KR20160082993A - Ezh2 억제용 하이드로클로라이드 염 형태 - Google Patents

Ezh2 억제용 하이드로클로라이드 염 형태 Download PDF

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KR20160082993A
KR20160082993A KR1020167011534A KR20167011534A KR20160082993A KR 20160082993 A KR20160082993 A KR 20160082993A KR 1020167011534 A KR1020167011534 A KR 1020167011534A KR 20167011534 A KR20167011534 A KR 20167011534A KR 20160082993 A KR20160082993 A KR 20160082993A
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최형욱
스티븐 마티유
크리스틴 샌더스
알라니 찬다
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에피자임, 인코포레이티드
에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
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Abstract

본원에는 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드의 신규 고체 형태들과, 관련 조성물들 및 방법들이 제공된다.

Description

EZH2 억제용 하이드로클로라이드 염 형태{HYDROCHLORIDE SALT FORM FOR EZH2 INHIBITION}
관련 출원들
본 출원은 2013년 10월 16일에 출원된 미국 가출원 61/891,786에 대한 우선권 및 이의 이익을 주장하며, 상기 출원의 내용은 전체가 참고로 포함되어 있다.
기술 분야
본 개시 사항은 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드의 고체 결정질 형태들과, 관련 조성물들 및 방법들에 관한 것이다.
2013년에는 160만 명을 초과하는 사람들이 암으로 진단된 것으로 추산된다. 예를 들어, 여성암들 중 가장 일반적인 유형의 하나는 유방암이며, 이 질병은 모든 암 발생 여성들에서 가장 높은 사망률을 나타내는 원인들 중 하나이다. 현재 유방암 치료법은 종합 요법, 또는 부분적, 유방 절제, 방사선 요법, 또는 화학요법에 국한된다. 2013년에는 232,340 가지를 초과하는 암 사례들이 유방암이 될 것인데, 이는 약 40,030 명의 사망자들을 낼 것으로 추산될 것이다. 예를 들어, 문헌[Siegel et al., CA: Cancer J. Clin. 2013; 63:11-30]을 참조한다.
다수의 암 사망자가 백혈병, 골수종 및 림프종을 포함한 혈액암에 의해 야기된다. 2013년에는 거의 80,000 개의 암 사례들이 림프종이 될 것이며, 이는 20,000 명 초과의 사망자들을 낼 것으로 추산된다.
방사선 요법, 화학요법 및 수술은 암 치료법의 1 차적 방법들이다. 그러나 이러한 요법들은 해당 암이 조기 단계에서 진단되었을 때에만 가장 성공적이다. 일단 암이 침습/전이 단계에 이르게 되면, 침습 세포주들 또는 전이 세포주들은 진단을 피해갈 수 있게 되고, 그 결과 재발되는데, 이는 독성이 매우 강한 요법의 사용을 필요로 하게 된다. 이 시점에서, 암 세포들과 환자의 정상 세포들 둘 다가 독성이 있는 요법에 노출되고, 결국에는 많은 합병증들 가운데에서 면역계의 약화가 초래된다. 그러므로, 환자에서 암, 예를 들어 유방암 또는 림프종을 치료하기 위한 새로운 방법들에 대한 필요성이 당업계에 남아있다.
따라서, 본원에는 다음과 같은 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드의 신규 고체 형태들(예를 들어, 결정질 형태들)이 제공된다:
본 발명의 하나의 구현예는 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드의 다형체 C에 관한 것이다. 하나의 구현예에서, 다형체 C에는 실질적으로 불순물이 없는데, 이는 다형체 C 시료 중에 상당하지 않은 양의 불순물이 존재함을 의미한다. 다른 구현예에서, 다형체 C는 비결정질 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드(또는 이의 비결정질 일중- 또는 다중-HCl 형태들 중 임의의 것)가 실질적으로 없는 결정질 고체이다. 당업자는 다형체 C의 고체 시료가 또한 다형체 A, 다형체 B 및/또는 비결정질 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드(또는 이의 비결정질 일중- 또는 다중-HCl 형태들 중 임의의 것)를 포함할 수 있음을 이해한다.
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드의 다형체 C는 이 자체의 X선 분말 회절 패턴에 따라서 정의될 수 있다. 따라서 하나의 구현예에서, 다형체 C는 17.53, 18.66, 21.14, 22.22, 23.46, 27.72 및 30.30에서 2θ°(+/- 0.2)로서 표현되는 특징적인 피크들을 가지는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
하나의 구현예에서, 다형체 C는 실질적으로 도 3에 따른 2θ 수치들을 지니는 피크들을 가지는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 다형체 C는 실질적으로 표 3에 따른 2θ 수치들을 지니는 피크들을 가지는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
다형체 C는 또한 시차 주사 열량측정 온도 기록도(differential scanning calorimetry thermogram)에 따라서 정의될 수 있다. 하나의 구현예에서, 다형체는 228 +/- 5℃의 온도에서 ℃ 단위로 표현되는 1 차 흡열을 나타내는 시차 주사 열량측정 온도 기록도를 나타낸다. 다른 구현예에서, 다형체 C는 실질적으로 도 4의 가장 아래에 나타낸 플롯(즉, "다형체 C" 플롯)에 따른 시차 주사 열량측정 온도 기록도를 나타낸다.
본 발명의 다른 양태는 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드와 염산을 합하는 것을 포함하는 방법을 사용하여 다형체 C를 제조하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 다형체 C를 제조하는 것에 관한 것으로서, 본원에는 (a) 다형체 C를 제1 용매에 용해하여 제1 용액을 얻는 단계, 및 (b) 제2 용매를 제1 용액에 첨가하여, 상기 다형체를 재결정화하는 단계와 같은 단계들을 포함하는, 다형체 C를 재결정화하는 방법이 제공된다.
또 다른 양태에서, 본원에는 다형체 C를 포함하고, 약학적으로 허용 가능한 운반체 또는 희석제를 선택적으로 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 다형체 C와, 약학적으로 허용 가능한 운반체 또는 희석제를 포함한다.
뿐만 아니라, 본원에는 다형체 C 또는 이의 약학 조성물의 치료학적 유효량을 EZH2-매개 암의 치료를 필요로 하는 피험체에 투여하는 단계를 포함하는, EZH2-매개 암을 치료하는 방법도 제공된다. 비호지킨 림프종, 범발성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 포함한 B 세포 림프종, 여포성 림프종 또는 유방암을 포함한 고형 종양을 비롯한 다양한 EZH2-매개 암들이 다형체 C로 치료될 수 있다.
다른 양태에서, 본원에는 다형체 C 또는 이의 약학 조성물의 유효량을 EZH2의 히스톤 메틸기 전이효소 활성의 억제를 필요로 하는 피험체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 피험체에서 EZH2의 히스톤 메틸기 전이효소 활성을 억제하는 방법이 제공된다.
또 다른 양태에서, 본원에는 다형체 C 또는 이의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 시험관 내에서 EZH2의 히스톤 메틸기 전이효소 활성을 억제하는 방법이 제공된다.
또한 본원에는 EZH2-매개 암의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이 EZH2-매개 암을 치료하기 위한 의약품을 제조함에 있어 다형체 C 또는 이의 약학 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 양태는 EZH2-매개 질환을 치료 또는 예방하는 방법이다. 이 방법은 EZH2-매개 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에 본원에 개시된 다형체들 1 개 이상의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. EZH2-매개 질환은 EZH2의 활성에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질병, 질환 또는 병태이다. 하나의 구현예에서, EZH2-매개 질환은 증가된 EZH2 활성과 관련이 있다. 하나의 구현예에서, 증가된 EZH2 활성은 EZH2의 SET 도메인의 돌연변이로 말미암는다. 하나의 구현예에서, 돌연변이는 Y641, A677 또는 A687에서 일어나거나, 또는 이것들의 조합에서 일어난다. 하나의 구현예에서, EZH2 돌연변이는 히스톤 H3의 Lys27(H3-K27)의 트리메틸화를 증가시킨다. 하나의 구현예에서, EZH2-매개 질환은 암이다. EZH2-매개 암은 림프종, 백혈병 또는 흑색종, 예를 들어 범발성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 비호지킨 림프종(NHL), 여포성 림프종, 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 혼성 계통 백혈병 또는 골수이형성증후군(MDS)일 수 있다. 하나의 구현예에서, EZH2-매개 암은 악성 횡문근양 종양 또는 INI1-결핍성 종양일 수 있다. 악성 횡문근양 종양의 조직학적 진단은 특징적인 횡문근양 세포들(중심을 벗어나서 위치하는 핵과 풍부한 호산성 세포질을 가지는 거대 세포들)의 동정, 그리고 항체와 비멘틴, 케라틴 및 상피막 항원의 면역조직화학에 의존한다. 대부분의 악성 횡문근양 종양들에 있어서, 염색체 밴드 22q11.2에 위치하는 SMARCB1/INI1 유전자는 결실 및/또는 돌연변이에 의해 불활성화된다. 하나의 구현예에서, 악성 횡문근양 종양은 INI1-결핍성 종양일 수 있다.
