6含氟烷基；
优选R 5选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基；
最优选R 5为氢、甲基、乙基、异丙基；
L选自：-NHCO-、-CONH-、-CO-、-NHSO 2-、-SO 2NH-、-NHCONH-，-NHCSNH-、-COO-、-OCO-；L优选选自：-NHCO-、-CONH-、-CO-。
第三方面，按照本发明的一种具体技术方案，所述的化合物、其立体异构体、其前药、或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物具有以下结构：
Figure PCTCN2018093544-appb-000021
其中，R 1选自：
1)氢、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选被取代的C3-C7环烷基、硝基、氰基、羟基；
2)任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，取代基选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、硝基、氰基、氨基、羟基；
3)氨基或一个或两个氮上任选被取代的氨基，取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基；
4)芳氨基或杂芳氨基，其中的芳基或杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
优选R 1选自：
1)氢、羟基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、任选被取代的C3-C7环烷基；
2)任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，取代基选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、氨基、羟基；
3)氨基或一个或两个氮上任选被取代的氨基，取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基、C3-C7环烷基；
4)芳氨基或杂芳氨基，其中的芳基或杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、羟基、任选被取代的杂环基取代；
更优选R 1选自：
1)氢、羟基；
2)任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、氨基、羟基；
3)氨基或一个或两个氮上任选被取代的氨基，取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
最优选R 1选自：-H、-OH、
Figure PCTCN2018093544-appb-000022
Figure PCTCN2018093544-appb-000023
R 2选自：氢、卤素原子、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基、任选被取代的C6-C10芳基或任选被取代的杂芳基，其取代基选自卤素原子、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基；
优选R 2选自：氢、卤素原子、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6含氟烷基、任选被取代的C6-C10芳基或任选被取代的杂芳基；
更优选R 2选自：氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻噁唑基、吡咯基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基；
最优选R 2选自：H、在4位的
Figure PCTCN2018093544-appb-000024
4-Cl、4-CH 3、6-CH 3；
R 3选自任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，取代基选自卤素原子、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基；
优选R 3选自单取代或二取代或未被取代的C6-C10芳基或杂芳基，其取代基为：任选被取代的C1-C6烷基，所述C1-C6烷基上的取代基为被C1-C6烷基取代的杂环基；C1-C6含氟烷基，被C1-C6酰胺基、C1-C6酰胺基C1-C6烷基或C1-C6烷基中的一个取代的杂环基，被C1-C6烷基取代的杂芳基；
更优选R 3为
Figure PCTCN2018093544-appb-000025
其中Z 1-Z 5中的一个为CF 3-，其余为氢；或者Z 2，Z 3，Z 4中的2个独立地选自CF 3-、
Figure PCTCN2018093544-appb-000026
Figure PCTCN2018093544-appb-000027
其余的1个以及Z 1，Z 5为氢；
最优选R 3为
Figure PCTCN2018093544-appb-000028
其中Z 4为CF 3-，其余为氢；或者Z 4为CF 3-，Z 2，Z 3中的1个为
Figure PCTCN2018093544-appb-000029
Figure PCTCN2018093544-appb-000030
其余的1个以及Z 1，Z 5为氢；
R 6选自：氢、C 1-6烷基、C1-C6含氟烷基；
优选R 6选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基；
R 6最优选为氢、甲基；
L选自：-NHCO-、-CONH-、-NHSO 2-、-SO 2NH-、-NHCONH-，-NHCSNH-、-COO-、-OCO-；L优选选自：-NHCO-、-CONH-。
第四方面，按照本发明的一种具体技术方案，所述的化合物、其立体异构体、其前药、或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物具有以下结构：
Figure PCTCN2018093544-appb-000031
其中，R 1选自：氢、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选被取代的C3-C7环烷基、硝基、氰基、氨基、羟基，任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、硝基、氰基、氨基、羟基；
优选R 1选自：氢、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基、任选被取代的C3-C7环烷基、羟基、氨基，任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自卤素原子、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基；
更优选R 1选自：氢、C1-C6烷氧基、任选被取代的C3-C7环烷基、羟基、氨基，任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自氟、氯、溴、氨 基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基；
最优选R 1选自：-H、
Figure PCTCN2018093544-appb-000032
Figure PCTCN2018093544-appb-000033
R 2选自：氢、卤素原子、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，其取代基选自卤素原子；
优选R 2选自：氢、卤素原子、C 1-6烷基、C1-C6含氟烷基；
更优选R 2选自：氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基；
R 2最优选选自：H、4-Cl、4-CH 3、6-CH 3；
R 3选自：任选被取代的C1-C6烷基，其取代基为卤素原子、任选被取代的杂环基、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基；任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，其取代基选自卤素原子、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基；
优选R 3选自单取代或二取代或未被取代的C6-C10芳基或杂芳基，其取代基为：任选被取代的C1-C6烷基，所述C1-C6烷基上的取代基为被C1-C6烷基取代的杂环基；C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、被C1-C6烷基取代的杂环基、被C1-C6烷基取代的杂芳基；
更优选R 3为
Figure PCTCN2018093544-appb-000034
其中Z 1-Z 5中的一个为CF 3-或CF 3O-，其余为氢；或者Z 2，Z 3，Z 4中的2个独立地选自CF 3-、
Figure PCTCN2018093544-appb-000035
Figure PCTCN2018093544-appb-000036
其余的1个以及Z 1，Z 5为氢；
R 3最优选为
Figure PCTCN2018093544-appb-000037
其中Z 4为CF 3-或CF 3O-，其余为氢；或者Z 4为CF 3-，Z 2，Z 3中的1个为
Figure PCTCN2018093544-appb-000038
其余的1个以及Z 1，Z 5为氢；
R 7选自：C1-C6烷基、C1-C6含氟烷基；
优选R 7选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基；
最优选R 7选自甲基；
L选自：-NHCO-、-CONH-、-NHSO 2-、-SO 2NH-、-NHCONH-，-NHCSNH-、-COO-、-OCO-；L优选选自：-NHCO-、-CONH-。
第五方面，按照本发明的一种具体技术方案，所述的化合物、其立体异构体、其前药、或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物具有以下结构：
Figure PCTCN2018093544-appb-000039
其中，R 1选自：氢、C1-C6酰胺基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选被取代的C3-C7环烷基、硝基、氰基、氨基、羟基，任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、硝基、氰基、氨基、羟基；
优选R 1选自：氢、C1-C6酰胺基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、任选被取代的C3-C7环烷基、羟基、氨基，任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自卤素原子、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基；
更优选R 1选自：氢、C1-C6酰胺基、C1-C6烷氧基、任选被取代的C3-C7环烷基、羟基、氨基，任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自氟、氯、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基；
最优选R 1选自：
Figure PCTCN2018093544-appb-000040
Figure PCTCN2018093544-appb-000041
R 2选自：氢、卤素原子、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，其取代基选自卤素原子；
优选R 2选自：氢、卤素原子、C 1-6烷基、C1-C6含氟烷基；
更优选R 2选自：氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基；
R 2最优选选自：H、4-CH 3、6-CH 3；
R 3选自：任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，取代基选自：卤素原子、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基；
优选R 3选自：单取代或二取代或未被取代的C6-C10芳基或杂芳基，其取代基为：任选被取代的C1-C6烷基，所述C1-C6烷基上的取代基为被C1-C6烷基取代的杂环基；C1-C6含氟烷基、被C1-C6烷基取代的杂环基；
更优选R 3为
Figure PCTCN2018093544-appb-000042
其中Z 1-Z 5中的一个为CF 3-，其余为氢；或者Z 2，Z 3，Z 4中的2个独立地选自CF 3-、
Figure PCTCN2018093544-appb-000043
Figure PCTCN2018093544-appb-000044
其余的1个以及Z 1，Z 5为氢；
R 3最优选为
Figure PCTCN2018093544-appb-000045
其中Z 4为CF 3-，其余为氢；或者Z 4为CF 3-，Z 2，Z 3中的1个为
Figure PCTCN2018093544-appb-000046
其余的1个以及Z 1，Z 5为氢；
R 8选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6含氟烷基；
优选R 8选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基；
最优选R 8选自氢、甲基；
L选自：-NHCO-、-CONH-、-NHSO 2-、-SO 2NH-、-NHCONH-，-NHCSNH-、-COO-、-OCO-；L优选选自：-NHCO-、-CONH-。
第六方面，按照本发明的一种具体技术方案，所述的化合物、其立体异构体、其前药、或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物具有以下结构：
Figure PCTCN2018093544-appb-000047
其中，R 1选自：氢、C1-C6酰胺基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选被取代的C3-C7环烷基、硝基、氰基、氨基、羟基，任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、硝基、氰基、氨基、羟基；
优选R 1选自：氢、C1-C6酰胺基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、任选被取代的C3-C7环烷基、羟基、氨基，任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自卤素原子、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基；
更优选R 1选自：氢、C1-C6烷氧基、任选被取代的C3-C7环烷基、羟基、氨基，任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自氟、氯、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基；
最优选R 1选自：
Figure PCTCN2018093544-appb-000048
R 2选自：氢、卤素原子、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，其取代基选自卤素原子；
优选R 2选自：氢、卤素原子、C 1-6烷基、C1-C6含氟烷基；
更优选R 2选自：氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基；
R 2最优选选自：H、4-Cl、4-CH 3、6-CH 3；
R 3选自：任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，其取代基选自卤素原子、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基；
优选R 3选自：单取代或二取代或未被取代的C6-C10芳基或杂芳基，其取代基为：任选被取代的C1-C6烷基，所述C1-C6烷基上的取代基为被C1-C6烷基取代的杂环基；C1-C6含氟烷基、被C1-C6烷基取代的杂环基；
更优选R 3为
Figure PCTCN2018093544-appb-000049
其中Z 2，Z 3，Z 4中的2个独立地选自CF 3-、
Figure PCTCN2018093544-appb-000050
Figure PCTCN2018093544-appb-000051
其余的1个以及Z 1，Z 5为氢；
R 3最优选为
Figure PCTCN2018093544-appb-000052
其中Z 4为CF 3-，Z 2，Z 3中的1个为
Figure PCTCN2018093544-appb-000053
其余的1个以及Z 1，Z 5为氢；
L选自：-NHCO-、-CONH-、-NHSO 2-、-SO 2NH-、-NHCONH-，-NHCSNH-、-COO-、-OCO-；L优选选自：-NHCO-、-CONH-。
第七方面，按照本发明的一种具体技术方案，所述的化合物、其立体异构体、其前药、或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物具有以下结构：
Figure PCTCN2018093544-appb-000054
其中，R 1选自：氢、C1-C6酰胺基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选被取代的C3-C7环烷基、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、硝基、氰基、氨基、羟基；
优选R 1选自：氢、C1-C6酰胺基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、任选被取代的C3-C7环烷基、羟基、氨基，任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自氟、氯、溴、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基；
更优选R 1选自：氢、C1-C6烷氧基、任选被取代的C3-C7环烷基、羟基、氨基，任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自氟、氯、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基；
最优选R 1选自：
Figure PCTCN2018093544-appb-000055
R 2选自：氢、卤素原子、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，其取代基选自卤素原子；
优选R 2选自：氢、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6含氟烷基；
更优选R 2选自：氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基；
最优选R 2选自：H、4-Cl、4-CH 3、6-CH 3；
R 3选自：任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，其取代基选自卤素原子、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基；
优选R 3选自：单取代或二取代或未被取代的C6-C10芳基或杂芳基，其取代基为：任选被取代的C1-C6烷基，所述C1-C6烷基上的取代基为被C1-C6烷基取代的杂环基；C1-C6含氟烷基；被C1-C6烷基取代的杂环基；被C1-C6烷基取代的杂芳基；
更优选R 3为
Figure PCTCN2018093544-appb-000056
其中Z 2，Z 3，Z 4中的2个独立地选自CF 3-、
Figure PCTCN2018093544-appb-000057
Figure PCTCN2018093544-appb-000058
其余的1个以及Z 1，Z 5为氢；
R 3最优选为
Figure PCTCN2018093544-appb-000059
其中Z 4为CF 3-，Z 2，Z 3中的1个为
Figure PCTCN2018093544-appb-000060
其余的1个以及Z 1，Z 5为氢；
L选自：-NHCO-、-CONH-、-NHSO 2-、-SO 2NH-、-NHCONH-，-NHCSNH-、-COO-、-OCO-；L优选选自：-NHCO-、-CONH-。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述通式为I-VII的化合物与一定物质的量的酸(如等物质的量)成药学上可接受的盐，其中其中所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐，其中，所述无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐或磷酸盐，所述有机酸盐为甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；优选地，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述通式为I-VII的化合物形成药物组合物，其包含药学上可接受的溶剂合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，本发明提供一种制备通式为I-VII的化合物及其盐的方法，其特点是包括如下步骤：
a)在碱性条件下将通式1的化合物和通式2的化合物反应，得通式3的化合物
Figure PCTCN2018093544-appb-000061
b)在Suzuki偶联反应或Buchwald偶联反应或碱性条件下将通式3的化合物反应，得通式I-VII的化合物
Figure PCTCN2018093544-appb-000062
其中R 1、R 2、R 3、A、X、L如前面所定义；R指反应基团，选自氢、硼酸基或硼酸酯基等。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，本发明提供一种制备通式为I-VII的化合物及其盐的方法，其特点是：
a)在制备化合物3时，所选用的碱选自有机碱(如正丁基锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)或无机碱(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)，优选碳酸钠或碳酸钾。
b)在制备化合物I-VII时，当反应为Suzuki偶联反应时，所用金属催化剂为零价过渡金属催化剂(如Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2、Pd(OAc) 2、Pd(PPh 3) 4、Ni(cod 2)、Ni(dppf)Cl 2等)，优选Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2；所用溶剂为但不限于甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、水或混合溶剂，优选四氢呋喃/水混合溶剂；所用碱为但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钡、氟化钾、氟化铯、叔丁醇钠，优选碳酸钠或碳酸钾。
c)在制备化合物I-VII时，当反应为Buchwald偶联反应时，所用金属催化剂为零价过渡金属催化剂(如Pd 2(dba) 3、Pd(OAc) 2、Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2等)，优选Pd 2(dba) 3；所用磷配体为但不限于；所用溶剂为但不限于甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、叔丁醇，优选叔丁醇；所用碱为但不限于碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、六甲基二硅基胺基锂(LHMDS)，优选碳酸钾或碳酸铯。
d)在制备化合物I-VII时，当反应为碱性条件时，所用碱选自有机碱(如三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、二异丙基乙基胺等)或无机碱(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)，优选三乙胺或二异丙基乙基胺；所用溶剂为但不限于甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、叔丁醇，优选四氢呋喃。