달리 진술되지 않는 한, 치료 방법에 관한 임의의 설명은 명세서에 기술된 바와 같은 치료법 또는 예방법을 제공하기 위한 다형체들의 용도뿐만 아니라, 이와 같은 병태를 치료 또는 예방하는 의약품을 제조하기 위한 다형체들의 용도도 포함한다. 치료법은 인간 또는 설치류를 포함한 인간 이외의 동물, 그리고 기타 다른 질병 모델들의 치료법을 포함한다.
뿐만 아니라, 본원에 기술된 다형체들 또는 방법들은 연구(예를 들어, 후성적 효소들의 연구)용으로서, 그리고 기타 다른 치료 이외의 목적을 위하여 사용될 수 있다.
도 1은 다형체 A의 대표적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 2는 다형체 B의 대표적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 3은 다형체 C의 대표적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 4는 다형체 A, B 및 C에 대한 시차 주사 열량측정(DSC) 데이터를 도시한다.
도 5는 다형체 C에 대한 동적 증기 수착(DVS) 데이터를 도시한다.
도 6은 다형체 A에 대한 DVS 데이터를 도시한다.
도 7은 다형체 A에 대한 DSC 데이터를 도시한다.
화합물의 고체 형태(예를 들어, 결정질 상태)는 해당 화합물이 약학적 목적을 위하여 사용될 때 중요할 수 있다. 비결정질 고체와 비교되었을 때, 결정질 화합물의 고체 물리적 특성은 하나의 고체 형태를 다른 고체 형태로 바꿀 수 있는데, 이는 화합물 자체의 약학적 용도에 대한 적합성에 영향을 미칠 수 있다. 더욱이, 결정질 화합물의 상이한 고체 형태들은 상이한 양 및/또는 상이한 유형의 불순물들을 포함할 수도 있다. 화합물의 상이한 고체 형태들은 또한 일정 기간에 걸쳐 열, 빛 및/또는 수분(예를 들어, 대기 중 수분)에 노출될 때 상이한 화학적 안정성을 가질 수 있거나, 또는 상이한 용해 속도를 가질 수 있다. 흡습성이 아니고, 의약 물질 및 의약 제품 개발에 사용됨에 있어서 개선된 화학적 안정성을 나타내는 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드의 고체 결정질 형태들에 대한 필요성이 남아있다.
본원에는 다음과 같은 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드의 신규 결정질 형태들이 제공된다:
Figure pct00002
본원에는 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드의 다형체 형태 A, B 및 C(또한 본원에서는 각각 "다형체 A", "다형체 B" 및 "다형체 C"로서 칭하여지기도 함)가 기술되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "화합물 I"은 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드를 지칭한다. 화합물 I의 하이드로클로라이드(즉 하이드로클로라이드 염)은 피험체 내 또는 시험관 내에서 EZH2의 히스톤 메틸기 전이효소 활성을 억제하는데 사용될 수 있다. 화합물 I의 하이드로클로라이드는 또한 EZH2-매개 암의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이 암을 치료하는 데 사용될 수 있다.
화합물 I은 이의 염기성 위치들, 예를 들어 모르폴린, 이치환 아닐린 및/또는 피리돈 모이어티들 중 1 개 이상의 위치에서 양자화될 수 있다. 상기 화합물은 임의의 염기성 위치에서 양자화될 수 있다. 이하에 제한되지 않지만, 화합물 I은 모르폴리노 치환기의 질소에서 양자화되며, 그 결과 다음과 같은 구조를 가지는 화합물 I의 하이드로클로라이드가 제공되는 것으로 여겨진다:
Figure pct00003
만일 (i) 상기 구조와 (ii) 도 3 및 도 5의 데이터, 그리고 도 4에 도시된 가장 아래에 있는 플롯에 의해 동정된 화합물 사이에서와 같이 다형체 C의 동일성에 관하여 임의의 상충되는 부분이 있을 경우, 후자(즉 (ii)에 언급된 도면들)가 이를 통제할 것이다.
선행하는 문단에 도시된 모노하이드로클로라이드는 "4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)모르폴린-4-윰 클로라이드"로 지칭될 수 있다. N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드의 모노하이드로클로라이드 염은 결정성이 큰 결정질 형태로 생성될 수 있는데, 이는 약학 제형의 제조에 있어서 유용하며, 의약 화합물의 일반적인 취급, 조작 및 보관을 개선할 것이다. 바람직한 구현예에서, 화합물 I의 하이드로클로라이드 염의 결정질 형태는 "다형체 C"로서 지칭되는 형태를 하고 있다. 본원에 기술된 바와 같이, 다형체 C는 신규의 약리학적 특성들을 얻기 위해 활용될 수 있으며, 의약 물질 및 의약 제품 개발에 사용될 수 있는 물리적 특성들을 나타낸다.
어떠한 물질이 1 개를 초과하는 결정질 형태로 존재하는 능력은 동질이상(polymorphism)이라 정의되는데; 특정 물질의 상이한 결정질 형태들은 서로에 대해 "다형체" 라고 지칭된다. 일반적으로, 동질이상은 어떤 물질(또는 이 물질의 염이나 수화물)의 분자가 자체의 배좌들을 바꾸는 능력, 또는 어떤 물질이 상이한 분자간 상호 작용들 또는 분자내 상호 작용들(예를 들어, 상이한 수소 결합 배치들)을 형성하는 능력에 의해 영향을 받는데, 이는 상이한 다형체들의 결정 격자들 내 상이한 원자 배열에 반영된다. 대조적으로, 어떠한 물질의 전반적인 외부 형태는 "형태성"으로서 알려져 있는데, 이는 내부 구조와는 상관 없고 어떠한 결정과 이것이 존재하는 면의 외부 형태를 지칭한다. 특정한 결정질 다형체는 상이한 조건들, 예를 들어 성장 속도, 교반 여부 및 불순물들의 존재를 바탕으로 하여 상이한 형태성을 나타낼 수 있다.
어떠한 물질의 상이한 다형체들은 결정 격자의 상이한 에너지들을 보유할 수 있으므로, 고체 상태에서 다형체들은 상이한 물리적 특성들, 예를 들어 형태, 밀도, 용융점, 색상, 안정성, 용해도, 용해 속도 등을 나타낼 수 있으며, 결국 이와 같은 특성들은 소정의 다형체의 안정성, 용해 속도 및/또는 생물학적 이용 가능성, 그리고 다형체가 약제로서 사용될 때 그리고 약학 조성물 중에 포함될 때의 적합성을 창출할 수 있다.
다형체 C는 자체의 유리 염기 형태와 이 유리 염기의 기타 다른 염들에 비하여 유리한 물리적 특성들을 다수 가진다. 특히, 다형체 C는 화합물 I의 기타 다른 염 형태들에 비하여 낮은 흡습성을 가진다. 보다 특히, 다형체 C는 다형체 A(즉, N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드의 또 다른 다형체 형태)에 비하여 낮은 흡습성을 가진다(도 5 및 6 참조). 의약 제형화(예를 들어, 타정)와의 일관성을 도모하기 위하여, 일반적으로는 활성 약학 성분(API) 화합물의 다형체 형태는 최소한의 흡습성을 가져야 한다. 습도가 가변적인 조건들에 의약 형태가 보관될 때, 이 의약 형태의 용해 속도(그리고 기타 다른 물리화학적 특성들)는 변할 수 있으므로, 흡습성이 큰 의약 형태들은 또한 불안정적일 수 있다. 또한, 흡습성 활성 제제를 포함하는 약학 조성물이 제조될 때 이 흡습성 활성 제제의 실제 중량을 측정하는 것은 어려울 수 있으므로, 흡습성은 규모가 큰 화합물 취급 및 제조에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 규모가 큰 타정 또는 기타 다른 의약품 제형의 제조시, 흡습성이 큰 화합물들은 임상 및/또는 처방을 어렵게 만드는 회분식 제조의 일관성 결여를 초래할 수 있다. 다형체 C는 화합물 I의 기타 다른 염 형태들에 비하여 흡습성이 작다. 그러므로, 다형체 C는 상당한 기간 동안 또는 상당한 조건(예를 들어, 상대 습도 조건)으로 보관될 수 있으며, 제형화시 불리한 변화들을 겪지 않을 수 있다.
특정 구현예들에서, 다형체 C는 X선 분말 회절 분석에 따른 특징적인 피크들을 기반으로 하여 동정될 수 있다. XRPD 패턴이라고도 지칭되는 X선 분말 회절 패턴은, 결정 원자들에 의한 X선들의 산란과, 결정의 구조에 대한 정보를 산출하는 회절 패턴을 생성하는 과정들을 포함하는 과학 기법이다. 특정 구현예들에서, 다형체 C는 17.53, 18.66, 21.14, 22.22, 23.46, 27.72 및 30.30에서 2θ°로서 표현되는 두 개(2) 내지 일곱 개(7)의 특징적인 피크들을 가지는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
당업자는 몇몇 변화가 2θ 측정치들과 연관되어 있음을 인지한다. 통상 2θ 수치들은 ±0.1로부터 ±0.2에 이르기까지 변할 수 있다. 이와 같은 약간의 변화는, 예를 들어 시료 제조 및 기타 다른 실험 요소들에 의해 유발될 수 있다. 당업자는 이와 같은 수치상의 변화가 2θ 수치들이 작을 때 가장 크고, 2θ 수치들이 클 때 가장 작다는 것을 이해한다. 당업자는, 심지어 2θ 수치들이 약간 변하더라도 상이한 기구들이 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공할 수 있음을 인지한다. 더욱이, 당업자는 심지어 각각 수집된 XRPD 패턴들의 XRPD가 2θ 수치상에 약간의 변화가 일어날 때 조차도 동일한 기구가 동일하거나 상이한 시료들에 대해 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공할 수 있음을 이해한다.
당업자는 또한 (동일하거나 상이한 기구들로 구하여진) 동일 시료의 XRPD 패턴들이 상이한 2θ 수치들에서 피크 세기에 변화를 나타낼 수 있음도 이해한다. 당업자는 또한 (동일하거나 상이한 기구들로 구하여진) 동일한 다형체의 상이한 시료들의 XRPD 패턴들은 상이한 2θ 수치들에서 피크 세기에 변화를 나타낼 수 있음도 이해한다. XRPD 패턴들은, 심지어 이것들 자체의 피크 세기에 변화가 있는 상응하는 2θ 신호들을 가지더라도 실질적으로 동일한 패턴일 수 있다.
하나의 구현예에서, 다형체 C는 17.53, 18.66, 21.14, 22.22, 23.46, 27.72 및 30.30에서 2θ°(+/- 0.2)로서 표현되는 2 개 이상의 특징적인 피크들을 가지는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 다형체 C는 17.53, 18.66, 21.14, 22.22, 23.46, 27.72 및 30.30에서 2θ°(+/- 0.2)로서 표현되는 3 개 이상의 특징적인 피크들을 가지는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 다형체 C는 17.53, 18.66, 21.14, 22.22, 23.46, 27.72 및 30.30에서 가지는 2θ°(+/- 0.2)로서 표현되는 4 개 이상의 특징적인 피크들을 가지는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 다형체 C는 17.53, 21.14, 23.46 및 27.72에서 2θ°(+/- 0.2)로서 표현되는 특징적인 피크들을 가지는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
특정 구현예에서, 다형체 C는 10.08, 10.94, 16.58, 17.12, 17.53, 18.34, 18.66, 20.50, 21.14, 21.92, 22.22, 23.46, 26.22, 26.60, 27.72 및 30.30으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 2θ°(+/- 0.2)로서 표현되는 8 개 이상의 특징적인 피크들을 가지는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 다른 특정 구현예에서, 다형체 C는 10.08, 10.94, 16.58, 17.12, 17.53, 18.34, 18.66, 20.50, 21.14, 21.92, 22.22, 23.46, 26.22, 26.60, 27.72, 및 30.30으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 2θ°(+/- 0.2)로서 표현되는 9 개 이상의 특징적인 피크들을 가지는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
하나의 구현예에서, 다형체 C는 27.72에서 2θ°(+/- 0.2)로서 표현되는 특징적인 피크들을 가지는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
다형체 C를 포함하는 약학 조성물은, 다형체 C의 X선 분말 회절 패턴에 대한 조성물의 X선 분말 회절 패턴들을 비교함으로써 동정될 수 있다. 다형체 C를 포함하는 약학 조성물은 도 3의 패턴과 비교되었을 때 실질적으로 동일한 비 동일(non-identical) X선 분말 회절 패턴들을 나타낼 수 있다. XRPD 패턴들에서 관찰되는 미미한 차이들은, 시료 중 기타 다른 불순물들의 존재를 포함하여 상기 언급된 요소들에 기인될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예들에서, 다형체 C는 시차 주사 열량측정 온도 기록도에서 관찰되는 특징적인 피크를 바탕으로 동정될 수 있다. 시차 주사 열량측정, 즉 DSC는 시료 및 기준 물질의 온도를 상승시키는 데 필요한 열량의 차이가 온도의 함수로서 측정되는 열분석 기법이다. 하나의 구현예에서, 다형체 C는 개시 온도가 약 230 +/- 5℃일 때 ℃의 단위로 표현되는 특징적인 피크를 나타내는 시차 주사 열량측정 온도 기록도를 나타낸다. 다른 구현예에서, 다형체 C는 약 228 +/- 5℃의 온도에서 ℃의 단위로 표현되는 특징적인 1 차 흡열을 나타내는 시차 주사 열량측정 온도 기록도를 나타낸다. 다른 구현예에서, 다형체 C는 실질적으로 도 4에 따른 시차 주사 열량측정 온도 기록도를 나타낸다.
본 발명의 다른 구현예에서, 본원에는 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드의 고체 형태로서 특징지어지는 다형체 C가 제공되는데, 여기서 상기 고체 형태에서는 상대 습도가 5.0%로부터 95.0%로 상승할 때 1.5% 미만의 중량 증가가 진행된다. 다른 구현예에서, 다형체 C는 실질적으로 도 5에 따른 동적 증기 수착 프로필을 가지는 것으로 특징지어진다.
특정 구현예들에서, 다형체 C의 시료는 불순물들을 포함할 수 있다. 불순물들의 비제한적 예들로서는 기타 다른 다형체 형태들이나, 또는 잔류하는 유기 및 무기 분자, 예를 들어 관련 불순물들(예를 들어, 다형체 C 또는 이의 단편들을 제조하는데 사용된 중간체들), 용매들, 물 또는 염들을 포함한다. 하나의 구현예에서, 다형체 C의 시료에는 실질적으로 불순물이 없는데, 이는 상당하지 않은 양의 불순물이 존재함을 의미한다. 다른 구현예에서, 다형체 C의 시료는 총 불순물들을 10% 미만의 중량 기준 중량(wt/wt)으로 포함한다. 다른 구현예에서, 다형체 C의 시료는 총 불순물들을 5% wt/wt 미만으로 포함한다. 다른 구현예에서, 다형체 C의 시료는 총 불순물들을 2% wt/wt 미만으로 포함한다. 다른 구현예에서, 다형체 C의 시료는 총 불순물들을 1% wt/wt 미만으로 포함한다. 또 다른 구현예들에서, 다형체 C의 시료는 총 불순물들을 0.1% wt/wt 미만으로 포함한다.
특정 구현예들에서, 다형체 C의 시료는 비결정질 화합물 I(또는 이의 비결정질 일중- 또는 다중-HCl 형태들 중 임의의 것)이 실질적으로 없는 결정질 고체이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비결정질 화합물 I이 실질적으로 없는"이란, 해당 화합물이 상당하지 않은 양의 비결정질 화합물 I(또는 이의 비결정질 일중- 또는 다중-HCl 형태들 중 임의의 것)을 포함하는 것을 의미한다. 다른 구현예에서, 결정질 화합물 I의 시료는 다형체 A 및/또는 B가 실질적으로 없는 다형체 C를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "다형체 A 및/또는 B가 실질적으로 없는"이란, 결정질 화합물 I 하이드로클로라이드 시료가 상당하지 않은 양의 다형체 A 및/또는 B를 포함함을 의미한다. 특정 구현예들에서, 시료의 약 90 중량% 이상은 다형체 C이고, 오로지 10 중량%만이 다형체 A 및/또는 B 및/또는 비결정질 화합물 I(또는 이의 비결정질 일중- 또는 다중-HCl 형태들 중 임의의 것)이다. 특정 구현예들에서, 시료의 약 95 중량% 이상은 다형체 C이고, 오로지 5 중량%만이 다형체 A 및/또는 B 및/또는 비결정질 화합물 I(또는 이의 비결정질 일중- 또는 다중-HCl 형태들 중 임의의 것)이다. 본 발명의 또 다른 구현예들에서, 시료의 약 98 중량% 이상은 다형체 C이고, 오로지 2 중량%만이 다형체 A 및/또는 B 및/또는 비결정질 화합물 I(또는 이의 비결정질 일중- 또는 다중-HCl 형태들 중 임의의 것)이다. 본 발명의 또 다른 구현예들에서, 시료의 약 99 중량% 이상은 다형체 C이고, 오로지 1 중량%만이 다형체 A 및/또는 B 및/또는 비결정질 화합물 I(또는 이의 비결정질 일중- 또는 다중-HCl 형태들 중 임의의 것)이다. 본 발명의 또 다른 구현예들에서, 시료의 약 99.5 중량% 이상은 다형체 C이고, 오로지 0.5 중량%만이 다형체 A 및/또는 B 및/또는 비결정질 화합물 I(또는 이의 비결정질 일중- 또는 다중-HCl 형태들 중 임의의 것)이다. 본 발명의 또 다른 구현예들에서, 시료의 약 99.9 중량% 이상은 다형체 C이고, 오로지 0.1 중량%만이 다형체 A 및/또는 B 및/또는 비결정질 화합물 I(또는 이의 비결정질 일중- 또는 다중-HCl 형태들 중 임의의 것)이다.