除非特殊说明，上述基团和取代基具有药物化学领域的普通含义。术语“C1-C6烷基”指的是任意的含有1－6个碳原子的直链或支链基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、叔戊基、正己基等。
术语“C2-C6烯基”指的是任意的含有2－6个碳原子且含有至少一个烯基的直链或支链基团基团，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、1-己烯基等。
术语“C2-C6炔基”指的是任意的含有2－6个碳原子且含有至少一个炔基的直链或支链基团，例如乙炔基、2-丙炔基、4-戊炔基等。
术语“C1-C6酰胺基”指的是任意的含有酰胺基(CONH2)的1－6个碳原子的直链或支链基团，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等。
术语“C3-C7环烷基”指的是3-至7-元全-碳单环，其可以包含一个或多个双键，但不具有完全共轭的π-电子系统。环烷基的实例是、但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环己二烯、环庚烷。
术语“甲硅基”是指甲硅烷基，r1r2r3r4-Si，就是SiH 4中的H被1-4个本发明中提及的有机基团，例如“C1-C6烷基”、“C1-C3烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C7环烷基”、“C1-C6酰胺基”、“C1-C6酰胺基C1-C6烷基”、“卤素原子”、羟基、氨基、硝基、氰基等取 代。术语“含氟烷基”或“多氟化烷基”是指烷基骨架被一个或多个氟基取代所成的基团，例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基等。
术语“C1-C6酰基”指的是-C(＝O)-H和-C(＝O)-C1-C5烷基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等。
需要说明的是，C1-C6含氧烷基是指是指C1-C6烷基骨架被一个或多个C1-C6烷氧基取代所成的基团，例如，甲氧基乙基，甲氧基乙氧基甲基等。
术语“卤素”指的是氟、氯、溴或碘原子。
术语“氰基”指的是-CN基团。
术语“硝基”指的是-NO2基团。
术语"芳基"或者"C6-C10芳基"是指C6-10的单-、二-或多-碳环烃，其具有任选地进一步通过单键彼此稠合或连接的1至2个环系统，其中所述碳环中至少一个是“芳族的”，其中术语“芳族的”是指完全共轭的π-电子键系统。芳基环可以任选地进一步稠合或连接于芳族的和非芳族的碳环和杂环的环。所述芳基的非限制性的实例是苯基、α-或β-萘基。
术语"杂芳基"是指芳族的杂环，通常为具有1至3个选自N、O或S的杂原子的5-至8-元的杂环；杂芳基环可以任选地进一步稠合或连接于芳族和非芳族的碳环和杂环。所述杂芳基的非限制性的实例为例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻噁唑基、吡咯基、苯基-吡咯基、呋喃基、苯基-呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、苯并噻吩基、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、1,2,3-三唑基、1-苯基-1,2,3-三唑基、2,3-二氢吲哚基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、苯并吡喃基、2,3-二氢苯并噁嗪基、2,3-二氢喹喔啉基等。
术语“杂环基”(也称作“杂环烷基”)指的是3-、4-、5-、6-和7-元饱和或部分不饱和碳环，其中一个或多个碳原子被杂原子例如氮、氧和硫替代。杂环基的非限制性实例是，例如吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉、吗啡啉基、四氢吡咯基、硫吗啉基等。
术语“任选被取代的杂环基”指的是上述“杂环基”被一个或多个“C1-C6烷基”、“C1-C3烷基”、“C3-C6环烷基”、“C1-C6酰胺基”、“C1-C6酰胺基C1-C6烷基”、“卤素原子”、羟基、氨基、硝基、氰基等取代，或者不被取代。
术语“任选被取代的XX基团”指的是上述“XX基团”被一个或多个“C1-C6烷基”、“任选被取代的C1-C6烷基”、“C1-C3烷基”、“C3-C6环烷基”、“C1-C6酰胺基”、“C1-C6酰胺基C1-C6烷基”、“杂环基”、“卤素原子”、羟基、氨基、硝基、氰基等取代，或者不被取代。
根据本发明和除非另有提供，任意上述基团“任选被取代”还指可以任选地在其任意自由位置上被一个或多个基团取代，例如被1-6个基团取代，该基团独立地选自:卤素原子、硝基、氧代(＝O)、氰基、C 1-C 6烷基、多氟化烷基、多氟化烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、羟基烷基氨基、羟基杂环基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环基、杂环基-烷基、C 3-C 7环烷基、环烷基-烷基、烷基-芳基、烷基-杂芳基、烷基-杂环基、烷基-环烷基、烷基-芳基-烷基、烷基-杂芳基-烷基、烷基-杂环基-烷基、烷基-环烷基-烷基、烷基-杂环基-杂环基、杂环基-杂环基、杂环基-烷基-杂环基、杂环基-烷基氨基、烷基-杂环基-烷基-氨基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂环基氧基、烷基-杂环基氧基、亚甲二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、环烯基氧基、杂环基羰基氧基、亚烷基氨基氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、环烷基氧基羰基、杂环基氧基羰基、氨基、脲基、烷基氨基、氨基-烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基-杂环基、二烷基氨基-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二芳基氨基、杂环基氨基、烷基-杂环基氨基、烷基-杂环基羰基、甲酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、烷基-杂环基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷氧基 羰基氨基-烷基氨基、烷氧基羰基杂环基-烷基氨基、烷氧基-芳基-烷基、羟基氨基-羰基、烷氧基亚氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基、芳硫基、烷硫基、膦酸酯基和烷基膦酸酯基。
进而，如果适合，上述取代基各自可以进一步被一个或多个上述举出的基团取代。
术语“烷氧基”、“环基氧基”、“芳基氧基”，“杂环基氧基”、“三(C1-C6烷基)甲硅基C1-C6烷氧基C1-C6烷基”及其衍生物指的是任意上述C 1-C 6烷基、C 3-C 7环烷基、芳基或杂环基，其通过氧原子(-O-)连接到分子的其余部分。从所有上述描述中，对本领域技术人员显而易见的是，其名称是复合名称的任意基团，例如“芳基氨基”，应该指的是常规地从其衍生的部分例如从被芳基取代的氨基来构建，其中芳基如上文所定义。
同样，任意术语例如烷硫基、烷基氨基、杂芳氨基、二烷基氨基、含氟烷氧基、多氟化烷基、多氟化烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、杂环基羰基、杂环基羰基氨基、环烷基氧基羰基等包括基团，其中烷基、烷氧基、芳基、C 3-C 7环烷基和杂环基部分如上文所定义。
如本文所使用，除非另外说明，术语“前药”是指可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或进行其他反应以提供本发明的化合物的衍生物。前药仅在生物学条件下经过该反应成为活性化合物，或者它们在它们不反应的形式中具有活性。通常可以使用公知的方法制备前药，例如1Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery(1995)172-178,949-982(Manfred E.Wolff编,第5版)中描述的那些方法。
药学上可以接受的盐可使用本领域熟知的标准程序获得，例如，通过将足量的碱性化合物和提供药学上可以接受的阴离子的合适的酸反应。
本文使用的术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据完全或部分地预防疾病或其症状，可以是预防性的；和/或根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)预防易感染疾病或症状但还没诊断出患病的患者所发生的疾病或症状；(b)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(c)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。
按照本发明的一种具体技术方案，所述化合物、其立体异构体、其前药、或者其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其中所述化合物为下面实施例中所述化合物之一。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含上述任一技术方案所述的化合物、其立体异构体、其前药、或者其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
制备各种含有一定量的活性成分的药物组合物的方法是已知的，或根据本发明的公开内容对于本领域技术人员是显而易见的。如Remington’s Pharmaceutical Sciences,Martin,E.W.,ed.,Mack Publishing Company,19th ed.(1995)所述，制备所述药物组合物的方法包括掺入适当的药学赋形剂、载体、稀释剂等。
以已知的方法制造本发明的药物制剂，包括常规的混合、溶解或冻干方法。本发明的化合物可以制成药物组合物，并向患者以适于选定的施用方式的各种途径施用，例如，口服或肠胃外(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。
因此，本发明的化合物结合药学上可以接受的载体(如惰性稀释剂或可同化的可食用的载体)可以全身施用，例如，口服。它们可以封闭在硬或软壳的明胶胶囊中，可以压为片剂。对于口服治疗施用，活性化合物可以结合一种或多种赋形剂，并以可吞咽的片剂、颊含片剂、含片、胶囊剂、酏剂、悬浮剂、糖浆、圆片等的形式使用。这种组合物和制剂应该包含至少0.1％的活 性化合物。这种组合物和制剂的比例当然可以变化，可以占给定的单位剂型重量的大约1％至大约99％。在这种治疗有用的组合物中，活性化合物的量使得能够获得有效剂量水平。
片剂、含片、丸剂、胶囊剂等也可以包含：粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸氢二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；和甜味剂，如蔗糖、果糖、乳糖或阿司帕坦；或调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃香味。当单位剂型是胶囊时，除了上面类型的材料，它还可以包含液体载体，如植物油或聚乙二醇。各种其他材料可以存在，作为包衣，或以其他方式改变固体单位剂型的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可以用明胶、蜡、虫胶或糖等包衣。糖浆或酏剂可以包含活性化合物，蔗糖或果糖作为甜味剂，对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯作为防腐剂，染料和调味剂(如樱桃香料或桔子香料)。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料应该是药学上可以接受的且以应用的量基本上无毒。此外，活性化合物可以掺入缓释制剂和缓释装置中。