다형체 C는 임의의 합리적인 호변이성체, 또는 합리적인 호변이성체들의 혼합물로서 생성될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이 "호변이성체"는 평형을 이루며 존재하고, 하나의 이성체 형태에서 다른 이성체 형태로 용이하게 전환되는 구조 이성체 2 개 이상 중 1 개를 지칭한다. 예들로서는 케토-엔올 호변이성체, 예를 들어 아세톤/프로펜-2-올 등을 포함한다. 다형체 C는 1 개 이상의 호변이성체를 가질 수 있으므로, 다양한 이성체들, 즉 피리딘-2(1H)-온 및 상응하는 피리딘-2-올을 포함한다. 이러한 화합물들의 이와 같은 이성체 형태들 전부는 본 발명에 분명히 포함된다.
다형체들의 제조
다형체들을 제조하기 위한 일반적인 기법들이 당업자에 의해 이해된다. 통상적으로 염 형태는 원하는 염 형태의 음이온을 함유하는 산과 유리 염기 화합물을 용액 중에서 합한 다음, (예를 들어, 결정화, 침전, 증발 등에 의해) 반응 용액으로부터 고체 염 생성물을 분리함으로써 제조된다. 기타 다른 염 형성 기법이 사용될 수도 있다.
일단 다형체가 제조되면, 다형체는 이 다형체를 제조하는데 사용되었던 용매와 동일한 용매(또는 용매들)를 사용하거나, 또는 상이한 용매(또는 용매들)를 사용하여 재결정화될 수 있고, 그 결과 결정성이 증가한 조성물이 생성된다. 일반적으로 다형체들은, 이 다형체들이 1 개 이상의 용매에 용해된 다음, 선택적으로 가열되고 나서, 선택적 냉각 단계를 거쳐, 예를 들어 여과 단계를 통한 결정 구조 분리에 의하여 재결정화될 수 있다. 처음에 다형체가 제1 용매(또는 용매들의 조합) 중에 용해된 후, 과정 중 임의의 시점(가열 전이나 후, 냉각 전이나 후 등)에 추가의 상이한 용매가 첨가될 수 있으며, 그 결과 원하는 결정 구조가 생성된다. 예를 들어, 제1 용매는 다형체 화합물을 용해하는데 사용될 수 있고, 그 다음 제2 용매(예를 들어, 반용매)가 첨가될 수 있는데, 그 결과 다형체는 용액으로부터 침전된다.
다형체들의 재결정화에 사용될 수 있는 용매의 비제한적 예들은, 메탄올, 에탄올, 아세트산에틸, 메틸 tert-부틸 에테르, 물, 이소프로필 알코올, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 아세토니트릴 및 2-메틸테트라하이드로푸란, 그리고 이것들의 조합들과 같은 것들이다. 다형체들의 재결정화에 유용한 용매 조합들(용매 및 반용매로서, 물은 다형체의 용해를 돕기 위해 제1 용매에 첨가될 수 있음)의 비제한적 예들은, 메탄올/물 및 아세트산에틸, 이소프로필 알코올/물 및 아세트산에틸, 테트라하이드로푸란/물 및 아세트산에틸, 아세톤 및 아세트산에틸, 아세토니트릴/물 및 아세트산에틸, 에탄올/물 및 메틸 tert-부틸 에테르, 이소프로필 알코올/물 및 메틸 tert-부틸 에테르, 에탄올/물 및 테트라하이드로푸란, 이소프로필 알코올/물 및 아세톤, 그리고 에탄올/물 및 아세트산에틸과 같다. 특정 구현예에서, 용매 조합들은 에탄올/물 및 아세트산에틸, 메탄올 및 아세트산에틸, 그리고 에탄올 및 아세트산에틸일 수 있다.
하나의 양태에서, 본원에는, N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드와 염산을 합하는 단계를 포함하는, N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드의 다형체 C를 제조하는 방법이 제공된다.
하나의 구현예에서, 다형체 C를 제조하는 방법은
a) 제1 용매에 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드를 용해하여 용액을 얻는 단계;
b) 염산과 상기 용액을 합하는 단계;
c) 제2 용매와 상기 용액을 합하는 단계;
d) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 모노하이드로클로라이드를 상기 용액으로부터 침전 또는 결정화시키는 단계; 및
e) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 모노하이드로클로라이드의 다형체 C를 수집하는 단계
를 포함한다.
방법의 하나의 구현예에서, 제1 용매는 에탄올을 포함한다. 다른 구현예에서, 염산은 진한 수용액으로서 존재한다. 또 다른 구현예에서, 제2 용매는 아세트산에틸을 포함한다. 다른 구현예들에서, 단계 a), b) 또는 c)의 용액들 중 1 개 이상은 가열된다.
하나의 구현예에서, 물은 다형체의 용해를 돕기 위해 제1 용매에 첨가된다.
다형체 C를 제조하는 방법에 관한 특정 구현예에서, 에탄올(약 1 부피) 중 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드(약 1 당량)의 현탁액은 가열되고, 또한 염산(약 1 당량)으로 처리된다. 상기 혼합물은 고온에서 교반된 다음, 아세트산에틸(약 2 부피)로 처리된다. 이로부터 생성된 혼합물은 고온에서 교반된 다음, 실온까지 서서히 냉각된다. 이로부터 생성된 침전물은 여과된 다음, 아세트산에틸로 세정된 후, 건조되며, 그 결과 다형체 C가 제공된다.
다른 양태에서, 본원에는 다형체 C의 재결정화 방법이 제공되며, 이는 (a) 제1 용매에 다형체 C를 용해하여 제1 용액을 얻는 단계, 및 (b) 여기에 제2 용매를 첨가하여 상기 다형체가 재결정화되도록 만드는 단계를 포함한다. 하나의 구현예에서, 방법은 (a) 다형체 C를 에탄올에 용해하는 단계, (b) 혼합물을 가열하는 단계, (c) 아세트산에틸을 상기 혼합물에 첨가하여, 상기 다형체를 포함하는 침전물을 형성시키고, 이 침전물을 여과한 후, 상기 다형체가 재결정화되도록 만드는 단계를 포함한다. 하나의 구현예에서, 제1 용매는 에탄올이고, 제2 용매는 아세트산에틸이다. 다른 구현예에서, 제1 용매는 에탄올과 물이고, 제2 용매는 아세트산에틸이다. 다른 구현예에서, 제1 용매는 메탄올이고, 제2 용매는 아세트산에틸이다. 몇몇 구현예들에서, 방법은 제2 용매가 첨가되기 전에 제1 용매를 가열하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본원에는 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드의 다형체 B가 제공된다. 하나의 구현예에서, 다형체 B는 실질적으로 도 2에 따른 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 다형체 B는 실질적으로 표 2에 따른 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 다른 구현예에서, 다형체 B는 105 +/- 5℃의 온도에서 ℃의 단위로 표현되는 개시 온도를 가지는 시차 주사 열량측정 온도 기록도를 나타낸다. 다른 구현예에서, 다형체 B는 실질적으로 도 4에 따른 DSC 온도 기록도를 나타낸다. 다른 구현예에서, 다형체 B는 실질적으로 표 4에 따른 DSC 온도 기록도를 나타낸다.
약학 조성물
다른 양태에서, 본원에는 본 발명의 다형체들(예를 들어, 다형체 C)을 포함하고, 약학적으로 허용 가능한 운반체 또는 희석제를 선택적으로 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 또한 본원에는 본 발명의 다형체들(예를 들어, 다형체 C)와, 약학적으로 허용 가능한 운반체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물도 제공된다.
용어 "약학 조성물"은 포유동물, 예를 들어 인간에 투여하는데 적당한 제조물들을 포함한다. 본 발명의 화합물들이 포유동물, 예를 들어 인간에 약제로서 투여될 때, 이 화합물들은 그 자체로서, 또는, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 운반체와 함께 활성 성분을 0.1% 내지 99.9%(더 바람직하게는, 0.5% 내지 90%) 포함하는 약학 조성물로서 제공될 수 있다.
본원에 기술된 다형체들(예를 들어, 다형체 C)은 통상의 약학적 배합 기법들에 따라서 약학적으로 허용 가능한 운반체와 혼합될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용 가능한 운반체"는 원하는 특정 투여 형태에 맞추어진 임의의 그리고 모든 용매, 희석제 또는 기타 다른 액체 비이클, 분산 또는 현탁 보조제, 계면활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함할 수 있다. 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]은 약학 조성물의 제형화 및 이의 제조를 위한 공지의 기법들에 사용되는 다양한 운반체들을 개시하고 있다. 예를 들어 임의의 원치 않는 생물학적 효과가 발휘되거나, 아니면 유해한 방식으로 약학 조성물의 기타 다른 임의의 성분(들)과 상호 작용함으로써 종래의 운반체 매질 중 임의의 것이 화합물과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 종래의 운반체 매질 임의의 것의 용도는 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주된다. 약학적으로 허용 가능한 운반체로서 작용할 수 있는 재료들의 몇몇 예들로서는 당, 예를 들어 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예를 들어 옥수수 전분과 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 아세트산 셀룰로스; 분말형 트래거칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들어 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들어 낙화생유, 면실유; 홍화유, 참기름; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들어 프로필렌글리콜; 에스테르, 예를 들어 올레산에틸 및 라우르산에틸; 아가; 완충제, 예를 들어 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 무발열원수; 등장성 염수; 링거 용액; 에틸 알코올 및 인산염 완충 용액을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니고, 제조자의 판단에 따라서 기타 다른 무독성의 양립 가능한 윤활제, 예를 들어 라우릴황산나트륨 및 스테아르산마그네슘뿐만 아니라, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제도 또한 본 조성물 중에 존재할 수 있다.
뿐만 아니라, 운반체는 투여, 예를 들어 경구, 비강, 직장, 질, 비경구(정맥내 주사 또는 주입 포함) 투여에 요구되는 제조물의 형태에 따라서 다양한 형태들을 취할 수 있다. 경구 투여형에 대한 조성물들을 제조함에 있어서, 보통의 약학 매질 중 임의의 것이 사용될 수 있다. 보통의 약학 매질로서는, 경구 액체 제조물(예를 들어, 현탁액, 용액, 유액 및 엘릭시르) 및 에어로졸의 경우 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올, 풍미제, 보존제, 착색제 등을 포함하거나; 경구 고체 제조물(예를 들어, 분말, 캡슐 및 정제)의 경우에는 운반체, 예를 들어 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다.
본 발명의 다형체들(예를 들어, 다형체 C)을 포함하는 약학 조성물들은 이 다형체들이 임의의 원하는 농도를 가지도록 제형화될 수 있다. 몇몇 구현예들에서, 조성물은 이 다형체들이 적어도 치료학적 유효량만큼 포함되도록 제형화된다. 본원에 사용된 바와 같이 "치료학적 유효량"이란, 환자에 있어서 임상적으로 관찰되는 개선을 달성하는데 필요한 양을 의미한다. 몇몇 구현예들에서, 조성물은 1 가지 이상의 원치않는 부작용들을 야기하지 않을 양을 다형체가 포함되도록 제형화된다.
약학 조성물은 경구, 설하, 비강 직장, 질, 국소, 협측 및 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함) 투여에 적당한 것들을 포함하는데, 가장 적당한 투여 경로는 치료중인 병태의 성질과 심각성에 따라 달라질 것이다. 조성물은 편리하게 단위 투여형으로 제시될 수 있으며, 약업계에 널리 알려진 방법들 중 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정 구현예들에서, 약학 조성물은 알약, 캡슐, 로진즈 또는 정제의 형태로 경구 투여용으로서 제형화된다. 다른 구현예에서, 약학 조성물은 현탁액의 형태를 가진다.
본원에 제공된 화합물들은 EZH2-연관 질환, 특히 암을 치료하는데 특히 효과적인 약학 조성물에 있어 활성 성분으로서 적당하다. 다양한 구현예들에서 약학 조성물은 기타 다른 약학적으로 허용 가능한 부형제, 운반체, 충전제, 희석제 등과 함께 본 발명의 다형체들(예를 들어, 다형체 C)을 약학적 유효량만큼 가진다.
치료학적 또는 약학적 "유효량"은 환자에게 투여되었을 때 EZH2-매개 질병 또는 병태의 증상을 경감시키는, 예를 들어, EZH2-매개 암의 다양한 형태적 증상 및 신체 증상을 예방하는 본 발명의 다형체(예를 들어, 다형체 C)의 양이다. 이 양은 피험체의 크기와 체중, 병의 유형 또는 본 발명의 특정 화합물과 같은 요소들에 따라서 달라질 수 있다. "유효량"을 이루는 본 발명의 다형체(예를 들어, 다형체 C)의 양은 화합물, 질병의 상태와 심각성, 그리고 치료 대상인 환자의 연령 등에 따라서 달라질 것이다. 유효량은 해당업계의 지식과 본 출원의 개시 사항과 관련이 있는 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
투여 계획은 약학적 유효량을 이루고 있는 것에 영향을 미칠 수 있다. 본 발명의 다형체(예를 들어, 다형체 C) 및 이의 조성물은 질병의 발생 전이나 후에 피험체에 투여될 수 있다. 또한, 수 회 분할되어 투여되는 투여량들과 시차를 두고 투여되는 투여량들은 매일 또는 연속으로 투여될 수 있거나, 또는 1 회 투여량은 연속 주입될 수 있거나, 아니면 볼루스 주사될 수 있다. 또한 투여량들은 치료학적 또는 예방학적 상황의 긴급도에 의해 나타내어지는 바에 따라서 비례하여 증가 또는 감소될 수 있다. 또한, 투여량들은 당업자에 의해 알려진 기타 다른 화학 요법 제제와 함께 공동 투여될 수 있다.
치료 방법들
본 발명의 다형체들(예를 들어, 다형체 C)은 EZH2 또는 이의 돌연변이체의 히스톤 메틸기 전이효소 활성을 억제하므로, 따라서 본 발명의 하나의 양태에서, 본원에 개시된 특정 다형체들은 EZH2가 한 역할을 담당하는 특정 병태들 및 질병들을 치료 또는 예방하기 위한 후보 물질이다. 본 발명은 병태 및 질병을 치료하기 위한 방법을 제공하는데, 그 과정은 히스톤 또는 기타 다른 단백질의 메틸화 상태의 조정에 의해 영향을 받을 수 있고, 이때 상기 메틸화 상태는 EZH2의 활성에 의해 적어도 부분적으로 매개된다. 결국 히스톤의 메틸화 상태의 조정은 메틸화에 의해 활성화되는 표적 유전자들 및/또는 메틸화에 의해 억제되는 표적 유전자들의 발현 수준에 영향을 미칠 수 있다. 본 방법은 이와 같은 치료를 필요로 하는 피험체에 본 발명의 다형체(예를 들어, 다형체 C)를 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
달리 진술되지 않는 한, 치료 방법에 관한 임의의 설명은 명세서에 기술된 바와 같은 치료법 또는 예방법을 제공하기 위한 다형체들의 용도뿐만 아니라, 이와 같은 병태를 치료 또는 예방하는 의약품을 제조하기 위한 다형체들의 용도도 포함한다. 치료법은 인간 또는 설치류를 포함한 인간 이외의 동물, 그리고 기타 다른 질병 모델들의 치료법을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 EZH2 활성의 조정을 필요로 하는 피험체 내에서 히스톤 H3 상 리신 27(H3-K27)의 모노메틸화 내지 트리메틸화를 촉진하는 PRC2 복합체의 촉매 서브유닛인 EZH2의 활성을 조정하는 방법에 관한다. 예를 들어, 상기 방법은 돌연변이체 EZH2(예를 들어, EZH2의 Y641 돌연변이체)를 발현하는 암을 가지는 피험체에 본원에 기술된 다형체, 즉 EZH2의 히스톤 메틸기 전이효소 활성을 억제하는 다형체의 치료학적 유효량을 투여함으로써, 암을 치료하는 단계를 포함한다.
예를 들어, EZH2-매개 암은 배중심 B 세포 유사(GCB) 아형의 여포성 림프종 및 범발성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 암은 림프종, 백혈병 또는 흑색종이다. 바람직하게, 림프종은 비호지킨 림프종(NHL), 여포성 림프종 또는 범발성 거대 B 세포 림프종이다. 대안적으로, 백혈병은 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병 또는 혼성 계통 백혈병이다.
예를 들어, EZH2-매개 전암성 병태는 골수이형성증후군(MDS, 예전에는 전백혈병으로서 알려짐)이다.
예를 들어, EZH2-매개 암은 혈액암이다.
본 발명의 다형체(예를 들어, 다형체 C)는 EZH2 또는 이의 돌연변이체의 히스톤 메틸기 전이효소 활성을 억제하므로, 본 발명은 또한 그 과정이 히스톤 또는 기타 다른 단백질들의 메틸화 상태의 조정에 의해 영향받을 수 있는 병태 및 질병을 치료하는 방법도 제공하는데, 여기서 상기 메틸화 상태는 EZH2의 활성에 의해 적어도 부분적으로 매개된다. 본 발명의 하나의 양태에서, 본원에 개시된 특정 다형체들은 특정 병태와 질병을 치료 또는 예방하기 위한 후보물질이다. 히스톤의 메틸화 상태의 조정은 결국 메틸화에 의해 활성화된 표적 유전자들 및/또는 메틸화에 의해 억제된 표적 유전자들의 발현 수준에 영향을 미칠 수 있다. 본 방법은 이와 같은 치료를 필요로 하는 피험체에 본 발명의 다형체의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "피험체"는 "~를 필요로 하는 피험체"와 호환되어 사용될 수 있는데, 이 용어들은 둘 다 EZH2-매개 단백질 메틸화가 관여하는 질환을 가지는 피험체, 또는 이와 같은 질환이 발달할 위험이 모집단에 비하여 대체로 증가한 피험체를 지칭한다. "피험체"는 포유동물을 포함한다. 포유동물은, 예를 들어 인간이나 적절한 인간 이외의 포유동물, 예를 들어 영장류, 마우스, 래트, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지일 수 있다. 피험체는 또한 새나 가금류일 수도 있다. 하나의 구현예에서, 포유동물은 인간이다. 이를 필요로 하는 피험체는 암이나 전암성 병태를 가지는 것으로 앞서 진단되었거나 동정된 피험체일 수 있다. 이를 필요로 하는 피험체는 또한 EZH2-매개 암 또는 EZH2-매개 전암성 병태를 가지는(예를 들어, 앓고 있는) 피험체일 수 있다. 대안적으로, 이를 필요로 하는 피험체는 이와 같은 질환이 발달할 위험이 모집단에 비하여 대체로 증가한 피험체(즉, 이와 같은 질환이 모집단의 경우에 비하여 대체로 발달하기 쉬운 피험체)일 수 있다. 이를 필요로 하는 피험체는 EZH2-매개 전암성 병태를 가질 수 있다. 이를 필요로 하는 피험체는 난치성 또는 내성 EZH2-매개 암(즉, 치료법에 반응하지 않거나 반응을 보인 적이 없는 암)을 가질 수 있다. 피험체는 치료법 개시시에 내성일 수 있거나, 아니면 치료 중에 내성이 될 수 있다. 몇몇 구현예들에서, 이를 필요로 하는 피험체는 가장 최근의 요법이 행하여졌을 때 차도를 보이고 나서 재발한 암을 가진다. 몇몇 구현예들에서, 이를 필요로 하는 피험체는 암 치료에 효과적인 것으로 알려진 모든 요법들을 받았지만 실패하였다. 몇몇 구현예들에서, 이를 필요로 하는 피험체는 1 가지 이상의 선행 요법을 받았다. 바람직한 구현예에서, 피험체는 EZH2-매개 암 또는 EZH2-매개 암성 병태를 가진다. 예를 들어, EZH2-매개 암은 림프종, 백혈병, 흑색종 또는 횡문근양 육종이다. 바람직하게, 림프종은 비호지킨 림프종, 여포성 림프종 또는 범발성 거대 B 세포 림프종이다. 대안적으로, 백혈병은 만성 골수성 백혈병(CML)이다. 전암성 병태는 골수이형성증후군(MDS, 예전에는 전백혈병으로서 알려짐)이다.