活性化合物也可以通过输注或注射来静脉内或腹膜内施用。可以制备活性化合物或其盐的水溶液，任选地混和无毒的表面活性剂。也可以制备在甘油、液体聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其混合物以及油中的分散剂。在普通的储存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以防止微生物生长。
适于注射或输注的药物剂型可以包括包含适于无菌的可注射或可输注的溶液或分散剂的即时制剂的活性成分(任选封装在脂质体中)的无菌水溶液或分散剂或无菌粉末。在所有情况下，最终的剂型在生产和储存条件下必须是无菌的、液体的和稳定的。液体载体可以是溶剂或液体分散介质，包括，例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒的甘油酯及其合适的混合物。可以维持合适的流动性，例如，通过脂质体的形成，通过在分散剂的情况下维持所需的粒子大小，或通过表面活性剂的使用。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)产生预防微生物的作用。在许多情况下，优选包括等渗剂，如糖、缓冲剂或氯化钠。通过使用延缓吸收剂的组合物(例如，单硬脂酸铝和明胶)可以产生可注射的组合物的延长吸收。
通过将合适的溶剂中的需要量的活性化合物与需要的上面列举的各种其他成分结合，然后进行过滤灭菌，制备无菌可注射溶液。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，这会产生活性成分加上任何另外需要的以前无菌过滤溶液中存在的成分的粉末。
有用的固体载体包括粉碎的固体(如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等)。有用的液体载体包括水、乙醇或乙二醇或水-乙醇/乙二醇混合物，本发明的化合物可以任选在无毒的表面活性剂的帮助下以有效含量溶解或分散在其中。可以加入佐剂(如香味)和另外的抗微生物剂来优化对于给定用途的性质。
增稠剂(如合成的聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性无机材料)也可和液体载体用于形成可涂覆的糊剂、凝胶、软膏、肥皂等，直接用于使用者的皮肤上。
化合物或其活性盐或衍生物的治疗需要量，不仅取决于选择的特定的盐，而且取决于施药方式、待治疗的疾病的本质和患者的年龄和状态，最终取决于在场医师或临床医生的决定。
上述制剂可以以单位剂型存在，该单位剂型是含有单位剂量的物理分散单元，适于向人体和其它哺乳动物体给药。单位剂型可以是胶囊或片剂，或是很多胶囊或片剂。根据所涉及的具体治疗，活性成分的单位剂量的量可以在大约0.1到大约1000毫克或更多之间进行变化或调整。
此外，还包括各种药物新剂型如乳脂质体、微球和纳米球的应用，如使用微粒分散体系包括聚合物胶束(polymeric micelles)、纳米乳(nanoemulsion)、亚微乳(submicroemuls微囊(microcapsule)、微球(microsphere)、脂质体(liposomes)和类脂囊泡(niosomes)(又称非离子表面活性剂囊泡)等制备的药剂。
实验部分
就如下涉及的实施例而言，使用本文所述的方法或本领域众所周知的其他方法合成本发明的化合物。
通用纯化和分析方法
在硅胶GF254预涂覆板(青岛海洋化工厂)上进行薄层色谱。在中压下经硅胶(300-400目，烟台芝黄务硅胶开发试剂厂)进行柱色谱分离或通过使用ISCO Combiflash Rf200快速纯化系统用预装的硅胶筒(ISCO或Welch)进行柱色谱分离。成分通过UV光(λ:254nm)和通过碘蒸气显影。当必要时，将化合物通过制备型HPLC制备经Waters Symmetry C18(19x50mm,5μm)柱或经Waters X Terra RP 18(30x150mm,5μm)柱纯化，使用装配有996Waters PDA检测器的Waters制备型HPLC 600和Micromass mod.ZMD单四级质谱(电喷雾离子化，阳离子模式)。方法1：相A:0.1％TFA/MeOH 95/5；相B:MeOH/H 2O 95/5。梯度：10至90％B进行8min，保持90％B 2min；流速20mL/min。方法2：相A:0.05％NH 4OH/MeOH 95/5；相B:MeOH/H 2O 95/5。梯度：10至100％B进行8min，保持100％B 2min。流速20mL/min。
将 1H-NMR谱在DMSO-d 6或CDCl 3中经在600MHz操作的Bruker Avance 600谱仪(对于 1H而言)进行记录。将残留溶剂信号用作参比(δ＝2.50或7.27ppm)。化学位移(δ)以百万分率(ppm)进行报道且偶合常数(J)以Hz计。以下缩写用于峰裂分:s＝单；br.s.＝宽信号；d＝双；t＝三；m＝多重；dd＝双双。
电喷雾(ESI)质谱经Finnigan LCQ离子阱获得。
除非另外说明，所有最终化合物均是均质的(纯度不低于95％)，如高效液相色谱(HPLC)所确定。用于评价化合物纯度的HPLC-UV-MS分析通过组合离子阱MS设备与HPLC系统SSP4000(Thermo Separation Products)来进行，所述HPLC系统装配有自动进样器LC Pal(CTC Analytics)和UV6000LP二极管阵列检测器(UV检测215-400nm)。用Xcalibur 1.2软件(Finnigan)进行设备控制、数据采集和处理。HPLC色谱法在室温和1mL/min流速下进行，其使用Waters X Terra RP 18柱(4.6x50mm；3.5μm)。流动相A是乙酸铵5mM缓冲液(采用乙酸得到pH5.5):乙腈90:10，流动相B乙酸铵5mM缓冲液(采用乙酸得到pH5.5):乙腈10:90；梯度为0至100％B进行7分钟，然后在再平衡前保持100％B达2分钟。
试剂纯化参考Purification of Laboratory Chemicals(Perrin,D.D.,Armarego,W.L.F.and Perrins Eds,D.R.；Pergamon Press:Oxford,1980)一书进行。石油醚是60-90℃馏分、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷均为分析纯。
具体实施方式
下面通过具体实施例详细描述本发明的实施方式，但是无论如何他们不能解释为对本发明的限制。
Figure PCTCN2018093544-appb-000063
上述通式化合物分成几类合成制备。
Figure PCTCN2018093544-appb-000064
化合物I的通式
Figure PCTCN2018093544-appb-000065
Figure PCTCN2018093544-appb-000066
其中，
化合物I-a的合成通式
Figure PCTCN2018093544-appb-000067
化合物3a的制备
将化合物2(281.2mg，1mmol)溶于二甲基亚砜中，室温下加入K 2CO 3()搅拌半小时，再加入化合物1a(223.3mg，1.1mmol)室温反应过夜。水/乙酸乙酯萃取(3x15mL)，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇)得化合物3a(白色固体，441.5mg，93.3％)。MS(ESI)m/z 448[M+H] +.
化合物I-a的制备
方法A：
将化合物3(0.1mmol)、芳基硼酸(0.15mmol)、PdCl 2(dppf)·CH 2Cl 2(20％m％)、Na 2CO 3(0.4mmol)加入1mL 1,4-二氧六环和0.33mL H 2O中，体系抽换氮气，并置于预热至100℃的油浴中加热搅拌，过夜。过滤除去固体，浓缩。硅胶柱层析得化合物I-a。
方法B：
将化合物3(0.1mmol)、芳基硼酸(0.15mmol)、PdCl 2(dppf)·CH 2Cl 2(20％m％)、Na 2CO 3(0.4mmol)1mL 1,4-二氧六环和0.33mL H 2O，体系抽换氮气，并置于预热至100℃的油浴中加热搅拌，过夜。过滤，浓缩。制备型薄层层析得化合物I-a。
方法C：
将化合物3(0.1mmol)、芳基硼酸(0.15mmol)、PdCl 2(dppf)·CH 2Cl 2(20％m％)、Na 2CO 3(0.4mmol)1mL 1,4-二氧六环和0.33mL H 2O，体系抽换氮气，并置于预热至100℃的油浴中加热搅拌，过夜。过滤，浓缩。经反相制备型HPLC纯化(以含0.35％三氟乙酸的水溶液和甲醇为流动相)，经真空浓缩得化合物I-a。
方法D：
将化合物3(0.1mmol)溶解于1mL t-BuOH中，加入化合物5a-5c(0.2mmol)。室温下反应，用TLC板跟踪直至化合物3反应结束。浓缩后进行硅胶柱层析(二氯甲烷/胺甲醇)得化合物I-a。方法E：
将化合物3(0.1mmol)、芳基硼酸(0.15mmol)、PdCl 2(dppf)·CH 2Cl 2(20％m％)、Na 2CO 3(0.4mmol)加入1mL 1,4-二氧六环和0.33mL H 2O中，体系抽换氮气，并置于预热至100℃的油浴中加热搅拌，过夜。过滤除去固体，浓缩。硅胶柱层析得产物。将所得化合物溶解于1mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(10eq)。室温下反应过夜。将反应体系浓缩干燥后加入1mL甲醇、0.5mL7.0N NH 3的甲醇溶液反应过夜。浓缩后硅胶柱层析(二氯甲烷/胺甲醇)得化合物I-a。
化合物II、III、IV、V、VI、VII均可使用类似方法合成。
具体合成过程中涉及到的部分原料及中间体描述如下：
1.
Figure PCTCN2018093544-appb-000068
CAS:5451-40-1，毕得，上海；
2.
Figure PCTCN2018093544-appb-000069
由1与碘甲烷(CAS:74-88-4，西亚试剂，山东)反应得到；
3.
Figure PCTCN2018093544-appb-000070
由2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛(CAS:50270-27-4，毕得，上海)与水合肼(CAS:7803-57-8，安耐吉，上海)反应得到；
4.
Figure PCTCN2018093544-appb-000071
由2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛与甲基肼(CAS:60-34-4，西亚试剂，山东)反应得到；
5.
Figure PCTCN2018093544-appb-000072
CAS:63200-54-4，南京药石，江苏；
6.
Figure PCTCN2018093544-appb-000073
由5与硫酸二甲酯(CAS:77-78-1，西亚试剂，山东)反应得到；
7.
Figure PCTCN2018093544-appb-000074
CAS:959432-77-0，桑迪亚，上海；
8.
Figure PCTCN2018093544-appb-000075
CAS:5912-18-5，一飞，上海；
9.
Figure PCTCN2018093544-appb-000076
由8与碘甲烷(CAS:74-88-4，西亚试剂，山东)反应得到；
10.
Figure PCTCN2018093544-appb-000077
CAS:16234-14-3，南京石药，江苏；
11.
Figure PCTCN2018093544-appb-000078
CAS:18740-39-1，康满林，江苏；
12.
Figure PCTCN2018093544-appb-000079
由3-三氟甲基苯甲酸(CAS:454-92-2，安耐吉，上海)与3-氨基苯酚(CAS:591-27-5，安耐吉，上海)缩合得到；
13
Figure PCTCN2018093544-appb-000080
将间羟基苯甲酸(CAS:99-06-9，一飞，上海)的酚羟基用乙酰基保护，然后与二氯亚砜(CAS:7719-09-7，阿拉丁，上海)反应得到
Figure PCTCN2018093544-appb-000081
再与间氨基三氟甲苯(CAS:98-16-8，安耐吉，上海)反应并脱去乙酰基得到中间体13；
14.
Figure PCTCN2018093544-appb-000082
由
Figure PCTCN2018093544-appb-000083
(CAS:859213-39-1，百灵威，北京)与
Figure PCTCN2018093544-appb-000084
(CAS:2835-95-2，毕得，上海)缩合生成
Figure PCTCN2018093544-appb-000085
再与N-甲基哌嗪(CAS:109-01-3，安耐吉，上海)反应得到中间体14；
15.