본원에 사용된 바와 같은 "치료하는 것", "치료법" 또는 "치료하다"란, 어떠한 질병, 병태 또는 질환을 방지하기 위한 목적으로 환자를 관리 또는 돌보는 것을 말하며, 이는 해당 질병, 병태 또는 질환의 증상들 또는 합병증들을 경감시키거나, 또는 해당 질병, 병태 또는 질환을 없애기 위하여 본 발명의 다형체(예를 들어, 다형체 C)를 투여하는 것을 포함한다. 용어 "치료하다"는 또한 세포의 시험관 내 치료법 또는 동물 모델의 치료법을 포함할 수도 있다.
본 발명의 다형체는 또한 관련 질병, 병태 또는 질환을 예방하는 데 사용될 수 있거나, 또는 이와 같은 목적에 적당한 후보물질들을 동정하는 데 사용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이 "예방하는 것", "예방하다" 또는 "~으로부터 보호하는 것"이란, 어떠한 질병, 병태 또는 질환의 증상들 또는 합병증들의 발생을 줄이거나, 이와 같은 질병, 병태 또는 질환의 증상들 또는 합병증들을 완화 또는 없애는 것을 기술한다.
EZH2의 하나의 아미노산 잔기(예를 들어, Y641, A677 및 A687)에서의 EZH2 유전자의 점 돌연변이들은 림프종과 연계되어 있는 것으로 보고된 바 있다. EZH2 돌연변이체들, 돌연변이를 검출하는 방법들, 그리고 돌연변이 연관 질환들을 치료하는 방법들에 관한 더 많은 예들은, 예를 들어 미국 특허출원 공개 번호 US 20130040906에 기술되어 있으며, 이의 전체 내용은 본원에 전체가 참고로 포함되어 있다.
당업자는 본원에 논의된 공지의 기법들 또는 이와 동등한 기법들의 상세한 설명에 관한 일반적인 참고 문헌들을 참고할 수 있다. 이러한 문헌들로서는 문헌[Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005)]; [Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000)]; [Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.]; [Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.]; [Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975)], [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990)]을 포함한다. 상기 문헌들은 물론 본 발명의 양태를 이루거나 이용할 때 참고될 수 있다.
본원에 사용된 모든 백분율들과 비율들은 달리 나타내어져 있지 않은 한 중량을 기준으로 한다(즉, 중량 기준 중량 또는 wt/wt). 본 발명의 다른 특징들 및 이점들은 상이한 실시예들로부터 분명해진다. 제공된 실시예들은 본 발명을 실시하는데 유용한 방법 및 상이한 성분들을 예시한다. 실시예들은 청구된 발명을 제한하지 않는다. 본 개시 사항을 기반으로 하여, 당업자는 본 발명을 실시하는데 유용한 방법 및 기타 다른 성분들을 동정하여 사용할 수 있다.
실시예
X선 분말 회절
모든 시료에 대한 XRPD가 Rigaku MuliFlex(표적: Cu; 튜브 전압: 40 kV; 튜브 전류: 30 mA, 실온(약 25℃) 및 상대습도(RH) 30%)에서 구하여졌다.
시차 주사 열량측정
모든 시료에 대한 DSC가 Mettler-Toledo DSC 1/700(작동 조건: 초기 온도 35℃, 최종 온도 325 내지 350, 가열률 10/분 내지 30/분)에서 구하여졌다.
동적 증기 수착
DVS가 VTI Model SGA-100 시스템에서 측정되었다. 측정 방법: 상대 습도(RH)는 단계당 5%씩 5.0%로부터 95.0%까지, 그리고 다시 중량 증기 수착 시스템을 사용하여 5.0%까지 제어되는 방식으로 변경되었으며, 각 단계마다 시료의 중량%(wt%) 변화를 측정하였다.
화합물 I의 합성
Figure pct00004
5- 브로모 -2- 메틸 -3- 니트로벤조산 : 실온에서 진한 H2SO4(400 ㎖) 중 2-메틸-3-니트로벤조산(100 g, 552 mmol)의 교반된 용액에 1,3-디브로모-5,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온(88 g, 308 mmol)을 일부씩 첨가하는 방식으로 첨가한 다음, 이 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음 냉각 물에 부은 다음, 이때 침전된 고체를 여과로 걸러내고 나서, 물로 세정한 후, 진공 하에 건조한 결과, 원하는 화합물(140 g, 98%)이 고체로서 제공되었다. 분리된 화합물을 취하여 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 2.43 (s, 3H).
Figure pct00005
메틸 5- 브로모 -2- 메틸 -3- 니트로벤조에이트 : 실온에서 DMF(2.8 L) 중 5-브로모-2-메틸-3-니트로벤조산(285 g, 1105 mmol)의 교반된 용액에 탄산나트륨(468 g, 4415 mmol)을 첨가하고 나서, 다시 요오드화메틸(626.6 g, 4415 mmol)을 첨가하였다. 이로부터 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 반응이 종결된 후(TLC에 의해 모니터링함), (탄산나트륨을 제거하기 위해) 반응 혼합물을 여과하고, 아세트산에틸로 세정하였다(1 L × 3). 합한 여과물을 물로 세정하고(3 L × 5), 수성 상을 다시 아세트산에틸로 추출하였다(1 L × 3). 합한 유기층들을 무수 황산나트륨에서 건조하고 나서, 여과 및 감압 하에 농축한 결과, 표제 화합물(290 g, 수율 97%)이 고체로서 제공되었다. 분리된 화합물을 취하여 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.17 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).
Figure pct00006
메틸 3-아미노-5- 브로모 -2- 메틸벤조에이트 : 에탄올(1.5 L) 중 메틸 5-브로모-2-메틸-3-니트로벤조에이트(290 g, 1058 mmol)의 교반된 용액에 수성 염화암모늄(283 g, 5290 mmol, 1.5 L 물에 용해됨)을 첨가하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 80℃에서 교반한 다음, 여기에 철 분말(472 g, 8451 mmol)을 일부씩 첨가하는 방식으로 첨가하였다. 이로부터 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 가열하였다. TLC에 의해 반응이 종결되었음이 확인되었을 때, 반응 혼합물을 셀라이트® 상에서 고온 여과한 후, 이 셀라이트 층을 메탄올(5 L)로 세정한 다음, 다시 DCM(5 L) 중 30% MeOH로 세정하였다. 합한 여과물을 진공에서 농축한 다음, 얻어진 잔류물을 중탄산나트륨 수용액(2 L)으로 희석하고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다(5 L × 3). 합한 유기층들을 무수 황산나트륨에서 건조한 다음, 여과하고 나서, 감압 하에 농축한 결과, 표제 화합물(220 g, 85%)이 고체로서 제공되었다. 이 화합물을 취하여 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.37 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (bs, 2H), 2.31 (s, 3H).
Figure pct00007
메틸 5- 브로모 -2- 메틸 -3-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)아미노) 벤조에이트 : 반응기를 메틸 3-아미노-5-브로모-2-메틸벤조에이트(455.8 g, 1.87 mmol), 1,2-디클로로에탄(4.56 L) 및 아세트산(535 ㎖, 9.34 mol)으로 채웠다. 내부 온도를 40℃ 미만으로 유지시키면서 이 혼합물에 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온(280 g, 2.80 mol)과 트리아세톡시수소화붕소나트륨(594 g, 2.80 mol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 2.5 시간 동안 교반한 다음, 물(5.61 L) 중 수산화나트륨(448 g, 11.20 mol) 용액을 이용하여 반응물을 급랭시켰다. 이를 상온에서 20 분 동안 교반하였더니 유기층이 분리되었으며, 수성 층을 아세트산에틸(3.65 L)로 추출하였다. 유기층들을 합한 다음, 염수(1.5 L)로 세정하고 나서, 진공 하에 농축하였다.