Figure PCTCN2018093544-appb-000086
将3-羟基-4-甲基苯甲酸(CAS:586-30-1，韶远，上海)的酚羟基用乙酰基保护，然后与二氯亚砜反应得到
Figure PCTCN2018093544-appb-000087
再与
Figure PCTCN2018093544-appb-000088
(CAS:694499-26-8，书亚，上海)反应并脱去乙酰基得到中间体15；
16.
Figure PCTCN2018093544-appb-000089
以2-氯-5-羟基苯甲酸(CAS:56961-30-9，书亚，上海)为起始原料，以类似15的合成方法得到中间体16；
17.
Figure PCTCN2018093544-appb-000090
CAS:1692-25-7，安耐吉，上海；
18.
Figure PCTCN2018093544-appb-000091
CAS:1692-15-5，安耐吉，上海；
19.
Figure PCTCN2018093544-appb-000092
CAS:98-80-6，Adamas，瑞士；
20.
Figure PCTCN2018093544-appb-000093
CAS:87199-18-6，安耐吉，上海；
21.
Figure PCTCN2018093544-appb-000094
CAS:71597-85-8，毕得，上海；
22.
Figure PCTCN2018093544-appb-000095
CAS:1679-18-1，安耐吉，上海；
23.
Figure PCTCN2018093544-appb-000096
CAS:63503-60-6，安耐吉，上海；
24.
Figure PCTCN2018093544-appb-000097
CAS:5720-05-8，安耐吉，上海；
25.
Figure PCTCN2018093544-appb-000098
CAS:55552-70-0，安耐吉，上海；
26.
Figure PCTCN2018093544-appb-000099
CAS:6165-69-1，安耐吉，上海；
27.
Figure PCTCN2018093544-appb-000100
CAS:62-53-3，Adamas，瑞士；
28.
Figure PCTCN2018093544-appb-000101
CAS:106-49-0，Adamas，瑞士；
29.
Figure PCTCN2018093544-appb-000102
CAS:462-08-8，安耐吉，上海；
30.
Figure PCTCN2018093544-appb-000103
CAS:765-30-0，安耐吉，上海；
31.
Figure PCTCN2018093544-appb-000104
CAS:141-91-3，安耐吉，上海；
32.
Figure PCTCN2018093544-appb-000105
CAS:110-91-8，阿拉丁，上海；
33.
Figure PCTCN2018093544-appb-000106
CAS:124-40-3，迈瑞尔，上海。
下表列出具体化合物及结构鉴定数据。
表1.化合物I结构及表征
Figure PCTCN2018093544-appb-000107
Figure PCTCN2018093544-appb-000108
Figure PCTCN2018093544-appb-000109
Figure PCTCN2018093544-appb-000110
Figure PCTCN2018093544-appb-000111
Figure PCTCN2018093544-appb-000112
Figure PCTCN2018093544-appb-000113
Figure PCTCN2018093544-appb-000114
Figure PCTCN2018093544-appb-000115
Figure PCTCN2018093544-appb-000116
表2.化合物II结构及表征
Figure PCTCN2018093544-appb-000117
Figure PCTCN2018093544-appb-000118
Figure PCTCN2018093544-appb-000119
Figure PCTCN2018093544-appb-000120
Figure PCTCN2018093544-appb-000121
Figure PCTCN2018093544-appb-000122
Figure PCTCN2018093544-appb-000123
Figure PCTCN2018093544-appb-000124
Figure PCTCN2018093544-appb-000125
Figure PCTCN2018093544-appb-000126
Figure PCTCN2018093544-appb-000127
Figure PCTCN2018093544-appb-000128
表3.化合物III结构及表征
Figure PCTCN2018093544-appb-000129
Figure PCTCN2018093544-appb-000130
Figure PCTCN2018093544-appb-000131
Figure PCTCN2018093544-appb-000132
Figure PCTCN2018093544-appb-000133
Figure PCTCN2018093544-appb-000134
Figure PCTCN2018093544-appb-000135
Figure PCTCN2018093544-appb-000136
Figure PCTCN2018093544-appb-000137
Figure PCTCN2018093544-appb-000138
Figure PCTCN2018093544-appb-000139
Figure PCTCN2018093544-appb-000140
Figure PCTCN2018093544-appb-000141
Figure PCTCN2018093544-appb-000142
Figure PCTCN2018093544-appb-000143
Figure PCTCN2018093544-appb-000144
Figure PCTCN2018093544-appb-000145
Figure PCTCN2018093544-appb-000146
Figure PCTCN2018093544-appb-000147
Figure PCTCN2018093544-appb-000148
Figure PCTCN2018093544-appb-000149
Figure PCTCN2018093544-appb-000150
Figure PCTCN2018093544-appb-000151
表4.化合物IV结构及表征
Figure PCTCN2018093544-appb-000152
Figure PCTCN2018093544-appb-000153
Figure PCTCN2018093544-appb-000154
Figure PCTCN2018093544-appb-000155
Figure PCTCN2018093544-appb-000156
Figure PCTCN2018093544-appb-000157
Figure PCTCN2018093544-appb-000158
Figure PCTCN2018093544-appb-000159
表5.化合物V结构及表征
Figure PCTCN2018093544-appb-000160
Figure PCTCN2018093544-appb-000161
Figure PCTCN2018093544-appb-000162
Figure PCTCN2018093544-appb-000163
Figure PCTCN2018093544-appb-000164
Figure PCTCN2018093544-appb-000165
Figure PCTCN2018093544-appb-000166
Figure PCTCN2018093544-appb-000167
Figure PCTCN2018093544-appb-000168
表6.化合物VI结构及表征
Figure PCTCN2018093544-appb-000169
Figure PCTCN2018093544-appb-000170
Figure PCTCN2018093544-appb-000171
表7.化合物VII结构及表征
Figure PCTCN2018093544-appb-000172
Figure PCTCN2018093544-appb-000173
Figure PCTCN2018093544-appb-000174
试验例
生物活性测试：
化合物对激酶稳转细胞系的生长抑制活性
化合物对激酶RET的活性通过其抑制激酶稳转细胞系CCDC6-RET-BaF3，KIF5B-RET-BaF3，和野生型BaF3的生长进行评价(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,2006,103,3153-8.)。激酶稳转的细胞系CCDC6-RET-BaF3，KIF5B-RET-BaF3的生长依赖其激酶活性，化合物若能抑制激酶RET自身活性或RET信号通路的活性就能抑制其稳转BaF3细胞的生长。而野生型BaF3的细胞生长不依赖RET和RET信号通路的活性，测定化合物对野生型BaF3细胞的生长的影响可以评价其广谱毒性。 因此化合物对野生型BaF3和激酶稳转的CCDC6-RET-BaF3，KIF5B-RET-BaF3间IC 50的比值越大表明具有更好的靶向性。
具体试验方法如下：
1)培养基：DMEM(Dulbecco's modified eagle medium)或RPMI1640(含10％胎牛血清，100μg/mL氨苄青霉素，100μg/mL链霉素)。
2)试剂：MTS反应液(含2mg/mL的MTS[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑，内盐](3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium,inner salt)；100μg/mL的PES(phenazine methosulfate))。
3)化合物测试：将激酶稳转的细胞(CCDC6-RET-BaF3，KIF5B-RET-BaF3)或野生型BaF3细胞(2×10 4个/孔)接入96-孔培养板，细胞液体积为90μL，然后加入各梯度浓度化合物10μL(最高浓度为10μM，依次按1/3逐级稀释，共设置8个浓度点，体系中含0.1％DMSO(二甲基亚砜))。混匀化合物的细胞板置于细胞培养箱中(37℃；5％CO 2)培养48h，再加入20μL的MTS反应液，混匀后置于细胞培养箱中(37℃；5％CO 2)孵育1-4hr；采用酶标仪(VARIOSKAN FLASH,Thermo)测量490nm波长下的OD值。每组实验设置三个平行，以终浓度为0.1％DMSO为阴性对照，以不含细胞及化合物的培养基为空白对照。细胞生长抑制率由如下公式计算：
细胞抑制率％＝1-(OD实验组-OD空白组)/(OD阴性组-OD空白组)*100％
4)IC 50值计算：根据测量的细胞抑制率利用GradPad Prism 5软件计算化合物作用于细胞的半抑制浓度。
表8.化合物对激酶稳转细胞系以及野生型Ba/F3细胞的生长抑制活性 *
Figure PCTCN2018093544-appb-000175
Figure PCTCN2018093544-appb-000176
Figure PCTCN2018093544-appb-000177
Figure PCTCN2018093544-appb-000178
Figure PCTCN2018093544-appb-000179
Figure PCTCN2018093544-appb-000180
Figure PCTCN2018093544-appb-000181
*n.d.：未测定，Cabozantinib作为阳性化合物。
化合物对激酶RET阳性的非小细胞肺癌细胞LC-2/AD的生长抑制活性
具体试验方法如下：
1)培养基：DMEM(Dulbecco's modified eagle medium)或RPMI1640(含10％胎牛血清，100μg/mL氨苄青霉素，100μg/mL链霉素)。
2)试剂：MTS反应液(含2mg/mL的MTS[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑，内盐](3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium,inner salt)；100μg/mL的PES(phenazine methosulfate))。
3)化合物测试：将LC-2/AD细胞(2×10 4个/孔)接入96-孔培养板，细胞液体积为90μL，然后加入各梯度浓度化合物10μL(最高浓度为10μM，依次按1/3逐级稀释，共设置8个浓度点，体系中含0.1％DMSO(二甲基亚砜))。混匀化合物的细胞板置于细胞培养箱中(37℃；5％CO 2)培养48h，再加入20μL的MTS反应液，混匀后置于细胞培养箱中(37℃；5％CO 2)孵育1-4hr；采用酶标仪(VARIOSKAN FLASH,Thermo)测量490nm波长下的OD值。每组实验设置三个平行，以终浓度为0.1％DMSO为阴性对照，以不含细胞及化合物的培养基为空白对照。细胞生长抑制率由如下公式计算：
细胞抑制率％＝1-(OD实验组-OD空白组)/(OD阴性组-OD空白组)×100％
4)IC 50值计算：根据测量的细胞抑制率利用GradPad Prism 5软件计算化合物作用于细胞的半抑制浓度。
表9.部分化合物对非小细胞肺癌细胞LC-2/AD的生长抑制活性 *
Figure PCTCN2018093544-appb-000182
*Cabozantinib作为阳性化合物
以上所述的仅是本发明的一些实施方式。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (14)

  1. 一种下面通式表示的取代芳基醚类化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物：
    Figure PCTCN2018093544-appb-100001
    其中：
    R 1选自：
    1)氢、C1-C6酰胺基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选被取代的C3-C7环烷基、硝基、氰基、羟基、卤素，任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自：卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、硝基、氰基、氨基、羟基；
    2)氨基或一个或两个氮上任选被取代的氨基，取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基；或者2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，2-羟基乙基氨基，2-吗啡啉基乙基氨基，2-硫代吗啉基乙基氨基，2-(4-N-甲基哌嗪基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基，3-羟基丙基氨基，3-吗啡啉基丙基氨基，3-硫代吗啉基丙基氨基，3-(4-N-甲基哌嗪基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-异丙基哌啶-4-氨基，N-乙酰基哌啶-4-氨基；
    3)芳氨基或杂芳氨基，其中的芳基或杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
    4)包含选自N、O和S的一个或多个杂原子的五元或六元杂环基，所述五元或六元杂环基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基、氰基、任选被取代的杂环基取代，其包括但不限于：吗啡啉基，3,5-二甲基吗啡啉基，硫代吗啉基，四氢吡咯基，3-N,N-二甲基四氢吡咯基，3-N,N-二乙基四氢吡咯基；
    哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-(N-甲基哌嗪基)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪基)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪基)哌啶基，4-(N-乙酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-叔丁氧甲酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(四氢吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基四氢吡咯基)哌啶基；
    N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-乙酰基哌嗪基，N-叔丁氧甲酰基哌嗪基，N-甲磺酰基哌嗪基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二甲基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N- 二乙基丙基)哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙酰基-4-哌啶基)哌嗪基；
    优选R 1选自：
    1)氢、C1-C6酰胺基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基、任选被取代的C3-C7环烷基、羟基、卤素、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自：卤素原子、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基；
    2)氨基或一个或两个氮上任选被取代的氨基，取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基、C3-C7环烷基；
    3)芳氨基或杂芳氨基，其中的芳基或杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、氨基、羟基、任选被取代的杂环基取代；
    R 2选自：氢、卤素原子、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，其取代基选自卤素原子、氨基、羟基，任选被取代的C6-C10芳基或任选被取代的杂芳基，其取代基选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基；
    优选R 2选自：氢、卤素原子、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基、C1-C6含氟烷基、任选被取代的C6-C10芳基或任选被取代的杂芳基；
    R 3选自任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，其取代基选自卤素原子、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基；
    优选R 3选自任选被取代的C6-C10芳基或任选被取代的杂芳基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基、任选被取代的杂环基，其取代基选自：任选被取代的杂环基、羟基、C1-C6含氟烷基、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基；
    A选自-NR 4-CH＝N-、-NR 5-N＝CH-、-CH＝CH-NR 6-、＝N-NR 7-CH＝、-NR 8-CH＝CH-、-CH＝CH-S-、-S-CH＝CH-，虚线表示当A为-NR 4-CH＝N-、-NR 5-N＝CH-、-CH＝CH-NR 6-、-NR 8-CH＝CH-、-CH＝CH-S-、-S-CH＝CH-时该位置为双键；
    X为N或CH；优选N；
    L选自：-NHCO-、-CONH-、-CO-、-NHSO 2-、-SO 2NH-、-NHCONH-，-NHCSNH-、-COO-、-OCO-；优选-NHCO-、-CONH-、-CO-；
    所述药学上可接受的盐优选为无机酸盐或有机酸盐，其中，所述无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐或磷酸盐，所述有机酸盐为甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；优选地，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
  2. 根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其特征在于所述的化合物具有以下通式结构：
    Figure PCTCN2018093544-appb-100002
    其中，R 1选自：氢、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选被取代的C3-C7环烷基、硝基、氰基、氨基、羟基，任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自：卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、硝基、氰基、氨基、羟基；
    优选R 1选自：氢、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基、任选被取代的C3-C7环烷基、羟基、氨基、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自：卤素原子、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基；
    更优选R 1选自：氢、C1-C6烷氧基、任选被取代的C3-C7环烷基、羟基、氨基、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自：氟、氯、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基；
    最优选R 1选自：
    Figure PCTCN2018093544-appb-100003
    Figure PCTCN2018093544-appb-100004
    R 2选自：氢、卤素原子、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，其取代基选自卤素原子；
    优选R 2选自：氢、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6含氟烷基；
    更优选R 2选自：氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基；
    最优选R 2选自：H、4-Cl、4-CH 3、6-CH 3；
    R 3选自任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，其取代基选自：卤素原子、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基；
    优选R 3选自：单取代或二取代的或未被取代的C6-C10芳基或杂芳基，其取代基为：任选被取代的C1-C6烷基，所述C1-C6烷基上的取代基为被C1-C6烷基取代的杂环基；C1-C6含氟烷基、被C1-C6烷基取代的杂环基；
    更优选R 3为
    Figure PCTCN2018093544-appb-100005
    其中Z 1-Z 5中的一个为CF 3-，其余为氢；或者Z 2，Z 3，Z 4中的2个独立地选自CF 3-、
    Figure PCTCN2018093544-appb-100006
    Figure PCTCN2018093544-appb-100007
    其余的1个以及Z 1，Z 5为氢；
    最优选R 3为
    Figure PCTCN2018093544-appb-100008
    其中Z 4为CF 3-，其余为氢；或者Z 4为CF 3-，Z 2，Z 3中的1个为
    Figure PCTCN2018093544-appb-100009
    其余的1个以及Z 1，Z 5为氢；
    R 4选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6含氟烷基、三(C1-C6烷基)甲硅基C1-C6烷氧基C1-C6烷基；
    优选R 4选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、三(C1-C6烷基)甲硅基C1-C6烷氧基C1-C6烷基；
    R 4最优选选自氢、甲基、异丙基、三甲基硅基乙氧基甲基(-SEM)；
    L选自：-NHCO-、-CONH-、-NHSO 2-、-SO 2NH-、-NHCONH-、-NHCSNH-、-COO-、-OCO-；L优选选自：-NHCO-、-CONH-。
  3. 根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其特征在于所述的化合物具有以下通式结构：
    Figure PCTCN2018093544-appb-100010
    其中，R 1选自：
    1)氢、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选被取代的C3-C7环烷基、硝基、氰基、羟基；
    2)任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，取代基选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、硝基、氰基、氨基、羟基；
    3)氨基或一个或两个氮上任选被取代的氨基，取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基；
    4)芳氨基或杂芳氨基，其中的芳基或杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
    优选R 1选自：
    1)氢、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基、任选被取代的C3-C7环烷基、羟基；
    2)任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，取代基选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、氨基、羟基；
    3)氨基或一个或两个氮上任选被取代的氨基，取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基、C3-C7环烷基；
    4)芳氨基或杂芳氨基，其中的芳基或杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、氨基、羟基、任选被取代的杂环基取代；
    更优选R 1选自：
    1)氢、羟基；
    2)任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、氨基、羟基；
    3)氨基或一个或两个氮上任选被取代的氨基，取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
    4)芳氨基或杂芳氨基，其中的芳基或杂芳基任选地被甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氟、氯、溴、羟基、任选被取代的杂环基取代；
    最优选R 1选自：-H、
    Figure PCTCN2018093544-appb-100011
    Figure PCTCN2018093544-appb-100012
    R 2选自：氢、卤素原子、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，其取代基选自卤素原子；
    优选R 2选自：氢、卤素原子、C 1-6烷基、C1-C6含氟烷基；
    更优选R 2选自：氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基；
    最优选R 2选自：H、4-Cl、4-CH 3、6-CH 3；
    R 3选自任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，取代基选自卤素原子、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基；
    优选R 3选自任选被取代的C6-C10芳基或任选被取代的杂芳基、任选被取代的C1-C6烷基，取代基选自：任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的杂环基、羟基、C1-C6含氟烷基、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基；