잔류물을 아세트산에틸(1.8 L)로 처리한 다음, 65℃ 내지 70℃까지 가열하였다. 이 혼합물을 65℃ 내지 70℃에서 15 분 동안 교반하였더니 투명한 용액이 제공되었으며, 이후 온도를 60℃ 내지 70℃로 유지시키면서 상기 투명 용액을 n-헵탄(7.3 L)으로 처리하였다. 일단 헵탄이 용액에 다 첨가되면, 혼합물을 65℃ 내지 70℃에서 15 분 동안 방치하여 두었고, 그 다음 3 시간에 걸쳐 18℃ 내지 22℃까지 냉각하였다. 이로부터 생성된 현탁액을 18℃ 내지 22℃에서 4 시간 동안 교반하였으며, 다시 1 시간에 걸쳐 0℃ 내지 5℃까지 냉각한 다음, 2 시간 동안 0℃ 내지 5℃에 방치하여 두었다. 침전물을 여과하고 나서, n-헵탄(1.4 L)으로 2 회 세정한 후, 진공 하에 건조한 결과, 표제 화합물(540 g, 88%)이 제공되었다.
Figure pct00008
메틸 5- 브로모 -3-( 에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노 )-2- 메틸벤조에이트 : 디클로로에탄(150 ㎖) 중 메틸 5-브로모-2-메틸-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노) 벤조에이트(14 g, 42.7 mmol)의 교반된 용액에 아세트알데히드(3.75 g, 85.2 mmol) 및 아세트산(15.3 g, 256 mmol)을 첨가하였다. 이로부터 생성된 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각하고 나서, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(27 g, 128 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 반응이 종결되었음이 확인되었을 때, pH 7 내지 8에 이를 때까지 중탄산나트륨 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이때 유기상이 분리되었고, 수성상을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층들을 무수 황산나트륨에서 건조하고 나서, 여과 및 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 아세트산에틸:헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피(100 메쉬 내지 200 메쉬 실리카 겔)로 정제한 결과, 원하는 화합물(14 g, 93%)이 점성의 액체로서 제공되었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.62 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.80 (bs, 5H), 3.31 (t, 2H), 2.97-3.05 (m, 2H), 2.87-2.96 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.52-1.61 (m, 2H), 1.37-1.50 (m, 2H), 0.87 (t, 3H, J=6.8 Hz).
Figure pct00009
메틸 5-( 에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노 )-4- 메틸 -4'-( 모르폴리노메틸 )-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트: 메틸 5-브로모-3-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-메틸벤조에이트(580 g, 1.63 mol), 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)모르폴린(592 g, 1.95 mol), 1,4-디옥산(3.86 L), 탄산나트륨(618 g, 5.83 mol) 및 물(771 ㎖)의 혼합물에 질소를 발포하여 이 혼합물을 20℃에서 20 분 동안 탈기시키고, 이를 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(14.11 g, 12.21 mmol)으로 처리하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 20 분 더 탈기시키고 나서, 17 시간 동안 87℃ 내지 89℃까지 가열하였다. 이를 20℃까지 냉각한 다음, 혼합물을 아세트산에틸(5.80 L)과 물(2.320 L) 중 (R)-2-아미노-3-메르캅토프로피온산(232 g) 용액으로 희석하였다. 이를 20℃에서 1 시간 동안 교반하였더니 유기층이 분리되었는데, 이 유기층을 다시 물(2.320 L) 중 (R)-2-아미노-3-메르캅토프로피온산(232 g) 용액으로 세정하였다. 수성 층들을 합하여 아세트산에틸(5.80 L)로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 물(2.32 L) 중 수산화나트륨(93 g) 용액으로 세정하고 나서, 35℃에서 진공 하에 농축한 결과, 표제 화합물(1.21 ㎏, 수율 164%)이 오렌지색 오일로서 제공되었다.
Figure pct00010
5-( 에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노 )-4- 메틸 -4'-( 모르폴리노메틸 )-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산: 메틸 5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트(69.0 g, 152.5 mmol)(전 단계로부터의 이론적 수율에 기초함)을 에탄올(380 ㎖) 중에 현탁한 다음, 이를 물(207 ㎖) 중 수산화나트륨(24.84 g, 621.0 mmol)의 용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃ 내지 5℃까지 냉각한 다음, 온도를 25℃ 미만으로 유지시키면서 1 N 염산(580 ㎖)을 사용하여 pH 6.5로 중화하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 디클로로메탄(690 ㎖)과 메탄올(69.0 ㎖)의 혼합물로 2 회 추출하였다. 유기층들을 합하고 나서, 이를 진공 하에 농축한 결과, 미정제 생성물(127 g)이 황색 고체로서 제공되었다.
70℃에서 미정제 생성물을 2-메틸테트라하이드로푸란(656 ㎖) 중에 용해하고 나서, IPA(828 ㎖)로 처리하였다. 이 혼합물을 3 시간 내지 4 시간에 걸쳐 실온까지 냉각한 다음, 밤새 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과하고 나서, IPA(207 ㎖)로 2 회 세정한 후, 진공 하에 건조한 결과, 표제 화합물(53.54 g, 80%)이 회백색 고체로서 제공되었다.
Figure pct00011
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -3-일) 메틸 )-5-( 에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노 )-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드(화합물 I): 5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산(540 g, 1.23 mol) 및 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸-디하이드로-피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드(279 g, 1.48 mol)의 혼합물을 DMSO(2.70 L) 중에 현탁한 다음, 이를 트리에틸아민(223 ㎖, 1.60 mol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 25℃에서 30 분 동안 교반하고 나서, EDC-HCl(354 g, 1.85 mol) 및 HOBT 수화물(283 g, 1.85 mol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민(292 ㎖, 2.09 mol)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 15℃까지 냉각하고 나서, 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 물(10.1 L)로 희석한 후, 4 시간 동안 19℃ 내지 25℃에서 교반하였다. 이로부터 생성된 침전물을 여과한 다음, 물(2.70 L)로 2 회 세정한 후, 진공 하에 건조한 결과, 미정제 생성물(695 g, wt-wt 분석 = 78%)이 제공되었다.
생성물을 더 정제하기 위해 재결정화를 실시하였다. 미정제 생성물(20.00 g, 34.92 mmol)을 에탄올(190 ㎖)과 물(10.00 ㎖)의 혼합물에 현탁하고 나서, 투명 용액이 얻어질 때까지 75℃까지 가열하였다. 이 용액을 밤새 실온까지 냉각하였다. 침전물을 여과하고, 에탄올(30.0 ㎖)과 물(30.0 ㎖)의 혼합물로 2 회 세정한 다음, 35℃에서 진공 하에 건조한 결과, 표제 화합물(14.0 g, 미정제물로부터의 수율 70%, 그리고 wt-wt 분석을 바탕으로 한 수율 90%)이 회백색 고체로서 제공되었다.
다형체 C의 제조
4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ) 카르바모일 )-5'-(에틸(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)모르폴린-4-윰 클로라이드
Figure pct00012
에탄올(70.0 ㎖) 중 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드(10.0 g, 17.46 mmol)의 현탁액을 70℃(욕(bath))까지 가열한 다음, 진한 HCl(1.455 ㎖, 17.46 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 70℃에서 20 분 동안 교반한 다음, 아세트산에틸(140.0 ㎖)로 처리하였다. 이로부터 생성된 혼합물을 70℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 20 시간에 걸쳐 실온까지 천천히 냉각하였다. 이로부터 생성된 침전물을 여과하고, 아세트산에틸(20 ㎖)로 세정한 다음, 20 시간 동안 N2 퍼징 하에 건조한 결과, 다형체 C(6.17 g, 63%)가 제공되었다.
다형체 A의 제조
4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ) 카르바모일 )-5'-(에틸(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)모르폴린-4-윰 클로라이드(다형체 A)
Figure pct00013
에탄올(0.2 ㎖) 및 물(0.1 ㎖)의 혼합물 중 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드(100 ㎎, 0.18 mmol)의 현탁액을 80℃(욕)까지 가열한 다음, 진한 HCl(0.29 ㎖, 3.49 mmol)로 처리하였다. 이로부터 생성된 투명 용액을 80℃(욕)에서 에탄올(1 ㎖)로 처리하고, 40℃에서(욕) 30 분 동안 교반한 다음, 다시 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이로부터 생성된 침전물을 여과하고, 에탄올(1 ㎖)로 세정한 다음, N2 퍼징 하에 건조한 결과, 미정제 표제 화합물(60 ㎎)이 제공되었다.
미정제 HCl 염을 아세트산에틸(1 ㎖)로 처리한 다음, 80℃(욕)까지 가열하고, 메탄올(0.15 ㎖)로 처리한 결과, 투명한 용액이 제공되었다. 이 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 아세트산에틸로 세정한 다음, N2 퍼징 하에 건조한 결과, 표제 화합물인 다형체 A(54 ㎎, 51%)가 제공되었다.