    更优选R 3选自：任选取代或未被取代的C1-C6烷基，其取代基选自：任选被取代的杂环基、羟基；单取代或二取代或未被取代的C6-C10芳基，其取代基选自：任选被取代的C1-C6烷基，所述C1-C6烷基上的取代基为被C1-C6烷基取代的杂环基；C1-C6含氟烷基、被C1-C6酰胺基、C1-C6酰胺基C1-C6烷基或C1-C6烷基中的一个取代的杂环基、被C1-C6烷基取代的杂芳基；
    最优选R 3选自：1)
    Figure PCTCN2018093544-appb-100013
    2)
    Figure PCTCN2018093544-appb-100014
    其中Z 1，Z 2，Z 3，Z 4，Z 5都为氢；或者Z 4为CF 3-，其余为氢；或者Z 4为CF 3-，Z 2，Z 3中的1个选自CF 3-、
    Figure PCTCN2018093544-appb-100015
    Figure PCTCN2018093544-appb-100016
    其余的1个以及Z 1，Z 5为氢；或者，当L为-CO-时，R 3为
    Figure PCTCN2018093544-appb-100017
    R 5选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6含氟烷基；
    优选R 5选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基；
    最优选R 5为氢、甲基、乙基、异丙基；
    L选自：-NHCO-、-CONH-、-CO-、-NHSO 2-、-SO 2NH-、-NHCONH-，-NHCSNH-、-COO-、-OCO-；L优选选自：-NHCO-、-CONH-、-CO-。
  4. 根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其特征在于所述的化合物具有以下通式结构：
    Figure PCTCN2018093544-appb-100018
    其中，R 1选自：
    1)氢、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选被取代的C3-C7环烷基、硝基、氰基、羟基；
    2)任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，取代基选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、硝基、氰基、氨基、羟基；
    3)氨基或一个或两个氮上任选被取代的氨基，取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基；
    4)芳氨基或杂芳氨基，其中的芳基或杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、任选被取代的杂环基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基取代；
    优选R 1选自：
    1)氢、羟基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、任选被取代的C3-C7环烷基；
    2)任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，取代基选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、氨基、羟基；
    3)氨基或一个或两个氮上任选被取代的氨基，取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基、C3-C7环烷基；
    4)芳氨基或杂芳氨基，其中的芳基或杂芳基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C3含氟烷基、C3-C6环烷基、卤素、羟基、任选被取代的杂环基取代；
    更优选R 1选自：
    1)氢、羟基；
    2)任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、氨基、羟基；
    3)氨基或一个或两个氮上任选被取代的氨基，取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
    最优选R 1选自：-H、-OH、
    Figure PCTCN2018093544-appb-100019
    Figure PCTCN2018093544-appb-100020
    R 2选自：氢、卤素原子、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基、任选被取代的C6-C10芳基或任选被取代的杂芳基，其取代基选自卤素原子、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基；
    优选R 2选自：氢、卤素原子、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6含氟烷基、任选被取代的C6-C10芳基或任选被取代的杂芳基；
    更优选R 2选自：氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻噁唑基、吡咯基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基；
    最优选R 2选自：H、在4位的
    Figure PCTCN2018093544-appb-100021
    4-Cl、4-CH 3、6-CH 3；
    R 3选自任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，取代基选自卤素原子、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基；
    优选R 3选自单取代或二取代或未被取代的C6-C10芳基或杂芳基，其取代基为：任选被取代的C1-C6烷基，所述C1-C6烷基上的取代基为被C1-C6烷基取代的杂环基；C1-C6含氟烷基，被C1-C6酰胺基、C1-C6酰胺基C1-C6烷基或C1-C6烷基中的一个取代的杂环基，被C1-C6烷基取代的杂芳基；
    更优选R 3为
    Figure PCTCN2018093544-appb-100022
    其中Z 1-Z 5中的一个为CF 3-，其余为氢；或者Z 2，Z 3，Z 4中的2个独立地选自CF 3-、
    Figure PCTCN2018093544-appb-100023
    Figure PCTCN2018093544-appb-100024
    其余的1个以及Z 1，Z 5为氢；
    最优选R 3为
    Figure PCTCN2018093544-appb-100025
    其中Z 4为CF 3-，其余为氢；或者Z 4为CF 3-，Z 2，Z 3中的1个为
    Figure PCTCN2018093544-appb-100026
    Figure PCTCN2018093544-appb-100027
    其余的1个以及Z 1，Z 5为氢；
    R 6选自：氢、C 1-6烷基、C1-C6含氟烷基；
    优选R 6选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基；
    R 6最优选为氢、甲基；
    L选自：-NHCO-、-CONH-、-NHSO 2-、-SO 2NH-、-NHCONH-，-NHCSNH-、-COO-、-OCO-；L优选选自：-NHCO-、-CONH-。
  5. 根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其特征在于所述的化合物具有以下通式结构：
    Figure PCTCN2018093544-appb-100028
    其中，R 1选自：氢、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选被取代的C3-C7环烷基、硝基、氰基、氨基、羟基，任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、硝基、氰基、氨基、羟基；
    优选R 1选自：氢、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基、任选被取代的C3-C7环烷基、羟基、氨基，任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自卤素原子、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基；
    更优选R 1选自：氢、C1-C6烷氧基、任选被取代的C3-C7环烷基、羟基、氨基，任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自氟、氯、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基；
    最优选R 1选自：-H、
    Figure PCTCN2018093544-appb-100029
    Figure PCTCN2018093544-appb-100030
    R 2选自：氢、卤素原子、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，其取代基选自卤素原子；
    优选R 2选自：氢、卤素原子、C 1-6烷基、C1-C6含氟烷基；
    更优选R 2选自：氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基；
    R 2最优选选自：H、4-Cl、4-CH 3、6-CH 3；
    R 3选自：任选被取代的C1-C6烷基，其取代基为卤素原子、任选被取代的杂环基、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基；任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，其取代基选自卤素原子、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基；
    优选R 3选自单取代或二取代或未被取代的C6-C10芳基或杂芳基，其取代基为：任选被取代的C1-C6烷基，所述C1-C6烷基上的取代基为被C1-C6烷基取代的杂环基；C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、被C1-C6烷基取代的杂环基、被C1-C6烷基取代的杂芳基；
    更优选R 3为
    Figure PCTCN2018093544-appb-100031
    其中Z 1-Z 5中的一个为CF 3-或CF 3O-，其余为氢；或者Z 2，Z 3，Z 4中的2个独立地选自CF 3-、
    Figure PCTCN2018093544-appb-100032
    Figure PCTCN2018093544-appb-100033
    其余的1个以及Z 1，Z 5为氢；
    R 3最优选为
    Figure PCTCN2018093544-appb-100034
    其中Z 4为CF 3-或CF 3O-，其余为氢；或者Z 4为CF 3-，Z 2，Z 3中的1个为
    Figure PCTCN2018093544-appb-100035
    其余的1个以及Z 1，Z 5为氢；
    R 7选自：C 1-6烷基、C1-C6含氟烷基；
    优选R 7选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基；
    最优选R 7选自甲基；
    L选自：-NHCO-、-CONH-、-NHSO 2-、-SO 2NH-、-NHCONH-，-NHCSNH-、-COO-、-OCO-；L优选选自：-NHCO-、-CONH-。
  6. 根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其特征在于所述的化合物具有以下通式结构：
    Figure PCTCN2018093544-appb-100036
    其中，R 1选自：氢、C1-C6酰胺基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选被取代的C3-C7 环烷基、硝基、氰基、氨基、羟基，任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、硝基、氰基、氨基、羟基；
    优选R 1选自：氢、C1-C6酰胺基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、任选被取代的C3-C7环烷基、羟基、氨基，任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自卤素原子、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基；
    更优选R 1选自：氢、C1-C6酰胺基、C1-C6烷氧基、任选被取代的C3-C7环烷基、羟基、氨基，任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自氟、氯、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基；
    最优选R 1选自：
    Figure PCTCN2018093544-appb-100037
    Figure PCTCN2018093544-appb-100038
    R 2选自：氢、卤素原子、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，其取代基选自卤素原子；
    优选R 2选自：氢、卤素原子、C 1-6烷基、C1-C6含氟烷基；
    更优选R 2选自：氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基；
    R 2最优选选自：H、4-CH 3、6-CH 3；
    R 3选自：任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，取代基选自：卤素原子、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基；