다형체 B의 제조
4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ) 카르바모일 )-5'-(에틸(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)모르폴린-4-윰 클로라이드(다형체 B)
Figure pct00014
메탄올(2.65 ㎖) 및 아세트산에틸(2.65 ㎖)의 혼합물 중에 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드(2.0 g, 3.49 mmol)를 현탁한 다음, 이를 60℃(욕)까지 가열하였다. 이 혼합물을 진한 HCl(0.29 ㎖, 3.49 mmol)로 처리하였다. 이로부터 생성된 진한색의 투명 용액을 아세트산에틸(10 ㎖)로 처리하고 나서, 60℃(욕)에서 10 분 동안 교반한 다음, 20 시간에 걸쳐 실온까지 서서히 냉각하였다. 이로부터 생성된 침전물을 여과하고, 아세트산에틸(5 ㎖)로 2 회 세정한 다음, N2 퍼징 하에 4 시간 동안 건조한 결과, 미정제 표제 화합물(2.05 g, 96%)이 제공되었다.
다형체 B를 이하 2 가지 방법으로 제조하였다:
a) 미정제 HCl 염 200 ㎎을 아세토니트릴(3 ㎖)로 처리한 다음, 70℃(욕)까지 가열하고 나서, 물(0.3 ㎖)로 처리한 결과, 투명 용액이 제공되었다. 이 혼합물을 70℃(욕)에서 10 분 동안 교반한 다음, 20 시간에 걸쳐 실온까지 서서히 냉각하였다. 침전물을 여과한 후, 아세토니트릴로 세정하고 나서, 진공 하에 4 시간 동안 건조한 결과, 표제 화합물인 다형체 B(160 ㎎, 80%)가 제공되었다.
b) 미정제 HCl 염 200 ㎎을 아세톤(3 ㎖)으로 처리한 다음, 70℃(욕)까지 가열하고 나서, 물(0.45 ㎖)로 처리한 결과, 투명 용액이 제공되었다. 이 혼합물을 70℃(욕)에서 10 분 동안 교반한 다음, 20 시간에 걸쳐 실온까지 서서히 냉각하였다. 침전물을 여과한 후, 아세토니트릴로 세정하고 나서, 진공 하에 4 시간 동안 건조한 결과, 표제 화합물인 다형체 B(152 ㎎, 76%)가 제공되었다.
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
다형체 형태들의 특징들
화합물 I 하이드로클로라이드의 3 가지의 고체 결정질 형태들을 제조하여 특성규명하였다. 이 형태들은 본원에서 다형체 A, 다형체 B 및 다형체 C로서 명명되었다. 이것들 중에서 다형체 C는 안정성(도 4 참조)과 흡습성(도 5 및 6 참조)의 관점에서 가장 유리한 물리화학적 특성들을 가졌다. 본원에 기술된 바와 같은 다형체 C의 형성은 또한 비결정질 화합물 I(또는 이의 비결정질 일중- 또는 다중-HCl 형태들)이 실질적으로 없는 화합물 I HCl을 형성한다는 점에서도 유리하다.
도 7에 나타낸 바와 같이, 다형체 A의 DSC 데이터는 190.5℃에서 흡열이 일어나는 약간의 비결정성을 나타낸다. 또한 다형체 A에 대한 동적 증기 수착(DVS) 데이터가 얻어졌는데, 약간의 흡습성을 나타내는 것으로 확인되었으며, 25℃ 및 상대습도(RH) 75%에서 4% 내지 6%의 중량 증가가 관찰되었다(도 6).
놀랍게도, 다형체 C는 결정성이 매우 크고 안정적이며(본원에 논의된 3 가지의 다형체 형태들 중 가장 많은 흡열이 일어남(도 4 참조)) 비흡습성(도 5)인 것으로 확인되었다.
본원에 언급된 특허 문헌들과 과학 논문들 각각의 전체적인 개시 사항은 모든 목적을 위해 참고로 포함되어 있다.
본 발명은 본 발명의 사상 또는 본질적인 특징들로부터 벗어나지 않으면서 기타 다른 구체적인 형태들로 구체화될 수 있다. 그러므로 상기 구체예들은 모든 측면에서 본원에 기술된 본 발명을 제한하기보다는 예시하는 것으로서 간주되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범주는 상기 발명의 설명에 의하기보다는 첨부된 청구항들에 의해 나타내어지며, 청구항들의 균등 범위 및 의미 안에서 이루어지는 모든 변화들은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (27)

  1. N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 모노하이드로클로라이드의 다형체 C.
  2. 제1항에 있어서, 상기 다형체는 17.53, 18.66, 21.14, 22.22, 23.46, 27.72 및 30.30에서 2θ°(+/- 0.2)로서 표현되는 2 개 이상의 특징적인 피크들을 가지는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 다형체.
  3. 제1항에 있어서, 상기 다형체는 17.53, 18.66, 21.14, 22.22, 23.46, 27.72 및 30.30에서 2θ°(+/- 0.2)로서 표현되는 3 개 이상의 특징적인 피크들을 가지는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 다형체.
  4. 제1항에 있어서, 상기 다형체는 17.53, 18.66, 21.14, 22.22, 23.46, 27.72 및 30.30에서 2θ°(+/- 0.2)로서 표현되는 4 개 이상의 특징적인 피크들을 가지는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 다형체.
  5. 제1항에 있어서, 상기 다형체는 17.53, 21.14, 23.46 및 27.72에서 2θ°(+/- 0.2)로서 표현되는 특징적인 피크들을 가지는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 다형체.
  6. 제1항에 있어서, 상기 다형체는 10.08, 10.94, 16.58, 17.12, 17.53, 18.34, 18.66, 20.50, 21.14, 21.92, 22.22, 23.46, 26.22, 26.60, 27.72 및 30.30으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 8 개 이상의 2θ°(+/- 0.2)로서 표현되는 특징적인 피크들을 가지는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 다형체.
  7. 제1항에 있어서, 상기 다형체는 10.08, 10.94, 16.58, 17.12, 17.53, 18.34, 18.66, 20.50, 21.14, 21.92, 22.22, 23.46, 26.22, 26.60, 27.72 및 30.30으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 2θ°(+/- 0.2)로서 표현되는 9 개 이상의 특징적인 피크들을 가지는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 다형체.
  8. 제1항에 있어서, 상기 다형체는 10.08, 10.94, 16.58, 17.12, 17.53, 18.34, 18.66, 20.50, 21.14, 21.92, 22.22, 23.46, 26.22, 26.60, 27.72 및 30.30으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 2θ°(+/- 0.2)로서 표현되는 10 개 이상의 특징적인 피크들을 가지는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 다형체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다형체는 실질적으로 도 3에 따른 2θ 수치들을 지니는 피크들을 가지는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 다형체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다형체는 실질적으로 표 3에 따른 2θ 수치들을 지니는 피크들을 가지는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 다형체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다형체는 228 +/- 5℃의 온도에서 ℃ 단위로 표현되는 1 차 흡열을 나타내는 시차 주사 열량측정 온도 기록도를 나타내는 다형체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다형체는 실질적으로 도 4의 가장 아래에 나타낸 플롯에 따른 시차 주사 열량측정 온도 기록도를 나타내는 다형체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다형체에는 실질적으로 불순물들이 없는 다형체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다형체에는 비결정질 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 모노하이드로클로라이드가 실질적으로 없는 결정질 고체인 다형체.
  15. N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드와 염산을 합하는 단계를 포함하는, N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 모노하이드로클로라이드의 다형체 C를 제조하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 방법은
    a) 제1 용매에 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드를 용해하여 용액을 얻는 단계;
    b) 염산과 상기 용액을 합하는 단계;
    c) 제2 용매와 상기 용액을 합하는 단계;
    d) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 모노하이드로클로라이드를 상기 용액으로부터 침전 또는 결정화시키는 단계; 및
    e) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 모노하이드로클로라이드의 다형체 C를 수집하는 단계
    를 포함하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 제1 용매는 에탄올을 포함하는 방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 염산은 진한 수용액으로서 존재하는 방법.
  19. 제16항에 있어서, 상기 제2 용매는 아세트산에틸을 포함하는 방법.
  20. 제16항에 있어서, 상기 단계 a), b) 또는 c)의 용액들 중 1 개 이상은 가열되는 방법.
  21. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 다형체와, 약학적으로 허용 가능한 운반체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  22. 암 치료를 필요로 하는 피험체에 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 다형체 또는 제21항의 약학 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 암은 B 세포 림프종, 비호지킨 림프종 또는 유방암인 방법.
  24. EZH2의 히스톤 메틸기 전이효소 활성의 억제를 필요로 하는 피험체에 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 다형체의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 피험체에서 EZH2의 히스톤 메틸기 전이효소 활성을 억제하는 방법.
  25. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 다형체를 투여하는 단계를 포함하는, 시험관 내에서 EZH2의 히스톤 메틸기 전이효소 활성을 억제하는 방법.
  26. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 다형체를 포함하는, 암의 치료를 위한 약학 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 암은 B 세포 림프종, 비호지킨 림프종 또는 유방암인, 암의 치료를 위한 약학 조성물.
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