    优选R 3选自：单取代或二取代或未被取代的C6-C10芳基或杂芳基，其取代基为：任选被取代的C1-C6烷基，所述C1-C6烷基上的取代基为被C1-C6烷基取代的杂环基；C1-C6含氟烷基、被C1-C6烷基取代的杂环基；
    更优选R 3为
    Figure PCTCN2018093544-appb-100039
    其中Z 1-Z 5中的一个为CF 3-，其余为氢；或者Z 2，Z 3，Z 4中的2个独立地选自CF 3-、
    Figure PCTCN2018093544-appb-100040
    Figure PCTCN2018093544-appb-100041
    其余的1个以及Z 1，Z 5为氢；
    R 3最优选为
    Figure PCTCN2018093544-appb-100042
    其中Z 4为CF 3-，其余为氢；或者Z 4为CF 3-，Z 2，Z 3中的1个为
    Figure PCTCN2018093544-appb-100043
    其余的1个以及Z 1，Z 5为氢；
    R 8选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6含氟烷基；
    优选R 8选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基；
    最优选R 8选自氢、甲基；
    L选自：-NHCO-、-CONH-、-NHSO 2-、-SO 2NH-、-NHCONH-，-NHCSNH-、-COO-、-OCO-；L优选选自：-NHCO-、-CONH-。
  7. 根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其特征在于所述的化合物具有以下通式结构：
    Figure PCTCN2018093544-appb-100044
    其中，R 1选自：氢、C1-C6酰胺基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选被取代的C3-C7环烷基、硝基、氰基、氨基、羟基，任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂 环基，其取代基选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、硝基、氰基、氨基、羟基；
    优选R 1选自：氢、C1-C6酰胺基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、任选被取代的C3-C7环烷基、羟基、氨基，任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自卤素原子、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基；
    更优选R 1选自：氢、C1-C6烷氧基、任选被取代的C3-C7环烷基、羟基、氨基，任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自氟、氯、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基；
    最优选R 1选自：
    Figure PCTCN2018093544-appb-100045
    R 2选自：氢、卤素原子、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，其取代基选自卤素原子；
    优选R 2选自：氢、卤素原子、C 1-6烷基、C1-C6含氟烷基；
    更优选R 2选自：氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基；
    R 2最优选选自：H、4-Cl、4-CH 3、6-CH 3；
    R 3选自：任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，其取代基选自卤素原子、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基；
    优选R 3选自：单取代或二取代或未被取代的C6-C10芳基或杂芳基，其取代基为：任选被取代的C1-C6烷基，所述C1-C6烷基上的取代基为被C1-C6烷基取代的杂环基；C1-C6含氟烷基、被C1-C6烷基取代的杂环基；
    更优选R 3为
    Figure PCTCN2018093544-appb-100046
    其中Z 2，Z 3，Z 4中的2个独立地选自CF 3-、
    Figure PCTCN2018093544-appb-100047
    Figure PCTCN2018093544-appb-100048
    其余的1个以及Z 1，Z 5为氢；
    R 3最优选为
    Figure PCTCN2018093544-appb-100049
    其中Z 4为CF 3-，Z 2，Z 3中的1个为
    Figure PCTCN2018093544-appb-100050
    其余的1个以及Z 1，Z 5为氢；
    L选自：-NHCO-、-CONH-、-NHSO 2-、-SO 2NH-、-NHCONH-，-NHCSNH-、-COO-、-OCO-；L优选选自：-NHCO-、-CONH-。
  8. 根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其特征在于所述的化合物具有以下通式结构：
    Figure PCTCN2018093544-appb-100051
    其中，R 1选自：氢、C1-C6酰胺基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选被取代的C3-C7环烷基、硝基、氰基、氨基、羟基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、硝基、氰基、氨基、羟基；
    优选R 1选自：氢、C1-C6酰胺基、任选被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、任选被取代的C3-C7环烷基、羟基、氨基，任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自氟、氯、溴、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基；
    更优选R 1选自：氢、C1-C6烷氧基、任选被取代的C3-C7环烷基、羟基、氨基，任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基，其取代基选自氟、氯、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基；
    最优选R 1选自：
    Figure PCTCN2018093544-appb-100052
    R 2选自：氢、卤素原子、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，其取代基选自卤素原子；
    优选R 2选自：氢、卤素原子、C 1-6烷基、C1-C6含氟烷基；
    更优选R 2选自：氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基；
    最优选R 2选自：H、4-Cl、4-CH 3、6-CH 3；
    R 3选自：任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C7环烷基，其取代基选自卤素原子、任选被取代的C6-C10 芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基；
    优选R 3选自：单取代或二取代或未被取代的C6-C10芳基或杂芳基，其取代基为：任选被取代的C1-C6烷基，所述C1-C6烷基上的取代基为被C1-C6烷基取代的杂环基；C1-C6含氟烷基；被C1-C6烷基取代的杂环基；被C1-C6烷基取代的杂芳基；
    更优选R 3为
    Figure PCTCN2018093544-appb-100053
    其中Z 2，Z 3，Z 4中的2个独立地选自CF 3-、
    Figure PCTCN2018093544-appb-100054
    Figure PCTCN2018093544-appb-100055
    其余的1个以及Z 1，Z 5为氢；
    R 3最优选为
    Figure PCTCN2018093544-appb-100056
    其中Z 4为CF 3-，Z 2，Z 3中的1个为
    Figure PCTCN2018093544-appb-100057
    其余的1个以及Z 1，Z 5为氢；
    L选自：-NHCO-、-CONH-、-NHSO 2-、-SO 2NH-、-NHCONH-，-NHCSNH-、-COO-、-OCO-；L优选选自：-NHCO-、-CONH-。
  9. 根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，所述化合物选自以下：
    Figure PCTCN2018093544-appb-100058
    Figure PCTCN2018093544-appb-100059
    Figure PCTCN2018093544-appb-100060
    Figure PCTCN2018093544-appb-100061
    Figure PCTCN2018093544-appb-100062
    Figure PCTCN2018093544-appb-100063
    Figure PCTCN2018093544-appb-100064
    Figure PCTCN2018093544-appb-100065
    Figure PCTCN2018093544-appb-100066
    Figure PCTCN2018093544-appb-100067
    Figure PCTCN2018093544-appb-100068
    Figure PCTCN2018093544-appb-100069
    Figure PCTCN2018093544-appb-100070
    Figure PCTCN2018093544-appb-100071
  10. 药物组合物，其包含根据权利要求1－9中任一项所述的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  11. 一种制备权利要求1－9中任一项所述化合物的方法，其特征包括如下步骤：
    a)在碱性条件下将通式1的化合物和通式2的化合物反应，得通式3的化合物
    Figure PCTCN2018093544-appb-100072
    b)在Suzuki偶联反应或Buchwald偶联反应或碱性条件下将通式3的化合物反应，得通式I-VII的化合物
    Figure PCTCN2018093544-appb-100073
    其中R 1、R 2、R 3、A、X、L如前面所定义；R指反应基团，选自氢、硼酸基或硼酸酯基等。
  12. 根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：
    a)在制备化合物3时，所选用的碱选自有机碱(如正丁基锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)或无机碱(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)，优选碳酸钠或碳酸钾。
    b)在制备化合物I-VII时，当反应为Suzuki偶联反应时，所用金属催化剂为过渡金属催化剂(如Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2、Pd(OAc) 2、Pd(PPh 3) 4、Ni(cod 2)、Ni(dppf)Cl 2等)，优选Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2；所用溶剂为但不限于甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、水或混合溶剂，优选四氢呋喃/水混合溶剂；所用碱为但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钡、氟化钾、氟化铯、叔丁醇钠，优选碳酸钠或碳酸钾。
    c)在制备化合物I-VII时，当反应为Buchwald偶联反应时，所用金属催化剂为过渡金属催化剂(如Pd 2(dba) 3、Pd(OAc) 2、Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2等)，优选Pd 2(dba) 3；所用磷配体为但不限于；所用溶剂为但不限于甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、叔丁醇，优选叔丁醇；所用碱为但不限于碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、六甲基二硅基胺基锂(LHMDS)，优选碳酸钾或碳酸铯。
    d)在制备化合物I-VII时，当反应为碱性条件时，所用碱选自有机碱(如三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、二异丙基乙基胺等)或无机碱(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)，优选三乙胺或二异丙基乙基胺；所用溶剂为但不限于甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、叔丁醇，优选四氢呋喃。
  13. 根据权利要求1-9任一项所述化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物或者权利要求10中所述的药物组合物制备用于预防或治疗与生物体内RET激酶相关的伴随细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等的疾病的药物中的用途，以及在制备用于预防或治疗与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途，尤其是在制备用于预防或治疗肿瘤生长与转移的药物中的用途。
  14. 根据权利要求13所述的用途，其中所述的肿瘤为肺腺癌、结肠癌、多发性内分泌瘤2型、髓质型甲状腺癌、乳头状甲状腺癌、膀胱嗜铬细胞瘤、副神经节瘤中的任意一种，优选肺腺癌。
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